Verfahren zur Herstellung neuer 6ss,19-Oxido-steroide Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von 6ss,19-Oxido- steroiden aus 19-unsubstituierten 6i3-Hydroxy-steroi- den. Die genannten Oxido-steroide sind wichtige Zwischenprodukte zur Gewinnung pharmakologisch wichtiger 19-Norsteroide, z.
B. von gewissen Deri vaten des 19-Nor-testosterons und 19-Nor-progeste- rons. So haben beispielsweise das 19-Nor-17a-me- thyl-testosteron, das 19-Nor-17a-äthinyl-testosteron und Ester des 19-Nortestosterons therapeutische Ver wendung gefunden.
Alle diese Verbindungen waren bisher nur durch Reduktion von Steroidverbindungen mit einem aro matischen Ring A zugänglich, welche ihrerseits aus ungesättigten 3-Keto-steroiden durch thermische Eli minierung der angulären C-19-Methylgruppe und gleichzeitige Aromatisierung gewonnen werden muss- ten. Die gemäss der vorliegenden Erfindung nunmehr leicht zugänglichen 6/3,19-Oxidosteroide ermöglichen nun die Herstellung von 19-Nor-steroiden auf äus- serst einfache Weise,
ohne dass dabei der Ring A zuerst aromatisiert werden muss.
Das neue Verfahren besteht darin, dass man 19- unsubstituierte 6/3-Hydroxy-steroide mit einwertiges, positives Jod abgebenden Mitteln umsetzt.
Als Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfah ren eignen sich 6ss-Hydroxyverbindungen der An- drostan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Stigmastan-, Spirostan- und Cardanolid-Reihe, welche im Ring system, insbesondere in einer oder mehreren Stel lungen 1,2,3,4,5,7,8,9,11,12,14,15,16,17,20 und 21 weitere Substituenten aufweisen können, wie freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen,
ver- esterte oder verätherte Hydroxylgruppen, Alkyl- (z. B. Methyl-) Gruppen und/oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten Oxogruppen wer den z. B. ketalisierte oder in Enolderivate, z. B. Enoläther oder Enolester, übergeführte Oxogruppen verstanden. Ausserdem können die Ausgangsstoffe auch Doppelbindungen oder Oxidogruppen aufwei sen, z.
B. in 4,5-, 9,11- oder 16,17-Stellung.
Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind solche 6ss-Hydroxy-verbindungen, welche eine A4-3-Oxo- gruppierung oder in 3- und 5-Stellung solche Sub- stituenten aufweisen, welche die Ausbildung einer A4-3-Oxo baruppierung ermöglichen, z. B. geschützte 3a,5a-Dihydroxy-verbindungen, z.
B. cyclische Car- bonate, Sulfite, Acetonide oder Benzal-verbindun- gen, oder veresterte oder verätherte A4-3-Hydroxy- verbindungen, oder 3,5-Cyclo-steroide oder insbe sondere Ester und Äther von 3-Hydroxy-5a-halogen- steroiden, oder Ketale von 3-Oxo-5a-halogen-steroi- den,
welche durch Anlagerung von unterhalogeniger Säure an die entsprechenden 5,6-ungesättigten Ver bindungen entstehen.
Spezifische Ausgangsstoffe sind z. B. die folgen den Verbindungen: 3ss-Acetoxy-6ss-hydroxy-,choiestan, 3,17-Dioxo-6ss-hydroxy-5a- bzw. 5ss-androstan, das 3,5-Carbonat oder 3,5-Sulfit des.3 a,5a, 6ss-Trihydroxy- 20-oxo-pregnans, das 3,5-Carbonat oder 3,5-Sulfit des 3a,5a,6ss-Trihydroxy-17-oxo-androstans oder des 3a, 5a,
6ss-Trihydroxy-17/3-acetoxy-androstans oder die entsprechenden Verbindungen, in denen die freien Oxogruppen ketalisiert sind, sowie 3ss-Acetoxy-5a- chlor- oder 3 ss-Acetoxy-5cc-brom-6ss-hydr oxy-cholestan, 3ss-Acetoxy-5a-ch or- oder 3ss Acetoxy-5a-brom- 6ss-hydroxy-spirostan, 3ss-Acetoxy-5a-chlor- bzw.
3ss-Acetoxy-5a-brom- 6ss-hydroxy-17-oxo-androstan, 3ss,17ss Diacetoxy-5a-chlor- bzw. 3ss,17ss-Diacetoxy- 5a-brom-6ss hydroxy-androstan, 3ss,17f-Diacetoxy-5a-chlor- bzw. 5ss,17fl-Diacetoxy- 5a-brom-6ss-hydroxy-17a-methylandrostan, e-3,17 Dioxo-6ss-hydroxy-androsten, 3ss Acetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-16,17a-oxido-20- oxo-pregnan, die 17,20;
20,21 Bismethylendioxyverbindung des 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss,17a,21-trihydroxy-20- oxo-pregnans, 3ss,20ss-Diacetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-5a-pregnan:, 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-16,17a-oxido- 20-oxo-5.a-pregnan, das 18,20-Lakton der 3ss Acetoxy-5a-chlor-6ss,20ss- dihydroxy-Sa-pregnan-18-säure, 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-20-oxo-pregnan, 3ss,
17a Diacetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-20-oxo- pregnan, 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-17a-valerianoyl- oxy-20-oxo pregnan, 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-17a-methoxy-20- oxo-pregnan usw.
Diese als Ausgangsstoffe verwendeten 6ss-Hy- droxyverbindungen werden erfindungsgemäss mit ein wertiges, positives Jod abgebenden Mitteln umgesetzt. Solche Mittel sind z. B. Gemische von oxydierend wirkenden Schwermetallacylaten und Jod. Besonders gute Ausbeuten an 6ss,19-Oxido-steroiden erhält man bei Verwendung von Schwermetallacylaten, z. B.
Acetaten, Propionaten, Trifluoracetaten, Benzoaten von Metallen der 1. und 2. Nebengruppe des Periodi schen Systems z. B. Silber- und Quecks,ilberacylaten und Jod.
Das Verfahren lässt sich beispielsweise so durch führen, dass man den Ausgangsstoff in einem gegen über dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff löst oder suspendiert, Bleitetraacetat, Jod und eine schwache Base, z. B. Calciumcarbonat, zugibt und die Reaktionsmischung unter Rühren bei Normal- oder erhöhtem Druck er hitzt. Die Reaktion kann in analoger Weise auch mit Jod und Silberacylaten oder Jod und Quecksilber- acylaten, z. B. -acetaten, bzw. den aus diesen Reagen zien entstehenden Komplexen durchgeführt werden.
Besonders geeignete Lösungsmittel sind gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cycloh.exan, Me^ thylcyclohexan, Dimethylcyclohexan, doch können auch aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlor- kohlenstoff, Hexaehlorbutadien usw. oder Gemische dieser Lösungsmittel Verwendung finden.
Die be nötigte Reaktionsdauer hängt von der Temperatur bzw. von dem verwendeten Lösungsmittel ab. Beim Arbeiten mit Bleitetraacetat in siedendem Cyclohexan ist die Reaktion in der Regel nach ca. 1,5-3 Stunden beendet.
Für die verfahrensgemässe Reaktion arbeitet man zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 50 und 150 . Die Reaktion kann ausserdem durch Bestrahlen der Reaktionslösung mit sichtbarem und/ oder ultraviolettem Licht beschleunigt werden. Es ist oft vorteilhaft, der bestrahlten Reaktionslösung noch überschüssiges Jod zuzusetzen.
Gegebenenfalls kann in den verfahrensgemäss er haltenen 6ss,19-Oxyden die oxygenierte 19-Methyl- gruppe weiter oxydiert werden. Dies kann z. B. ge schehen, indem man die 6ss,19-Oxyde mit starken Oxydationsmitteln, z. B. mit Ruthenium-tetroxyd oder besonders mit Derivaten des 6-wertigen Chroms, wie Chromsäure oder tertiär-Butylchromat, in Lösungs mitteln, wie z.
B. niederen Fettsäuren, wie Essig säure, Propionsäure, bzw. in chlorierten Kohlen wasserstoffen, wie Tetrachlorkohlenstoff, insbesondere bei erhöhter Temperatur, wie zwischen 50 und 100 C, behandelt. Man erhält so durch Einführung einer Oxogruppe in 19-Stellung Laktone von 6;3- Hydroxy-steroid-19-säuren.
Anderseits können in den verfahrensgemäss er haltenen 6ss,19-Oxyden vorhandene Acyloxygruppen z. B. in 3- und 17- oder 20-Stellung hydrolisiert und die erhaltenen Hydroxyverbindungen zu 3-Ketonen, 3,17-Diketonen oder 3,20-Diketonen oxydiert wer den. In diesen 3-Ketonen kann nun in bekannter Weise durch Bromierung und Dehydrobromierung eine 4,5-Doppelbindung eingeführt werden.
Die p4-3-Oxobaruppierung lässt sich besonders leicht aus 5a-Hydroxy- oder 5a-halogen-3-ketonen durch Al kali- oder Säurebehandlung herstellen. Bei den 3- Oxo-5a-halogen-6/3,19-oxido-steroiden genügt für die Halogenwasserstoffabspaltung schon die milde Be handlung mit Alkalimetall-acetaten oder mit Pyridin.
Es ist z. B. auch möglich, verfahrensgemäss er haltene Sa-Halogen-6ss,19-oxido-17-oxo-androstane mit Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylmetallverbindungen, z.
B. mit Methylmagnesiumjodid, Methyl-lithium, Äthylmagnesiumjodid, Isobutyllithium, Allylmagne- siumbromid, Methallylmagnesiumbromid, Natrium-, Kalium- oder Lithiumacetylid, Propargylmagnesium- bromid, Lithium-methylacetylid und dgl. umzusetzen.
Man erhält dabei (ohne dass die 5a-Halogengruppe angegriffen wird) die entsprechenden 17ss-Hydroxy- 17a-alkyl-, -alkenyl- oder -alkinyl-androstane. An- schiessend an die Umsetzung mit den genannten Organometallverbindungen kann wie oben angegeben eine A4-3-Oxo-gruppierung gebildet werden.
Die erhaltenen /\4-3,17-Dioxo-6ss,19-oxido- androstene lassen sich in bekannter Weise in A4-3- Oxo-17ss-hydroxy-6/3,19-oxido-androstene überfüh ren, z. B. durch selektive Reduktion mit einem kom plexen Metallhydrid, z. B. mit Natriumborhydrid, oder durch Reduktion beider Oxogruppen, z.
B. mit Lithiumaluminiumhydrid zum 3,17-Diol und Reoxy- dation in 3-Stellung mit Mangandioxyd oder mit Ace ton und Aluminiumisopropylat- oder -tert.-butylat bei Raumtemperatur. Die erhaltenen 6i3,19-Oxido-testo- sterone können dann in bekannter Weise verestert werden.
Ebenso kann in erhaltenen 6ss,19-Oxido-20-oxo- pregnanen in bekannter Weise eine 17a- und/oder 21-Hydroxygruppe eingeführt werden, insbesondere z. B. durch Enolacetylierung zum A17(2'0)-20-Acetat, Persäure-Oxydation und Hydrolyse zum 17ä -Hy- droxy-20-keton. Vor oder nach Einführung einer 21-Hydroxygruppierung, z.
B. durch Bromierung, Austausch mit Kaliumacetat und Hydrolyse kann dann, wie weiter oben angegeben, die A4-3-Oxo- gruppierung gebildet werden.
