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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen und therapeutisch wertvollen Oxazolderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin m 1 oder 2 ist, Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt, n 1 oder 2 ist, Reine monooder disubstituierte Phenylgruppe (in welcher die Substituenten aus der Gruppe Halogen, Methyl, Methoxy, Nitro, Trifluormethyl, Phenyl, halogensubstituiertes Phenyl, Phenoxy und halogensubstituiertes Phenoxy ausgewählt sind), eine Pyridylgruppe, eine halogensubstituierte Pyridylgruppe, eine Furylgruppe, ein halo- gensubstituierte Furylgruppe, eine Thienylgruppe, eine halogensubstituierte Thienylgruppe, eine Naphthylgruppe oder eine halogensubstituierte Naphthylgruppe bedeutet und für den Fall dass m = 1 ist, Y Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen, und, für den Fall dass m = 2 ist,
Y eine Trimethylengruppe darstellt.
Das erfindungsgemässeverfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.2
worin R, Ri und n wie vorher definiert sind und y1 eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen darstellt, dehydratisiert wird und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin R, R 1, y1 und n die oben angegebene Bedeutung haben zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI1.4
worin R, Ri und n wie vorher definiert sind, hydrolysiert wird und die so erhaltene Verbindung sofort oder nach Umwandlung in ein funktionelles Derivat hievon durch Reaktion mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X- (CH -X, (VI) worin X Halogen, eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (1),
in welcher m = 2 ist, umgesetzt wird.
Die Dehydratisierung wird durch Behandeln der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem Dehydratisierungsmittel (beispielsweise Phosphorpentoxyd, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Tosylchlorid) vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Benzol, Toluol, Ligroin, Chloroform, 1, 2-Dichloräthan, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff), vorzugsweise mit Phosphorpentoxyd in 1, 2- Dichloräthan am Rückfluss in Anwesenheit von Diatomeenerde oder Glasperlen als Promotor des Rührens, durchgeführt.
Die Hydrolyse wird durch Behandeln der Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit einer Säure oder einem Alkali, vorzugsweise mit einemAlkalihydroxyd (z. B. NaOH, KOH), in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Methanol, Äthanol), einem Keton (z. B. Aceton, Methyläthylketon), einem Äther (z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran), Wasser oder einer Mischung derselben bei Raumtemperatur durchgeführt.
Das funktionelle Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel (III) ist beispielsweise das Säurehalogenid, Säureanhydrid oder gemischte Säureanhydrid.
DieReaktion wird gewöhnlich in einem aprotischen polaren Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid, Di-
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methylacetamid, Dimethylsulfoxyd) in Gegenwart einer organischen Base (z. B. Triäthylamin, Pyridin) oder in Wasser oder einer Mischung von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer anorganischen Base (z. B. Natriumhydroxyd, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat) oder unter Erhitzen in einem Alkohol entsprechend der Verbindung der Formel (III) in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Chlorwasserstoff-oder Schwefelsäure) durchgeführt.
Im Falle der Umsetzung des funktionellen Derivats der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit der Verbindung der allgemeinen Formel (in) wird die Reaktion gewöhnlich in einem Alkohol entsprechend der Verbindung der allgemeinen Formel (lui) in Gegenwart einer organischen Base (z. B. Triäthylamin, Pyridin) bei geeigneter Temperatur in Abhängigkeit von der Reaktivität der Ausgangsverbindungen durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formell) können beispielsweise folgendermassen hergestellt werden :
EMI2.1
Besonderes Beispiel für die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (in) :
23,7 g N-p-Chlorbenzoyl-L-asparaginsäure (hergestelltaus L-Asparaginsäure, L-p-Chlorbenzoylchlorid undNatriumhydroxydnachdeminOrganio Synthesis, Sammelband 2, Seite 328 beschriebenen Verfahren) wurden in 130 ml Äthanol suspendiert und zu der Suspension 3,2 ml konz. Schwefelsäure hinzugefügt. Die Mischung wurde 5 h am Rückfluss erhitzt und sodann das Äthanol im Vakuum abdestilliert. Zu dem Rückstand wurden Äthylacetat und Wasser zugefügt und die Mischung geschüttelt.
