CH518918A - Verfahren zur Herstellung von Gona-4,9-dien-3-onen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Gona-4,9-dien-3-onenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von Gona-4,9-dien-3-onen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Gona-4,9-dien-3-onen der Formel EMI1.1 worin R Wasserstoff oder gleiche oder verschiedene, gegebenenfalls substituierte Alkylreste, R1 einen n-Alkylrest von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 eine Halogen alk-l-inylgruppe, ORS eine Hydroxyl-, Äther- oder Acyloxygruppe und Q Methylen oder Äthylen bedeutet. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI1.2 worin Z Chlor oder Brom ist, unter Bildung einer 9,10-Doppelbindung dehydrohalogeniert. Der Alkylrest R kann eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit oder ohne einen Substituenten sein. Wo eine Gruppe R eine Alkylgruppe darstellt, hat sie vorzugsweise weniger als 6 Kohlenstoffatome: sie kann z. B. eine Methyl- oder Äthylgruppe sein. Rt ist vorzugsweise eine Äthyl- oder n-Propylgruppe. R2 ist eine Halogenalkinylgruppe, deren Acetylenbindung (CC) am Kohlenstoffatom dem Steroidring D am nächsten steht: sie enthält vorzugsweise weniger als 6 Kohlenstoffatome. Beispiele für die Halogenalkinylgruppen sind Chloräthinyl (ClC=-C-), Bromäthinyl-, Fluoräthinyl- und Trifluormethyläthinylgruppen. OR8 kann Hydroxyl, eine Äthergruppe, z. B. worin R3 Alkyl ist, oder eine l-Tetrahydropyranylgruppe oder eine Acyloxygruppe, z. B. eine Acetylgruppe sein: OR3 besitzt vorzugsweise weniger als 6 Kohlenstoffatome. Besonders wertvoll sind diejenigen Produkte, in denen jede Gruppe R Wasserstoff oder nur eine Gruppe R im Molekül eine Alkylgruppe und diese wiederum die Methylgruppe ist; in denen R1 die Äthylgruppe ist; in denen R2 die Chloräthylinylgruppe; und in denen R3 Wasserstoff ist. Im Dehydrohalogenisierungs-, d. h. Halogenwasserstoffabspaltungsverfahren ist das Ausgangsmaterial vorzugsweise eine Verbindung der Formel II, in welcher Z ein 10ss-Bromatom ist und wobei eine Dehydrobromierung herbeigeführt wird. Diese Dehydrobromierung kann durchgeführt werden, indem man die Bromverbindung mit einer Pyridinbase stehenlässt. Milde Bedingungen für die Dehydrobromierung sind besonders wichtig, um die Menge der gebildeten phenolischen Nebenprodukte zu vermindern. Die Dehydrobromierungsreaktion wird vorzugsweise bei 20-30 C durchgeführt, so dass man bequem bei Zimmertemperatur arbeiten kann. Der Verlauf der Dehydrobromierungsreaktion kann bequem verfolgt werden, indem man das ultraviolette Absorptionsspektrum des Produktes prüft. In der Praxis bildet man die 10fl-Bromverbindung zweckmässig in situ aus dem entsprechenden 5a,10B- Dibrom-gonan-3-on, das selbst in situ durch Hinzufügen von Brom zu der Äthylenbindung in dem ent sprechenden Gon-5(10)-en-3-on gebildet worden sein kann. Geeignete Gon-5(10)-en-3-one sind in der Schweizer Patentschrift Nr. 498 819 beschrieben. Ein wirksames Reaktionsmittel für diese Bromierung ist Pyridinperbromidhydrobromid, und die Bromierung kann einfach so ausgeführt werden, dass man das Gon5(10)-en-3-on in Pyridin auflöst und das Bromierungsreaktionsmittel hinzufügt. Diese Bromierung wird vorzugsweise bei 0 C oder darunter durchgeführt, insbesondere wenn die 5,1 0-Dibromverbindung isoliert werden soll. Nach beendeter Bromierung wird dann die Dehydrobromierung einfach ausgeführt, indem man die Reaktionsmischung erhitzt, und das gewünschte Gona-4,9-dien-3-on kann dann aus dem Reaktionsprodukt isoliert werden. Die zwischenstufliche Dibromverbindung und in vielen Fällen die Monobromverbindung können auch vor der nachfolgenden Dehydrobromierung isoliert werden, falls dies erwünscht ist. Andere Bromierungsmittel, die verwendet werden können, sind z. B. das flüssige Brom selbst oder das Phenyl trimethylammoniumbromidperbromid, und die Bromierung kann in anderen Lösungsmitteln, z.B. in Tetrachlorkohlenstoff, durchgeführt werden. Andere Pyridinbasen, die man für die Dehydrobromierungsstufe verwenden kann, sind die substituierten Pyridine, z. B. Pikoline, d. h. Methylpyridine. Ein 5,10-Dichlorausgangsmaterial kann durch die 10-Chlorverbindung in analoger Weise zubereitet und umgesetzt werden. Eine Steroidverbindung der Formel I, in welcher OR3 eine Ather- oder Acyloxygruppe ist, kann durch Verätherung