Bei 3ss Acetoxy-5a-halogen-6ss,19-oxido-spirosta- nen lässt sich die Seitenkette in bekannter Weise, z. B. durch Erhitzen mit einem Säureanhydrid und an- schliessende Oxydation des gebildeten Furostens (Pseudo-sapogenins) abbauen;
man erhält so die p16_ 3ss -Acetoxy - 5 a -halogen - 6/i,19 - oxido -20 - oxo-pre- gnene.
In den oben genannten Estern bedeuten die Säure reste, insbesondere solche von aliphatischen, cyclo- aliphatischen, araliphatischen und aromatischen Car Bonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, z.
B. For- miate, Acetate, Propionate, Butyrate, Trimethyl- acetate, Önanthate, Capronate, Decanoate, Cyclo- pentylpropionate, Valerianate, Benzoate, Furoate" Hexahydrobenzoate, Phenylpropionate, Trifluorace- tate,
Äthyl- und Methylcarbonate usw.
Die erfindungsgemäss erhaltenen 6ss,19-Oxidoste- roide lassen sich z. B. nach der im Patent Nr. 407 108 beschriebenen Methode leicht in 19-Nor-steroide um wandeln.
Das Verfahren besteht darin, dass man in einem 5a-Halogen-6ss,19-oxido-steroid, die 6ss,19 Oxidobrücke reduktiv öffnet und in den erhaltenen 19-oxigenierten A5-Steroiden die oxigenierte C-19- Methylgruppe nach Einführung einer A4-3-Oxogrup- pierung in bekannter Weise abspaltet. Die reduktive Öffnung der 6ss,19-Oxidobrücke erfolgt z. B. mit einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak.
Man kann aber auch A4-3-Oxo-6ss,19-oxido-steroide mit Reduktionsmitteln, z. B. mit Zink und Essigsäure behandeln. Dabei entstehen A5-3-Oxo-19 hydroxy- verbindungen, die leicht mit Säure zu A4-3-Oxo-19- hydroxy-verbindungen umgelagert und schliesslich gegebenenfalls nach Oxydation der 19-Hydroxy- gruppe in bekannter Weise in 19 Nor-verbindungen übergeführt werden können.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Zu einer kurz auf 80 erwärmten Suspension von 20,0g Calciumcarbonat und 60,0 g vorgetrocknetem Bleitetraacetat in 2 1 Cyclohexan werden 16,0 g Jod zugegeben und das Reaktionsgemisch im Dunkeln 30 Minuten unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach Zugabe, von 10,0 g 3ss-Acetoxy-5a-chloro-6ss- hydroxy-cholestan kocht man weitere 3 Stunden unter Rückfluss (bei Tageslicht).
Die leicht rosarot gefärbte Lösung wird anschliessend abgekühlt, von anorga nischen Salzen abfiltriert, der Rückstand erschöpfend mit abs. Äther gewaschen und die vereinigten Filtrate im Scheidetrichter mit 10 1higer Natriumthiosulfat- Lösung und mit Wasser gewaschen. Die mit Natrium sulfat getrocknete Lösung liefert nach Eindampfen im Vakuum 11,20 g eines kristallinen Produktes.
Nach Umkristallisation aus Äther-Methanol werden 8,95 g 3ss-Acetoxy-5a-chloro-6ss,19-oxido-cholestan mit F. 139-140 erhalten. Die analysenreine Ver bindung schmilzt bei 141-142 ; [a]D (c = 1,156; CHCls) : + 7,8 1,0 .
Im IR-Spektrum der Verbindung treten u. a. Ab sorptionsbanden bei: 5,78,u, 6,71,u, 8,06,u, 9,05,u, 9,60,d, 10,55,u, 10,78,a, <B>11,65m</B> und 12,50,u auf.
Im NMR-Spektrum (in Tetrachlorkohlenstoff: be zogen auf Benzol) fehlt die Bande der C-19-Methyl- gruppe bei 314 Hz, dagegen tritt bei 156-164 Ih eine komplexe Bande auf, die den C-19- bzw. C-6- CH,- O bzw. CH-0 Protonen zugeschrieben werden kann.
4,00 g 3 ss - Acetoxy - 5 a - chloro - 6ss,19 - oxido- cholestan werden in 500 ml Methanol in, der Wärme gelöst und mit einer warmen Lösung von 4,00 g Kaliumcarbonat mit 25 ml Wasser versetzt. Nach 1 Stunde am Rückfluss wird die Reaktionslösung unter Zugabe von Wasser im Vakuum bis zur Ent fernung des Methanols eingeengt und in Äther auf genommen.
Die ätherische Lösung wird zweimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es. wird in quantitativer Ausbeute das 3ss-Hydroxy-5a-chloro-6ss,19-oxido-cholestan mit F. 136-138 erhalten. Nach einmaliger Umkristalli- sation aus Methanol weist die Verbindung einen F. von 137-138 auf. Im IR-Spektrum treten u. a.
Ab sorptionsbanden bei 2,80,u, 6,73,u, 9,55,u, 10,03,u, 10,60,u, <B>10,8711,</B> 11,05, < ,a und 12,1011 auf.
In analoger Weise erhält man aus 5,0 g 3ss- Acetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-spirostan 4,4g 3ss- Acetoxy-5a-chlor-6ss,19-oxido-spirostan, welches sich wie oben angegeben zum 3ss-Hydroxy-5a-chlor-6ss,19- oxido-spirostan verseifen lässt.
Zur Herstellung des Ausgangsmaterials werden 5,00 g Cholesterinacetat in. 65 ml Äther gelöst, mit 8,0 g Chlorkalk und 300 ml Wasser versetzt und das Reaktionsgemisch nach Zugabe von 6,1 ml Eisessig 30 Minuten bei 25 mittels eines starken Vibrators gemischt. Nach Verdünnen mit Äther wird die orga nische Schicht abgetrennt, mit eiskalter verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser neu traigewaschen, getrocknet und im Vakuum einge dampft.
Isoliert werden 5,65 g eines kristallinen Produktes. Dieses liefert nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther 1,98-2,10 g .des bei 192-194 schmelzenden 3ss-Acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy- cholestans. Dieses weist im IR-Spektrum u. a.
Ab sorptionsbanden bei 2,75,u, 5,78,u, 7,26,u, 7,32,u, <B>8,0511,</B> 8,65,u, 9,70,u, 10,63,u und 10,90,u auf.
Auf gleiche Weise wird aus AS-3ss@Acetoxy-17- oxo-androsten das 3/1- Acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy- 17-oxo-androstan vom F. 225-227 , aus A5-3ss,17ss- Diacetoxy-androsten das 3ss,17ss-Diacetoxy-5a-chloro- 6ss-hydroxy-androstan vom F. 197-199 und aus Diosgenin - acetat das 3ss - Acetoxy - 5a -chlor - 6ss hydroxy-spirostan erhalten.
Statt Cyclohexan kann für die Oxydation mit Bleitetraacetat auch Benzol als Lösungsmittel ver wendet werden.
<I>Beispiel 2</I> 22,0 g Calciumcarbonat und 66,0g getrocknetes Bleitetraacetat werden in 3,3 1 Cyclohexan suspen diert, auf 80 erwärmt und das Gemisch nach Zugabe von 17,6 g Jod unter Rühren im Dunkeln 20 Minuten am Rückfluss gekocht.
Die leicht abgekühlte Re aktionslösung versetzt man mit 11,0 g 3ss Acetoxy- 5a-chloro-6ss-hydroxy-17-oxo-androstan und kocht anschliessend. unter Rühren bei Tageslicht 2 Stunden am Rückfluss. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wird filtriert,
der Rückstand erschöpfend mit abs. Äther ausgewaschen und das Filtrat mit 10 %iger Natrium- thiosulfat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach dem Eindampfen der getrockneten Lösung im Vakuum werden 12,1 g eines kristallinen Produktes erhalten.
Dieses liefert nach Umkristallisation aus Äther- Methanol 7,65 g 3ss Acetoxy-5a-chloro-6ss,19-oxido- 17-oxo-androstan vom F. 180-182 . Im IR-Spek- trum der reinen Verbindung treten u. a. Absorptions banden bei: 5,76,u, 6,73,u, 7,35,u, 8,10/c, 9,65/1, 10,60c1, 10,82,u, 11,35,u, 11,67/1 und 12,50,c1 auf.
2,0 g 3ss Acetoxy-5a-chloro-6ss,19-oxido-17-oxo- androstan werden in 200 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung von 2,0 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser versetzt und 1 Stunde am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter Zugabe von Wasser im Vakuum von Methanol befreit, in Äther auf genommen, dreimal mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man er hält 1,620 g 3ss-Hydroxy-5a-chloro-6ss,l9-oxido-17- oxo-androstan mit F.223-226 .
Nach Umkristalli- sieren aus Methylenchlorid-Methanol schmilzt die reine Verbindung bei 227-229 und weist im IR- Spektrum u. a. Absorptionsbanden bei 2,80p1, 3,28/c, 5,78,u, 6,75/1, 9,55,u, 9,78/1, 10,05/1, 10,63/1., 10,87,u, 11,33/z, 11,70/c und 12,55,u_ auf.
<I>Beispiel 3</I> 59,4 g Bleitetraacetat und 27g Calciumcarbonat werden in 2430 ml Cyclohexan 30 Minuten zum Sieden erhitzt; dann gibt man 13,45 g rohes 3ss- Acetoxy-5a=brom-6N-hydroxy-17-oxo-androstan und, 17,5 g Jod zu und kocht unter Belichtung mit einer 500-Watt-Lampe unter Rühren weiter. Nach einer Stunde ist die Lösung farblos. Man kühlt ab, filtriert, wäscht mit Cyclohexan nach und schüttelt das Filtrat mit verdünnter Natriumthiosulfatlösung durch.
Dann trocknet man die organische Lösung und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein. Der ölige Rückstand (22,75 g) wird in Benzol-Hexan-1:4-Gemisch gelöst und durch 200 g Aluminiumoxyd filtriert. Zuerst wird ein hochsiedendes Öl eluiert und mit Benzol-Hexan- 1:4- und -1:
1-Gemisch werden ca. 7,0g Substanz eluiert. Durch Kristallisation dieses Fraktionsrück standes aus Methylenchlorid-Äther gewinnt man 5,5 g des reinen 3ss-Acetoxy-5a-brom-6ss,19-oxido-17-oxo- androstans mit dem Doppel-F.174-178/184-187 ; [a]n = + 44,6 (in Chloroform); die Verbindung zeigt im IR-Spektrum u. a. Banden bei 5,76,u, 6,68,u, <B>7,3011, 8,0911,</B> 9,16/z. und 10,92,u.
5,07 g dieser Verbindung werden in, 500 ml Methanol nach Zugabe von 5,0g Kaliumcarbonat in 50 ml Wasser 1 Stunde in einem Bad von 80 erwärmt. Dann dampft man im Wasserstrahlvakuum bis zur Kristallisation ein, nimmt in Methylenchlorid auf und wäscht die organische Lösung mit Wasser, trocknet sie und dampft ein.
Man erhält 4,52 g rohes, kristallisiertes 3ss-Hydroxy-5a-brom-6j3,19- oxido-17-oxo-androstan, welches nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther bei 214-218 schmilzt (Um wandlung ab l88 ); [a],) = + 47,1 (in Chloroform); im IR-Spektrum u. a. Banden bei 2,7511, 5,75/c, 6,69/1, 9,52,u, 9,79/1, 10,06/c und 11,05,u.