Die organische Schicht wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde im Vakuum konzentriert, aus einer Mischung von Hexan und Äthylacetat umkristallisiert und ergab 18,0 g Diäthyl-N-p-chlorbenzoyI-L-asparta. t in Form weisser Kristalle mit einem Fp. = 86 bis 88 C.
In gleicher Weise wie in diesem Beispiel beschrieben wurden auch die folgenden Verbindungen hergestellt :
Diäthyl-N-p-methoxybenzoyl-L-aspartat, Fp. = 76 bis 780C.
Diäthyl-N-3, 4-dichlorbenzoyl-L-aspartat, ölige Substanz (eine Dünnschichtchromatographie an Silicagel und in Benzol/Äthylacetat 4 : 1 zeigte einen Fleck mit verschwommener Fläche, Rf = 0,65).
Diäthyl-N-m-trifluorbenzoyl-L-aspartat, Fp. = 65 bis 670C.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (1) besitzen ausgezeichnete pharmakologische Eigenschaften, wie hypolipidämische und Antithrombosewirksamkeit, wie beispielsweise durch die folgenden Versuche gezeigt wird, und sind wertvolle Heilmittel zur Behandlung von Arteriosklerose, Thrombose und hohem Blutdruck mit Lipoidstoffwechselstörung.
Beispielsweise besitzen die im nachstehenden angegebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (1) die folgenden pharmakologischen Eigenschaften :
EMI2.2
: ; Ühyl-2-p-chlorphenyl-5-äthoxy-4-oxazolacetatC : 3- [2- (4-Pydridyl)-5-äthoxy-4-oxazol]-propionsäure
Die Versuche wurden nach folgenden Methoden durchgeführt :
Hypolipidämische Wirkung
1. Männliche Ratten mir normalem Serumlipoid (Tabelle I)
Die Tabelle I zeigt die Änderung der Serumlipoidspiegel, welche nach 5 Tage langer Verabreichung der Testverbindung an männliche Ratten der Wistar-Art mit einem Gewicht von 150 bis 200 g beobachtet wurde.
Jede Gruppe bestand aus mehr als 5 Ratten. Die Testverbindung wurde oral durch einen Ma. genschla. uch verabreicht. Serumcholesterin- und Triglyceridspiegel wurden nach Standardmethoden unter Verwendung eines Autoanalysators (Technicon Inc.) gemessen. Die Spiegel in der Kontroll- (Placebo) -gruppe wurden als 100% angenommen und die Verminderung (%) in der Testgruppe wurde berechnet.
2. Diäthyperlipidämie bei männlichen Mäusen (Tabelle II)
Männliche Mäuse des dd-Stammes mit einem Gewicht von 20 bis 25 g wurden verwendet. Jede Gruppe bestand aus 8 Mäusen. Die Tiere wurden mit NMF-Futter (Oriental Yeast Co., Tokyo), das 1% Cholesterin, 0, 2% Cholsäure und 5% Olivenöl enthielt, gefüttert und der Serumcholesterinspiegel durch Verwendung eines Autoanalysators nach 5tägiger Verabreichung der Testverbindung gemessen. Die Spiegel der besten Testgruppe wurde mit jenen der Kontrollgruppe, denen die gleiche Diät verabreicht worden war, verglichen.
3. Tritonhyperlipidämie bei männlichen Mäusen (Tabelle III)
Jede Gruppe bestand aus 8 männlichen Mäusen des dd-Stammes mit einem Gewicht von 20 bis 25 g. Unmittelbar nach intraperitonealer Verabreichung der Testverbindung an die Tiere wurde Triton WR-1339 intra-
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venös verabreicht. 18 h nach der Tritonverabreichung wurde der Serumcholesterinspiegel gemessen und mit jenem der auf die gleiche Weise behandelten Kontrollgruppe verglichen.
