Verfahren zur Herstellung von S/3,19-Oxido-19-hyäroxysteroiden Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Ver fahren zur Herstellung von 6/3,19-Oxido-19=hydroxy- steroiden, welche in 11-Stellung eine Sauerstoffunktion besitzen.
Die genannten dioxygenierten Steroide, insbesondere diejenigen der Pregnan- und Androstanreihe, sind wich tige Zwischenprodukte zur Herstellung therapeutisch wertvoller I 1-oxygenierter und 9,11-ungesättigter, 19- oxygenierter oder 19-Nor-steroide. Bekanntlich weisen verschiedene Derivate des d4-3-Oxo-11/3,17/)'-d'ihyd'roxy- 17a-methyl-19-nor-androstens gute anabole,
androgene und antiöstrogene Wirkung auf. Anderseits hemmen z. B. das 3,11,20-Trioxo-19-hydroxy-5a-pregnan und seine in 21-Stellung substituierten Derivate die durch Corticoide bewirkte Natriumretention. Diese Verbindun gen eignen sich deshalb zur Unterdrückung unerwünsch- ter Nebenerscheinungen bei der Corticoidbehandllung. Die 44-3,20-Dioxo-11 a-a1koxy-19,
11ss - oxido - pregnene (Hemiketal'äther des 44 - 3,11,20 - Trioxo -19 - hydroxy- pregnens) sind als Aldosteron-Hemmer bekannt und können zur Be'hand'lung von gewissen Fällen von Hyper- aldosteronismus verwendet werden. Das 44,9'1 >-3,
20- Dioxo-19-nor-pregnadien ist wegen seiner starken gesta- genen Wirkung von Bedeutung. Die- genannten Verbin dungen können leicht aus den Verfahrensprodukten her gestellt werden.
Im Patent Nr. 412 874 ist ein Verfahren zur Her- stelfung von 19unsubstituierten 6ss,19-Oxid'o-steroiden aus 19unsubstitui'erten 6ss-Hydroxy-steroiden und die Verwendung solcher Verbindungen zur Darstellung von 19-Nor-steroiden beschrieben.
Die Umwandlung jener Verfahrensprodukte in 19-Nor-steroide verläuft über d5-3-Oxo-19=hydroxy- oder 44-3-Oxo-19-hyd'roxy-ste- roide, die durch Reduktion von 5a -Halogen - 6ss,19 oxido- oder d4-3-Oxo-6ss,19-oxido-steroiden erhalten werden. Die 19-Nor=steroide werden aus den genannten 19-Hydroxysteroiden, gegebenenfalls nach Oxydation der 19-Hydroxygruppe zur Oxo- oder Säuregruppe, in an sich bekannter Weise gebildet.
Bei der Übertragung dieses Verfahrens auf 11 oxygenierte 6ss - Hydroxy- steroide wurde nun gefunden, dass die Reaktion einen etwas anderen Verlauf nimmt, indem nicht nur die 6ss, 19-Äther, sondern auch 6ss,19-Oxido-19-hydroxy-ver- bindungen (das heisst Hemiacetale von 6ss-Hydroxy-19- oxo-verbindungen) entstehen.
Verbindungen dieses Typs, die in 5a-Stellung Halogen oder 44-3-Oxogruppe auf weisen, lassen sich, ähnlich den 19-unsubstituierten 6ss-19-Oxido-steroiden, gege'benenfal#ls nach vorgängiger Oxydation der 19-Hydroxygruppe zur Oxogruppe, das heisst nach Bildung der (19--> 6ss)-Laktone von 6ss Hydroxy-steroid-19-säuren, reduktiv, z. B. mit Zink und Essigsäure, in die oben erwähnten 19-Oxo-steroide bzw.
Steroid-19-säuren umwandeln, die dann, wenn er wünscht, zur Darstellung der 19-Nor-steroide verwendet werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 19-unsubstituierte, in 11 -Stellung eine Sauerstoff funktion aufweisende 6ss-Hydroxy-steroide mit einem B'leitetraacylat und Jod umsetzt und erhaltene 19-Acy- late zu den freien 6ss,19-Oxido-19-hydroxy-steroiden hydrolysiert.
Wenn erwünscht, können die Verfahrensprodukte zu den entsprechenden Laktonen von 6ss-Hydroxy-ste- roid-19-säuren oxydiert werden.
Aus Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren eignen sich 19-unsubstituierte, in 11-Steillung eine Sauer stoff aufweisende 6ss-Hydroxy-steroide der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, C'holestan-, Spirostan- und Card'ano- lidreihe. Die Sauerstoffunktion in 11 -Stellung ist z. B.
eine Oxogruppe oder insbesondere eine veresterte Hy- droxygruppe. Die Ausgangsstoffe können in einer oder in mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 20 und 21 weitere Substituenten auf weisen, wie freie oder funktionell abgewandelte Oxo- gruppen, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, A'lkyl-(z. B. Methyd)-gruppen und / oder Halogenatome.
Als funktionell abgewandelte Oxogruppen sind ketal'i- sierte oder in Enolderivate, z. B. Enoläther oder Enol- ester, übergeführte Oxogruppen zu nennen. Ausserdem können die Ausgangsstoffe auch Doppelbindungen oder Oxidogruppen aufweisen, z. B. in 4,5- oder 16,17- Stellung.
Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind solche 6,ss Hydroxyverbindungen, welche eine 44-3-Oxogruppie- rung oder in 3- und 5-Stellung solche Substituenten auf weisen, welche die Ausbildung einer 44-3-Oxogruppie- rung ermöglichen, z. B. geschützte 3a,5a-Dihydroxyver- bindungen, z.
B. cyclische Carbonate, Suite, Acetonid'e oder Benzalverbindungen, oder veresterte oder ver- ätherte 44-3-Hydroxyverbindungen, oder 3,5-Cyclo- steroide oder insbesondere Ester und Äther von 3-Hy- droxy-5a-halogen-steroiden,
oder Ketale von 3-Oxo-5a- halogen-steroiden, welche durch Anlagerung von unter- halogeniger Säure an die entsprechenden 5,6-ungesät- tigten Verbindungen entstehen.
Spezifische Ausgangsstoffe sind z. B. die folgenden Verbindungen: 3,17-Dioxo-6ss-hydroxy-11 ri-acetoxy-androstan, 3ss,11 a,17ss-Triacetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy- androstan, 3ss,11 a,17ss-Triacetoxy-5a-brom-6ss-hydroxy- androstan, 3ss,11 a,17ss-Triacetoxy-5a-chlor-6ss,-hydroxy- 17a-methyl-androstan, 3ss,11 a,20-Triacetoxy-5 a-chlor-6ss-hydroxy- pregnan,
3ss,11 a,20-Triacetoxy-5 a-brom-6ss-hydroxy- pregnan, 3ss,11 a-Diacetoxy-5a-chlor-6ss-'hydroxy-20-oxo- pregnan, 3ss,11 a-Diacetoxy-5a-brom-6ss-bydroxy-20-oxo- pregnan, 3ss,11 a-Diacetoxy-5a-chlor-6ssJhydroxy-16,17a- oxido-20-oxo-pregnan, 3ss,lla-Diacetoxy-5a-brom-6ss nydroxy-16,17a- oxido-20-oxo-pregnan,
3ss,11 a-Diacetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy-spirostan, 3ss,11 a-Diacetoxy-5 a-brom-6ss-hydroxy-,spirostan, 3ss,11 a;
20ss-Triacetoxy-6ss-hydroxy-5 a-pregnan, 3ss,20ss-Diacetoxy-5a.-dh'lor-6ss-hydroxy-11-oxo- pregnan oder 3ss,20ss-Diacetoxy-6ss=hydroxy-11-oxo-5a-pregnan. Anstelle der Acetale können auch andere Carbonsäure- ester der obigen Verbindungen verwendet werden, z. B.
Formrate, Propionate, Butyrate, Benzoate, Trichlorace- tate, Triiluoracetate, p-Nitro-benzoate oder p-Chl'or- benzoate.
Diese als Ausgangsstoffe verwendeten 6ss-Hydroxy- verbindungen werden erfindungsgemäss mit einem Bfei- tetraacylat und Jod umgesetzt.
Als Bleitetraacylate kom men solche niederer aliphatischer, cycloaliphatischer, aralipnatisdher oder aromatischer Carbonsäuren in Frage, wie Essig-, Propion-, Trifluoressig- oder B.enzoe- säure.
Das Verfahren lässt sich beispielsweise so durchfüh ren, dass man den Ausgangsstoff in einem gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, z. B. einem Kohlenwasserstoff, löst oder suspendiert, Bleitetraacetat, Jod und eine schwache Base, z. B. Calciumcarbonat, zu gibt und die Reaktionsmischung unter Rühren bei Nor mal- oder erhöhtem Druck erhitzt.
Besonders geeignete Lösungsmittel sind gesättigte, cyclische Kohlenwasser stoffe, wie Cyolobexan, Methylcyclahexan, Dimethyl- cyclohexan, d'oc'h können auch aromatische Koblenwas- serstoffe, wie Benzol, oder halogenierte Kohlenwasser- stoffee, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Hexachlorbuta- dien,
oder Gemische dieser Lösungsmittel, Verwendung finden. Die benötigte Reaktionsdauer hängt von der Temperatur bzw. von dem verwendeten Lösungsmittel ab. Beim Arbeiten mit Bieitetraacetat in siedendem Cyclähexan ist die Reaktion in der Regel nach etwa 0,5 bis 3 Stunden beendet.