<I>Beispiel 4</I> 10,0 g Quecksilberdiacetat und 3,0 g Calcium- carbonat werden in 200 ml Cyclohexan suspendiert und das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 2,5 g 3/3-Aceton-5a-chlor-6ss-hydroxy-17-oxo-an- drostan und<B>1<I>1,0</I></B> g Jod 1 Stunde unter Rühren und Belichten mit einer 500-Watt-Lampe zum Sieden er hitzt. Dabei scheidet sich reichlich rotes Quecksilber- jodid ab.
Man kühlt ab, trennt den Niederschlag durch Filtration ab und wäscht mit Cyclohexan nach. Das Filtrat wird mit 51/o Kaliumjodidlösung ge waschen, mit Natriumthiosulfat entfärbt, und nach dem Waschen mit Wasser getrocknet und einge dampft. Man erhält 2,97g kristallisiertes Rohpro dukt, aus dem sich durch Umlösen aus Äther-Hexan 1,70 g reines 3/3-Acetoxy-5a-chlor-6ss,l9-oxido-17- oxo-androstan vom F. 180-182 isolieren lassen.
<I>Beispiel 5</I> Eine Suspension von 5,0 g Silberacetat und 2,5 g 3ss Acetoxy-Sa-:chlor-6ss-hydroxy-17-oxo-androstan in 200 ml Cyclohexan wird nach Zugabe von 4,5 g Jod unter Belichten und Rühren zum Sieden erhitzt. Nach 2 Stunden kühlt man ab, wäscht mit Cyclo- hexan nach und entfärbt das Filtrat durch Aus schütteln mit verdünnter Thiosulfatlösung und Was ser.
Durch Eindampfen der Cyclohexanlösung erhält man 2,82 g kristallisierten Rückstand, der neben etwas öligen Nebenprodukten zur Hauptsache aus dem 3l-Acetoxy-5a-chlor-6ss,19-oxido-17-oxo-an- drostan besteht. Durch Kristallisation aus Äther- Hexan erhält man 1,95 g der reinen Verbindung vom F. 180-182 .
<I>Beispiel 6</I> 150 ml Cyclohexan, 1,0 g Calciumcarbonat, 3,0 g Bleitetraacetat und 980 mg Jod werden 1/_ Stunde im Dunkeln unter Rühren auf 80 erwärmt. Nach Zugabe von 500 mg 3/3,17ss-Diacetoxy-5a-chloro-6ss- hydroxy-androstan kocht man das Reaktionsgemisch bis zur Entfärbung (1,5-2,5 Std.) weiter am Rück- fluss. Die abgekühlte Lösung wird filtriert, der Rück stand mit Äther ausgewaschen, das Filtrat mit 10 0,
!0- iger Natriumthiosulfat -Lösung und Wasser ge- waschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält 620 mg des mit wenig schwerflüchtigem, aromatisch riechendem öl vermischten amorphen 3ss,17ss-Diacetoxy-5a-chloro-6.,ss,19-oxido--androstans# das an Aluminiumoxyd gereinigt wird. Die reine Ver bindung schmilzt aus Alkohol kristallisiert bei 160 bis <B>161'.</B> Im IR-Spektrum der Verbindung treten neben den starken Acetatabsorptionen bei 5,76,u, 8,16,u und,
9,65,u - Absorptionsbanden bei 6,72,u, 10,60,u, 10,75,u und 12,51,u auf.
870 mg rohes 3ss,17ss-Diacetoxy-5a-chloro-6ss,19- oxido-androstan werden in 50 ml Methanol gelöst, mit 250 mg Natriumhydroxyd in 1 ml Wasser ver setzt und 3 Tage bei 25 stehen gelassen. Nach Zu gabe von Wasser wird der Methylalkohol im Vakuum abgedampft, der Rückstand in Äther-Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser neutralgewaschen und, wie üblich isoliert. Erhalten werden 680 mg kristallines 3ss,17ss-Dihydroxy-5a-chloro-6i,19-oxido-androstan. Nach einmaligem Umkristallisieren schmilzt die Ver bindung bei 220-224 .
Das IR-Spektrum weist u. a. Absorptionsbanden bei 2,76,u, 6,75,u, 7,00,u, 7,30,u, 9,55,u, 9,761c, 10,62,u, 10,90,u, 11,70/c und 12,60/c auf.
<I>Beispiel 7</I> 22 g Bleitetraacetat und 10 g Calciumcarbonat werden in 900 ml Cyclohexan 30 Minuten unter Rühren zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 5,0 g 3ss,17ss-Diacetoxy-5a-brom-6ss-hydroxy-androstanund 6,4 g Jod zu und erhitzt unter Belichten mit einer 500-Watt-Lampe und Rühren noch eine Stunde zum Sieden.
Dann wird abgekühlt, die farblose Lösung filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen, ge trocknet und im W asserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 5,53 g Rohprodukt, welches in Benvol- Hexan-1:4-Gemisch gelöst und durch 100 g Alu miniumoxyd filtriert wird.
Mit Benzol-Hexan-1:4- und 1:1-Gemisch, sowie mit reinem Benzol werden 3,4 g Substanz eluiert. Durch Kristallisation aus Me- thylenchlorid-Äther-Hexan gewinnt man 2,6 g reines 3ss,17ss-Diacetoxy-5a--brom-6ss,19 -oxido- androstan vom F. 178-180 ; [a]D = -5,4 (in Chloroform); IR-Spektrum: u. a.
Banden bei 5,78y, 6,69,u, 7,301c, 8,1011, 9,12,u, 9,63,u, 9,75,,c und 10,931c.
2,236 g dieser Verbindung werden in 225 ml Methanol nach Zugabe einer Lösung von 2,25 g Ka- liumcarbonat in 22,5 mg Wasser eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man das Reaktions gemisch ab und dampft am Wasserstrahlvakuum bis zur Kristallisation ein, nimmt in Methylenchlorid- Methano-3:1-Gemisch auf und wäscht mit Wasser.
Durch Eindampfen der getrockneten organischen Lösung erhält man 1,83 g reines 3ss,17ss Dihydroxy- 5a-brom-6ss,19-oxido-androsten vom F. 235-236 ; lab = -8,7 (in Chloroform); IR-Banden (in Nujol) u. a. bei: 2,9311, 6,70,u, 7,721c, 8,611c, 9,03/c, 9,38,u, 11,081c, 11,76,u und 12,691t.
<I>Beispiel 8</I> Zu einer auf 80 erwärmten Suspension von 10 g Calciumcarbonat und 30 g Bleitetraacetat in 1000 ml Cyclohexan gibt man zuerst 8,0 g Jod und anschlies send 5 g 3ss,20ss Diacetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-5a- pregnan und kocht das Reaktionsgemisch 3 Stunden unter Rückfluss. Dann wird wie in Beispiel 1, Teil a), beschrieben aufgearbeitet.
Man erhält 6,1 g eines festen Rohproduktes, aus dem durch Kristallisation aus Aceton-Hexan das reine 3ss,20ss Diacetoxy-5a- chlor-6ss,19-oxido-5a-pregnan gewonnen wird. Es schmilzt bei 148-150 ; [a]D = +25 (in. Chloro form).
4,0 g dieser Verbindung werden in Methanol ge löst und nach Zugabe von 4,0 g Kaliumkarbonat und Wasser eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Wasserstrahlvakuum ein und isoliert aus dem Rückstand in üblicher Weise das rohe 3ss,20ss-Dihydroxy-5a-chlor-6ss,19-oxido-5,a pregne4 welches bei 237-240 schmilzt.
Beispiel <I>9</I> Man erhitzt eine Suspension von 110 g Bleitetra- acetat und 50 g trockenem Calciumcarbonat in. 4,51 Cyclohexan unter Rühren während ca.
40 Minuten zum Sieden. Dann setzt man 25 g 3ss Acetoxy-5a- chlor-6ss hydroxy-20-oxo-pregnan und 32 g Jod zu und hält die Lösung unter Belichten mit einer 1000 Watt-Lampe und. unter Rühren solange im Sieden, bis die Jodfarbe vollständig verschwunden ist (ca. 30 bis 90 Minuten). Dann kühlt man ab, filtriert die ungelösten Salze ab und wäscht den Filterrückstand mit Cyclohexan nach.
Das Filtrat wird mit verdünn- ter Natriumthiosulfat-Lösung und mit Wasser gewa schen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum ein- gedampft. Durch Kristallisation des Rohproduktes aus ,Äther erhält man 19,2 g reines 3ss Acetoxy-5a- chlor-6ss,19-oxido-20-oxo-pregnan vom F. 150-153 . Aus der Mutterlauge können noch weitere 3,3 g etwas weniger reine Substanz gewonnen werden.
Die reine Verbindung zeigt ein [a]D = +65 (in Chloroform) und im IR-Spektrum u. a. Banden bei 5,78,u, 5;88,u, 6,70/c, 8,13,u, 9,12,u, 9,66,u, 10,60,u, 10,86,u und 11,75,u.
In analoger Weise erhält man aus den 3ss,17a- Diacetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-20-oxo-pregnan das 3ss,17a-Diacetoxy-6ss,19-oxido-20-oxo-pregnan vom F. 187-187,5 , aus dem 3ss-Acetoxy 5a-chlor-6ss-, hydroxy-17a valerianyloxy-20-oxo-pregnan das 3ss Acetoxy-5a-chlor-6ss,19-oxido-17a-valerianyloxy-20- oxo-pregnan und aus dem 3ss Acetoxy-5a-chlor-6ss- hydroxy-17a-methoxy-20-oxo-pregnan das 3ss-Acet oxy-Sa-chlor-6ss,
19-oxido-17a@methoxy-#20-oxo-pre- gnan.
Das als Ausgangsstoff verwendete Chlorhydrin wird wie folgt hergestellt: 150g Pregnenolon acetat werden in 5000 ml Äther gelöst; dann gibt man 150 g Chlorkalk (enthaltend 30 % aktives Chlor) und 8200 ml Wasser zu und rührt das Reaktionsgemisch kräftig durch.
Nach 5 Minuten setzt man 105 ml. Eisessig und nach weiteren 25 Minuten 500 ml :10%ige Kaliumjodidlösung zu. Schliesslich trennt man die wässrige Schicht ab, wäscht die ätherische Lösung mit l0o/oiger Natriumthiosulfatlösung, ver dünnter Natriumcarbonatlösung und mit Wasser, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Man versetzt den Rückstand mit 800 ml Aceton und lässt über Nacht bei 0 stehen.
Man erhält zuerst 47,5 g und aus der Mutterlauge noch weitere 58 g des 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-20-oxo-pre- gnans, welches nach Umlösen aus Aceton bei 196 bis l97 schmilzt; [a]D = +25,5 (in Chloroform); im IR-Spektrum zeigt die Verbindung u. a. Banden bei 2,75,u, 5,78,u, 5,881e, 8,12,u, 8,68,u, 9,68,u und 9,72E?..
In analoger Weise entsteht aus dem 17a-Acetoxy- pregnenolon-acetat durch Anlagerung unterchloriger Säure das 3ss,17a-Diacetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-20- oxo pregnan.
<I>Beispiel 10</I> Auf analoge Weise, wie in den Beispielen 1, 2 und 6 beschrieben, wird auch das aus 3a,5a,6ss Tri- hydroxy-20-oxo-pregnan nach bekannter Methode durch Umsetzen mit Phosgen in Toluol zugängliche cyclische 3a-5a-Carbonat in die entsprechende Oxido- verbindung, in das cyclische 3a-5a-Carbonat von 3a,5a-Dihydroxy-6ss,
19-oxido 20-oxo-pregnan über geführt.
