NO126366B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO126366B NO126366B NO00165751A NO16575166A NO126366B NO 126366 B NO126366 B NO 126366B NO 00165751 A NO00165751 A NO 00165751A NO 16575166 A NO16575166 A NO 16575166A NO 126366 B NO126366 B NO 126366B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- dien
- ethyl
- ether
- give
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- -1 ethylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N lithium;carbanide Chemical group [Li+].[CH3-] IHLVCKWPAMTVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 3
- 230000001072 progestational effect Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- KFUSEUYYWQURPO-UPHRSURJSA-N cis-1,2-dichloroethene Chemical group Cl\C=C/Cl KFUSEUYYWQURPO-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 125000001240 enamine group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001456 gonadotroph Effects 0.000 description 2
- 125000000232 haloalkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 2
- OUIQXDUPDANAAW-UHFFFAOYSA-N lithium;chloroethyne Chemical compound [Li+].ClC#[C-] OUIQXDUPDANAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-triene Chemical compound C1=CC=C2OC2=C1 OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011905 homologation Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/567—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in position 17 alpha, e.g. mestranol, norethandrolone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Tillegg til patent nr. 124.598
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte
for fremstilling av steroider som er gona-4,9-dien-3-oner.
I norsk patent 124 598 angis en fremgangsmåte for fremstilling av blant annet en gruppe 13/3-polykarbonalkylgona-4,9-dien-3-oner og deres D-homoanaloger; disse forbindelser har nyttig farmakologisk virkning, eller er mellomprodukter for fremstilling av andre forbindelser som har slik virkning. Det er nu funnet at visse medlemmer av denne gruppe såvel som andre forbindelser, som er nær beslektet med denne gruppe,- hvorav alle er nye, oppviser forbausende meget bedre farmakologisk virkning enn resten av gruppen.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen går ut på
fremstilling av terapeutisk aktive 17-halogen-alkynyl-gona-4,9-dien-3-oner av den generelle formel (I) hvor hver gruppe R er hydrogen eller en alkylgruppe som inneholder opptil 5 karbonatomer, R<*>er en n-alkylgruppe med fra 2 til 4 karbonatomer, R 2er en halogenalk-l-ynylgruppe som inneholder opptil 5 karbonatomer og 0 er en metylen- eller etylengruppe, og fremgangsmåten erkarakterisert vedat en forbindelse av den generelle formel (II) ;
hvor W er en ketalgruppe eller en tertiær aminogruppe ledsaget av en 3,4-etylenisk binding, hydrolyseres. ;En alkylgruppe kan være en rettkjedet gruppe eller en forgrenet gruppe. Når gruppen R er en alkylgruppe kan den f.eks. være en metyl- eller etylgruppe. R<*>er fortrinnsvis en etyl- el-
ler n-propylgruppe. R<2>er en halogenalkynylgruppe med den acety-leniske binding ved karbonatomet som befinner seg nærmest steroid-ringen. Eksempler på halogenalkynylgrupper er kloretynyl (C1C5C-), brometynyl-, fluoretynyl- og trifluormetyletynylgrupper.
Særlig verdifulle er slike produkter hvor hver gruppe R
er hydrogen, eller bare én gruppe R i molekylet er en alkylgruppe og denne er en metylgruppe, slike hvorR^ er en etylgruppe og
2
slike hvor R er en kloretynylgruppe.
Når W er en ketalgruppe, er den fortrinnsvis en alkylen-dioksygruppe, særlig en etylendioksygruppe. Når W er en tertiær aminogruppe, er 3-substituenten fortrinnsvis en dialkylamino-gruppe, f„eks. en N-pyrrolidylgruppe„ Utgangsmaterialet for denne hydrolyseprosess kan fåes ved fremgangsmåter hvor en 3-ketogruppe i en 4,9-dien-3-on ( en slik forbindelse er be-skrevet i fransk patent 1 450 381) beskyttes ved ketalisering eller dannelse av en enamin, ved bruk av en forbindelse hvor den ønskede gruppe R^ ennu ikke er dannet. Standard ketalisering spr oses ser, slike som reaksjon med etylen-glykol i nærvær av toluen-p-sulfonsyre kan benyttes for å danne 3-ketalgruppen,
og på tilsvarende måte kan en standard fremgangsmåte anvendes for dannelse av enamingruppen.
