DE1930334A1 - Substituierte Bis-(2-hydroxy-4-methyl-5-methylthiophenyl)methane und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Substituierte Bis-(2-hydroxy-4-methyl-5-methylthiophenyl)methane und Verfahren zu deren Herstellung

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DE1930334A1
DE1930334A1 DE19691930334 DE1930334A DE1930334A1 DE 1930334 A1 DE1930334 A1 DE 1930334A1 DE 19691930334 DE19691930334 DE 19691930334 DE 1930334 A DE1930334 A DE 1930334A DE 1930334 A1 DE1930334 A1 DE 1930334A1
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hydroxy
methyl
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methanes
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Horsley Orville Eugene
Meyer Ronald Jerome
Eichel Herman Joseph
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Description

S u bs t i tuiert e Bi s - (2- h;/d r oxy- 4- mo thy 1-5- & ethyl thi opheny 1J methane und Verfahren zu deren Herstellung
( AHC 16)
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der
OH HO . .
allgemeinen Formel " - ' " -.';
SCH,
in welcher R eine unsubstituierte oder durch niederes Alkyl substituierte aromatische, aromatiseh-heterocyclische oder heterocyclische Gruppe darstellt, insbesondere eine mono- oder bi-cyclische aromatische und/oder ungesättigte heterocyclische Gruppe mit bis zu 2 Sauerstoffatomen oder bis zu 1 Schwefelringatom , wobei die Gesamtanzahl der Ringatome nicht mehr als 10 betragt, die auch gegebenenfalls noch durch niedere Alkylgruppen substituiert, sein können. Beispielsweise seien die folgenden Gruppen genannt; Naphthyl-(l) und Naphthyl-(2), Phenyl, Thianaphthyl-(2) und Thianaphthyl-(J), 5-Methylthienyl-(2) und. 3,4-Methylendioxyphenyl;,.
Verbindungen mit abführender (purgativer) Wirkung sind bereits bekannt, z.B. das jJ,/3-Bis~ (p~hydroxyphenyl)-phthali;: (Phenol ph thai ein) und das !,S-Dlhydrojcyaiithr a quinone (Danthron). Es wurde gefunden,: dass die tr.erbindung;en der vorliegenden Erfindung in Bezug auf die abführenden (purgativen) Eigenschaften den obengenannten Verbindungen überlegen sind und bereits in
V-
kleineren Dosen wirksam sind, - . :
Die erfindungsgeinäBen Verbindungen werden durch Konden- · sation eines Aldehyds der allgemeinen Pornjel R-CHO mit 4-Methyl~ thio-rn-kresol hergestellt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 1500G, vorzugsweise 5° bis 60° C,-in Gegenwa-rt eines Katalysators durchgeführt.
8AD OFMGiNAl.
■■.■■r T930334
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch;, die ;: :. -Reaktionen:können jedoch innerhalb eines Zeitrauir.es _ von ■""-";': : einigen Minuten bis. mehreren Stunden ablaufen. ::
Geeignete Katalysatoren fur die Reaktion sind anorganische. Säuren wie z.B.."Schwefelsäure, Salzsäure oder Phosphorsaure.. ' Außerdem können auch Metallhalogenide v;ie z.B. Zinochlor id, Alurniniumchlorid, Bortetrafluorid und Zinntetrachlorid sowie -:■ Halogenide der phosphorigen Säure wie z.B. Phosphor-trichlorid verwendet werden. Bevorzugt wird .Schwefelsaure als Katalysator eingesetzt. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Geeignete Losungsmittel sind aliphatische Alkohole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, z.B.- Methanol,. Äthanol, Propanol, aliphatische Karbonsäuren mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Essigsaure oder Propionsäure, und verschiedene andere aliphatische oder aro-matische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, Hexan oder Petrolä'ther. Wird in Gegenwart eines Lösungsmittels gearbeitet, so liegt das Molverhältnis von Aldehyd zu 4-Methylthio-m-kresol bei ungefähr 1 zu 2. Wird ohne Lösungsmittel·"ge-" arbeitet,.' so ist es zweckmässig, die Reaktion, mit e-inem über- schuss an Kresol einzuleiten» Anstelle von Aldehyden kann"man auch die entsprechenden Acetale oder Bisulfit-Additionsverbindungen als Ausgangsverbindungen einsetzen.