Antithrombosewirkung
1 h nach oraler Verabreichung der Testverbindung an männliche Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 25 g wurde die Schwanzvene punktiert und das Ende der Blutungszeit in einer Ringer-Lösung von 370C gemäss dem Verfahren von Karl Döttl, beschrieben in "Medizin und Chemie", 3, 276 (1936), gemessen. Die durch Plättchenthrombi induzierte Blutungszeit wurde mit jener der Kontrollgruppe verglichen und die Verlängerungsrate als Index der Antithrombosewirksamkeit berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle IV gezeigt.
Akute Toxizität
Die Testverbindung wurde oral an Gruppen von jeweils 5 männlichen Mäusen bzw. Ratten verabreicht.
Die LD50 wurde aus der letalen Rate (50%) innerhalb von 2 Tagen nach Verabreichung der Testverbindung berechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle V gezeigt.
Tabelle I
EMI3.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Senkungsrate <SEP> Senkungsrate
<tb> (mg/kg/Tag) <SEP> (%) <SEP> des <SEP> Serum- <SEP> (%) <SEP> des <SEP> Serumcholesterin- <SEP> triglycerid- <SEP>
<tb> spiegels <SEP> Spiegels
<tb> A <SEP> 100 <SEP> 25 <SEP> 45
<tb> 2-(p-Chlorphenoxy)-2-methyl-äthylpropionat
<tb> (zum <SEP> Vergleich) <SEP> 100 <SEP> 31 <SEP> 35
<tb>
Tabelle II
EMI3.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Senkungsrate <SEP> (%) <SEP> des
<tb> (mg/kg/Tag) <SEP> Serumcholesterinspiegels
<tb> A <SEP> 100 <SEP> 41
<tb> 50 <SEP> 21
<tb> 2- <SEP> (p-Chlorphenoxy)-2-methy <SEP> 1- <SEP> äthy <SEP> lpropionat <SEP>
<tb> (zum <SEP> Vergleich) <SEP> 100 <SEP> 16
<tb> 50 <SEP> 0
<tb>
Tabelle III
EMI3.3
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Senkungsrate <SEP> (%) <SEP> des
<tb> (mg/kg/Tag)
<SEP> Serungmcholesterinspiegels
<tb> A <SEP> 100 <SEP> 32
<tb> 50 <SEP> 26
<tb> C <SEP> 100 <SEP> 35
<tb> 25 <SEP> 18
<tb> 2- <SEP> (p-Chlorphenoxy)-2-methy <SEP> 1- <SEP> äthylpropionat <SEP>
<tb> (zum <SEP> Vergleich) <SEP> 100 <SEP> 10
<tb>
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Tabelle IV
EMI4.1
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> Verlängerungsrate <SEP> (%) <SEP>
<tb> (mg/kg/Tag) <SEP> der <SEP> Blutungszeit
<tb> C <SEP> 100 <SEP> 439
<tb> 50 <SEP> 321
<tb> 25 <SEP> 209
<tb> 12,5 <SEP> 107
<tb> Acetylsalicylsäure
<tb> (zum <SEP> Vergleich) <SEP> 50 <SEP> 268
<tb> 25 <SEP> 65
<tb> 12,5 <SEP> 22
<tb> 2- <SEP> (p-Chlorphenoxy)-2-methy <SEP> 1- <SEP> äthylpropionat <SEP>
<tb> (zum <SEP> Vergleich) <SEP> 100 <SEP> 38
<tb>
Tabelle V
EMI4.2
<tb>
<tb> Verbindung <SEP> LD50 <SEP> (mg/kg)
<SEP> per <SEP> os
<tb> Maus <SEP> Ratte
<tb> A <SEP> 4000 <SEP> > 4000
<tb> B <SEP> 2000 <SEP> > 4000
<tb> C <SEP> > 2000 <SEP> > 2000 <SEP>
<tb> 2- <SEP> (p-Chlorphenoxy)-2-methy <SEP> 1- <SEP> äthy <SEP> lpropionat <SEP>
<tb> (zum <SEP> Vergleich) <SEP> 1500 <SEP> 2300
<tb>
Im Hinblick auf die durchgeführten Versuche, einschliesslich der oben angegebenen, können die erfin- dungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel g) als Heilmittel zur Behandlung vonArterio- sklerose Thrombose und hohem Blutdruck mit Lipoidstoffwechselstörung in Form von pharmazeutischen Präparaten mit einem geeigneten und üblichen Trägerstoff oder Adjuvans oral ohne Gefahr für den Patienten verabreicht werden.