Hydrolyse av gruppeen W kan enkelt utføres ved å
bringe utgangsmaterialet som er oppløst i et egnet organisk oppløsningsmiddel i kontakt med mineralsyre, f.eks. saltsyre,
og å gjenvinne produktet når ketal- eller enamin-gruppen er blitt hydrolysert av.
I produktet fra en totalsyntese som ikke har
omfattet et oppløsningstrinn, vil forbindelsen i henhold til oppfinnelsen fåes som racemater av 13/3- og 13a-enantiomerer.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til denne oppfinnelse, og som har strukturformelen I, er nyttige som farmasøytiske produkter som er i besittelse av progestational , pituitær gonadotropisk inhibitorisk egenskap, eller andre verdifulle steroidale hormonegenskaper, og mange er aktive ved oral administrering. Det har vist seg at generelt er egenskapene av forbindelsene langt bedre enn eller forskjellige fra egenskapene av de tilsvarende forbindelser, som oppviser en 13-metylgruppe. Forskjellen i egenskapene mellom forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, og de tilsvarende 13-metylforbindelser, er videre ikke bare et spørsmål om gradsforskjell, men også om kvalitetsforskjell.
Videre har det vist seg at homologering med et ytterligere karbonatom ved 18-stillingen (som gir en 13-etylgruppe) generelt resulterer i en bibeholdelse og økning av de verdifulle egenskaper av de tilsvarende 13-metylforbindelser. Forbindelser i henhold til oppfinnelsen med n-propyl eller n-butyl i 13-stillingen, oppviser generelt mindre potens, men er fremdeles verdifulle, fordi de oppviser særlige aktiviteter som er forskjellige fra de som de tilsvarende 13-metylforbindelser oppviser.
Progestational aktivitet.
Måling av progestational aktivitet ved Clauberg-metoden efter Elton og Edgren, Endocrinology, 1959, 63,464, har gitt de følgende resultater: (-)-13/3-metylforbindelsen er angitt for sammenlignings skyld og er ett av de mest potente progestationale midler som hittil er kjent.
Pituitær gonadotropisk hemmende aktivitet'.
Ved et forsøk for å måle pituitær blokade-akti-
vitet fjernes eggstokken på den ene siden hos voksne hun-
rotter og disse behandles daglig i 14 dager med forsøks-forbindelsen. Ved autopsi den 15. dag fjernes den gjenværende eggstokk (den venstre) og veies. Hemikastrering frigjør delvis det hypothalammisk-pituitære system fra eggstokksekresjonen,
som måles på grunnlag av en kompenserende overvekst (hypertrofi) av den gjenværende eggstokk. Aktive forbindelser hindrer denne overvekst, sannsynligvis ved å blokkere gonadotrofinsekresjonen.
De følgende resultater ble oppnådd ved dette forsøk.
Østrogen-antagonistisk aktivitet som målt ved musvaginal-smøreprøven efter Edgren, Proe. Soc. Exp. Biol. Med., 1960, 105, 252 gav følgende resultater.
Adskillelsen av østrogen-antagonistiske og progestatio-
nale aktiviteter som forbindelsen ifølge oppfinnelsen oppviser,
er et verdifullt trekk ved deres egenskaper.
Oppfinnelsen er illustrert ved de følgende eksempler,
hvor temperaturangivelsene er i °C. Infrarøde absorpsjonsdata (IR) henviser til maksimalverdier gitt i cm ^, og ultrafiolette absorpsjonsdata (UV) henviser til maksimalverdier gitt i nyu med tallet i parentes som angir molekylære ekstinksjonskoeffisienter ved disse bølgelengder.
