DE1930334A1 - Substituierte Bis-(2-hydroxy-4-methyl-5-methylthiophenyl)methane und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Substituierte Bis-(2-hydroxy-4-methyl-5-methylthiophenyl)methane und Verfahren zu deren HerstellungInfo
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Description
S u bs t i tuiert e Bi s - (2- h;/d r oxy- 4- mo thy 1-5- & ethyl thi opheny 1J
methane und Verfahren zu deren Herstellung
( AHC 16)
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der
OH HO . .
allgemeinen Formel " - ' " -.';
SCH,
in welcher R eine unsubstituierte oder durch niederes Alkyl
substituierte aromatische, aromatiseh-heterocyclische oder
heterocyclische Gruppe darstellt, insbesondere eine mono-
oder bi-cyclische aromatische und/oder ungesättigte heterocyclische
Gruppe mit bis zu 2 Sauerstoffatomen oder bis zu
1 Schwefelringatom , wobei die Gesamtanzahl der Ringatome
nicht mehr als 10 betragt, die auch gegebenenfalls noch durch
niedere Alkylgruppen substituiert, sein können. Beispielsweise
seien die folgenden Gruppen genannt; Naphthyl-(l) und
Naphthyl-(2), Phenyl, Thianaphthyl-(2) und Thianaphthyl-(J),
5-Methylthienyl-(2) und. 3,4-Methylendioxyphenyl;,.
Verbindungen mit abführender (purgativer) Wirkung sind
bereits bekannt, z.B. das jJ,/3-Bis~ (p~hydroxyphenyl)-phthali;:
(Phenol ph thai ein) und das !,S-Dlhydrojcyaiithr a quinone (Danthron).
Es wurde gefunden,: dass die tr.erbindung;en der vorliegenden Erfindung
in Bezug auf die abführenden (purgativen) Eigenschaften
den obengenannten Verbindungen überlegen sind und bereits in
V-
kleineren Dosen wirksam sind, - . :
Die erfindungsgeinäBen Verbindungen werden durch Konden- ·
sation eines Aldehyds der allgemeinen Pornjel R-CHO mit 4-Methyl~
thio-rn-kresol hergestellt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur im Bereich von 0° bis 1500G, vorzugsweise 5° bis 60° C,-in
Gegenwa-rt eines Katalysators durchgeführt.
8AD OFMGiNAl.
■■.■■r T930334
Die Reaktionszeit ist nicht kritisch;, die ;: :.
-Reaktionen:können jedoch innerhalb eines Zeitrauir.es _ von ■""-";': :
einigen Minuten bis. mehreren Stunden ablaufen. ::
Geeignete Katalysatoren fur die Reaktion sind anorganische.
Säuren wie z.B.."Schwefelsäure, Salzsäure oder Phosphorsaure.. '
Außerdem können auch Metallhalogenide v;ie z.B. Zinochlor id,
Alurniniumchlorid, Bortetrafluorid und Zinntetrachlorid sowie -:■
Halogenide der phosphorigen Säure wie z.B. Phosphor-trichlorid
verwendet werden. Bevorzugt wird .Schwefelsaure als Katalysator
eingesetzt. Die Umsetzung kann gegebenenfalls in Gegenwart
von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Geeignete Losungsmittel
sind aliphatische Alkohole mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
z.B.- Methanol,. Äthanol, Propanol, aliphatische Karbonsäuren mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. Essigsaure oder
Propionsäure, und verschiedene andere aliphatische oder aro-matische
Kohlenwasserstoffe wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, Hexan oder Petrolä'ther. Wird in Gegenwart eines Lösungsmittels
gearbeitet, so liegt das Molverhältnis von Aldehyd zu 4-Methylthio-m-kresol
bei ungefähr 1 zu 2. Wird ohne Lösungsmittel·"ge-"
arbeitet,.' so ist es zweckmässig, die Reaktion, mit e-inem über- schuss
an Kresol einzuleiten» Anstelle von Aldehyden kann"man
auch die entsprechenden Acetale oder Bisulfit-Additionsverbindungen
als Ausgangsverbindungen einsetzen.
Im allgemeinen erhält man die erfindungsgemässen Produkte,
indem man das Reaktionsgemisch in eine grosse Menge Wasser
giesst» Die dabei entstandene wässrige Suspension kann dann
mit einer alkalischen Losung neutralisiert werden, z.B. mit Natriumhydroxyd oder Natriumkarbonat, und gefiltert und der
erhaltene Ruckstand kann durch Kristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.« aus organischen Lösungsmitteln
wie z.B. Benzol, Aceton oder Methanol, gereinigt v/erden.