<I>Beispiel</I> 11 5,0g des 18,20-Laktons der 3ss Acetoxy-5a- chlor-6ss,20ss-dihydroxy-5a-pregnan-18-säure werden in 1,51 Cyclohexan mit Bleitetraacetat und Jod wie in Beispiel 6 beschrieben umgesetzt.
Aus .dem in der dort angegebenen Weise erhaltenen Rohprodukt er hält man durch Kristallisation aus Benzol das reine 18,20-Lakton der 3ss Acetoxy-5a-chlor-6ss,19-oxido- 20ss-hydroxy-5a-pregnan-18-säure vom F. 229 bis 234 ; [a]D = -48,3 (in Chloroform).
Durch Verseifung mit Kaliumearbonat in Metha nol erhält man daraus das 18,20-Lakton der 3ss,20ss- Dihydroxy-5:a-@chlor-6ss,19 - oxido- 5a -pregnan-18- säure.
Die als Ausgangsmaterial verwendete 5a-Chlor- 6ss hydroxyverbindung wird wie in Beispiel 1 be schrieben durch Anlagerung von unterchloriger Säure an das 18,20-Lakton der AS-3ss-Acetoxy-20ss- hydroxy-pregnen 18-säure hergestellt.
Diese Verbin- dung wird durch Behandlung des AS-3ss-Acetoxy- 20ss-hydroxy-pregnens mit Bleitetraacetat und Jod in siedendem Cyclohexan und anschliessende Oxyda tion mit Chromtrioxyd und Pyridin unter Zusatz von Silberchromat bei 60 hergestellt.
Das reine 18,20- Lakton der 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-20ss-hy- droxy-5a-pregnan-18-säure schmilzt nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther bei 227-228 ; [a]D = -48,3' (in Chloroform).
<I>Beispiel 12</I> 3 g 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-16,17a- oxido-20-oxo-5a-pregnan werden wie in Beispiel 6 beschrieben mit Bleitetraacetat und Jod in Cyclo- hexan umgesetzt. Man erhält so 3,5 g eines Rohpro- dukts, aus dem sich das 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss,19; 16,17a-bisoxido-20-oxo-pregnan durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther-Gemisch isolieren lässt.
Es schmilzt bei 230=233 ; [a]D = + 36,3 (in Chloro form).
Durch Verseifung mit Kaliumcarbonat in Metha nol gelangt man zum 3,ss-Hydroxy-5a-chlor-6ss,19; 16,17a-bisoxido-20-oxo-5a-pregnan.
Die als Ausgangsstoff verwendete 5a-Chlorverbin- dung wird durch Anlagerung von unterchloriger Säure an das bekannte .-'#5-3iss Acetoxy-16,17a-oxido-20- oxo-pregnen (analog wie in Beispiel 1 beschrieben) hergestellt. Das reine 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss- hydroxy-16,17a-oxido-20-oxo-5a-pregnan schmilzt nach dem Umlösen aus. Aceton-Hexan bei 194-198 ; [a]D = -7,8 (in Chloroform).
<I>Beispiel 13</I> 5,0 g Quecksilber-II-acetat und 2,5 g 3-ss-Acetoxy- 5a-chlor-6ss-hydroxy-17-oxo-androstan werden in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff suspendiert. Nach Zu gabe von 3,85 g Jod kocht man das Gemisch unter Belichten mit einer 500-Watt-Lampe während einer Stunde unter Rückfluss, wobei man nach dem Ver schwinden der Jodfarbe (nach ca. 10-15 Minuten) weitere 1,9 g Jod zusetzt. Während der Reaktionszeit scheidet sich reichlich rotes Quecksilber-II-jodid ab.
Die abgekühlte Lösung wird filtriert, der Rückstand mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen und das Filtrat mit Kaliumjodidlösung und Thiosulfatlösung gewa schen, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rück stand (2,63 g) erhält man durch Kristallisation aus Äther-Hexan 2,16 g reines 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss, 19-oxido-17-oxo-androstan vom F. 180-182 .
<I>Beispiel 14</I> Erhitzt man eine Suspension von 5,0 g Queck- silb.er-II-acetat und 2,5 g 3ss Acetoxy-5a-chlor-6ss- hydroxy-17-oxo-androstan in 100 ml Tetrachlorkoh- lenstoff nach Zugabe von 3,98 g Jod im Dunkeln während 16 Stunden zum Sieden und arbeitet dann die violette Lösung wie in Beispiel 13 beschrieben auf, so erhält man 2,72 g eines kristallisierten Roh produkts,
welches im IR-Spektrum im CO-Gebiet neben der Bande des 17-Ketons und des 3 -Acetats bei 5,80,u eine deutliche Bande bei 5,60,u zeigt und das zur Hauptsache aus dem 3ss-Acetoxy-5a-chlor-6ss, 19-oxido-17-oxo-androstan besteht. Das Rohprodukt enthält aber daneben eine kleine Menge des 6ss,19 Laktons der3ss Acetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-17-oxo- androstan-19-säure.
<I>Beispiel 15</I> In eine Lösung von 5,0 g Jod in 400 ml Tetra chlorkohlenstoff gibt man 40 g 3ss-Acetoxy-5a-chlor- 6ss-hydroxy,17-oxo-androstan und 70 g Bleitetra acetat (enthaltend 7 g Eisessig) und erhitzt das Ge misch unter Rühren zum Sieden.
Im Verlaufe der Reaktion verschwindet die Jodfarbe fast vollständig. Anschliessend kühlt man das Gemisch auf Raumtem peratur ab, filtriert die Bleisalze ab und wäscht das rötliche Filtrat der Reihe nach mit wässeriger Na- triumthiosulfatlösung, verdünnter Sodalösung und Wasser. Schliesslich filtriert man die farblose Tetra chlorkohlenstofflösung von wenig ausgeschiedenem Bleijodid ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein..
Der kristallisierte Rückstand (ca. 40 g) wind in 80 ml Methanol kurz aufgekocht und nach :einigem Stehen bei 0-5 abgenutscht.
Man erhält so 32-34 g rein weisses 3ss Acetoxy- 5a-chlor-6ss,19-oxido-17-oxo-androstan vom F. 180 bis 182 (Sintern ab 170 ).
<I>Beispiel 16</I> 2,5 g 3ss,17ss-Diacetoxy-6ss-hydroxy-androstan, 5 g Quecksilber-(I1)-acetat und 3,9 g Jod werden mit 100 ml Tetrachlorkohlenstoff übergossen. Die Sus pension kocht man 2 Stunden am Rückfluss im Dun keln, unter Rühren, filtriert die Lösung und wäscht den unlöslichen Teil mit Tetrachlorkohlenstoff. Die Tetrachlorkohlenstofflösung wäscht man mit einer Lösung von 1 g Kaliumjodid und 10 g Natriumthio- sulfat in 50 ml Wasser, dann mit Wasser,
trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand löst man in 40 ml Eisessig und schüttelt die Lösung mit total 20 g von kleinen Portionen Zinkpulver 20 Mi nuten unterhalb 20 . Das Zink wird dann, abgenutscht und mit Aceton gewaschen.
Die eingeengte Lösung versetzt man mit Essigester, wäscht die Essigester lösung mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Der Rück stand wird an 75 g Aluminiumoxyd(11) chromatogra- phiert. Aus dem Rückstand der eingedampften Benzol-Eluate lassen sich beim Umkristallisieren aus Isopropyläther-Pentan-Gemisch 1,219 g des 3ss,17ss- Diacetoxy-6.ss,19-oxido-androstan vom F. 144-146 gewinnen.
Aus dem Rückstand der eingedampften Äther- Eluate lassen sich beim Umkristallisieren aus Methy- Ienchlorid-Isopropyläther 250 mg des 3ss,17ss-Di- acetoxy-6-oxo-androstan vom F. l78-179 gewinnen. Beispiel <I>17</I> 2,5 g 3ss,17ss-Diacetoxy-6ss-hydroxy-androstan, 5 g Silberacetat und 4,4 g Jod werden mit 200 ml Cyclohexan übergossen. Die Suspension wird unter Rühren mit einer 250 Watt ML. Mischlampe (von Philips) bestrahlt und zugleich 2 Stunden am Rück fluss gekocht.
Die Suspension putscht man ab, wäscht die unlöslichen Salze mit Cyclohexan, schüttelt die Lösung mit einer Lösung von 1 g Kaliumjodid und 10 g Natriumthiosulfat in 50 ml Wasser, dann mit Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Den Rückstand behandelt man mit Zink und Eisessig und gewinnt dann das Umsetzungsgut wie im Bei spiel 16 angegeben.
Beim Umkristallisieren aus Iso- propyläther-Pentan erhält man 1,38 g des: 3ss,17ss- Diacetoxy-6ss,19-oxido-androstan vorn F. 143-145 .
Die Mutterlaugen werden dann an 40 g Alumi- niumoxyd(11) chromatographiert. Aus dem Rück stand der Benzol-Eluate lassen sich beim Umkristalli- sieren (wie oben) 580 mg des 6ss,19,Äthers vom F. 144-146 gewinnen.
Aus den Äther-Eluaten lassen sich ebenfalls:, wie im Beispiel 16 angegeben, 100 mg 3.ss,17ss-Diacetoxy- 6-oxo-androstan vom F. 178-179 gewinnen.
<I>Beispiel 18</I> 15 Bleitetraacetat und 5 g Calciumcarbonat wer- den. mit 500 ml Cyclohexan 10 Minuten am Rück fluss unter Rühren gekocht. Dann gibt man 2,5 g 3ss,17ss-Diacetoxy-6ss-hydroxy-androstan und 4 g Jod zu und kocht weiter 21/2 Stunden am Rückfluss. Die Suspension wird dann abgenutscht. Die unlöslichen Teile wäscht man dann mit Äther und arbeitet die organische Lösung wie im Beispiel 19 angegeben auf.
Nach der Zink-Eisessig-Behandlung erhält man 1,87 g Kristalle des 3,ss,17ss-Diacetoxy-6ss,19-oxido-androstan vom F. 143-145 . Nach chromatographischer Trend nung der Mutterlaugen erhält man noch 240 mg des gleichen 6ss,19-Äthers vom F. 144-146 .
<I>Beispiel 19</I> Eine Suspension von 17,5 g Bleitetraacetat und 8,0 g Calciumcarbonat in 800 cm3 Cyclohexan wird zuerst 30 Minuten unter Rühren zum Sieden erhitzt;
dann setzt man 4,0 g 3ss,11a,20ss-Triacetoxy-5a-chlor- 6ss-hydroxy-pregnan und 5,13g Jod zu und erhitzt unter Rühren und Bestrahlung mit einer 500-Watt- Lampe während einer weiteren Stunde zum Sieden, wobei die Farbe des Jods langsam verschwindet. Nach Ablauf der Reaktionszeit kühlt man das Ge misch ab, trennt die unlöslichen Salze durch Filtra tion ab und wäscht das Filtrat mit l0o/oiger Natrium- thiosulfatlösung und mit Wasser.