Eksempel 1
(-) -17ev-kloretynyl-13/3-etyl-3 ,3-etylendioksygona-5 (10) ,9-(11) -dien-17/3-ol (2,0) ble varmet opp med metanol (75 ml) som inneholdt konsentrert saltsyre (3,0 ml) og vann (1,0 ml) i 30 minutter. Oppløsningen ble helt opp i vandig natriumkarbonat, ekstrahert med
eter og eteroppløsningen ble vasket, tørket og inndampet. Residu-
et ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan for å gi (-)-17a-kloretynyl-13/3-etylgona-4,9-dien-17/3-ol-3-on (1,1 g) ,
smp. 188-190°C. Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: (-) -13/3-etyl-3,3-etylendioksygona-5 (10) ,9(11) -dien-17/3-ol (5,5 g) ble oppvarmet i 2,5 timer i en nitrogen atmosfære under tilbakeløp med toluen (250 ml) og cyklo-heksanon (50 ml) som inneholdt aluminium-isopropoksyd (4,0 g). Vann (5,0 ml) ble satt til den avkjølte oppløsning og blandingen ble rystet i 5 minutter. Så ble vannfritt natriumsulfat satt til, blan-
dingen ble filtrert og filtratet inndampet for å gi et produkt som ble omkrystallisert fra metanol for å gi (-)-13/3-etyl-3,3-etylendioksygona-5(10),9(11)-dien-17-on (4,1 g).Cis-dikloretylen
(3,4 g) ble i løpet av en time satt til litium-metyl (31,5 g) i
eter (100 ml), efterfulgt av (-) -13/3-etyl-3 ,3-etylendioksygona-5(10),9(11)-dien-17-on (4,0 g) i eter (75 ml).Blandingen ble
omrørt i 4 timer, avkjølt til 0° og spaltet ved dråpevis tilsetning av vandig ammoniumklorid. Det organiske skikt ble skilt fra, vasket, tørket og inndampet for å gi et urenset produkt.
Eksempel 2
(-) -17a-kloretynyl-13/3-etyl-3-pyrrolidinylgona-3,5(10),9(11)-trien-17-on ble oppvarmet under tilbakeløp med eddiksyre (50 ml) og vann (50 ml) som inneholdt natriumacetat (25 g) i 3 timer» Blandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert med eter og eteroppløsningen ble vasket, tørket og inndampet,
og residuet ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan for å gi (t) -17a-kloretynyl-130-etylgona-4 ,9-dien-17j8-ol-3-on (l,3g) ,
sm.p. 188-190°.
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
( -)-13/3-etyl-3-pyrrolidinylgona-3 ,5 (10) ,9 (11) -trien-170-ol (5,5 g) ble varmet under tilbakeløp i 2,5 timer med toluen (2,5 ml) og cykloheksanon (50 ml) som inneholdt aluminium-isopropoksyd (4,0 g) under en nitrogen-atmosfære. Vann (5,0 ml)
ble tilsatt til den avkjølte oppløsning og blandingen ble rystet i 5 minutter.Vannfritt natriumsulfat ble tilsatt og blandingen filtrertes og filtratet ble inndampet for å gi rå (i) -13/3-etyl-3-pyrrolidinylgona-3,5(10),9(11)-trien-17-on (5,0 g). Cis-diklor-etylen (3,4 g) ble i løpet av 1 time satt til litium-metyl (31,5 g)
i eter (100 ml) efterfulgt av (+) -13/3-etyl-3-pyrrolidinylgona-
3,5 (10), 9(11)-trien-17-on (4,0 g) i eter (75 ml). Blandingen ble omrørt i 4 timer, avkjølt til 0° og spaltet ved dråpevis tilsetning av vandig ammoniumklorid. Det organiske skikt ble ad-
skilt, vasket, tørket og inndampet.
Eksempel 3
(1)-17a-kloretynyl-3,3(2,2-dimetylpropylendioksy)-13-
/3-n-propylgona-5 (10) ,9 (11)-dien-17/3-ol (3 ,5 g) i metanol (100 ml) og 6N saltsyre (15 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter.