Die tägliche orale Dosis der Verbindung A für Erwachsene beträgt gewöhnlich 150 bis 600 mg.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass diesen jedoch eine einschränkende Wirkung zukommt.
Beispiel 1 : Eine Suspension von 30 g Diäthyl-N-p-chlorbenzoyl-L-aspartat in 120 mll, 2-Dichlor- äthan wurde unter Rühren und Erhitzen am Rückfluss zu einer Suspension von 26 g Phosphorpentoxyd und 16 g Diatomeenerde in 200 ml 1, 2-Dichloräthan zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min lang unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und die Diatomeenerde abfiltriert. Das Filtrat wurde in einem Scheidetrichter in eine wässerige Schicht und eine organische Schicht sich trennen gelassen. Die wässerige Schicht wurde mit einer geringen Menge Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt und die organische Schicht wurden vereinigt und die vereinigte Lösung mit Wasser gewaschen und konzentriert.
Der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei 17, 8 g Äthyl-2-p-chlorphenyl-5-äthoxy-4-oxazolacetat erhalten wurden, Fp. 80 bis 82 C.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 10,5 g Diäthyl-N-p-methoxybenzoyl-L-aspartat in 30 ml 1, 2-Dichlor- äthan wurde unter Rühren und Erhitzen am Rückfluss zu einer Suspension von 10 g Phosphorpentoxyd und 5, 4 g Diatomeenerde in 55 ml 1, 2-Dichloräthan zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt, wobei 9, 4 g eines konzentrierten Rückstandes erhalten wurden. Der Rückstand wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei 7, 1 g Äthyl-2-p-methoxyphenyl-5-äthoxy-4- oxazolacetat in Form weisser Nadeln erhalten wurden, Fp. 48 bis 49 C.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 60 g Diäthyl-N-3,4-dichlorbenzoyl-L-aspartat in 300 mll, 2-Dichlor- äthan wurde allmählich tropfenweise unter Rühren und Erhitzen am Rückfluss zu einer Suspension von 90g Phosphorpentoxyd und 60 g Diatomeenerde in 550 ml 1,2-Dichloräthan zugefügt. Nach dem Zusatz wurde die
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Mischung unter Rühren während etwa 1 h am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung, die mit zugesetztem Eis gekühlt wurde, alkalisch gemacht.
Die Diatomeenerde wurde abfiltriert und das Filtrat in einen Scheidetrichter eingebracht. Die untere 1, 2-Dichloräthanschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Hexan und Äthanol umkristallisiert, wobei 31 g Äthyl-2- (3, 4-dichlorphenyl) -5-äthoxy- - 4-oxazolacetat in Form eines weissen feinkristallinen Pulvers erhalten wurden, Fp. 77 bis 78oC.
Beispiel 4 : 20 g Diäthyl-N-m-trifluormethylbenzoyl-L-aspartat wurden mit 21 g Phosphorpentoxyd und 11 g Diatomeenerde in gleicher Weise, wie in Beispiel 3 beschrieben, behandelt. Das Rohprodukt wurde aus Hexan umkristallisiert, wobei 7, 5 g Äthyl-2-m-trifluormethylphenyl-5-äthoxy-4-oxazolacetat erhalten wurden, Fp. 41 bis 430C.
Beispiel5 :EineLösungvon10,4gKaliumhydroxydin100ml80%igemMethanolwurdetropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 50 g Äthyl-2-p-chlorphenyl-5-äthoxy-4-oxazolacetat (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 1) in 200 ml Methanol zugefügt. Die Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit Eis gekühlt und mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 3, 5 eingestellt.