Für die verfahrensgemässe Reaktion arbeitet man zweckmässig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 50 und 150 . Die Reaktion kann ausserdem durch Be strahlen der Reaktionslösung mit sichtbarem und/oder ultraviolettem Licht beschleunigt werden. Es ist oft vor teilhaft, der bestrahlten Reaktionslösung noch über schüssiges, freies Jod zuzusetzen.
In den Reaktionsprodukten wird die freie Hydroxyl- gruppe in 19-Stellung aus, intermediär gebildeten 19- Acyloxy-6ss,19-oxido-steroiden vielfach schon während der obigen Reaktion oder unter hydrolytischen Bedin gungen, z. B. auch bei den nachträglichen Aufbereitungs- und Reinigungsoperationen, gebildet.
Weitere im Reak tionsprodukt vorhandene Acyloxygruppen, z. B. in S und 17- oder 20-Stell'ung, können in an sich bekannter Weise hydrolysiert werden, z. B. mit sauren, alkalischen oder reduzierenden Mitteln, wie verdünnte Essigsäure, Kaliumcarbonat oder Lithiumalüminium'hyd!rid.
In den verfahrensgemäss erhaltenen 6ss,19-Oxid'o-19- hydroxy-steroiden kann die 19-Hydroxygruppe leicht zur Oxogruppe oxydiert werden, wobei man Laktone von 6ss-Hydroxy-steroid-19-säuren erhält. Geeignete Oxy dationsmittel. für diese Umwandlung sind z. B.
Verbin dungen des 6-wertigen Chroms, wie Chromtrioxyd in Pyridin, in Eisessig oder in Aceton oder Dimethylform- amid unter Zusatz von Schwefelsäure, Natriumdichromat, Kaliumd'ichromat, aber auch Mangandioxyd u. ä. milde Oxydationsmittel. Dieselben 6ss,19-Laktone können auch durch energische Oxydation der 6ss,19-Oxyde, z.
B. mit Chromtrioxyd in Eisessig bei erhöhter Temperatur, her gestellt werden. Andere Hydroxylgruppen können gleich zeitig mit der Oxydation zum 6ss,19-Lakton oxydiert werden, und man erhält z.
B. 3-Ketone, 3,17-Diketone oder 3,20-Diketone. In den 3-Ketonen kann in bekann ter Weise durch Bromierung und Dehydrobromierung eine 4,5-Doppelbindung eingeführt werden. Die 44-3 Oxogruppierung lässt sich besonders leicht aus 5a-Hy- droxy- oder 5a-Halogen-3-ketonen durch Alkali- oder Säurvbehahdlung herstellen.
Bei den 3-Oxo-5a-halogen- 6ss,19 Taktonen genügt für die Halogenwasserstoffabspal- tung schon die milde Behandlung mit Alkal'imetal@Tace- taten oder Pyridin.
Es wurde ausserdem beobachtet, dass in den 3P-Hy- droxy-5a halogen-6ss,19-oxido-steroiden die 3-Hydroxy- gruppe relativ schwer oxydierbar ist. Es ist darum mög lich, in solchen Verbindungen andere sekundäre Hy- droxylgruppen, z.
B. in 11- und/oder 17- und/oder 20- Stellung, zu Oxogruppen zu oxydieren, ohne dass dabei die 3-Hydroxygruppe verändert wird. Dies gelingt be sonders gut, wenn man die Oxydation mit Chromtrioxyd in wasserfreiem oder wasserhaltigem Pyridin vornimmt, insbesondere bei Temperaturen unter 30 .
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei spielen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel I</I> Eine Suspension von 17,5 g Bleitetraacetat und 8,0 g Calciumcarbonat in 800 cm3 Cyclohexan wird zuerst 30 min unter Rühren zum Sieden erhitzt;
dann setzt man 4,0 g 3,8,11 a,20ss - Triacetoxy - 5a - chlor - 6ss-hydroxy- pregnan und 5,13 g Jod zu und erhitzt unter Rühren und Bestrahlung mit einer 500-Watt-Lampe während einer weiteren Stunde zum Sieden, wobei die Farbe .des Jods langsam verschwindet.
Nach Ablauf der Reaktionszeit kü'hl't man das Gemisch ab, trennt die unlöslichen Salze durch Filtration ab und wäscht das Filtrat mit 10 % iger Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser. Die wässrigen Lösungen werden nochmals mit Äther extrahiert und die vereinigten organischen Lösungen getrocknet und im Wasserstrählvakuum eingedampft.
Das erhaltene, tei% kristallisierende Rohprodukt (6,146 g) wird zur Reduk tion des darin enthaltenen Ausgangsmaterials in 100 cm3 Eisessig gelöst und die Lösung nach Zugabe von 10 g Zinkstaub 2 Std. bei 80 gerührt. Dann filtriert man vom ungelösten Zink ab, verdünnt das Filtrat mit Methyl'en- chlorid und wäscht mit Nattiumbicarbonatlös.ung und mit Wasser.
Aus der getrockneten organischen Lösung erhält man nach Eindampfen 4,253g Rohprodukt. Dar aus lassen sich durch Kristallisation aus Äther 923 mg des 3ss,1 la,20ss - Triacetoxy - 5a - chlor - 6/3,19 - oxido- pregnans vom F. 228-230 (Umwandlung ab 185 ) ab trennen; [ab =-6,2 (in Chloroform); IR-Banden u. a. bei 5,77 und 8,09 ,u (Acetate), 9,63,u; 9,75 und 10,84 ,u.
Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und an 100 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit 900 cm3 Hexan, 900 cm3 Hexan-Benzol-9:1- und 600 cm3 Hexan-Benzol-4 : 1-Gemisch werden nur 81 mg ölige Nebenprodukte e'luiert. Aus den mit weiteren 300 cm3 Benzol-Hexan-4: 1- und 900 cm3 Benzol- Hexan-2 :
1-Gemisdh. eluierten Fraktionen gewinnt man durch Kristallisation aus wässrigem Methanol 119 mg d#,-3/3;11a,20ss-Triacetoxy-pregnen, welches durch Zink reduktion der 5a-Chlor-6ss-hydroxy-Verbindung entstan den ist.
Die folgenden 300 cm3 Benzol-Hexan-2: 1- Gemisch und 300 em3 Benzol enthalten Substanz- Gemische, während die Eindampfrückstände der mit 900 cm3 Benzol und 600 cm3 Benzal=Essigester-9:
1- Gemisch eluierten Fraktionen aus Äther 'kristallisiert weitere 411 mg des oben beschriebenen 3ss,11a,20ss- Triadetoxy-5a-chlor-6ss,19-oxido-pregnans liefern.
Aus den mit Benzol-Essigester-1 : 1-Gemisch, mit Essigester und mit Methanol eluierten Fraktionen erhält man schliesslich durch Kristal@l'isation aus Methylenchlorid- äther 718 mg des 3ss,11a,20ss-Triacetoxy-5a-chloz-6ss, 19-oxido-19 nydroxy-pregnans vom F. 232-233 ;
[a] 21 =-13,2 (in Chloroform-Alkohal 1:1). IR-Banden u. a. bei 2,79 und 2,93 ,u (OH), 5,78 und 8,12 ,u (Ace tate); 9,30,u; <I>9,70,</I> 10,55 und 10,91,u.
Der Ausgangsstoff wird z. B. wie folgt hergestellt: 18,71 g d4 - 3 - Oxo -11 a-acetoxy-20ss=hydroxy-pregnen werden in 100 cm3 Isopropenylacetat nach Zugabe von 0,1 em3 konz. Schwefelsäure zum Sieden erhitzt. Nach 1 Std.
destilliert man 10 em@ Lösungsmittel ab, kocht dann eine weitere Stunde unter Rückfluss und dampft dann die Lösung nach Zugabe von 500 mg wasser freiem Natriumacetat im Wasserstrahlvakuum ein. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht die Lösung mit Wasser, trocknet ein und dampft noch mals ein.
Aus dem Röhprodükt (21 g) erhält man durch Kristallisation aus Äther 13,66 g des reinen 43,5-3,11a, 20%-Triacetoxy-pregnatriens vom F. 145-150 ; [a] D = -144,3 (in Chloroform); UV-Maximum bei 235 m,u (E = 19 500); IR-Banden u. a. bei 5,77 (mit Schulter bei 5,68) und<I>8,16</I> ,ci (Acetate), 9,76,u; 10,40 und 10,83,u. 12,0 g dieses Enolacetats werden in 900 cm3 Alkohol gelöst.
Zu der auf -1-5' abgekühlten Lösung gibt man eine Lösung von 6,0g Natriumborhydrid in 120 cm3 70 % igem wässrigem Alkohol und lässt das Reaktions gemisch 3 Tage bei 0 stehen. Dann tropft man unter Rühren 10 cm3 Eisessig zu und dampft das Reaktions gemisch im Wasserstrahlvakuum auf etwa 100 cm3 ein, verdünnt mit Methylenchlorid und wäscht mit Wasser.
Aus der getrockneten Methylenchloridlösung erhält man nach dem Eindampfen 11,52 g eines Rückstandes, aus dem sich durch Kristallisation aus Äther 9,78 g reines d5 - 3 ss - Hydroxy -11a, 20ss - ,diacetoxy-pre gnen isolieren lassen.