Den avkjølte oppløsning ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Eteroppløsningen .ble vasket, tørret og inndampet og resi-
duet ble kromatografert på silika gel med eluering med benzen og benzen-eter-blandinger. Produktet ble omkrystallisert fra acetonitril for å gi (^) -17a-kloretynyl-13/3-n-propylgona-4, 9-rlien-17-0-ol-3-on, sm.p. 174-176°, (1,2 g) .
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: (-)-13/3-n-propylgona-4, 9-dien-17/3-ol-3-on (5 g) i benzen (100 ml) og 2,2-dimetylpropan-1,3-diol (10 g) ble tilbakeløpsbehandlet med p-toluensulfonsyre (100 mg) i 16 timer.Vandig natriumbikarbonat ble til-
satt, og det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann, tørret og inndampet for å gi et urenset residuum av (-)-3,3-(2,2-dimetylpropylendioksy) -13/3-n-propylgona-5 (10) ,9 (11) -dien-17/3-ol (5 g) .
(-) -3 , 3- (2 ,2-dimetylpropylendioksy-13/3-n-propylgona-5 (10) , 9 (11)-dien-17/3-ol (4,5 g) i toluen (200 ml) og 2-butanon (80 ml)
ble tilbakeløpsbehandlet med aluminiumisopropoksyd (4,5 g) i 4 ti-
mer. Den avkjølte oppløsning ble omrørt med vann (5 ml) i 20 minut-
ter og tørret ved tilsetning av vannfritt natriumsulfat. Blandin-
gen ble filtrert, og filtratet ble inndampet for å gi (-)-3,3-(2 ,2-dimetylpropylendioksy) -13/3-n-propylgona-5 (10) ,9 (11) -dien-17-
on (4,2 g).
(-) -3 ,3-(2 ,2-dimetylpropylendioksy) -13/3-n-propylgona-5(10),9(11)-dien-17-on (4 g) ble satt under omrøring til litiumkloracetylid [ fremstilt fra litiummetyl (3,5 g) og cis-1,2-diklor-
etylen (16 g)] i eter (75 ml) under nitrogen og blandingen ble om-
rørt i 43 timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt i vann og ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble vasket, tørret og inn-
dampet for å gi (-)-17a-kloretynyl-3 ,3-(2 ^-dimetylpropylendioksyJ-lS/S-n-propylgona-S (10) ,9 (11)-dien-17/3-ol (4 g) .
Eksempel 4
(-) -17aa-kloretynyl-3 ,3-propylendioksy-13/3-etyl-D-homo-gona-5(10) ,9 (11) -dien-17ao;-ol (4 g) i metanol (100 ml) og 6N salt-
syre (15 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 30 minutter.Blandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble vasket, tørret og inndampet, og residuet ble krystallisert fra etylacetat for å gi (-)-17ao;-kloretynyl-13/3-etyl-D-homogona-4 ,9-dien-17a/3-ol-3-on, smp. 208-209° (1,8 g) .
Utgangsmaterialet ble fremstilt som følger:
(-) -13/?-etyl-D-homogona-4 ,9-dien-17aa-ol-3-on (5 g) i
benzen (100 ml) og propylenglykol (15 ml) ble tilbakeløpsbehandlet med p-toluensulfonsyre (100 mg) i 16 timer. Den avkjølte oppløs-
ming ble fortynnet med vandig natriumbikarbonat, det organiske lag ble fraskilt, vasket og tørret. Oppløsningsmidlet ble fjernet for å gi (-) -3 , 3-propylendioksy-l3/3-etyl-D-homogona-5 (10) ,9(ll)-dien-
17a/3-ol (5 g) .
(-) -3 , 3-propylendioksy-13/3-etyl-D-homogona-5 (10) ,9(11)-
dien-17aj9-ol (5 g) i toluen (200 ml) , 2-butanon (80 ml) og alumi-
nium-isopropoksyd ble tilbakeløpsbehandlet i 5 timer. Den avkjøl-
te oppløsning ble omrørt med vann (5 ml) i 20 minutter og tørret ved tilsetning av vannfritt natriumsulfat.Tørremidlet ble fra-
filtrert, og filtratet ble inndampet under redusert trykk for å gi (-) -3 ,3-propylendioksy-13/3-etyl-D-homogona-5 (10) ,9 (11) -dien-17a-on (5,1 g).