Im allgemeinen erhält man die erfindungsgemässen Produkte, indem man das Reaktionsgemisch in eine grosse Menge Wasser giesst» Die dabei entstandene wässrige Suspension kann dann mit einer alkalischen Losung neutralisiert werden, z.B. mit Natriumhydroxyd oder Natriumkarbonat, und gefiltert und der erhaltene Ruckstand kann durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.« aus organischen Lösungsmitteln wie z.B. Benzol, Aceton oder Methanol, gereinigt v/erden.
Die erfindungsgemäßen Produkte haben ausgezeichnete abführende (purgative) Eigansehaften und sind daher zur Be- -!Y1QQnYf3BSt©pfungen geeignet...Diß,;;§b.fpha?e5|ue «irkur.g
BAD ORiSlHAL
"der Vc-vV'inaun^G»! kenn ζ.I'.. dadurch r-ez-yxgt '.\-.-i:den, Gie an Bos en. von 100 I^illii-rarritri/kg cc'ipr- v.'oni^ei· Jintt^p verabreicht. Gleichzeitig lot α j ο ' Toxir-liat sehr goring. j? ei den oben angegebenen Dofiisgrossen Kurden keine toxischen ■ IJ.eberi'.viricüngcn beobachtet.
Pur die Versuche an Ratten wurden die Verbindungen in Form von wässrigen Suspensionen in Carboxymethylcellulose durch Intubation verabreicht. In der Praxis werden die Verbindungen orsl oder rektal verabreicht^ wobei raan sie in öen Formen anwendet a die in der Therapie für Abführmittel üblich sind s z.B. als Tabletten, harte und weiche Gelatinkapseln, Suppositories ölige und.wässrige Suspension^ etc. Diese Präparate können die wirksamen Substanzen in einer Konzentration von 5 bis 100 Milligram pro Dosierungseinheit oder, im Falle von Flüssigkeiten oder Suspensionen, in einer Konzentration von 0,5 bis 50 # "-enthalten. Die dabei verwendeten Hilfs~' und Tragerstoffe sind die in der pharmazeutischen Praxis aSgemein verwendeten inerten Stoffe wie zJB, Talk, Glukose, Magnesiumstearatj Agar-Agar^ Tragacanth,, Pflanzen- und Kirieralöle, etc. , . . .
Beispiel 1; ■
methan
SAD ORlGiNAL
werden in 100'ml trockenen Methanol gelost und in einen? Eisbad auf eine Tempera tür. ν on 5° C abgekühlt.. Dann; werden kO :ml---liüB3.eiitriert-e--Schvjere-ls.aur(3'""'tropfBnw-eis.e innerhalb einer Stunde unter Rühren der kalten Lösung zubegeben. Das Reaktionsgernisch wird danach 10 Stunden lang bei Raumtempe ratur gerührt und bei Raumtemperatur weitere- 12 Stunden- ' stehen gelassen. Schliesslichwird das Reaktionsgenyisch in '6 Liter kalten Wassers gegossen, der pH-Vtert wird mittels Natriumkarbonat auf ungefähr 9 eingestellt und der Niederschlag durch Filtrieren entfernt. Der nicht ganz weisse Ruckstand wird in Aceton gelost und kristallisieren gelassen. Die Urnkrista.llisation aus Aceton ergibt ein nicht ganz weisses Produkt mit einem Schmelzpunkt von 19^-195° Beispiel· 2; / . "".--.----■
dloxypheray!methan
SCH.
30^1 gPipefonal und 61,6 g 4-Metliylthio^m-kreSöl vierden in %0 ml trockenem Methanol gelost und in einesn Eisbad auf 5° C abgekühlt. Dann werden 10 ml-konzentrierter Schwefelsaure tropfehweise innerhalb von 2 Stunden unter Rühren der kalten Losung zugegeben. Zur Herabsetzung der Viskosität werden nachλ 12 Stunden So ml Methanol zugesetzt und die Reaktion über einen Gesamtzeitraum von 2 Tagen ablaufen ge-
BADPSiGINAL
lessen. Das Reaktionsgemisch wird in 3 Liter-Wasser-ein-" gegossen und mit wässrigem Natriumkarbonat neutralisiert"..-". Der Niederschlag; wird durch Filtrieren'unter vermindertem Druck erhalten und in Methanol .zur "Kristallisation-" gelost," Die nicht ganz", we iss en Kristalle werden in Methanol um-, kristallisiert und ergeben einaη Methanol einseitig gebundenes Produkt. Die Verbindung schmilzt bei 95°"C unter Entwicklung von Methanol. Das Methanol kann bei erhöhter Temperatur unter vermindertem Druck entfernt werden.