Die erfindungsgemäßen Produkte haben ausgezeichnete
abführende (purgative) Eigansehaften und sind daher zur Be-
-!Y1QQnYf3BSt©pfungen geeignet...Diß,;;§b.fpha?e5|ue «irkur.g
BAD ORiSlHAL
"der Vc-vV'inaun^G»! kenn ζ.I'.. dadurch r-ez-yxgt '.\-.-i:den,
Gie an Bos en. von 100 I^illii-rarritri/kg cc'ipr- v.'oni^ei· Jintt^p verabreicht.
Gleichzeitig lot α j ο ' Toxir-liat sehr goring. j? ei
den oben angegebenen Dofiisgrossen Kurden keine toxischen ■
IJ.eberi'.viricüngcn beobachtet.
Pur die Versuche an Ratten wurden die Verbindungen in
Form von wässrigen Suspensionen in Carboxymethylcellulose durch Intubation verabreicht. In der Praxis werden die Verbindungen
orsl oder rektal verabreicht^ wobei raan sie in öen
Formen anwendet a die in der Therapie für Abführmittel üblich
sind s z.B. als Tabletten, harte und weiche Gelatinkapseln,
Suppositories ölige und.wässrige Suspension^ etc. Diese
Präparate können die wirksamen Substanzen in einer Konzentration
von 5 bis 100 Milligram pro Dosierungseinheit oder, im Falle von Flüssigkeiten oder Suspensionen, in einer Konzentration
von 0,5 bis 50 # "-enthalten. Die dabei verwendeten
Hilfs~' und Tragerstoffe sind die in der pharmazeutischen Praxis
aSgemein verwendeten inerten Stoffe wie zJB, Talk, Glukose,
Magnesiumstearatj Agar-Agar^ Tragacanth,, Pflanzen- und Kirieralöle,
etc. , . . .
Beispiel 1; ■
methan
SAD ORlGiNAL
werden in 100'ml trockenen Methanol gelost und in einen?
Eisbad auf eine Tempera tür. ν on 5° C abgekühlt.. Dann; werden
kO :ml---liüB3.eiitriert-e--Schvjere-ls.aur(3'""'tropfBnw-eis.e innerhalb
einer Stunde unter Rühren der kalten Lösung zubegeben. Das
Reaktionsgernisch wird danach 10 Stunden lang bei Raumtempe
ratur gerührt und bei Raumtemperatur weitere- 12 Stunden- '
stehen gelassen. Schliesslichwird das Reaktionsgenyisch in
'6 Liter kalten Wassers gegossen, der pH-Vtert wird mittels
Natriumkarbonat auf ungefähr 9 eingestellt und der Niederschlag durch Filtrieren entfernt. Der nicht ganz weisse
Ruckstand wird in Aceton gelost und kristallisieren gelassen.
Die Urnkrista.llisation aus Aceton ergibt ein nicht
ganz weisses Produkt mit einem Schmelzpunkt von 19^-195°
Beispiel· 2; / . "".--.----■
dloxypheray!methan
SCH.
30^1 gPipefonal und 61,6 g 4-Metliylthio^m-kreSöl vierden
in %0 ml trockenem Methanol gelost und in einesn Eisbad auf
5° C abgekühlt. Dann werden 10 ml-konzentrierter Schwefelsaure
tropfehweise innerhalb von 2 Stunden unter Rühren der
kalten Losung zugegeben. Zur Herabsetzung der Viskosität
werden nachλ 12 Stunden So ml Methanol zugesetzt und die
Reaktion über einen Gesamtzeitraum von 2 Tagen ablaufen ge-
BADPSiGINAL
lessen. Das Reaktionsgemisch wird in 3 Liter-Wasser-ein-"
gegossen und mit wässrigem Natriumkarbonat neutralisiert"..-".
Der Niederschlag; wird durch Filtrieren'unter vermindertem
Druck erhalten und in Methanol .zur "Kristallisation-" gelost,"
Die nicht ganz", we iss en Kristalle werden in Methanol um-,
kristallisiert und ergeben einaη Methanol einseitig gebundenes
Produkt. Die Verbindung schmilzt bei 95°"C unter Entwicklung von Methanol. Das Methanol kann bei erhöhter
Temperatur unter vermindertem Druck entfernt werden.