Die entstandenen Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, getrocknet und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 31 g 2-p-Chlorphenyl-5-äthoxy-4-oxazolessigsäure in Form weisser Schuppen erhalten wurden, Fp. 144 bis 1460C.
Beispiel 6 : Eine Lösung von 4, 8 g Kaliumhydroxyd in 35 ml 80% igem Methanol wurde tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 17, 5 g Äthyl-2-p-methoxyphenyl-5-äthoxy-4-oxazolacetat (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 2) in 15 ml 80%igem Methanol zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde in der gleichen Weise, wie in Beispiel 5 beschrieben, behandelt. Das Rohprodukt wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 11, 3 g 2-p-Methoxyphenyl-5-äthoxy-4-oxazolessigsäure erhalten wurden, Fp. 129 bis 1310C.
Beispiel 7 : Eine Lösung von 8,5 g Kaliumhydroxyd in 90 ml 80% igem Methanol wurde tropfenweise unterRühren bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 40 g Äthyl-2-(3,4-dichlorphenyl)-5-äthoxy-4-oxazolacetat (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 3) in 400 ml Methanol zugefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während eines Zeitraumes von 3 bis 4 h gerührt und das Methanol im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die wässerige Schicht wurde mit Eis gekühlt und mit verdünnter Schwefelsäure auf einen pH-Wert von etwa 3 eingestellt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 25 g 2- (3, 4-Dichlor- phenyl) -5- äthoxy-4-oxazolessigsäure in Form weisser Kristalle erhalten wurden, Fp. 165 bis 167 C.
Beispiel 8 : Eine Lösung von 15,0 g Äthyl-2-m-trifluoromethylphenyl-5-äthoxy-4-oxazolacetat (hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 4) in 15 ml Methanol wurde in gleicher Weise, wie in Beispiel 7 beschrieben, mit einer Lösung von 2,9 g Kaliumhydroxyd in 30 ml 80% igem Methanol behandelt. Das Rohprodukt wurde aus einer Mischung von Hexan und Äthanol umkristallisiert, wobei 4, 5 g 2-m-Trifluormethylphenyl-5-äthoxy-4-oxazolessigsäure erhalten wurden, Fp. 134 bis 135 C.
Beispiel 9 : Zu einer Lösung von 6, 0 g 2-p-Chlorphenyl-5-äthoxy-4-oxazolessigsäure in 15 ml Dimethylformamid und 6, 5 ml Triäthylamin wurden 2, 3 g 1, 3-Dibrompropan zugefügt und die Mischung 13 h lang bei einer Temperatur von 35 bis 400C gerührt. Der Mischung wurde Wasser zugesetzt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren abgetrennt, getrocknet und aus einer Mischung von Äthylacetat und Äthanol umkristallisiert, wobei 4, 5 g Trimethylen-bis- (2-p-chlorphenyl-5-äthoxy-4-oxazolacetat) erhalten wurden, Fp. 129 bis 1310C.
B e i s p i e l e 10 bb i s 53: Unter Anwendung der in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahren, jedoch unter Einsatz äquivalenter Mengen des entsprechenden Ausgangsmaterials, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt :
EMI5.1
EMI5.2
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> B1 <SEP> Y <SEP> m <SEP> n <SEP> Physikal. <SEP> Konstante
<tb> 10 <SEP> p-Chlorphenyl <SEP> Methyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 120-122oC
<tb> 11 <SEP> p-Chlorphenyl <SEP> Bu. <SEP> tyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 138-140 C
<tb> 12 <SEP> p-Tolyl <SEP> Ät <SEP> ; <SEP> hyl <SEP> H <SEP> l <SEP> l <SEP> Fp. <SEP> 119-121 C
<tb>
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Fortsetzung :
EMI6.1
<tb>
<tb> Beispiel <SEP> R <SEP> R1 <SEP> Y <SEP> m <SEP> n <SEP> Physikal. <SEP> Konstante
<tb> 13 <SEP> p-Nitrophenyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 188, <SEP> 5-189, <SEP> 50C <SEP>
<tb> 14 <SEP> 4-(p-Chlorphenyl)phenyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 141-143 C
<tb> 15 <SEP> 4-(p-Chlorphenoxy)phenyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 138-140 C
<tb> 16 <SEP> 2, <SEP> 4-Dichlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 119-1200C
<tb> 17 <SEP> 3-Fluor-4-chlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 158-160 C
<tb> 18 <SEP> 2-Fluor-4-chlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 131-133 C <SEP>
<tb> 19 <SEP> 3-Methyl-4-chlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp.