Die Verbindung schmilzt nach nochmaligem Um- ,lösen aus Methanol bei 162-165 . [a] -69,6 (in 21= Chloroform); IR-Banden u. a. bei 2,74 ,u (OH), 5,78 und 8,09,u (Acetate); 9,76 und 10,45 ,u.
9,78 g dieser Verbindung werden in 50 em3 Pyridin und 30 cm3 Essigsäureanhydrid über Nacht bei Raum temperatur stehengelassen. Dann :dampft man das Re aktionsgemisch im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus wässrigem Me thanol.
Man erhält 10,1 g des A5-3ss, 11a,20ss-Triacetoxy- pregnens vom F. 141-143 ; [a] D = - 59,4 (in Chloro form). IR-Banden u. a. bei 5,78 und 8,09 u. (Acetate), 9,76 Ei; 10,44 und 10,93,u.
3,0 g A5-3ss,11a,20ss-Triacetoxy-pregnen werden in 180 cm3 Äther gelöst. Nach Zugabe von 180 cm3 Was ser und 3,0 g Chlorkalk rührt man die Reaktionslösung gut durch und gibt dann 2,1 cm3 Eisessig zu.
Dann mischt man die beiden Phasen mit einem Vibrations- mischer während 40 min gut durch, setzt dann 50 cm3 2%ige Natriumthiosulfatlösung und 50 cm3 5%ige Kaliumjodidlösung zu, trennt ab und wäscht die orga nische Lösung mehrmals mit Wasser.
Aus dem Ein- d'ampfrückstand (3,417 g) .gewinnt man durch KristalliL sation aus Äther 1,78 g 3ss,11a,20ss-Triacetoxy-5a-ch-lor- 6ss=hydroxy-pregnan vom F.225-227 ; [a] D=-43,2 (in Chloroform); IR-Banden u. a. bei 2,74 ,lc (OH); 5,78 und 8,09 ,u (Acetate); 9,30,u; 9,56,u; 9,75 und 10,45 ,cc.
<I>Beispiel 2</I> Eine auf 0 gekühlte Lösung von 100 mg 3ss,1la,20ss- Triacetoxy-5a-chlor-6ss,19-oxido-19=hydroxy-pregnan in 10 cm3 Aceton wird nach.
Zugabe von 0,2 cm3 einer 26,6 % igen Lösung von Chromtrioxyd in 42%iger Schwefelsäure 10 min bei 0 gerührt. Dann gibt man 500 mg krist. Natriumacetat zu, verdünnt mit Methy- lenchlorid und wäscht die Lösung mehrmals mit Wasser.
Aus der getrockneten Methylenchloridlösung erhält man 95 mg kristallisiertes Lakton der 3ss,11a,20ss-Triacetoxy- 5a-ch,lor-6ss-hydroxy-pregnan-19,säuTe vom F.246 bis 247 ; [a] D=-50,1 (in Chloroform); IR-Banden u. a. bei 5,58 ,u (Lakton), 5,75 und 8,09 ,u (Acetate); 9,26,u; 9,65 und 10,77,u.
<I>Beispiel 3</I> Man erhitzt eine Suspension von 8,75 g Bleitetra acetat und 4,0 g Calciumcarbonat in 200 cm3 Tetra- chlorktihlen.stoff während 10 min zum Sieden. Dann:
gibt man 2,0 g 3ss,11a,20ss-Triacetoxy-5a-chlor-6ss-hydroxy- pregnan und 2,57 g Jod zu und rührt das siedende Reak tionsgemisch so lange unter Belichten mit einer 500- Watt-Lampe, bis die Jodfarbe verschwunden ist (etwa 30 min). Das abgekühlte Gemisch wird filtriert, das Filtrat mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewa schen, getrocknet und eingedampft.
Man löst den Rück stand (2,60 g) in Benzol und filtriert durch eine Säule mit 60g Aluminiumoxyd. Aus den Rückständen der mit 1000 cm3 Benzol, el'uieeten Fraktionen gewinnt man durch Kristallisation aus Äther 717 mg des 3ss;11a,20ss- Triacetoxy - 5a - chlor-6ss, 19-oxido-pregnans vom F. 228 bis 230 .
Aus den mit 600 cm3 Benzol-Essigester-1 : 1- Gemisch und mit 200 cm3 Essigester eluierten Fraktio nen erhält man nach Kristallisation aus Äther 339 mg 3ss,11 a,20ss-Triacetoxy-5a-chlor-6ss,19-oxido- 19-jhydroxy-pregnan vom F. 232-233 .
In anaibger Weise erhält man aus dem 3ss,11 a,17ss-Triacetoxy-5a-ohlor-6ss,#hydroxy- 17a-methyl-androstan (hergestellt z.
B. aus dem 44-3-Oxo-11 a,17ss-d'ihydroxy- 17a-methyl'-androsten durch Enol'acetyl'ierung zum 43>5- 3,11 a,17ss - Triacetoxy -17a - methyl - androstadien, Na triumborhydridreduktion und Reacetylierung und An lagerung von unterchloriger Säure, wie in Beispiel 1 be schrieben) ein Gemisch des 3ss,lla,17ss-Triacetoxy-5a- chlor-6ss,
19-oxido-17a-methyl-androstans und des 3ss,11 a,17ss-Triacetoxy-5a-chilor-6ss,19-oxido- 19-hydroxy-17a-me'thyl-androstans, welche sich durch Chromatographie an Aluminiumoxyd trennen lassen.
<I>Beispiel 4</I> 3,25 g trockenes Bfeitetraacetat und 1,5 g trockenes Calciumcarbonät werden in 150 em3 Cyclbhexan sus pendiert.
Man erhitzt die Suspension zum Sieden, gibt dann 740 mg 3ss,11 a,20ss - Triacetoxy - 6ss - hyd'roxy-5 <I>a-</I> pregnan und 950 mg Jod zu und hält die Lösung unter Belichtung mit einer 500-Watt-Lampe so lange unter stetigem Rühren im Sieden, bis die Jodfarbe verschwun den ist. Dann wird das Reaktionsgemisch abgekünk,
durch. Filtration von ungelösten Salzen getrennt, und das Filtrat wird mit Natriunithiosulfatlösung und. mit Was ser gewaschen. Aus der getrockneten Lösung erhält man nach dem Eindampfen im Wasserstrahlvakuum 1,06 g eines öligen Rückstandes. Dieser wird in Hexan gelöst und auf eine Säule mit 25 g Aluminiumoxyd aufgezo gen.
Mit 140 cm3 Hexan und 70 cm3 Benzol werden 230 mg eines hochsiedenden Öls (zur Hauptsache Cycl'o- hexanolacetat) eluiert. Die mit weiteren 210 cm3 Benzol abgelösten Fraktionen enthalten u. a.
das 3ss,11a,19,20ss- Tetraacetoxy - 6ss,19 - oxido - 5a - pregnan. Mit weiteren 70 em3 Benzol und mit 70 cm3 Benzol-Essigester-1 :
1- Gemisch werden 435 mg des 3ss,11a,20ss-Triacetoxy-6ss, 10-oxido-5a-pregnans eruiert. Diese Verbindung schmilzt nach dem Urrikristallisieren aus Mebhylenchl'orid-Äther bei 219-221'; [a]D = - 24 (in Chloroform)-; IR-Banden u. ä. bei<I>5,77</I> ,a; 6,69 ,u; 8,12 u; 9,30 ,u;
9,55 und <I>9,75</I> ,u.
Anschliessend erhält man mit weiteren 70 em3 Ben- zol-Essigester-1 : 1-Gemisch 27 mg eines nicht kristalli sierenden Substanzgemisches und mit weiteren 140 cm3 des obigen Lösungsmittelgemisches und mit .140 cm3 Essigester 81 mg des 3ss,11a,20ss-Triacetoxy-6ss,19- oxido-19-hydroxy-5a-pregnans,
Durch Küstallisation aus Aceton-Hexan gewinnt man diese Verbindung in, lösungs- mittelhaltigen verfilzten Nadeln vom F. 168-172 (Zer setzung); [a]D =-21 (in Chloroform). IR-Banden u. a.
bei 2,77 ,u; 2,91 ,u; <I>5,77</I> ,u; 7,30 ,u; 8,12 ,u; 9,30 und 9,77 ,u.
49 mg 3ss,11 a,20ss - Triacetoxy - 6ss,19 - oxido - 19 hydroxy-5a-pregnan werden in 10 cm3 Aceton gelöst und nach Zugabe von 0,2 cm3 einer 26,
6 % igen Lösung von Chromtrioxyd in 42 % iger Schwefelsäure 10 min bei 0 gerührt. Dann gibt man 500 mg krist. Natriumacetat und Wasser zu, extrahiert mehrmals mit Methylenchlorid und wäscht die Extrakte mit Wasser. Aus den Methylenchlo- ridextrakten gewinnt man 51 mg rohes kristallisiertes 6ss,19-Lakton der 3ss,
11 a,20ss-Triacctoxy-6ss-#hyd-roxy- 5a-pregnan-19-säure, welche nach dem Umlösen aus Methylenchiorid-Äther bei 284-285 schmilzt; IR-Ban- den u. a. bei 5,62 ,u; 5,76 u; <I>7,29</I> ,u; 8,12 ,u; 9,10 ,u; 9,32 ,u; 9,69 und 10,92,u.