Die wässrigen Lö sungen werden nochmals mit Äther extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das erhaltene, teils kristallisierende Rohprodukt (6,146 g) wird zur Re duktion des darin enthaltenen Ausgangsmaterials in 100 cm3 Eisessig gelöst und die Lösung nach Zugabe von 10 g Zinkstaub 2 Stunden bei 80 gerührt. Dann filtriert man vom ungelösten Zink ab,
verdünnt das Filtrat mit Methylenchlorid und wäscht mit Natrium bicarbonatlösung und mit Wasser. Aus der getrock neten organischen Lösung erhält man nach Ein dampfen 4,253 g Rohprodukt. Daraus lassen sich durch Kristallisation aus Äther 923 g des 3ss,lla, 20ss-Triacetoxy-5a-chlor-6ss,19-oxido-pregnans vom F.<B>228-2301</B> (Umwandlung ab 185 ) abtrennen; [a]D = -6,2 (in. Chloroform); IR.
Banden u. ä. bei <B>5,77m</B> und 8,09,u (Acetat), 9,63,u; 9,75,u und 10,84,u. <I>Beispiel 20</I> Man erhitzt eine Suspension von 8,75 g Blei tetraacetat und 4,0 g Calciumcarbonat in 200 em3 Tetrachlorkohlenstoff während. 10 Minuten zum Sie den.
Dann gibt man 2,0g 3ss,11a,20ss-Triacetoxy-5a- chlor-6ss-hydroxy-pregnan und 2,57 g Jod zu und rührt das siedende Reaktionsgemisch so lange unter Belichten mit einer 500 Watt Lampe, bis, die Jod- farbe verschwunden ist (ca. 30 Minuten). Das abge kühlte Gemisch wird filtriert, das Filtrat mit Natrium- thiosulfatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man löst den Rückstand (2,60 g) in Benzol und filtriert durch eine Säule mit 60 g Alu miniumoxyd.
Aus. den Rückständen der mit 1000 cm3 Benzol eluierten Fraktionen gewinnt man durch Kri- stallisation aus Äther 717 mg des 3ss,11a,20ss Tri- acetoxy-5a-chlor-6./3,19-oxido-pregnans vom F. 228- 230 . Aus den mit 600 em3 Benzol-Essigester-1:
1- Gemisch und mit 200 cm" Essigester eluierten Frak tionen erhält man nach Kristallisation aus Äther 339 mg 3ss,11 a,20ss-Triacetoxy-5a-chlor-6ss,19-oxido-19- hydroxy-pregnan vom F. 232-233 .
<I>Beispiel 21</I> Eine Suspension von 2,5 g Bleitetraacetat und 1,25g Calciumcarbonat in 125 cm3 Cyclohexan wird zuerst unter Rühren 15 Minuten zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 500 mg 3ss,11ss,20ss-Triacetoxy-6ss- hydroxy-5a-pregnan und 750 mg Jod zu und kocht unter Belichten mit einer 500 Watt Lampe solange weiter, bis die Lösung farblos wird.
Nach dem Ab kühlen filtriert man die ungelösten Salze ab und wäscht das Filtrat mit Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser, trocknet und dampft im Wasserstrahl- vakuum ein. Man erhält 612 mg eines mit Äther kristallisierenden Rückstands.
Durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther isoliert man 320 mg des 3ss,11ss,20ss-Triacetoxy-6ss,19-oxido-5a-pregrnens vom F. 192-195 /198-200 ; [a]D = +47,6 (in Chloro form); IR.-Banden u. a. bei 5,76 ,u; 6,18,u; 7,30 fi; 8,13,u; <I>9,27</I> ,u; 9,73,u und 11,72 ,u.
<I>Beispiel 22</I> 1,5 g Bleitetraacetat und 750 mg Calciumcarbo- nat werden in. 75 cm3 Cyclohexan suspendiert. Nach dem man das Gemisch während 15 Minuten unter Rühren gekocht hat, gibt man 300 mg 3ss,20ss-Diace- toxy-11-oxo-hydroxy-5a-pregnan und 450 mg Jod zu und kocht unter Belichten mit einer 500 Watt-Lampe solange weiter, bis sich die Lösung entfärbt. Dann kühlt man ab, filtriert das Gemisch und wäscht den Niederschlag mit Ccylohexan nach.
Das Filtrat wird mit Thiosulfat-Lösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand (366 mg) wird in Benzol-Hexan-1:1-Gemisch gelöst und an 10g Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit Benzol und Benzol-Essigester-19:1-Gemisch werden 165 mg rohes 3ss,20ss-Diacetoxy-6ss,19-oxido-11-oxo- 5a,9ss-pregnan eluiert. Die reine Verbindung schmilzt nach Umlösen aus Äther-Pentan bei 169-172 ;
[a]D = + 32,7 (in Chloroform); IR.-Banden u. a. bei 5,80,u; <I>5,85</I> ,u; <I>6,70</I> ,Ic; 7,33 ,u; 8,13,u; 9,32 ,u und 9,68,u.
Process for the production of new 6ss, 19-oxido steroids The present invention relates to a new process for the production of 6ss, 19-oxido steroids from 19-unsubstituted 6i3-hydroxy steroids. The oxido steroids mentioned are important intermediates for the production of pharmacologically important 19-norsteroids, e.g.
B. of certain derivatives of 19-nor-testosterone and 19-nor-progesterone. For example, 19-nor-17a-methyl-testosterone, 19-nor-17a-ethinyl-testosterone and esters of 19-nortestosterone have found therapeutic use.
All these compounds were previously only accessible by reducing steroid compounds with an aromatic ring A, which in turn had to be obtained from unsaturated 3-keto steroids by thermal elimination of the angular C-19 methyl group and simultaneous aromatization 6 / 3,19-oxidosteroids, which are now easily accessible according to the present invention, now enable the production of 19-nor-steroids in an extremely simple manner,
without ring A having to be flavored first.
The new process consists in reacting 19-unsubstituted 6/3 hydroxy steroids with monovalent, positive iodine-releasing agents.
Suitable starting materials for the present method are 6ss-hydroxy compounds of the androstane, pregnan, cholan, cholestan, stigmastan, spirostane and cardanolide series, which are in the ring system, in particular in one or more positions 1 , 2,3,4,5,7,8,9,11,12,14,15,16,17,20 and 21 further substituents such as free or functionally modified oxo groups,
esterified or etherified hydroxyl groups, alkyl (e.g. methyl) groups and / or halogen atoms. Functionally modified oxo groups who z. B. ketalized or enol derivatives, e.g. B. enol ethers or enol esters, converted oxo groups understood. In addition, the starting materials can also double bonds or oxo groups aufwei sen, z.
B. in the 4,5, 9,11 or 16,17 position.
Particularly important starting materials are those 6ss-hydroxy compounds which have an A4-3-oxo grouping or in the 3- and 5-position those substituents which allow the formation of an A4-3-oxo grouping, e.g. B. protected 3a, 5a-dihydroxy compounds, e.g.
B. cyclic carbonates, sulfites, acetonides or benzal compounds, or esterified or etherified A4-3-hydroxy compounds, or 3,5-cyclo-steroids or in particular esters and ethers of 3-hydroxy-5a- halogen steroids, or ketals of 3-oxo-5a-halogen steroids,
which result from the addition of hypohalous acid to the corresponding 5,6-unsaturated compounds.
Specific starting materials are z. B. the following compounds: 3ss-acetoxy-6ss-hydroxy-, choiestane, 3,17-dioxo-6ss-hydroxy-5a- or 5ss-androstane, the 3,5-carbonate or 3,5-sulfite des. 3 a, 5a, 6ss-trihydroxy-20-oxo-pregnans, the 3,5-carbonate or 3,5-sulfite of 3a, 5a, 6ss-trihydroxy-17-oxo-androstane or of 3a, 5a,
6ss-trihydroxy-17/3-acetoxy-androstane or the corresponding compounds in which the free oxo groups are ketalized, as well as 3ss-acetoxy-5a-chloro- or 3ss-acetoxy-5cc-bromo-6ss-hydroxy-cholestane, 3ss-acetoxy-5a-ch or- or 3ss-acetoxy-5a-bromo-6ss-hydroxy-spirostane, 3ss-acetoxy-5a-chlorine or
3ss-acetoxy-5a-bromo- 6ss-hydroxy-17-oxo-androstane, 3ss, 17ss diacetoxy-5a-chloro- or 3ss, 17ss-diacetoxy- 5a-bromo-6ss hydroxy-androstane, 3ss, 17f-diacetoxy- 5a-chloro- or 5ss, 17fl-diacetoxy- 5a-bromo-6ss-hydroxy-17a-methylandrostane, e-3,17 dioxo-6ss-hydroxy-androsten, 3ss acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-16, 17a-oxido-20-oxo-pregnane, the 17.20;
20.21 bismethylenedioxy compound of 3ss-acetoxy-5a-chloro-6ss, 17a, 21-trihydroxy-20-oxo-pregnans, 3ss, 20ss-diacetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-5a-pregnane :, 3ss-acetoxy- 5a-chloro-6ss-hydroxy-16,17a-oxido- 20-oxo-5.a-pregnan, the 18,20-lactone of the 3ss acetoxy-5a-chloro-6ss, 20ss- dihydroxy-Sa-pregnan-18- acid, 3ss-acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-20-oxo-pregnane, 3ss,
17a diacetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-20-oxo-pregnane, 3ss-acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-17a-valerianoyl-oxy-20-oxo pregnane, 3ss-acetoxy-5a-chloro-6ss- hydroxy-17a-methoxy-20-oxo-pregnane etc.
According to the invention, these 6ss-hydroxy compounds used as starting materials are reacted with a valuable, positive iodine-releasing agent. Such means are e.g. B. Mixtures of oxidizing heavy metal acylates and iodine. Particularly good yields of 6ss, 19-oxido-steroids are obtained when using heavy metal acylates, e.g. B.
Acetates, propionates, trifluoroacetates, benzoates of metals of the 1st and 2nd subgroup of the Periodic System z. B. silver and mercury, silver acylates and iodine.
The process can be carried out, for example, by the fact that the starting material is in a solvent inert to the oxidizing agent, eg. B. a hydrocarbon dissolves or suspended, lead tetraacetate, iodine and a weak base, e.g. B. calcium carbonate is added and the reaction mixture is heated with stirring at normal or elevated pressure. The reaction can be carried out in an analogous manner with iodine and silver acylates or iodine and mercury acylates, eg. B. acetates, or the complexes formed from these reagents can be carried out.
Particularly suitable solvents are saturated, cyclic hydrocarbons such as cyclohexane, methylcyclohexane, dimethylcyclohexane, but aromatic hydrocarbons such as benzene or halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, hexalobutadiene, etc., or mixtures of these solvents can also be used.
The required reaction time depends on the temperature and on the solvent used. When working with lead tetraacetate in boiling cyclohexane, the reaction is usually over after about 1.5-3 hours.
For the reaction according to the process, it is expedient to work at an elevated temperature, e.g. B. between 50 and 150. The reaction can also be accelerated by irradiating the reaction solution with visible and / or ultraviolet light. It is often advantageous to add excess iodine to the irradiated reaction solution.
If necessary, the oxygenated 19-methyl group in the 6ss, 19-oxides obtained according to the process can be further oxidized. This can e.g. B. ge happen by the 6ss, 19-oxides with strong oxidants, z. B. with ruthenium tetroxide or especially with derivatives of 6-valent chromium, such as chromic acid or tertiary butyl chromate, in solvents, such as.
B. lower fatty acids, such as acetic acid, propionic acid, or hydrocarbons in chlorinated carbon, such as carbon tetrachloride, especially at elevated temperature, such as between 50 and 100 C, treated. By introducing an oxo group in the 19-position, lactones of 6; 3-hydroxy-steroid-19-acids are obtained.