Beispiel g;:
Bis-r (2-hydroxy-4-methyl-5-R5ethylthiophenyi)-thianaphthyl.
2-mefchajit ,;·.- .
,und 6l,7 g 4-Methyl-
werden in 4G ml trOÖkeliösji Methanol gelöst und in'-e'iiienf Eisbad auf 5° C' abgekühlt« Dann werden /52 tnl konzentrierter Schwefelsaure tropfenweise/ unter Rühren, innerhaib von 2 Stunden der kalten Losung;"Zugegeben, hO ml zu-■sätzliehes-Methanol werden zugesetzt und das Reaktionsgeniisch bei Rautntetnp.eratur 12 Stunden läng stehen gelassen, * worauf weitere 40 ml· Methanol zugesetzt werden. Das Ganze wird in Wasser gegossen, mit einer. Käferiunikarbonatlosung neutralisiert, abgesaugt, in Aceton gelöst vaiddort zur
Kristallisation gebracht. Weitere Urekristallisationen in · : Aceton ergeben ein Produkt rn.it einein Schmelzpunkt von 114 Ho C. ■
Beispiel 4:
Bis-(2~hydroxy_4-raethyl~5-niethylthiophenyl)-5-m'ethyl·- thiophen~-2-rc:ethan -
25*2 g 5-Methyl.thiophen«2-carbOxaldehyd und 6.1,7 g 4-Methylthio-m-kresol werden.in kö ml trockenem Methanol gelöst. 10 ml konzentrierter Schwefelsäure werden tropfenweise zu-
. gesetzt und das Reaktionsgeinisch 24 Stunden lang bei Bauuitemperatur gerührt,. Dann werden weitere 50 ml Methanol zugesetzt und das Reaktionsgemisch in 5 Liter Wasser, das Natriürndithionit enthält, gegossen. Um die dicke, dunkle "■ ^utnÄartige Masse aufzulösen wird eine Natriumhydroxydlösung hinEugesetztj später wird verdünnte Salzsaure bis zu einem ; pH-Wert von J zugegeben, wodureh sich, ein Niederschlag bildet/ djsr. durch filtrieren entfernt wird. Der Niederschlag wird in, Methanol gelost, mit Natrium-Borhydrid behandelt und in Wasser gegossen. -Der- so entstandene hellbraune Niederschlag wird' aufgenOmmen. und in einem Vakuuüitrocicönsehrank getrocknet * pip Verbindung zersetzt sich bei Tempera tür eiob^erha Ib 6f 1G.,
3:0:9 8-8

Claims (1)

1. Verbindungen der fillgerr-eineii Formel
• OH - ■ HO
> C1b ■ ■
CHVS R SCH*
in der R eine unsubstituierte oder durch niederes Alkyl substituierte aromatische, aromätisch-heterocyclische oder heteroc3'Clische Gruppe darstellt.
2. Pharmazeutisches Präparat mit abfuhrenden (purgativen) Eigenschaften^ dadurch gekennzeichnet^ dass es 5 bis 100 Milligram eines substituierten Bis-(2-hydroxy-4-methylr5-methylthiophenyl)-tnethans enthält.
5. Pharmazeutisches Präparat gema'ss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnetj, dass es aussei1 den genannten substituierten Bis- ,(2-;hydroxy-4-tiiethyl-4-methylthiophenyl)-n!ethanen einen in der Pharmazie üblichen Tragerstoff enthalt.
4» Verfahren zur Behandlung von Verstopfungenj, dadurch gekennzeichnet^ dass man eine wirksame Menge von substituierten Bis- (2-hydrox^-4-methy 1-5-methylthiophenyl)-rnet:hanen verabreicht» '
5·· Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die genannten substituierten Bis-(2-hydroxy-4-methyl-5-methylthiophenyl)-methane zusammen mit einem in der Pharmazie üblichen Trä'gerstoffe verabreicht„
6. Verfahren zur Herstellung von substituierten Bis-(2-, hydroxy-^-methyl-S-methylthiophenyl)-methanen s dadurch gekennzeichnetj dass man ein Aldehyd der allgemeinen Formel · R-CHO mit 4»Methyl.^:thlo-m-lcresöl umsetzt. ·
BAD OSiGiMAL
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