50 mg rohes 3ss,11a,19,20ss-Tetraacetoxy-6ss,19- oxido-5a-pregnan weiden in einer Mischung von 5 em3 Eisessig und 2,5 cm3 Wasser 30 min auf 100 erhitzt. Dann dampft man die Lösung im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein und oxydiert den Rückstand wie oben angegeben mit Chromtrioxyd-Schwefelsäure in Aceton.
Man erhält so 50 mg Rohprodukt, aus dem sich durch Kristallisation aus Methylench#lorid-Äther das reine 6,19- Lakton der 3ss,11 a,20ss - Triacetoxy - 6ss - hydroxy - 5a- pregnan-19-säure vom F. 284-285 abtrennen lässt.
Die in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwen dete 6ss-Hydroxyverbindun:g lässt sich wie folgt herstellen: 5,0 g des in Beispiel 1 beschriebenen d5-3ss,11a,20ss-Tri- acetoxy-pregnens werden in 75 cm3 Eisessig gelöst.
Bei einer Innentemperatur von 10-25 lässt man 30 cm3 rauchende Salpetersäure zu-tropfen und gibt anschliessend innert 1 Std. bei derselben Temperatur 3,0g Natrium nitrit in. Portionen zu.
Dann giesst man 450 cm3 Wasser und extrahiert das ausgeschiedene Produkt mit Met'hy- RTIID="0004.0235" WI="16" HE="4" LX="1153" LY="1173"> lenchlorid. Die Extrakte werden gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 5,68 g rohes 45-3ss,11a,20ss-Triacetoxy-6-nitro-pregnen. Eine. äh. Äther umkristallisierte Probe schmilzt bei 188 bis 192 ; [ab<I>= -75 </I> (in Chloroform);
UV-Maximum bei 260 mg (E = 1850); IR-Banden u. a.. bei 5,76 ,u; <I>6,55</I> ,u; <I>7,28</I> ,u; 8,09 und 9,75 ,u.
5,6 g der rohen Nitroverbindung werden in 60 cm3 Eisessig gelöst und nach Zugabe von 6 cm3 Wasser portionenweise mit 10 g Zinkstaub unter Rühren ver setzt. Anschliessend kocht man noch 4 Std.
unter Rühren unter Rückfluss. Nach dem Abkühlen fil'trier't man das Reaktionsgemisch, wäscht mit Eisessig nach und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Man nimmt den Rückstand in Methylench'lorid auf, wäscht die Extrakte mit Wasser, Natxiumbicarbonatlösung und mit Wasser, trocknet die organische Lösung und dampft schliesslich ein.
Aus dem Rückstand erhält man durch Kristallisa tion aus wässrigem Methanol 1,41 g des 3ss,11 a,20ss-Tri- acetoxy-6-oxo-5a-pregnans vom F. 189-191 ; [a]D = -46 (in Chloroform); IR-Banden u. a. bei 5,77 ,u; <I>7,27</I> ,u; 8,09 ,u; 9,27,u; 9,75 ,u; 10,41 und 10,89,u.
Aus der Mutterlauge lassen sich durch Chromato- graphie an Aluminiumoxyd noch weitere 800 mg der selben Verbindung isolieren.
1,0 g 3ss,11a,20ss-Triacetoxy-6-oxo-5a-pregnan wer den in 100 em3 Eisessig nach Zugabe von 400 mg Pla tinoxyd bei 36-40 hydriert. Nach etwa 19 Std. ist die für ein Mäläquivalent berechnete Menge Wasserstoff auf genommen. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Fütrat im Wasserstrahlvakuum ein.
Aus Hexan- Äther-Gemisch erhält man 900 mg des 3ss,11a,20ss-Tri- acetoxy-6ss-hydroxy-5a-pregnans, welches nach noch- maligem Umkristallisieren bei 178-180 schmilzt; [a]D =-36 (in Chloroform);
IR-Banden u. a. bei 2,75 g; 5,78 ,u; <I>7,25</I> ,u; 8,09 ,u; <I>9,27</I> ,u; 9,55 ,u; 9,76 und 10,50 ,u.
<I>Beispiel 5</I> 1,5 g Bleitetraacetat und 750 mg Caleiumcarbonat wer den in 75 cm3 Cyclohexan suspendiert. Nachdem man das Gemisch während 15 min unter Rühren gekocht hat, gibt man 300 mg 3ss,20ss-Diacetoxy-11-oxo-6ss-hydroxy- 5a-pregnan und 450 mg Jod zu und kocht unter Belich ten mit einer 500-Watt-Lampe so länge weiter, bis sich die Lösung entfärbt.
Darin kühlt man ab, filtriert das Gemisch und wäscht den Niederschlag mit Cyclohexan nach. Das Filtrat wird mit Thiosulfatlösung gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Der Rückstand (366 mg) wird in Benzol-Hexan-1 :
1- Gemisch gelöst und an 10g Aluminiumoxyd chromato- graphiert. Mit Benzol und Benzol-Essigester-19:1- Gemisch werden 165 mg rohes 3ss,20ss-Diacetoxy-6ss,19- oxido-11-oxo-5a-pregnan dluiert. Die reine Verbindung schmilzt nach Umlösen aus Äther-Pentan bei 169-172 ;
[ab = + 32,7 (in Chloroform); IR-Banden u. a. bei 5,80,u; 5,85,u; 6,70,u; 7,33,u; 8,13,u; 9,32 und 9,68,u.
Aus den mit Benzol-Essigester-9 : 1 eluierten Frak tionen (19 mg) gewinnt man durch Kristallisation aus Methylenchlorid-Äther das 6,19-Lakton der 3ss,20ss- Diacetoxy-6ss-hydroxy-11-oxo-5a-pregnan-19-säure vom F. 273-276 ; a[D] = + 33 (in Chloroform), IR-Ban- den u. a. bei 5,62<I>u;</I> 5,78<I>u;</I> 6,22 ,u; 7,31<I>u;</I> 8,11<I>u.;</I> 9,30 und 9,67 ,u.
Die mit Benzol-Essigester-4: 1- und -1 : 1-Gemisch eluierten Fraktionen enthalten ein Gemisch (89 mg) des 3ss,20ss-Diacetoxy-6ss,19-oxido-11-oxo-19-hydroxy- 5a-pregnans und des d$-3ss,20ss-Diacetoxy-6ss,19-oxido-11-oxo- 19-hyd'roxy-5a-pregnens. Letzteres lässt sich durch Kristallisation aus Äther in reiner Form abtrennen.
Die reine, ungesättigte Verbin dung schmilzt bei 192-195 . IR-Banden u. a bei 2,76 p; 5,78<I>u;</I> 5,96<I>u;</I> 6,19<I>u; 7,29 u;</I> 8,11 und 9,73u.. UV-Maximum bei 255 mu (s = 7550).
Der Rückstand der Mutterlauge dieser Verbindung (69 mg), welcher das 3ss,20ss-Diacetoxy-6ss,19-ox.ido-1.1- oxo-19-hydroxy-5a-pregnan enthält, wird in 10 cm3 Ace ton gelöst und bei 0 mit 0,2 cm3 Chromsäure-Schwefel- säure-Lösung (Kiliani-Lösung) während 10 min bei 0 oxydiert. Dann gibt man 500 mg Natriumacetat zu, ver dünnt mit Wasser und extrahiert mit Me@thylenchlorid. Aus dem Rückstand der mit Wasser gewaschenen und getrockneten Extrakte (67 mg)
gewinnt man durch Kri stallisation 17,8 mg des 6,19-Laktons 3ss,20-Diacetoxy- 6ss-hydroxy-11-oxo-5a-pregnan-19-säure vom F. 273 bis 276 .
In völlig analoger Weise erhält man aus dem 3ss,20ss- Diacetoxy-5a-chlor-6ss=hydroxy-11-oxo-pregnan die ent sprechenden, in 5a-Stellung durch ein Chloratom substi tuierten Verbindungen.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 3/,20ss - Diacetoxy-6ss-hydroxy-11-oxo-5a-pregnan wird z. B. wie folgt hergestellt: 9,24 g 11-Keto-progesteron werden in 100 cm3 Isopropylenacetat nach Zugabe von 0,1 cm3 konz. Sc'hwefel'säure zuerst 1 Std. unter Rück fluss gekocht; dann werden 20 cm3 Lösungsmittel ab- destilliert und nochmals 1 Std. gekocht.
Zur abgekühlten Lösung gibt man 5,0g Natriumacetat und dampft im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid und Wasser auf, wäscht die organische Lösung mit Wasser und dampft sie ein.
Man erhält 12,54 g rohes 43,5,20-3,20-Diacetoxy-11-oxo- pregnatrien. Dieses wird in 500 cm3 Alkohol und 0,5 cm3 Pyriidin gelöst, und die auf 5 gekühlte Lösung wird mit einer Lösung von<B>10,
0</B> g Natriumborhydrid in 250 cm3 70ö igem wässrigem Alkohol versetzt und über Nacht bei 0-5 stehengelassen. Dann gibt man 50 cm3 5 öige Natronlauge zu, erwärmt während 2 Std. auf 70 , kühlt wieder ab und zerstört das überschüssige Reduk tionsmittel durch Zutropfen von 30 cm3 Eisessig.