<SEP> 141-143 C <SEP>
<tb> 20 <SEP> 2-Furyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 109-110 C
<tb> 21 <SEP> 5-Brom-2-furyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 131-132 C
<tb> 22 <SEP> 2-Thienyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 129-130 C
<tb> 23 <SEP> 5-Chlor-2-thienyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 140-141 C
<tb> 24 <SEP> ss-Naphthyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 158-160 C
<tb> 25 <SEP> a- <SEP> Naphthyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 124-126 C
<tb> 26 <SEP> 4-Chlor-l-naphthyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 159-1600C
<tb> 27 <SEP> 3-Pyridyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 166-168 C
<tb> 28 <SEP> 3-Pyridyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> Fp.
<SEP> 121-123 C
<tb> 29 <SEP> 4-Pyridyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> Fp. <SEP> 146-147 C
<tb> 30 <SEP> 2-Pyridyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> Fp. <SEP> 143-145 C
<tb> 31 <SEP> 2-Pyridyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 145-147 C
<tb> 32 <SEP> 4-Pyridyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 180-181 C
<tb> 33 <SEP> 6- <SEP> Chlor-3-pyridyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 164-165 C
<tb> 34 <SEP> 2-Chlor-3-pyridyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> Fp. <SEP> 115-117 C
<tb> 35 <SEP> 2-Chlor-3-pyridyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 151-153 C
<tb> 36 <SEP> 6-Chlor-3-pyridyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> Fp. <SEP> 122-124 C
<tb> 37 <SEP> p-Chlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> Methyl <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp.
<SEP> 64-660C
<tb> 38 <SEP> o-Chlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> nD20 <SEP> = <SEP> 1,5502
<tb> 39 <SEP> m-Chlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 44- <SEP> 45 C
<tb> 40 <SEP> p-Chlorphenyl <SEP> Butyl <SEP> Äthyl <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> nD20 <SEP> = <SEP> 1,5422
<tb> 41 <SEP> p-Chlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> Fp. <SEP> 48- <SEP> 50 C
<tb> 42 <SEP> p-Nitrophenyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 93-94 C
<tb> 43 <SEP> 4-(p-Chlorphenyl)phenyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 88- <SEP> 900C <SEP>
<tb> 44 <SEP> 3-Fluor-4-chlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 71- <SEP> 72 C
<tb> 45 <SEP> 3-Methyl-4-chlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp.
<SEP> 52-540C
<tb> 46 <SEP> 2-Fluor-4-chlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 86- <SEP> 880C <SEP>
<tb> 47 <SEP> 2-Furyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> nD20 <SEP> = <SEP> 1,5228
<tb> 48 <SEP> 2-Thienyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> nD20 <SEP> = <SEP> 1,5537
<tb> 49 <SEP> 5-Chlor-2-thienyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> nD20 <SEP> = <SEP> 1,5595
<tb> 50 <SEP> ss-Naphthyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 72- <SEP> 74 C
<tb> 51 <SEP> 4-Chlor-l-naphthyl <SEP> Äthyl <SEP> Äthyl <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 83-850C
<tb> 52 <SEP> p-Chlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> Fp. <SEP> 129-131 C <SEP>
<tb> 53 <SEP> m-Chlorphenyl <SEP> Äthyl <SEP> H <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> Fp. <SEP> 133-134 C
<tb>
PATENTANSPRÜCHE : 1.
Verfahren zur Herstellung von neuen Oxazolderivaten der allgemeinen Formel
EMI6.2
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.