On the other hand, acyloxy groups can be present in the 6ss, 19-oxides obtained according to the method, e.g. B. hydrolyzed in the 3- and 17- or 20-position and the hydroxy compounds obtained are oxidized to 3-ketones, 3,17-diketones or 3,20-diketones who the. A 4,5 double bond can now be introduced into these 3-ketones in a known manner by bromination and dehydrobromination.
The p4-3-oxo grouping can be produced particularly easily from 5a-hydroxy- or 5a-halogen-3-ketones by alkali or acid treatment. In the case of the 3-oxo-5a-halogen-6 / 3,19-oxido-steroids, a mild treatment with alkali metal acetates or with pyridine is sufficient for the elimination of hydrogen halide.
It is Z. B. also possible, according to the process he obtained Sa-halogen-6ss, 19-oxido-17-oxo-androstane with alkyl, alkenyl or alkynyl metal compounds, for.
B. with methylmagnesium iodide, methyl-lithium, ethylmagnesium iodide, isobutyllithium, allylmagnesium bromide, methallylmagnesium bromide, sodium, potassium or lithium acetylide, propargylmagnesium bromide, lithium methylacetylide and the like.
The corresponding 17ss-hydroxy-17a-alkyl-, -alkenyl- or -alkynyl-androstanes are obtained (without attacking the 5α-halogen group). Following the reaction with the organometallic compounds mentioned, an A4-3-oxo grouping can be formed as indicated above.
The / \ 4-3,17-dioxo-6ss, 19-oxido-androstenes obtained can be converted in a known manner into A4-3-oxo-17ss-hydroxy-6 / 3,19-oxido-androstenes, e.g. B. by selective reduction with a complex metal hydride, z. B. with sodium borohydride, or by reducing both oxo groups, e.g.
B. with lithium aluminum hydride to 3,17-diol and reoxidation in the 3-position with manganese dioxide or with Ace ton and aluminum isopropylate or tert-butylate at room temperature. The 6,3,19-oxido-testosterones obtained can then be esterified in a known manner.
A 17a and / or 21-hydroxyl group can also be introduced into the 6ss, 19-oxido-20-oxo-pregnanes obtained in a known manner, in particular e.g. B. by enol acetylation to A17 (2'0) -20-acetate, peracid oxidation and hydrolysis to 17ä -hydroxy-20-ketone. Before or after the introduction of a 21-hydroxy group, e.g.
B. by bromination, exchange with potassium acetate and hydrolysis, the A4-3-oxo grouping can then be formed, as indicated above.
With 3ss acetoxy-5a-halogen-6ss, 19-oxido-spirostan the side chain can be in a known manner, z. B. by heating with an acid anhydride and subsequent oxidation of the furostens (pseudo-sapogenins) formed;
this gives the p16_ 3ss -acetoxy - 5 a -halogen - 6 / i, 19 - oxido -20 - oxo-pregnene.
In the esters mentioned above, the acid residues, especially those of aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic and aromatic carboxylic acids with 1-15 carbon atoms, eg.
B. Formates, acetates, propionates, butyrates, trimethyl acetates, enanthates, capronates, decanoates, cyclopentyl propionates, valerians, benzoates, furoates, hexahydrobenzoates, phenylpropionates, trifluoroacetates,
Ethyl and methyl carbonates etc.
The 6ss, 19-Oxidosteroids obtained according to the invention can be z. B. easily convert into 19-nor-steroids by the method described in Patent No. 407 108.
The process consists in opening the 6ss, 19 oxido bridge in a 5a-halogen-6ss, 19-oxido-steroid reductively and in the 19-oxygenated A5-steroids obtained the oxygenated C-19-methyl group after the introduction of an A4- 3-Oxo grouping is split off in a known manner. The reductive opening of the 6ss, 19-oxido bridge takes place z. B. with an alkali metal in liquid ammonia.
But you can also A4-3-Oxo-6ss, 19-oxido-steroids with reducing agents such. B. treat with zinc and acetic acid. This results in A5-3-oxo-19-hydroxy compounds, which are easily rearranged with acid to A4-3-oxo-19-hydroxy compounds and finally, after oxidation of the 19-hydroxy group, converted into 19 nor compounds in a known manner can be.
In the examples below, the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> To a suspension, briefly heated to 80, of 20.0 g of calcium carbonate and 60.0 g of predried lead tetraacetate in 2 l of cyclohexane, 16.0 g of iodine are added and the reaction mixture is refluxed in the dark for 30 minutes while stirring cooked. After adding 10.0 g of 3ss-acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-cholestane, the mixture is refluxed for a further 3 hours (in daylight).
The slightly pink-colored solution is then cooled, inorganic salts are filtered off, the residue is exhaustively washed with abs. Washed ether and the combined filtrates in a separating funnel with 10 1higer sodium thiosulphate solution and washed with water. The solution, dried with sodium sulfate, gives 11.20 g of a crystalline product after evaporation in vacuo.
After recrystallization from ether-methanol, 8.95 g of 3ss-acetoxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-cholestane with a melting point of 139-140 are obtained. The analytically pure compound melts at 141-142; [a] D (c = 1.156; CHCls): + 7.8 1.0.
In the IR spectrum of the connection occur u. a. Absorption bands at: 5.78, u, 6.71, u, 8.06, u, 9.05, u, 9.60, d, 10.55, u, 10.78, a, <B> 11 , 65m </B> and 12.50, u on.
In the NMR spectrum (in carbon tetrachloride: based on benzene) the band of the C-19 methyl group at 314 Hz is missing, on the other hand a complex band appears at 156-164 Ih, which represents the C-19 or C- 6- CH, - O or CH-0 protons can be assigned.
4.00 g of 3 ss - acetoxy - 5 a - chloro - 6ss, 19 - oxido- cholestane are dissolved in 500 ml of methanol in the heat and a warm solution of 4.00 g of potassium carbonate with 25 ml of water is added. After 1 hour at reflux, the reaction solution is concentrated by adding water in vacuo until the methanol has been removed and taken up in ether.
The ethereal solution is washed twice with water, dried with sodium sulfate and evaporated. It. the 3ss-hydroxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-cholestane with a mp of 136-138 is obtained in quantitative yield. After a single recrystallization from methanol, the compound has an F. of 137-138. In the IR spectrum, a.
Absorption bands at 2.80, u, 6.73, u, 9.55, u, 10.03, u, 10.60, u, <B> 10.8711, </B> 11.05, <, a and 12.1011.
In an analogous manner, from 5.0 g of 3ss-acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-spirostane, 4.4 g of 3ss-acetoxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-spirostane, which, as stated above, is 3ss- Hydroxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-spirostane can be saponified.
To prepare the starting material, 5.00 g of cholesterol acetate are dissolved in 65 ml of ether, 8.0 g of chlorinated lime and 300 ml of water are added and the reaction mixture, after adding 6.1 ml of glacial acetic acid, is mixed for 30 minutes at 25 using a strong vibrator. After dilution with ether, the organic layer is separated off, rewashed with ice-cold dilute sodium hydrogen carbonate solution and water, dried and evaporated in vacuo.
5.65 g of a crystalline product are isolated. After recrystallization from ether-petroleum ether, this yields 1.98-2.10 g of the 3ss-acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxycholestans which melts at 192-194. This shows u in the IR spectrum. a.
Absorption bands at 2.75, u, 5.78, u, 7.26, u, 7.32, u, <B> 8.0511, </B> 8.65, u, 9.70, u, 10.63, u and 10.90, u.
In the same way, the 3 / 1- acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-17-oxo-androstane of F. 225-227 is obtained from AS-3ss @ acetoxy-17- oxo-androsten, from A5-3ss, 17ss- Diacetoxy-androsten the 3ss, 17ss-diacetoxy-5a-chloro- 6ss-hydroxy-androstane from F. 197-199 and from diosgenin - acetate the 3ss - acetoxy - 5a-chloro - 6ss hydroxy-spirostane.
Instead of cyclohexane, benzene can also be used as a solvent for the oxidation with lead tetraacetate.
<I> Example 2 </I> 22.0 g calcium carbonate and 66.0 g dried lead tetraacetate are suspended in 3.3 1 cyclohexane, heated to 80 and the mixture after adding 17.6 g iodine with stirring in the dark for 20 minutes boiled on reflux.
The slightly cooled reaction solution is mixed with 11.0 g of 3pp acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-17-oxo-androstane and then boiled. with stirring in daylight for 2 hours at reflux. The cooled reaction mixture is filtered,
the residue exhaustively with abs. Washed out ether and the filtrate washed with 10% sodium thiosulfate solution and water. After evaporating the dried solution in vacuo, 12.1 g of a crystalline product are obtained.
After recrystallization from ether-methanol, this yields 7.65 g of 3ss acetoxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-17-oxo-androstane with a melting point of 180-182. In the IR spectrum of the pure connection, u. a. Absorbance bands at: 5.76, u, 6.73, u, 7.35, u, 8.10 / c, 9.65 / 1, 10.60c1, 10.82, u, 11.35, u, 11.67 / 1 and 12.50, c1.
2.0 g of 3ss acetoxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-17-oxo-androstane are dissolved in 200 ml of methanol, mixed with a solution of 2.0 g of potassium carbonate in 10 ml of water and refluxed for 1 hour. The reaction mixture is freed from methanol by adding water in vacuo, taken up in ether, washed three times with water, dried with sodium sulfate and evaporated. He holds 1.620 g of 3ss-hydroxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-17-oxo-androstane with F.223-226.
After recrystallization from methylene chloride-methanol, the pure compound melts at 227-229 and shows in the IR spectrum u. a. Absorption bands at 2.80p1, 3.28 / c, 5.78, u, 6.75 / 1, 9.55, u, 9.78 / 1, 10.05 / 1, 10.63 / 1., 10 , 87, u, 11.33 / z, 11.70 / c and 12.55, u_.
<I> Example 3 </I> 59.4 g lead tetraacetate and 27 g calcium carbonate are heated to boiling in 2430 ml cyclohexane for 30 minutes; 13.45 g of crude 3ss-acetoxy-5a = bromo-6N-hydroxy-17-oxo-androstane and 17.5 g of iodine are then added and the mixture is further boiled while being exposed to a 500 watt lamp while stirring. After one hour the solution is colorless. It is cooled, filtered, washed with cyclohexane and the filtrate is shaken with dilute sodium thiosulfate solution.
The organic solution is then dried and evaporated in a water jet vacuum. The oily residue (22.75 g) is dissolved in a benzene-hexane 1: 4 mixture and filtered through 200 g of aluminum oxide. First a high-boiling oil is eluted and benzene-hexane 1: 4- and -1:
1 mixture, approx. 7.0 g of substance are eluted. By crystallizing this fraction residue from methylene chloride-ether, 5.5 g of the pure 3ss-acetoxy-5a-bromo-6ss, 19-oxido-17-oxo androstane with the double F.174-178 / 184-187; [a] n = + 44.6 (in chloroform); the compound shows u in the IR spectrum. a. Bands at 5.76, u, 6.68, u, 7.3011, 8.0911, 9.16 / z. and 10.92, u.
5.07 g of this compound are heated in 500 ml of methanol in a bath of 80 for 1 hour after adding 5.0 g of potassium carbonate in 50 ml of water. Then it is evaporated in a water jet vacuum until crystallization, taken up in methylene chloride and the organic solution is washed with water, dried and evaporated.