Man dampft das Gemisch im Wasserstrahlvakuum auf etwa 200 cm,' ein und extrahiert mehrmals mit Methylenchl'o- rid. Die Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Zur Reduktion der 11-Oxo- gruppe löst man das Rohprodukt (8,45 g) in 60 cm3 Tetrahydrofuran und tropft die Lösung unter Rühren zu einer Suspension von 2,5g Lithiumaluminiumhydrid in 300 cm3 Tetrahydrofuran. Man rührt zuerst 30 min bei Raumtemperatur, dann erhitzt man 30 min zum Sieden.
Zum abgekühlten Reaktionsgemisch tropft man unter Rühren langsam eine Mischung von 15 cm3 Essigester und 30 cm3 Tetrahydrofuran, dann 100 cm3 gesättigte Natriumsulfat-Lösung, gibt 30 g was serfreies Natriumsulfat zu, filtriert ab und wäscht den Niederschlag gut mit Tetrahydrofuran. Das Filtrat wird im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Aus dem Rückstand (7,30 g) gewinnt man durch Kristalli- sation aus wässrigem Aceton 4,36g des d5-3ss,11ss,20ss- Trihydroxy-pregnens vom F. 198-203 ; [a]D =-49,5 (in Chloroform) IR-Banden (in Nujol) u. a. bei 2,98 u; 9,26 u; 9,48u; 9,62,u; 10,37 und 11,23 ,u..
3,25 g dieses Triols werden in 30 cm3 Pyridin und 30 cm3 Essigsäureanhydrid über Nacht bei Raumtempe ratur stehengelassen. Dann dampft man im Wasserstrahl- vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in Benzol und filtriert durch 70g Aluminiumoxyd.
Mit 1,2 T Ben zol werden 2,7 g des d5-3ss,20ss-Diacetoxy-11ss hydroxy- pregnens eluiert. Die Verbindung schmilzt nach Kristalli- sation aus Hexan bei 123-l27 ; [aID =-23,5 (in Chloroform);
IR-Banden u. a. bei 2,75 u; <I>5,78</I> u; <I>7,28u;</I> 8,10 u; <I>9,22</I> ,cc; 9,35 u; 9,66 ,u; 10,43u.
3,0 g rohes d5-3ss,20ss-Diacetoxy-llss-hydroxy- pregnen werden in 150 cm3 Aceton gelöst und bei 0 während 10 min mit 6,0 cm3 Kiliani-Lösung oxydiert. Dann gibt man 30 cm3 Isopropanol zu, rührt weitere 5 min bei 0 , verdünnt mit Wasser und Methylench,lorid, trennt ab und wäscht die organische Lösung mit Was ser.
Aus der getrockneten Lösung erhält man nach dem Eindampfen 2,78 g d5 - 3ss,20ss - Diacetoxy - 11 - oxo- pregnen, welches nach Umkristallisieren aus Äther- Pentan bei 134-139 schmilzt; [a]D = -1 (in Chloro form); IR-Banden u. a. bei 5,79<I>u;</I> 5,87<I>u; 7,28</I> ,u; 8,12<I>u;</I> 9,38<I>u;</I> 9,64<I>u;</I> 9,52 und 10,46 Ic.
2,88 g rohes 45-3ss,20ss-Diacetoxy-11-oxo-pregnen werden in 45 cm3 Eisessig gelöst und bei 10-15 unter Rühren mit 18 cm3 rauchender Salpetersäure versetzt. Dann gibt man innert 1 Std. in Portionen 1,8g Natrium- n'itrit zu, verdünnt dann langsam mit Wasser und extra hiert mehrmals mit Methylenehlorid. Die mit Wasser gewaschenen Extrakte werden getrocknet und einge dampft.
Die erhaltene rohe 6-Nitro-verbindung wird in einer Mischung von 18 cm3 Eisessig und 3,6 cm3 Wasser gelöst und nach Zugabe von 6,0 g Zinkstaub während 4 Std. unter Rühren gekocht. Dann filtriert man ab, dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und wäsc'h't die Lösung mit Nätriumbicarbonat-Lösung und mit Wasser.
Aus der getrockneten Methylenchlorid-Lösung erhält man 2,85g Rückstand, aus dem sieh durch Kristallisa tion aus Äther 872 mg des 3ss,20ss-Diacetoxy-6,11-dioxo- 5a-pregnans vom F. 191-192 isolieren lassen; [a]D = + 12 (in Chloroform); IR-Banden u. a. bei 5,76 und 5,81<I>u;</I> 7,30 ,y; 8,10 u; 9,29 und 9,69<I>u.</I> Durch Chromatographie des MutterIaugenTückstan- des an Aluminiumoxyd lassen sich weitere 670 mg der selben Substanz isolieren.
500 mg 3ss,20ss - Diacetoxy - 6,11-dioxo-5a-pregnah werden in 50 cm3 Eisessig nach Zugabe von 150 mg Platinoxyd hydriert, bis die einem Moläquivailllent ent sprechende Menge Wasserstoff aufgenommen ist. Dann fi\lltriert man vom Katalysator ab und dampft im Wasser strahlvakuum ein.
Aus dem Rückstand gewinnt man durch Kristallisation aus Äther-Pentan 462 mg 3ss,20ss- Diacetoxy - 6ss -hydroxy-11-oxo-5a-pregnan vom F. 142 bis l44 ; [a]D = + 8,8 (in Chloroform); IR-Banden u. a. bei 2,77 ,u; 5,78 ,u; 5,84,u; 7,32,u; 8,10,u; 9,29 und 9,72,u.
<I>Beispiel 6</I> Eine Suspension von 2,5 g Bleitetraacetat und 1,25 g Calciumcarbonat in 125 cm3 Cyclohexan wird zuerst un ter Rühren 15 min zum Sieden erhitzt. Dann gibt man 500 mg 3ss,llss,20ss-Triacetoxy-6ss nydroxy-5a-pregnan und 750 mg Jod zu und kocht unter Belichten mit einer 500-Watt-Lampe so lange weiter,
bis die Lösung farblos wird. Nach dem Abkühlen filtriert man die ungelösten Salze ab und wäscht das Filtrat mit Nafiumthiosulfat- lösung und mit Wasser, trocknet und dampft im Wasser- s'trahlvakuum ein.
Man erhält 612 mg eines mit Äther kristallisierenden Rückstandes. Durch Kri'stall'isation aus Methylenchlorid-Äther isoliert man 320 mg des 3ss,llss, 20ss-Triacetoxy-6ss,19-oxido-5ss-pregnens vom F. 192 bis 195 /198-200 ;
[a]D = + 47,6 (in Chloroform); IR- Banden u. a. bei 5,76,u; 6,18 ,u; 7,30,u; 8,13 ,u; 9,27,u; 9,73 und 11,72 ,u.
Die Mutterlauge enthält eine kleine Menge des 3ss,11ss,19,20ss-Tetraacetoxy-6ss,19-oxido- 5a-pregnans.
Behandelt man den Rückstand der Mutterlauge zuerst während 30 min. bei 100 mit 7,5 cm3 75% iger wässriger Essigsäure, dampft dann zur Trockne ein und oxydiert den Rückstand in 10 cm3 Aceton bei 0 mit 0,2 cm3 Kil'iani-Lösung, so erhält man nach üblicher Aufarbei tung ein Rohprodukt,
in dem sich deu'tli'ch die La'kton- Bande des 6,19-Laktons der 3ss,11ss,20ss-Triacetoxy-6ss- hydroxy-5a-pregnan-19-s'äure bei 5,68 ,u nachweisen lässt.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsstoff verwendete 3ss,11ss,20ss-Triacetoxy-6ss nydroxy-5a-pregnan wird wie folgt hergestellt: 1,T53 g rohes d5-3ss,20ss-Diacetoxy- llss-hyd'roxy-pregnen werden in 11 cm3 Eisessig und 2,2 cm3 Essigsäureanhydrid gelöst, und,
die Lösung wird nach Zugabe von 110 mg p-Toluolsulfonsäure über Nacht bei Raumtemperatur atehengelassen. Dann giesst man das Reaktionsgemisch in 100 em3 Wasser, extra hiert mehrmals mit Äther, wäscht die Extrakte mit.
Was ser, trocknet sie und dampft sie ein. Man erhält 1136 g rohes d5-3ss,11ss,20ss-Triacetoxy-5a-pregnen. Aus Hexen scheidet sich die Verbindung al's Gallerte ab und- zeigt nach dem Trocknen einen Schrnelipunkt bei etwa 112 bis 113 ;
[a]D=-3,80 (in Chloroform); IR-Banden u. a. bei 5,79,u; 7,28,u; 8,11 ,u; 9,23 ,u; 9,78 und 10,48,u.
5,47 g rohes 45-3ss,11ss,20ss-Triacetoxy-pregnen wer den in 90 cm3 Eisessig gelöst, und unter Rühren und Eis kühlung tropft man 36 cm3 rauchende Salpetersäure zu. Dann gibt man bei Raumtemperatur unter Rühren innert 1 Std. in Portionen 3,6 g Natriumnitrit zu., verdünnt dann langsam mit Wasser und extrahiert mit Methylenchllorid.
Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, ge trocknet und eingedampft. Die erhaltene rohe 6-Nitro- verbindung (6,69 g) wird in einer Mischung von 36 cm3 Eisessig und 7,2 cm3 Wasser gelöst, und nach Zugabe von 12g Zinkstaub erhitzt man das Gemisch unter Rühren während 4 Std. zum Sieden. Dann filtriert man ab, wäscht mit Eisessig nach und dampft das Filtrat im Wasserstra lvakuum zur Trockne ein.
Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit Natrium bikarbonat-Lösung und mit Wasser, trocknet die orga nische Lösung und dampft sie ein. Der kristallisierte Rückstand wird in Benzol gelöst und durch 30g Al'u- m;
ibiumoxyd filtriert, wobei man mit 500 cm3 Benzol eluiert. Aus dem Eindampfrückstand dieser Benzol- eluate erhält man durch Kristallisation aus Ather-Hexan 2,74 g reines 3ss,11ss,20ss-Triacetoxy-6-oxo-5a-pregnan vom F. 220-222 , [ah = + 20,3 (in Chloroform);
IR-Banden u. a. bei 5,78,u; 7,28,u; 8,11,u; 8,45,u; 9,26,u; 9,74 und 10,37,u.
2,74 g 3ss,11ss,20ss - Triacetoxy - 6 - oxo-5a-pregnan werden in 100 cm3 Eisessig nach Zugabe von 500 mg Platinoxyd bis zum Aufhören der Wasserstoffaufnahme hydriert. Dann filtriert man vom Katalysator ab, dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein und kristallisiert d en Rückstand aus Äther-Pentan. Man er hält 2,
264 g reines 3ss,11ss,20ss-Triacetoxy-6ss-hydroxy- 5a-pregnan vom F. 192-193 ; [a]D = + 24 ('in Chloro form); IR-Banden u. a. von 2,74,u; 5,77 ic; 7,27,u; 8,10,u; 9,28,u; 9,73 und 10,50,u.
Process for the preparation of S / 3,19-Oxido-19-hyäroxysteroiden The present invention is a process for the preparation of 6 / 3,19-Oxido-19 = hydroxy steroids which have an oxygen function in the 11-position.
The dioxygenated steroids mentioned, especially those of the pregnane and androstane series, are important intermediates for the production of therapeutically valuable I 1-oxygenated and 9,11-unsaturated, 19-oxygenated or 19-nor-steroids. It is known that various derivatives of d4-3-Oxo-11 / 3,17 /) '- d'ihyd'roxy-17a-methyl-19-nor-androstens have good anabolic,
androgenic and antiestrogenic effects. On the other hand, inhibit z. B. 3,11,20-trioxo-19-hydroxy-5a-pregnane and its derivatives substituted in the 21-position, the sodium retention caused by corticoids. These compounds are therefore suitable for suppressing undesired side effects in corticosteroid treatment. The 44-3,20-dioxo-11 a-alkoxy-19,
11ss - oxido - pregnene (hemiketal ether des 44 - 3,11,20 - trioxo-19 - hydroxypregnens) are known as aldosterone inhibitors and can be used to treat certain cases of hyperaldosteronism. The 44.9'1> -3,
20-Dioxo-19-nor-pregnadiene is important because of its strong gestagenic effects. The compounds mentioned can easily be made from the process products.
Patent No. 412 874 describes a process for the preparation of 19-unsubstituted 6ss, 19-oxo-steroids from 19-unsubstituted 6ss-hydroxy-steroids and the use of such compounds for the preparation of 19-nor-steroids.
The conversion of those process products into 19-nor-steroids takes place via d5-3-oxo-19 = hydroxy- or 44-3-oxo-19-hydroxy-steroids, which by reduction of 5a -halogen - 6ss, 19 oxido- or d4-3-oxo-6ss, 19-oxido-steroids are obtained. The 19-nor = steroids are formed from the 19-hydroxysteroids mentioned, optionally after oxidation of the 19-hydroxyl group to the oxo or acid group, in a manner known per se.
When this process was applied to 11 oxygenated 6ss-hydroxy steroids, it was found that the reaction takes a slightly different course, in that not only the 6ss, 19-ethers, but also 6ss, 19-oxido-19-hydroxy bonds (i.e. hemiacetals of 6ss-hydroxy-19-oxo-compounds) are formed.
Compounds of this type which have halogen or a 44-3-oxo group in the 5a-position can, similarly to the 19-unsubstituted 6ss-19-oxido-steroids, if necessary after previous oxidation of the 19-hydroxy group to the oxo group, that is, after formation of the (19 -> 6ss) -lactones from 6ss hydroxy-steroid-19-acids, reductively, e.g. B. with zinc and acetic acid, in the above-mentioned 19-oxo-steroids or
Convert steroid 19-acids, which can then, if desired, be used for the preparation of 19-nor-steroids.
The process according to the invention consists in reacting 19-unsubstituted 6ss-hydroxy steroids which have an oxygen function in the 11 -position with a B'leitetraacylat and iodine and 19-acetates obtained to the free 6ss, 19-oxido-19 -hydroxy steroids hydrolyzed.
If desired, the process products can be oxidized to the corresponding lactones by 6ss-hydroxy-steroid-19-acids.
From the starting materials for the present process, 19-unsubstituted 6ss-hydroxy steroids of the androstane, pregnane, cholan, cholestan, spirostan and cardanolid series, containing an 11-pitch oxygen, are suitable. The oxygen function in the 11 position is z. B.
an oxo group or, in particular, an esterified hydroxy group. The starting materials can have further substituents in one or more of the positions 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9, 12, 14, 15, 16, 17, 20 and 21, such as free or functionally modified oxo - groups, esterified or etherified hydroxyl groups, alkyl (e.g. methyd) groups and / or halogen atoms.
Functionally modified oxo groups are ketal'i- or converted into enol derivatives, eg. B. enol ethers or enol esters, to name converted oxo groups. In addition, the starting materials can also have double bonds or oxo groups, e.g. B. in 4,5- or 16,17- position.
Particularly important starting materials are those 6, ss-hydroxy compounds which have a 44-3-oxo group or in the 3- and 5-position those substituents which allow the formation of a 44-3-oxo group, e.g. B. protected 3a, 5a-dihydroxy compounds, z.
B. cyclic carbonates, suite, acetonides or benzal compounds, or esterified or etherified 44-3-hydroxy compounds, or 3,5-cyclosteroids or, in particular, esters and ethers of 3-hydroxy-5a-halosteroids ,
or ketals of 3-oxo-5a halogen steroids, which are formed by the addition of hypohalous acid to the corresponding 5,6-unsaturated compounds.
Specific starting materials are z. B. the following compounds: 3,17-Dioxo-6ss-hydroxy-11 ri-acetoxy-androstane, 3ss, 11 a, 17ss-triacetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-androstane, 3ss, 11 a, 17ss-triacetoxy -5a-bromo-6ss-hydroxy-androstane, 3ss, 11 a, 17ss-triacetoxy-5a-chloro-6ss, -hydroxy-17a-methyl-androstane, 3ss, 11 a, 20-triacetoxy-5 a-chloro-6ss -hydroxy- pregnane,
3ss, 11 a, 20-triacetoxy-5 a-bromo-6ss-hydroxy-pregnane, 3ss, 11 a-diacetoxy-5a-chloro-6ss-'hydroxy-20-oxo-pregnane, 3ss, 11 a-diacetoxy-5a -bromo-6ss-bydroxy-20-oxo-pregnane, 3ss, 11α-diacetoxy-5a-chloro-6ssJhydroxy-16,17a-oxido-20-oxo-pregnane, 3ss, IIIa-diacetoxy-5a-bromo-6ss-hydroxy -16,17a- oxido-20-oxo-pregnane,
3ss, 11 a-diacetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-spirostane, 3ss, 11 a-diacetoxy-5 a-bromo-6ss-hydroxy-, spirostane, 3ss, 11 a;
20ss-triacetoxy-6ss-hydroxy-5 a-pregnan, 3ss, 20ss-diacetoxy-5a.-dh'lor-6ss-hydroxy-11-oxo-pregnane or 3ss, 20ss-diacetoxy-6ss = hydroxy-11-oxo- 5a-pregnan. Instead of the acetals, other carboxylic acid esters of the above compounds can also be used, eg. B.
Formrates, propionates, butyrates, benzoates, trichloroacetates, triiluoroacetates, p-nitrobenzoates or p-chlorobenzoates.
According to the invention, these 6ss-hydroxy compounds used as starting materials are reacted with a tetraacylate and iodine.
Suitable lead tetraacylates are those of lower aliphatic, cycloaliphatic, araliphatic or aromatic carboxylic acids, such as acetic, propionic, trifluoroacetic or benzoic acid.
The process can be carried out, for example, so that the starting material is in a solvent inert to the oxidizing agent, eg. B. a hydrocarbon, dissolved or suspended, lead tetraacetate, iodine and a weak base, e.g. B. calcium carbonate, and the reaction mixture is heated with stirring at normal or elevated pressure.
Particularly suitable solvents are saturated, cyclic hydrocarbons, such as cyolobexane, methylcyclahexane, dimethylcyclohexane, d'oc'h can also include aromatic hydrocarbons, such as benzene, or halogenated hydrocarbons, such as carbon tetrachloride or hexachlorobutadiene,
or mixtures of these solvents are used. The required reaction time depends on the temperature and on the solvent used. When working with bietetraacetate in boiling cyclhexane, the reaction is usually complete after about 0.5 to 3 hours.