oder Veresterung der entsprechenden Verbindung, in welcher OR3 Hydroxyl ist, hergestellt werden. So kann die Verätherung durch Reaktion mit 2,3-Dihydropyran bewirkt werden, um einen Tetrahydropyranyläther zu bilden. Wenn bei der Veresterung der 178-Hydroxygruppe die 3-Carbonylgruppe gleichzeitig in ein 3-Enol-acylat umgesetzt wird, so wird danach diese durch Hydrolyse wieder in die 3-Oxogruppe übergeführt, indem man vorzugsweise z.B. 2% Methanol-Kaliumhydroxyd bei 0 C verwendet, um das entsprechende Gon-4-en-3-on mit einer Acyloxygruppe OR3 zu regenerieren. In dem Produkt einer Totalsvnthese, die keine Auflösungsstufe umfasst, werden die Verbindungen der Erfindung als Razernate der 13ss- und 13a-Enantiomere erhalten. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I sind als Pharmazeutika verwendbar, welche progestationelle (Progestational) und hypophysen-gonadotrop-hemmende (pithitary gonadotrophic inhibitory) oder andere wertvolle Steroid-Hormoneigenschaften aufweisen, von denen viele bei oraler Applikation wirksam werden. Es ist festgestellt worden, dass die Eigenschaften der Verbindungen im allgemeinen besser oder aber anders als die der entsprechenden Verbindungen mit einer 13-Methylgruppe sind. Der Unterschied in den Eigenschaften zwischen den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen und den entsprechenden 13-Methylverbindungen ist übrigens nicht nur gradueller, sondern auch von qualitativer Natur. Insbesondere ist festgestellt worden, dass die Homologisierung mit einem zusätzlichen Kohlenstoffatom in 18-Stellung (ergibt eine 13-Athylgruppe) gewöhnlich eine Aufrechterhaltung und Verstärkung der wertvollen Eigenschaften der entsprechenden 13-Methylverbindungen ergibt. Verbindungen der Erfindung mit n-Propyloder n-Butyl in 13-Stellung haben im allgemeinen weniger Durchschlagskraft, sind aber noch nützlich, da sie eine Trennung in ihrer Wirksamkeit aufweisen, die von derjenigen der entsprechenden 13-Methylverbindungen unterschiedlich ist. Progestationelle Wirksamkeit Eine Messung der progestationellen Wirksamkeit durch das Clauberg-Verfahren von Elton und Edgren, Endocrinology , 1958, 63, 464 hat die folgenden Ergebnisse geliefert: Wirksamkeit Progesteron 100 ( $)-17a-Chloräthinyl-13B-methylgon- 4-en-17ss-ol-on 300 (* )-1 7a-Chloräthinylgona-4,9-dien- 17ss-ol-3-on (+)-13ss-Athyl 320 (+)-13ss-n-Propyl > 30 ( + )-13ss-Athyl-D-homo (17aa-Verbindung) 700 Die zum Vergleich herangezogene (+)-13ss-Methylverbindung ist eines der wirksamsten progestationellen Mittel, die bis jetzt bekannt waren. Hypophysen-gonadotrop-hemmende Wirksamkeit In einem Versuch zum Messen der Hypophysenblockierungswirksamkeit werden erwachsene weibliche Ratten einseitig ovariektomisiert und 14 Tage lang täglich mit der Versuchsverbindung behandelt. Bei der Sektion am 15. Tag wird der übrigbleibende linksseitige Eierstock entfernt und gewogen. Die Hemikastrierung befreit das Hypothalam-Hypophysen-System von der Eierstocksekretion, die durch eine ausgleichende Hypertrophie des verbleibenden Eierstocks gemessen wird. Die wirksamen Verbindungen verhindern diese Hypertrophie, wahrscheinlich durch Blockierung der Gonadotropinsekretion. Die folgenden Ergebnisse wurden bei Anwendung dieses Tests erhalten: Wirksamkeit (+)-17a-Chloräthinyl-1 3ss-methylgon 4-en-17ss-ol-3-on 100 (t )-17a-Chloräthinyl-13ss-äthylgona- 4,9-dien-17fl-ol-3-on 350 Östrogen-antagonistische Wirksamkeit Die Östrogen-antagonistische Wirksamkeit, gemessen nach dem Mäusevagina-Schmiertest von Edgren Proc. Soc. Exp. Biol. Med. , 1960, 105, 252, ergab die folgenden Resultate: Wirksamkeit Progesteron 100 ( +)-17a-Chloräthinyl-13ss-methylgon- 4-en-17ss-ol-3-on 6600 ( )-17a-Chloräthinylgona-4,9-dien- 17ss-ol-3-on (+)-13fl-Äthyl 2100 (+ )-13ss-n-Propyl Unwirksam ( + )-13ss-j2ithyl-D-homo (17aa-Verbindung) 400 Die von den Verfahrensprodukten gezeigte Trennung der Östrogen-antagonistischen Wirksamkeit und der progestationellen Wirksamkeit ist ein wertvolles Merkmal von deren Eigenschaften. In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in O C angegeben, während die Daten über die Infrarotabsorption (IR) sich auf die Maximalstellungen in cm-t und die Daten über die Ultraviolettabsorption (UV) sich auf die Maximalstellungen in m beziehen, wobei die in Klammern angegebenen Zahlen den