4.52 g of crude, crystallized 3ss-hydroxy-5a-bromo-6j3,19-oxido-17-oxo-androstane are obtained, which melts at 214-218 after dissolving from methylene chloride ether (conversion from 188); [a],) = + 47.1 (in chloroform); in the IR spectrum u. a. Bands at 2.7511, 5.75 / c, 6.69 / 1, 9.52, u, 9.79 / 1, 10.06 / c and 11.05, u.
<I> Example 4 </I> 10.0 g of mercury diacetate and 3.0 g of calcium carbonate are suspended in 200 ml of cyclohexane and the reaction mixture becomes after addition of 2.5 g of 3/3 acetone-5a-chloro-6ss -hydroxy-17-oxo-androstane and <B> 1 <I> 1.0 </I> </B> g of iodine are heated to boiling for 1 hour while stirring and lighting with a 500 watt lamp. In the process, red mercury iodide is deposited in abundance.
It is cooled, the precipitate is separated off by filtration and washed with cyclohexane. The filtrate is washed with 51 / o potassium iodide solution, decolorized with sodium thiosulfate and, after washing with water, dried and evaporated. 2.97 g of crystallized Rohpro product are obtained, from which 1.70 g of pure 3/3-acetoxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-17-oxo-androstane with a melting point of 180-182 are obtained by dissolving from ether-hexane let isolate.
<I> Example 5 </I> A suspension of 5.0 g of silver acetate and 2.5 g of 3ss acetoxy-Sa-: chloro-6ss-hydroxy-17-oxo-androstane in 200 ml of cyclohexane is added after adding 4.5 g iodine heated to boiling with exposure and stirring. After 2 hours the mixture is cooled, washed with cyclohexane and the filtrate is decolorized by shaking with dilute thiosulphate solution and water.
Evaporation of the cyclohexane solution gives 2.82 g of crystallized residue which, in addition to some oily by-products, mainly consists of 3l-acetoxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-17-oxo-androstane. Crystallization from ether-hexane gives 1.95 g of the pure compound with a melting point of 180-182.
<I> Example 6 </I> 150 ml of cyclohexane, 1.0 g of calcium carbonate, 3.0 g of lead tetraacetate and 980 mg of iodine are heated to 80 for 1 / _ hour in the dark while stirring. After adding 500 mg of 3 / 3.17ss-diacetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-androstane, the reaction mixture is refluxed until it is discolored (1.5-2.5 hours). The cooled solution is filtered, the residue was washed out with ether, the filtrate with 10 0,
Wash! 0% sodium thiosulphate solution and water, dry and evaporate in vacuo. 620 mg of the amorphous 3ss, 17ss-diacetoxy-5a-chloro-6., Ss, 19-oxido-androstane # which is purified on aluminum oxide are obtained, mixed with slightly volatile, aromatic-smelling oil. The pure compound melts from alcohol crystallizes at 160 to <B> 161 '. </B> In the IR spectrum of the compound, in addition to the strong acetate absorptions at 5.76, u, 8.16, u and,
9.65, u - absorption bands at 6.72, u, 10.60, u, 10.75, u and 12.51, u.
870 mg of crude 3ss, 17ss-diacetoxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-androstane are dissolved in 50 ml of methanol, mixed with 250 mg of sodium hydroxide in 1 ml of water and left to stand at 25 for 3 days. After adding water, the methyl alcohol is evaporated off in vacuo, the residue is taken up in ether-methylene chloride, washed neutral with water and isolated as usual. 680 mg of crystalline 3ss, 17ss-dihydroxy-5a-chloro-6i, 19-oxido-androstane are obtained. After recrystallizing once, the compound melts at 220-224.
The IR spectrum shows u. a. Absorbance bands at 2.76, u, 6.75, u, 7.00, u, 7.30, u, 9.55, u, 9.761c, 10.62, u, 10.90, u, 11.70 / c and 12.60 / c.
<I> Example 7 </I> 22 g of lead tetraacetate and 10 g of calcium carbonate are heated to the boil for 30 minutes with stirring in 900 ml of cyclohexane. Then 5.0 g of 3ss, 17ss-diacetoxy-5a-bromo-6ss-hydroxy-androstane and 6.4 g of iodine are added and the mixture is heated to the boil for a further hour while being exposed to a 500 watt lamp and stirring.
It is then cooled, the colorless solution filtered and the filtrate washed with water, dried ge and evaporated in a water jet vacuum. 5.53 g of crude product are obtained, which is dissolved in a 1: 4 mixture of Benvol hexane and filtered through 100 g of aluminum oxide.
3.4 g of substance are eluted with benzene-hexane 1: 4 and 1: 1 mixture, as well as with pure benzene. Crystallization from methylene chloride-ether-hexane gives 2.6 g of pure 3ss, 17ss-diacetoxy-5a-bromo-6ss, 19-oxido-androstane with a melting point of 178-180; [a] D = -5.4 (in chloroform); IR spectrum: u. a.
Bands at 5.78y, 6.69, u, 7.301c, 8.1011, 9.12, u, 9.63, u, 9.75,, c and 10.931c.
2.236 g of this compound are refluxed for one hour in 225 ml of methanol after adding a solution of 2.25 g of potassium carbonate in 22.5 mg of water. The reaction mixture is then cooled and evaporated in a water jet vacuum until crystallization, taken up in methylene chloride-methano-3: 1 mixture and washed with water.
Evaporation of the dried organic solution gives 1.83 g of pure 3ss, 17ss dihydroxy-5a-bromo-6ss, 19-oxido-androsten with a melting point of 235-236; lab = -8.7 (in chloroform); IR bands (in Nujol) u. a. at: 2.9311, 6.70, u, 7.721c, 8.611c, 9.03 / c, 9.38, u, 11.081c, 11.76, u and 12.691t.
<I> Example 8 </I> First 8.0 g iodine and then 5 g 3ss, 20ss diacetoxy-5a-chloro-6ss are added to a suspension, heated to 80, of 10 g calcium carbonate and 30 g lead tetraacetate in 1000 ml cyclohexane -hydroxy-5a-pregnane and the reaction mixture is refluxed for 3 hours. It is then worked up as described in Example 1, part a).
6.1 g of a solid crude product are obtained, from which pure 3ss, 20ss diacetoxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-5a-pregnane is obtained by crystallization from acetone-hexane. It melts at 148-150; [a] D = +25 (in. chloro form).
4.0 g of this compound are dissolved in methanol and, after adding 4.0 g of potassium carbonate and water, refluxed for one hour. The mixture is then evaporated in a water-jet vacuum and the crude 3ss, 20ss-dihydroxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-5, a pregne4 which melts at 237-240 is isolated from the residue in the usual way.
Example <I> 9 </I> A suspension of 110 g of lead tetraacetate and 50 g of dry calcium carbonate in 4.5 l of cyclohexane is heated with stirring for approx.
40 minutes to simmer. Then 25 g of 3ss acetoxy-5a-chloro-6ss hydroxy-20-oxo-pregnane and 32 g of iodine are added and the solution is kept under exposure to a 1000 watt lamp and. while stirring until the iodine color has completely disappeared (approx. 30 to 90 minutes). It is then cooled, the undissolved salts are filtered off and the filter residue is washed with cyclohexane.
The filtrate is washed with dilute sodium thiosulphate solution and with water, dried and evaporated in a water jet vacuum. Crystallization of the crude product from ether gives 19.2 g of pure 3ss acetoxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-20-oxo-pregnane with a melting point of 150-153. A further 3.3 g of somewhat less pure substance can be obtained from the mother liquor.
The pure compound shows a [a] D = +65 (in chloroform) and in the IR spectrum u. a. Bands at 5.78, u, 5; 88, u, 6.70 / c, 8.13, u, 9.12, u, 9.66, u, 10.60, u, 10.86, u and 11.75, u.
In an analogous manner, the 3ss, 17a-diacetoxy-6ss, 19-oxido-20-oxo-pregnane from F. 187-187 are obtained from the 3ss, 17a-diacetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-20-oxo-pregnane , 5, from the 3ss-acetoxy 5a-chloro-6ss-, hydroxy-17a valerianyloxy-20-oxo-pregnane the 3ss acetoxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-17a-valerianyloxy-20-oxo-pregnane and from the 3ss acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-17a-methoxy-20-oxo-pregnane the 3ss-acetoxy-Sa-chloro-6ss,
19-oxido-17a @ methoxy- # 20-oxo-pregnan.
The chlorohydrin used as the starting material is prepared as follows: 150 g of pregnenolone acetate are dissolved in 5000 ml of ether; 150 g of chlorinated lime (containing 30% active chlorine) and 8,200 ml of water are then added and the reaction mixture is vigorously stirred.
After 5 minutes, 105 ml. Glacial acetic acid are added and, after a further 25 minutes, 500 ml: 10% potassium iodide solution. Finally, the aqueous layer is separated off, the ethereal solution is washed with 10% strength sodium thiosulfate solution, dilute sodium carbonate solution and with water, dried and evaporated in a water-jet vacuum. The residue is mixed with 800 ml of acetone and left to stand at 0 overnight.
First 47.5 g are obtained and a further 58 g from the mother liquor of the 3ss-acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-20-oxo-pregnans, which melts at 196 to 197 after being dissolved from acetone; [a] D = +25.5 (in chloroform); in the IR spectrum shows the compound u. a. Bands at 2.75, u, 5.78, u, 5.881e, 8.12, u, 8.68, u, 9.68, u and 9.72E? ..
In an analogous manner, the 3ss, 17a-diacetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-20-oxo pregnane is formed from the 17a-acetoxy-pregnenolone acetate by addition of hypochlorous acid.
<I> Example 10 </I> In a manner analogous to that described in Examples 1, 2 and 6, the trihydroxy-20-oxo-pregnane from 3a, 5a, 6ss according to a known method by reaction with phosgene in Toluene-accessible cyclic 3a-5a-carbonate into the corresponding oxido compound, into the cyclic 3a-5a-carbonate of 3a, 5a-dihydroxy-6ss,
19-oxido 20-oxo-pregnane passed over.
<I> Example </I> 11 5.0g of 18,20-lactone of 3ss acetoxy-5a-chloro-6ss, 20ss-dihydroxy-5a-pregnane-18-acid are in 1.51 cyclohexane with lead tetraacetate and iodine like in Example 6 described implemented.
From the crude product obtained in the manner specified there, the pure 18,20-lactone of 3ss acetoxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-20ss-hydroxy-5a-pregnane-18-acid is obtained by crystallization from benzene F. 229 to 234; [a] D = -48.3 (in chloroform).
By saponification with potassium carbonate in methanol, the 18,20-lactone of 3ss, 20ss-dihydroxy-5: a- @ chlor-6ss, 19-oxido- 5a -pregnan-18- acid is obtained.
The 5a-chloro-6ss hydroxy compound used as starting material is prepared as described in Example 1 by the addition of hypochlorous acid to the 18,20-lactone of AS-3ss-acetoxy-20ss-hydroxy-pregnene 18-acid.
This compound is produced by treating the AA-3ss-acetoxy-20ss-hydroxy-pregnancies with lead tetraacetate and iodine in boiling cyclohexane and subsequent oxidation with chromium trioxide and pyridine with the addition of silver chromate at 60.
The pure 18.20 lactone of 3ss-acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-20ss-hydroxy-5a-pregnan-18-acid melts after dissolving from methylene chloride ether at 227-228; [a] D = -48.3 '(in chloroform).