(-) -3 ,3-propylendioksy-13/3-etyl-D-homogona-5 (10) ,9 (11) -
dien-17a-on (5 g) ble under omrøring satt til litiumkloracetylid (fremstilt fra litiummetyl 3,5 g, og cis-1,2-dikloretyl (16 g))
i eter (75 ml) under nitrogen og blandingen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Blandingen ble helt i vann og ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble vasket, tørret og inndampet for å gi
(-) -17aff-kloretynyl-"3 , 3-propylendioksy-l3/3-etyl-D-homogona-5 (10) ,
9(11)-dien-17a/3-ol (4,8 g).
Claims (3)
1.Fremgangsmåte ifølge patent nr. 124 598 for fremstilling av terapeutisk aktive 17-halogenalkynyl-gona-4,9-dien-3-oner av den generelle formel (I)
hvor hver gruppe R er hydrogen eller en alkylgruppe som inne- holder opptil 5 karbonatomer, R^" er en n-alkylgruppe med fra 2 til 4 karbonatomer, R 2 er en halogenalk-l-ynylgruppe som inne- holder opptil 5 karbonatomer og Q er en metylen- eller etylen- gruppe,karakterisert vedat en forbindelse av den generelle formel (II)
hvor W er en ketalgruppe eller en tertiær aminogruppe ledsaget av en 3,4-etylenisk binding, hydrolyseres.
2„Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat man anvender et utgangsmateriale av formelen (II) hvor W er en etylendioksy- eller N-pyrrolidylgruppe.
3.Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2,karakterisert vedat man anvender et utgangsmateriale av formelen (II) hvor R^" er en etylgruppe.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB32065/63A GB1100442A (en) | 1963-08-14 | 1963-08-14 | Gonadienones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO126366B true NO126366B (no) | 1973-01-29 |
Family
ID=10332644
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO154277A NO125630B (no) | 1963-08-14 | 1964-08-05 | |
| NO00165751A NO126366B (no) | 1963-08-14 | 1966-11-25 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO154277A NO125630B (no) | 1963-08-14 | 1964-08-05 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (2) | AT292207B (no) |
| BE (1) | BE651798A (no) |
| BR (1) | BR6461644D0 (no) |
| CH (2) | CH540895A (no) |
| DE (1) | DE1468989C2 (no) |
| DK (1) | DK131114B (no) |
| ES (1) | ES303114A1 (no) |
| FR (2) | FR1447954A (no) |
| GB (1) | GB1100442A (no) |
| NL (1) | NL6409385A (no) |
| NO (2) | NO125630B (no) |
| SE (2) | SE328872B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012095644A1 (en) | 2011-01-12 | 2012-07-19 | Siemens Aktiengesellschaft | A compact, low energy neutron source |
-
0
- BE BE651798D patent/BE651798A/xx unknown
-
1963
- 1963-08-14 GB GB32065/63A patent/GB1100442A/en not_active Expired
-
1964
- 1964-08-05 NO NO154277A patent/NO125630B/no unknown
- 1964-08-10 DE DE1468989A patent/DE1468989C2/de not_active Expired
- 1964-08-10 BR BR161644/64A patent/BR6461644D0/pt unknown
- 1964-08-12 CH CH663971A patent/CH540895A/de not_active IP Right Cessation
- 1964-08-12 CH CH1053064A patent/CH518918A/de not_active IP Right Cessation
- 1964-08-13 ES ES0303114A patent/ES303114A1/es not_active Expired
- 1964-08-13 AT AT762366A patent/AT292207B/de not_active IP Right Cessation
- 1964-08-13 DK DK400564AA patent/DK131114B/da unknown
- 1964-08-13 AT AT697064A patent/AT267078B/de active
- 1964-08-13 FR FR985157A patent/FR1447954A/fr not_active Expired