For the reaction according to the process, it is expedient to work at an elevated temperature, e.g. B. between 50 and 150. The reaction can also be accelerated by irradiating the reaction solution with visible and / or ultraviolet light. It is often advantageous to add excess free iodine to the irradiated reaction solution.
In the reaction products, the free hydroxyl group in the 19-position is formed from intermediately formed 19-acyloxy-6ss, 19-oxido-steroids often already during the above reaction or under hydrolytic conditions, z. B. also formed in the subsequent processing and cleaning operations.
Other acyloxy groups present in the reaction product, e.g. B. in S and 17- or 20-Stell'position, can be hydrolyzed in a manner known per se, z. B. with acidic, alkaline or reducing agents such as dilute acetic acid, potassium carbonate or lithium aluminum hydride.
In the 6ss, 19-oxo-19-hydroxy-steroids obtained according to the process, the 19-hydroxy group can easily be oxidized to the oxo group, lactones being obtained from 6ss-hydroxy-steroid-19-acids. Suitable oxidizing agents. for this conversion are z. B.
Compounds of 6-valent chromium, such as chromium trioxide in pyridine, in glacial acetic acid or in acetone or dimethylformamide with the addition of sulfuric acid, sodium dichromate, potassium dichromate, but also manganese dioxide and the like. Ä. Mild oxidizing agents. The same 6ss, 19-lactones can also be produced by vigorous oxidation of the 6ss, 19-oxides, e.g.
B. with chromium trioxide in glacial acetic acid at elevated temperature, are made ago. Other hydroxyl groups can be oxidized simultaneously with the oxidation to 6ss, 19-lactone, and z.
B. 3-ketones, 3,17-diketones or 3,20-diketones. A 4,5 double bond can be introduced into the 3-ketones in a known manner by bromination and dehydrobromination. The 44-3 oxo group can be produced particularly easily from 5a-hydroxy- or 5a-halo-3-ketones by alkali or acid treatment.
In the case of the 3-oxo-5a-halogen-6ss, 19 tactons, a mild treatment with alkali metal tacetates or pyridine is sufficient for the elimination of hydrogen halide.
It was also observed that in the 3P-hydroxy-5a halogen-6ss, 19-oxido-steroids the 3-hydroxy group is relatively difficult to oxidize. It is therefore possible to use other secondary hydroxyl groups in such compounds, e.g.
B. in the 11- and / or 17- and / or 20-position to oxidize to oxo groups without changing the 3-hydroxy group. This works particularly well if the oxidation is carried out with chromium trioxide in anhydrous or hydrous pyridine, especially at temperatures below 30.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.
<I> Example I </I> A suspension of 17.5 g lead tetraacetate and 8.0 g calcium carbonate in 800 cm3 cyclohexane is first heated to boiling for 30 minutes with stirring;
Then 4.0 g of 3,8,11 a, 20ss - triacetoxy - 5a - chloro - 6ss-hydroxy-pregnane and 5.13 g of iodine are added and heated with stirring and irradiation with a 500-watt lamp for another Hour to simmer, the color of the iodine slowly disappearing.
After the reaction time has elapsed, the mixture is cooled, the insoluble salts are separated off by filtration and the filtrate is washed with 10% strength sodium thiosulphate solution and with water. The aqueous solutions are extracted again with ether and the combined organic solutions are dried and evaporated in a water jet vacuum.
The resulting, partially crystallizing crude product (6.146 g) is dissolved in 100 cm3 of glacial acetic acid to reduce the starting material contained therein and the solution is stirred at 80 for 2 hours after adding 10 g of zinc dust. The undissolved zinc is then filtered off, the filtrate is diluted with methylene chloride and washed with sodium bicarbonate solution and with water.
After evaporation, 4.253 g of crude product are obtained from the dried organic solution. From this, 923 mg of the 3ss, 1 la, 20ss - triacetoxy - 5a - chlorine - 6 / 3.19 - oxido-pregnans from the F. 228-230 (conversion from 185) can be separated from it by crystallization from ether; [ab = -6.2 (in chloroform); IR bands and a. at 5.77 and 8.09, u (acetates), 9.63, u; 9.75 and 10.84, etc.
The mother liquor is evaporated to dryness and chromatographed on 100 g of aluminum oxide. With 900 cm3 of hexane, 900 cm3 of hexane-benzene-9: 1 and 600 cm3 of hexane-benzene-4: 1 mixture, only 81 mg of oily by-products are eluted. From the additional 300 cm3 benzene-hexane-4: 1 and 900 cm3 benzene-hexane-2:
1-Gemisdh. eluted fractions are obtained by crystallization from aqueous methanol 119 mg of d #, - 3/3; 11a, 20ss-triacetoxy-pregnen, which is produced by zinc reduction of the 5a-chloro-6ss-hydroxy compound.
The following 300 cm3 benzene-hexane-2: 1 mixture and 300 em3 benzene contain substance mixtures, while the evaporation residues of the 900 cm3 benzene and 600 cm3 benzal = ethyl acetate-9:
1- Mixture of eluted fractions from ether 'crystallizes a further 411 mg of the 3ss, 11a, 20ss-triadetoxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-pregnans described above.
From the fractions eluted with benzene-ethyl acetate 1: 1 mixture, with ethyl acetate and with methanol, 718 mg of 3ss, 11a, 20ss-triacetoxy-5a-chloro-6ss, are finally obtained by crystallization from methylene chloride ether. 19-oxido-19-hydroxy-pregnans of m. 232-233;
[a] 21 = -13.2 (in chloroform-alcohol 1: 1). IR bands and a. at 2.79 and 2.93, u (OH), 5.78 and 8.12, u (Acetate); 9.30, u; <I> 9.70, </I> 10.55 and 10.91, etc.
The starting material is z. B. prepared as follows: 18.71 g of d4 - 3 - Oxo -11 a-acetoxy-20ss = hydroxy-pregnen are in 100 cm3 of isopropenyl acetate after adding 0.1 em3 of conc. Sulfuric acid heated to the boil. After 1 hour
10 em @ solvent is distilled off, then boiled under reflux for a further hour and then, after adding 500 mg of anhydrous sodium acetate, the solution is evaporated in a water-jet vacuum. The residue is taken up in methylene chloride, the solution is washed with water, dried and evaporated again.
From the Röhprodükt (21 g), by crystallization from ether, 13.66 g of the pure 43.5-3.11a, 20% -triacetoxy-pregnatriene of F. 145-150; [a] D = -144.3 (in chloroform); UV maximum at 235 m, u (E = 19,500); IR bands and a. at 5.77 (with shoulder at 5.68) and <I> 8.16 </I>, ci (acetates), 9.76, u; 10.40 and 10.83, etc. 12.0 g of this enol acetate are dissolved in 900 cm3 of alcohol.
A solution of 6.0 g of sodium borohydride in 120 cm3 of 70% aqueous alcohol is added to the solution, which has cooled to -1-5 ', and the reaction mixture is left to stand at 0 for 3 days. Then 10 cm3 of glacial acetic acid are added dropwise with stirring and the reaction mixture is evaporated to about 100 cm3 in a water jet vacuum, diluted with methylene chloride and washed with water.
After evaporation of the dried methylene chloride solution, 11.52 g of a residue are obtained, from which 9.78 g of pure d5-3 ss-hydroxy-11a, 20ss-, diacetoxy-pre gnen can be isolated by crystallization from ether.
The compound melts after repeated conversion, dissolving from methanol at 162-165. [a] -69.6 (in 21 = chloroform); IR bands and a. at 2.74, u (OH), 5.78 and 8.09, u (acetates); 9.76 and 10.45, etc.
9.78 g of this compound are left to stand overnight at room temperature in 50 cubic meters of pyridine and 30 cm3 of acetic anhydride. Then: the reaction mixture is evaporated to dryness in a water jet vacuum and the residue is crystallized from aqueous methanol.
10.1 g of A5-3ss, 11a, 20ss-triacetoxy-pregnene with a mp 141-143 are obtained; [a] D = -59.4 (in chloro form). IR bands and a. at 5.78 and 8.09 u. (Acetate), 9.76 egg; 10.44 and 10.93, etc.
3.0 g of A5-3ss, 11a, 20ss-triacetoxy-pregnen are dissolved in 180 cm3 of ether. After adding 180 cm3 of water and 3.0 g of chlorinated lime, stir the reaction solution thoroughly and then add 2.1 cm3 of glacial acetic acid.
The two phases are then mixed thoroughly with a vibratory mixer for 40 minutes, 50 cm3 of 2% sodium thiosulphate solution and 50 cm3 of 5% potassium iodide solution are then added, the organic solution is separated off and the organic solution is washed several times with water.
1.78 g of 3ss, 11a, 20ss-triacetoxy-5a-ch-lor-6ss = hydroxy-pregnane from F.225-227 are obtained from the vapor residue (3.417 g) by crystallization from ether; [a] D = -43.2 (in chloroform); IR bands and a. at 2.74, lc (OH); 5.78 and 8.09, u (acetates); 9.30, u; 9.56, u; 9.75 and 10.45, cc.
<I> Example 2 </I> A solution, cooled to 0, of 100 mg 3ss, 1la, 20ss-triacetoxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-19 = hydroxy-pregnane in 10 cm3 acetone is after.