Bis-r (2-hydroxy-4-methyl-5-R5ethylthiophenyi)-thianaphthyl.
2-mefchajit ,;·.- .
,und 6l,7 g 4-Methyl-
werden in 4G ml trOÖkeliösji Methanol gelöst und
in'-e'iiienf Eisbad auf 5° C' abgekühlt« Dann werden /52 tnl konzentrierter
Schwefelsaure tropfenweise/ unter Rühren, innerhaib
von 2 Stunden der kalten Losung;"Zugegeben, hO ml zu-■sätzliehes-Methanol
werden zugesetzt und das Reaktionsgeniisch
bei Rautntetnp.eratur 12 Stunden läng stehen gelassen, *
worauf weitere 40 ml· Methanol zugesetzt werden. Das Ganze
wird in Wasser gegossen, mit einer. Käferiunikarbonatlosung
neutralisiert, abgesaugt, in Aceton gelöst vaiddort zur
Kristallisation gebracht. Weitere Urekristallisationen in · :
Aceton ergeben ein Produkt rn.it einein Schmelzpunkt von 114 Ho C. ■
Bis-(2~hydroxy_4-raethyl~5-niethylthiophenyl)-5-m'ethyl·-
thiophen~-2-rc:ethan -
25*2 g 5-Methyl.thiophen«2-carbOxaldehyd und 6.1,7 g 4-Methylthio-m-kresol
werden.in kö ml trockenem Methanol gelöst.
10 ml konzentrierter Schwefelsäure werden tropfenweise zu-
. gesetzt und das Reaktionsgeinisch 24 Stunden lang bei Bauuitemperatur
gerührt,. Dann werden weitere 50 ml Methanol zugesetzt
und das Reaktionsgemisch in 5 Liter Wasser, das
Natriürndithionit enthält, gegossen. Um die dicke, dunkle
"■ ^utnÄartige Masse aufzulösen wird eine Natriumhydroxydlösung
hinEugesetztj später wird verdünnte Salzsaure bis zu einem ;
pH-Wert von J zugegeben, wodureh sich, ein Niederschlag bildet/
djsr. durch filtrieren entfernt wird. Der Niederschlag wird
in, Methanol gelost, mit Natrium-Borhydrid behandelt und in
Wasser gegossen. -Der- so entstandene hellbraune Niederschlag
wird' aufgenOmmen. und in einem Vakuuüitrocicönsehrank getrocknet *
pip Verbindung zersetzt sich bei Tempera tür eiob^erha Ib 6f 1G.,
3:0:9 8-8
Claims (1)
1. Verbindungen der fillgerr-eineii Formel
• OH - ■ HO
• OH - ■ HO
> C1b ■ ■
CHVS R SCH*
in der R eine unsubstituierte oder durch niederes Alkyl substituierte
aromatische, aromätisch-heterocyclische oder
heteroc3'Clische Gruppe darstellt.
2. Pharmazeutisches Präparat mit abfuhrenden (purgativen)
Eigenschaften^ dadurch gekennzeichnet^ dass es 5 bis 100
Milligram eines substituierten Bis-(2-hydroxy-4-methylr5-methylthiophenyl)-tnethans
enthält.
5. Pharmazeutisches Präparat gema'ss Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnetj, dass es aussei1 den genannten substituierten
Bis- ,(2-;hydroxy-4-tiiethyl-4-methylthiophenyl)-n!ethanen einen
in der Pharmazie üblichen Tragerstoff enthalt.
4» Verfahren zur Behandlung von Verstopfungenj, dadurch
gekennzeichnet^ dass man eine wirksame Menge von substituierten
Bis- (2-hydrox^-4-methy 1-5-methylthiophenyl)-rnet:hanen
verabreicht» '
5·· Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man die genannten substituierten Bis-(2-hydroxy-4-methyl-5-methylthiophenyl)-methane
zusammen mit einem in der Pharmazie üblichen Trä'gerstoffe verabreicht„
6. Verfahren zur Herstellung von substituierten Bis-(2-,
hydroxy-^-methyl-S-methylthiophenyl)-methanen s dadurch gekennzeichnetj
dass man ein Aldehyd der allgemeinen Formel ·
R-CHO mit 4»Methyl.^:thlo-m-lcresöl umsetzt. ·
BAD OSiGiMAL
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