<I> Example 12 </I> 3 g of 3ss-acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-16,17a-oxido-20-oxo-5a-pregnane are as described in example 6 with lead tetraacetate and iodine in cyclohexane implemented. This gives 3.5 g of a crude product from which the 3ss-acetoxy-5a-chloro-6ss, 19; 16,17a-bisoxido-20-oxo-pregnane can be isolated by crystallization from a methylene chloride-ether mixture.
It melts at 230 = 233; [a] D = + 36.3 (in chloro form).
Saponification with potassium carbonate in methanol leads to 3, ss-hydroxy-5a-chloro-6ss, 19; 16,17a-bisoxido-20-oxo-5a-pregnane.
The 5a-chlorine compound used as the starting material is prepared by adding hypochlorous acid onto the known acetoxy-16,17a-oxido-20-oxo-pregnene (analogous to that described in Example 1). The pure 3ss-acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-16,17a-oxido-20-oxo-5a-pregnane melts after dissolving. Acetone-hexane at 194-198; [a] D = -7.8 (in chloroform).
<I> Example 13 </I> 5.0 g of mercury (II) acetate and 2.5 g of 3-ß-acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-17-oxo-androstane are suspended in 100 ml of carbon tetrachloride. After adding 3.85 g of iodine, the mixture is refluxed for one hour while exposing it to a 500 watt lamp, and after the iodine color has disappeared (after about 10-15 minutes) a further 1.9 g Iodine adds. Red mercury-II-iodide is abundantly deposited during the reaction time.
The cooled solution is filtered, the residue is washed with carbon tetrachloride and the filtrate is washed with potassium iodide solution and thiosulfate solution, dried and evaporated. From the residue (2.63 g) is obtained by crystallization from ether-hexane 2.16 g of pure 3ss-acetoxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-17-oxo-androstane of F. 180-182.
<I> Example 14 </I> A suspension of 5.0 g of mercury-II-acetate and 2.5 g of 3ss acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-17-oxo-androstane in 100% is heated ml of carbon tetrachloride, after adding 3.98 g of iodine, to boiling in the dark for 16 hours and then working up the violet solution as described in Example 13, this gives 2.72 g of a crystallized crude product,
which in the IR spectrum in the CO region shows, in addition to the band of 17-ketone and 3-acetate at 5.80, u, a clear band at 5.60, u and that mainly from 3ss-acetoxy-5a-chlorine -6ss, 19-oxido-17-oxo-androstane. The crude product also contains a small amount of the 6ss, 19 lactone der3ss acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-17-oxo-androstane-19-acid.
<I> Example 15 </I> In a solution of 5.0 g of iodine in 400 ml of carbon tetrachloride, 40 g of 3ss-acetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy, 17-oxo-androstane and 70 g of lead tetra acetate are added ( containing 7 g of glacial acetic acid) and heated the mixture to the boil while stirring.
In the course of the reaction, the iodine color disappears almost completely. The mixture is then cooled to room temperature, the lead salts are filtered off and the reddish filtrate is washed in succession with aqueous sodium thiosulphate solution, dilute soda solution and water. Finally, the colorless carbon tetrachloride solution is filtered off from the little precipitated lead iodide and the filtrate is evaporated to dryness.
The crystallized residue (approx. 40 g) is briefly boiled in 80 ml of methanol and, after standing for a while at 0-5, suction filtered.
This gives 32-34 g of pure white 3ss acetoxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-17-oxo-androstane with a melting point of 180 to 182 (sintering from 170).
<I> Example 16 </I> 100 ml of carbon tetrachloride are poured over 2.5 g of 3ss, 17ss-diacetoxy-6ss-hydroxy-androstane, 5 g of mercury (I1) acetate and 3.9 g of iodine. The suspension is refluxed for 2 hours in the dark, with stirring, the solution is filtered and the insoluble part is washed with carbon tetrachloride. The carbon tetrachloride solution is washed with a solution of 1 g of potassium iodide and 10 g of sodium thiosulphate in 50 ml of water, then with water,
dries and evaporates them in a vacuum. The residue is dissolved in 40 ml of glacial acetic acid and the solution is shaken with a total of 20 g of small portions of zinc powder for 20 minutes below 20 minutes. The zinc is then filtered off with suction and washed with acetone.
The concentrated solution is mixed with ethyl acetate, the ethyl acetate solution is washed with water, dilute hydrochloric acid and water, dried and evaporated in vacuo. The residue is chromatographed on 75 g of aluminum oxide (11). 1.219 g of 3ss, 17ss-diacetoxy-6.ss, 19-oxido-androstane with a melting point of 144-146 can be obtained from the residue of the evaporated benzene eluates on recrystallization from an isopropyl ether-pentane mixture.
On recrystallization from methylene chloride-isopropyl ether, 250 mg of the 3ss, 17ss-di-acetoxy-6-oxo-androstane with a temperature of 178-179 can be obtained from the residue of the evaporated ether eluates. Example <I> 17 </I> 2.5 g of 3ss, 17ss-diacetoxy-6ss-hydroxy-androstane, 5 g of silver acetate and 4.4 g of iodine are poured over with 200 ml of cyclohexane. The suspension is stirred with a 250 watt ML. Mixing lamp (from Philips) irradiated and at the same time refluxed for 2 hours.
The suspension is peeled off, the insoluble salts are washed with cyclohexane, the solution is shaken with a solution of 1 g of potassium iodide and 10 g of sodium thiosulfate in 50 ml of water, then with water, dried and evaporated in vacuo. The residue is treated with zinc and glacial acetic acid and then the reaction material is obtained as specified in Example 16.
Recrystallization from isopropyl ether-pentane gives 1.38 g of: 3ss, 17ss-diacetoxy-6ss, 19-oxido-androstane with a melting point of 143-145.
The mother liquors are then chromatographed on 40 g of aluminum oxide (11). On recrystallization (as above) 580 mg of the 6ss, 19, ether of the F. 144-146 can be obtained from the residue of the benzene eluates.
The following can also be obtained from the ether eluates, as stated in Example 16, 100 mg 3 .ss, 17ss-diacetoxy-6-oxo-androstane with a melting point of 178-179.
<I> Example 18 </I> 15 lead tetraacetate and 5 g calcium carbonate. boiled with 500 ml of cyclohexane for 10 minutes at reflux with stirring. Then 2.5 g of 3ss, 17ss-diacetoxy-6ss-hydroxy-androstane and 4 g of iodine are added and reflux is continued for 21/2 hours. The suspension is then suction filtered. The insoluble parts are then washed with ether and the organic solution is worked up as indicated in Example 19.
After the zinc-glacial acetic acid treatment, 1.87 g crystals of 3, ss, 17ss-diacetoxy-6ss, 19-oxido-androstane with a melting point of 143-145 are obtained. According to the chromatographic trend of the mother liquors, 240 mg of the same 6ss, 19 ether of F. 144-146 are obtained.
<I> Example 19 </I> A suspension of 17.5 g of lead tetraacetate and 8.0 g of calcium carbonate in 800 cm3 of cyclohexane is first heated to boiling for 30 minutes while stirring;
Then 4.0 g of 3ss, 11a, 20ss-triacetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-pregnane and 5.13g of iodine are added and heated to boiling for a further hour while stirring and irradiating with a 500 watt lamp, the color of the iodine slowly disappearing. After the reaction time has elapsed, the mixture is cooled, the insoluble salts are separated off by filtration and the filtrate is washed with 10% sodium thiosulphate solution and with water.
The aqueous solutions are extracted again with ether and the combined organic solutions are dried and evaporated in a water jet vacuum. The resulting, partly crystallizing crude product (6.146 g) is dissolved in 100 cm3 of glacial acetic acid to reduce the starting material contained therein and the solution is stirred at 80 for 2 hours after adding 10 g of zinc dust. Then the undissolved zinc is filtered off,
dilute the filtrate with methylene chloride and wash with sodium bicarbonate solution and with water. 4.253 g of crude product are obtained from the getrock Neten organic solution after evaporation. From this, 923 g of the 3ss, lla, 20ss-triacetoxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-pregnans from F. 228-2301 (conversion from 185) can be separated from this by crystallization from ether; [a] D = -6.2 (in. chloroform); IR.
Gangs u. Ä. at <B> 5.77m </B> and 8.09, u (acetate), 9.63, u; 9.75, u and 10.84, u. <I> Example 20 </I> A suspension of 8.75 g of lead tetraacetate and 4.0 g of calcium carbonate in 200 cubic meters of carbon tetrachloride is heated during. 10 minutes to you.
Then 2.0 g of 3ss, 11a, 20ss-triacetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-pregnane and 2.57 g of iodine are added and the boiling reaction mixture is stirred with exposure to a 500 watt lamp until the iodine color has disappeared (approx. 30 minutes). The cooled mixture is filtered, the filtrate washed with sodium thiosulfate solution and water, dried and evaporated. The residue (2.60 g) is dissolved in benzene and filtered through a column with 60 g of aluminum oxide.
Out. 717 mg of the 3ss, 11a, 20ss triacetoxy-5a-chlor-6./3,19-oxido-pregnans from F. 228-230 are obtained from the residues of the fractions eluted with 1000 cm3 of benzene by crystallization from ether. From the 600 em3 benzene-ethyl acetate-1:
1- mixture and fractions eluted with 200 cm "ethyl acetate are obtained after crystallization from ether 339 mg 3ss, 11a, 20ss-triacetoxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-19-hydroxy-pregnane of F. 232-233 .
<I> Example 21 </I> A suspension of 2.5 g of lead tetraacetate and 1.25 g of calcium carbonate in 125 cm3 of cyclohexane is first heated to boiling for 15 minutes while stirring. Then 500 mg of 3ss, 11ss, 20ss-triacetoxy-6ss-hydroxy-5a-pregnane and 750 mg of iodine are added and the mixture is cooked with exposure to a 500 watt lamp until the solution becomes colorless.
After cooling, the undissolved salts are filtered off and the filtrate is washed with sodium thiosulphate solution and with water, dried and evaporated in a water jet vacuum. 612 mg of a residue which crystallizes with ether are obtained.
By crystallization from methylene chloride ether, 320 mg of the 3ss, 11ss, 20ss-triacetoxy-6ss, 19-oxido-5a-pregrnens with a melting point of 192-195 / 198-200; [a] D = +47.6 (in chloro form); IR bands and a. at 5.76, u; 6.18, u; 7.30 fi; 8.13, u; <I> 9.27 </I>, u; 9.73, u and 11.72, u.
<I> Example 22 </I> 1.5 g of lead tetraacetate and 750 mg of calcium carbonate are suspended in 75 cm3 of cyclohexane. After the mixture has been boiled for 15 minutes with stirring, 300 mg 3ss, 20ss-diacetoxy-11-oxo-hydroxy-5a-pregnane and 450 mg iodine are added and the mixture is boiled while being exposed to a 500 watt lamp continue until the solution becomes discolored. It is then cooled, the mixture is filtered and the precipitate is washed with cyclohexane.
The filtrate is washed with thiosulphate solution, dried and evaporated in a water jet vacuum. The residue (366 mg) is dissolved in a benzene-hexane 1: 1 mixture and chromatographed on 10 g of aluminum oxide. 165 mg of crude 3ss, 20ss-diacetoxy-6ss, 19-oxido-11-oxo-5a, 9ss-pregnane are eluted with benzene and benzene-ethyl acetate 19: 1 mixture. The pure compound melts after dissolution from ether-pentane at 169-172;
[a] D = + 32.7 (in chloroform); IR bands and a. at 5.80, u; <I> 5.85 </I>, u; <I> 6.70 </I>, Ic; 7.33, u; 8.13, u; 9.32, u and 9.68, u.