Molekularextinktionskoeffizienten bei diesen Wellenlängen bezeichnen. Beispiel 1 ( #)-17α-Chloräthinyl-13ss-äthylgon-5(10)-en-17ss-Ol- 3-on (1,2 g) wurden einem Pyridinperbromidhydrobromid (1 g) enthaltendem Pyridin (40 cm3) zugefügt; die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang und danach bei 1000 C 30 Minuten lang gerührt. Die gekühlte Lösung wurde zu Wasser hinzugefügt und das Produkt mittels Äther isoliert und aus einer Mischung aus Äthylacetat und Hexan auskristallisiert, um (+) - 17a-Chloräthinyl- 13ss-äthylgona-4,9-dien- 17ss- ol-3-on (0,75 g) zu bilden; Schmelzpunkt 188-1900 C; UV 305 (20.100), IR 3390, 2200, 1660, 1605; (gefunden: C73,1; H7,3; Cl 10,2. C21H2502Cl erfordert C 73,2; H 7,3; C1 10,3 %). Beispiel 2 (+ + )-17a-Chloräthinyl-13ss-n-propylgon-5(10)-en-17ss- ol-3-on (0,72 g) wurde Pyridinperbromidhydrobromid (0,65 g) in Pyridin (50 cm3) mit Rühren unter Stickstoff beigegeben. Nach einstündigem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Mischung auf 1000 C um eine weitere Stunde erhitzt, dann gekühlt und in Wasser gegossen. Die Isolierung durch Äther ergab ein Produkt, das in einer Mischung aus leichtem Erdöl (Petroleum) und Benzol aufgenommen wurde; die Lösung wurde auf Silikagel chromatographiert und mittels Benzol, das eine geringe Menge Äther enthielt, eluiert und das isolierte Produkt aus Acetonitril auskristallisiert, um ( + )-17a-Chloräthinyl-13ss-n-propylgona-4,9 - dien - 17ss- ol-3-on (0,2 g) zu bilden; Schmelzpunkt: 174-1760; UV: 306 (20.600); IR: 3290, 2200, 1665, 1610; (gefunden: C 73,4; H 7,5. C2;oH2TOoCl erfordert C 73,6; H7,6S). Beispiel 3 Pyridinperbromidhydrobromid (2,5 g) wurde zu ( )-17aa-Chloräthinyl-13ss - äthyl-D-homogona- 5(10)- en-17ass-ol-3-on (2,7 g) in Pyridin (100 cm3) bei 0 C unter Rühren hinzugefügt. Die Mischung wurde stehen gelassen, bis sie Zimmertemperatur erreichte und dann allmählich auf 1000 C auf dem Wasserbad erhitzt, ge kühlt und in Wasser gegossen. Das Produkt wurde mit tels Äther isoliert und aus Äthylacetat auskristallisiert, um ( + ) - 17 aα-Chloräthinyl-13ss-äthyl-D-homogona-4,9- dien-17ass-ol-3-on (0,85 g) zu bilden; Schmelzpunkt: 208-2090 C; UV: 309 (20.000); IR: 3450, 1660, 1600; gefunden: C 73,6; H 7,8; Cl 9,85. C22H27O2Cl erfordert C 73,6; H 7,6; Cd 9,9 %).
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHEI. Verfahren zur Herstellung von 3-Ketosteroiden der Formel EMI3.1 worin R Wasserstoff oder gleiche oder verschiedene, gegebenenfalls substituierte Alkylreste, R1 einen n Alkylrest von 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 eine Halogenalk- 1 -inylgruppe, OR3 eine Hydroxyl-, Ather- oder Acyloxygruppe und Q Methylen oder Äthylen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI3.2 worin Z Chlor oder Brom ist, unter Bildung einer 9,10-Doppelbindung dehydrohalogeniert.II. Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I, in denen OR8 Hydroxyl ist, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen OR3 eine Acyloxygruppe ist, durch Veresterung und anschliessende Rückführung einer allenfalls gebildeten 3-Enol-acylatgruppe in die 3-Oxogruppe durch selektive Hydrolyse.UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin Z ein 10ss-Bromatom ist, dehydrobromiert.2. Verfahren nach Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 10p-Bromverbindung in Form des rohen Reaktionsgemisches verwendet, wie man es erhält, wenn man das entsprechende Gon-5(10)en-3-on bromiert und das dabei gebildete 5a,10ss-Dibromgonan-3-on im rohen Reaktionsgemisch dehydrobromiert.3. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R1 die Äthylgruppe ist.4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R1 die n-Propylgruppe ist.5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Q eine Methylengruppe ist.6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Q eine Äthylengruppe ist.7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass R2 die Chloräthinylgruppe ist.8. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel II R3 Wasserstoff ist.9. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass in der Verbindung der Formel II beide R Wasserstoff darstellen.10. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass eine Hydroxylgruppe OR3 anschlie ssend veräthert oder verestert wird.
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