- 1964-08-14 SE SE03944/68A patent/SE328872B/xx unknown
- 1964-08-14 SE SE09835/64A patent/SE330381B/xx unknown
- 1964-08-14 NL NL6409385A patent/NL6409385A/xx unknown
- 1964-11-12 FR FR994685A patent/FR4877M/fr not_active Expired
-
1966
- 1966-11-25 NO NO00165751A patent/NO126366B/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL6409385A (no) | 1965-08-25 |
| CH540895A (de) | 1973-10-15 |
| GB1100442A (en) | 1968-01-24 |
| FR4877M (no) | 1967-03-06 |
| SE330381B (no) | 1970-11-16 |
| AT267078B (de) | 1968-12-10 |
| DE1468989C2 (de) | 1974-05-30 |
| FR1447954A (fr) | 1966-08-05 |
| ES303114A1 (es) | 1965-02-01 |
| NO125630B (no) | 1972-10-09 |
| DE1468989B1 (de) | 1973-10-25 |
| DK131114C (no) | 1975-10-27 |
| SE328872B (no) | 1970-09-28 |
| DK131114B (da) | 1975-05-26 |
| AT292207B (de) | 1971-08-25 |
| BR6461644D0 (pt) | 1973-08-07 |
| BE651798A (no) | |
| CH518918A (de) | 1972-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Colton et al. | 17-Alkyl-19-nortestosterones | |
| US4389345A (en) | 3-Oxoestra-17-acetonitrile and unsaturated analogs | |
| US2697108A (en) | 16-thiobenzyl pregnenes and process | |
| US3219673A (en) | 6,6-difluoro-3-keto-delta4 steroids and their preparation | |
| NO164677B (no) | Fremgangsmaate for selektiv opprettelse av en fluidsperre. | |
| US3381003A (en) | 3-keto-13beta-alkyl-17beta-acetyl-gona-4-ene-17alpha-ol compounds and processes of preparing them | |
| NO126366B (no) | ||
| US3095412A (en) | 9alpha, 11alpha-epoxy and 11beta-chloro-9alpha-hydroxy 17alpha-(2-carboxyethyl)-17beta-hydroxyandrost-4-en-3-one gamma-lactones and delta1 and delta6 analogs | |
| US3534139A (en) | 17alpha - ethynyl - 8alpha - h - delta**5(10) - estrene - 17beta - ol-3-one,process of preparation,therapeutic administration and intermediates | |
| US2875215A (en) | 1-acylthio substitution products of 3, 17-dioxygenated androstane derivatives | |
| US3480621A (en) | Steroid ketal | |
| US3636011A (en) | 11beta-fluoro-19-nor-steroids and process for their preparation | |
| US3290287A (en) | 17-oxygenated (optionally nu-alkylated) 2-azaandrostan-3-ones, 4-dehydro derivativesthereof, and alpha-homo compounds corresponding | |
| US3032552A (en) | 1-methyl steroids of the androstane series | |
| US3509135A (en) | 3-oxygenated 4'-5 - dihydrospiro(estra-4,9-diene-17,2'(3'h)-furans) and congeners | |
| NO124598B (no) | ||
| US2590637A (en) | Direct halogenation of steroids with an unsaturated side chain in 17-position and the dehydrohalogenation of resultant products | |
| Klimstra et al. | Anabolic Agents. A-Ring Conjugated Enone Androstane Derivatives1a | |
| US3299106A (en) | Process for the preparation of uncontaminated 17alpha-ethynyl-19-nor-delta4-androsten-17beta-ol-3-one | |
| Rappoldt et al. | Investigations on sterols XIX: 6‐Dehydro‐9β, 10α‐progesterone from pregnenolone | |
| US3629301A (en) | 3 3-difluoro-2-substituted steroids and their preparation | |
| NO127193B (no) | ||
| US2666069A (en) | Method of preparing delta-pregnenes | |
| US3407219A (en) | 17alpha-alkyl-17beta-methyl-8xi, 9xi, 13xi, 14xi-gona-1,3,5(10)-trien-3-ols and conge | |
| US3351639A (en) | 17-alkyl-20-keto substituted pregnenes, pregnadienes and methods of preparing the same |