Addition of 0.2 cm3 of a 26.6% solution of chromium trioxide in 42% sulfuric acid, stirred for 10 min at 0. Then you give 500 mg of cryst. Add sodium acetate, dilute with methylene chloride and wash the solution several times with water.
95 mg of crystallized lactone of 3ss, 11a, 20ss-triacetoxy-5a-ch, lor-6ss-hydroxy-pregnane-19, acid from F.246 to 247 are obtained from the dried methylene chloride solution; [a] D = -50.1 (in chloroform); IR bands and a. at 5.58, u (lactone), 5.75 and 8.09, u (acetates); 9.26, u; 9.65 and 10.77, etc.
<I> Example 3 </I> A suspension of 8.75 g of lead tetra acetate and 4.0 g of calcium carbonate in 200 cm3 of tetrachloride is heated to the boil for 10 minutes. Then:
are 2.0 g of 3ss, 11a, 20ss-triacetoxy-5a-chloro-6ss-hydroxy-pregnan and 2.57 g of iodine and the boiling reaction mixture is stirred while exposure to a 500-watt lamp until the Iodine color has disappeared (about 30 min). The cooled mixture is filtered, the filtrate is washed with sodium thiosulphate solution and water, dried and evaporated.
The residue (2.60 g) is dissolved in benzene and filtered through a column with 60 g of aluminum oxide. From the residues of the fractions el'uieeten with 1000 cm3 of benzene, 717 mg of the 3ss; 11a, 20ss-triacetoxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-pregnans from F. 228 to 230 are obtained by crystallization from ether.
From the fractions eluted with 600 cm3 of benzene-ethyl acetate 1: 1 mixture and with 200 cm3 of ethyl acetate, 339 mg of 3ss, 11 a, 20ss-triacetoxy-5a-chloro-6ss, 19-oxido-19 are obtained after crystallization from ether -jhydroxy-pregnan from F. 232-233.
In an analogous manner, 3ss, 11a, 17ss-triacetoxy-5a-chloro-6ss, # hydroxy-17a-methyl-androstane (manufactured e.g.
B. from the 44-3-oxo-11a, 17ss-d'ihydroxy-17a-methyl'-androstene by enol'acetyl'ierung to 43> 5- 3.11 a, 17ss - triacetoxy -17a - methyl - androstadiene , Sodium borohydride reduction and reacetylation and addition of hypochlorous acid, as described in Example 1) a mixture of 3ss, lla, 17ss-triacetoxy-5a-chloro-6ss,
19-oxido-17a-methyl-androstane and des 3ss, 11 a, 17ss-triacetoxy-5a-chilor-6ss, 19-oxido-19-hydroxy-17a-methyl-androstane, which can be separated by chromatography on aluminum oxide .
<I> Example 4 </I> 3.25 g dry Bfeitraacetat and 1.5 g dry calcium carbonate are suspended in 150 cubic meters of cyclbhexane.
The suspension is heated to boiling, then 740 mg 3ss, 11 a, 20ss - triacetoxy - 6ss - hyd'roxy-5 <I> a- </I> pregnane and 950 mg iodine are added and the solution is kept under exposure to a 500 watt lamp boiling with constant stirring until the iodine color has disappeared. Then the reaction mixture is quenched,
by. Filtration separated from undissolved salts, and the filtrate is washed with sodium thiosulfate solution and. washed with water. After evaporation in a water jet vacuum, 1.06 g of an oily residue is obtained from the dried solution. This is dissolved in hexane and drawn up on a column with 25 g of aluminum oxide.
230 mg of a high-boiling oil (mainly cyclic hexanol acetate) are eluted with 140 cm3 of hexane and 70 cm3 of benzene. The fractions detached with a further 210 cm3 of benzene contain u. a.
das 3ss, 11a, 19,20ss- tetraacetoxy - 6ss, 19 - oxido - 5a - pregnan. With another 70 em3 benzene and with 70 cm3 benzene-ethyl acetate-1:
1- mixture, 435 mg of the 3ss, 11a, 20ss-triacetoxy-6ss, 10-oxido-5a-pregnans are determined. After primary crystallization from methylene chloride ether, this compound melts at 219-221 '; [a] D = - 24 (in chloroform) -; IR bands and Ä. at <I> 5,77 </I>, a; 6.69, u; 8.12 u; 9.30, u;
9.55 and <I> 9.75 </I>, u.
Subsequently, with a further 70 cubic meters of benzene-ethyl acetate 1: 1 mixture, 27 mg of a non-crystallizing substance mixture and with a further 140 cm3 of the above solvent mixture and with .140 cm3 of ethyl acetate, 81 mg of the 3ss, 11a, 20ss-triacetoxy- 6ss, 19-oxido-19-hydroxy-5a-pregnans,
This compound is obtained by cooling from acetone-hexane in felted needles containing solvents of F. 168-172 (decomposition); [a] D = -21 (in chloroform). IR bands and a.
at 2.77, u; 2.91, u; <I> 5.77 </I>, u; 7.30, u; 8.12, u; 9.30 and 9.77, etc.
49 mg 3ss, 11 a, 20ss - triacetoxy - 6ss, 19 - oxido - 19 hydroxy-5a-pregnane are dissolved in 10 cm3 acetone and after adding 0.2 cm3 of a 26,
6% solution of chromium trioxide in 42% sulfuric acid and stirred at 0 for 10 min. Then you give 500 mg of cryst. Sodium acetate and water are added, the mixture is extracted several times with methylene chloride and the extracts are washed with water. 51 mg of crude crystallized 6ss, 19-lactone of the 3ss are obtained from the methylene chloride extracts,
11 a, 20ss-Triacctoxy-6ss- # hyd-roxy-5a-pregnan-19-acid, which melts at 284-285 after dissolving from methylene chloride ether; IR bands and a. at 5.62, u; 5.76 u; <I> 7.29 </I>, u; 8.12, u; 9.10, u; 9.32, u; 9.69 and 10.92, etc.
50 mg of raw 3ss, 11a, 19,20ss-tetraacetoxy-6ss, 19-oxido-5a-pregnane are heated to 100 for 30 minutes in a mixture of 5 cubic meters of glacial acetic acid and 2.5 cm3 of water. The solution is then evaporated to dryness in a water jet vacuum and the residue is oxidized as stated above with chromium trioxide-sulfuric acid in acetone.
50 mg of crude product are thus obtained, from which the pure 6,19 lactone of 3ss, 11 a, 20ss - triacetoxy - 6ss - hydroxy - 5a-pregnan-19-acid of F. 284 is obtained by crystallization from methylene chloride-ether -285 can be separated.
The 6ss-hydroxy compound used as starting material in this example can be prepared as follows: 5.0 g of the d5-3ss, 11a, 20ss-triacetoxy-pregnens described in Example 1 are dissolved in 75 cm3 of glacial acetic acid.
At an internal temperature of 10-25, 30 cm3 of fuming nitric acid are added dropwise and 3.0 g of sodium nitrite are then added in portions within 1 hour at the same temperature.
Then 450 cm3 of water are poured and the precipitated product is extracted with Met'hy-RTIID = "0004.0235" WI = "16" HE = "4" LX = "1153" LY = "1173"> lene chloride. The extracts are washed, dried and evaporated in a water jet vacuum. 5.68 g of crude 45-3ss, 11a, 20ss-triacetoxy-6-nitro-pregnen are obtained. A. uh Ether recrystallized sample melts at 188 to 192; [from <I> = -75 </I> (in chloroform);
UV maximum at 260 mg (E = 1850); IR bands and a .. at 5.76, u; <I> 6.55 </I>, u; <I> 7.28 </I>, u; 8.09 and 9.75, etc.
5.6 g of the crude nitro compound are dissolved in 60 cm3 of glacial acetic acid and, after the addition of 6 cm3 of water, 10 g of zinc dust are added in portions with stirring. Then cook for another 4 hours.
with stirring under reflux. After cooling, the reaction mixture is filtered, washed with glacial acetic acid and the filtrate is evaporated in a water-jet vacuum. The residue is taken up in methylene chloride, the extracts are washed with water, sodium bicarbonate solution and with water, the organic solution is dried and finally evaporated.
Crystallization from aqueous methanol gives 1.41 g of the 3ss, 11a, 20ss-triacetoxy-6-oxo-5a-pregnane from the F. 189-191; [a] D = -46 (in chloroform); IR bands and a. at 5.77, u; <I> 7.27 </I>, u; 8.09, u; 9.27, u; 9.75, u; 10.41 and 10.89, etc.
A further 800 mg of the same compound can be isolated from the mother liquor by chromatography on aluminum oxide.
1.0 g of 3ss, 11a, 20ss-Triacetoxy-6-oxo-5a-pregnane who are hydrogenated in 100 cubic meters of glacial acetic acid after adding 400 mg of platinum oxide at 36-40. After about 19 hours, the amount of hydrogen calculated for one equivalent is taken up. The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated in a water jet vacuum.
From a hexane-ether mixture, 900 mg of 3ss, 11a, 20ss-triacetoxy-6ss-hydroxy-5a-pregnane are obtained, which melts at 178-180 after being recrystallized again; [a] D = -36 (in chloroform);
IR bands and a. at 2.75 g; 5.78, u; <I> 7.25 </I>, u; 8.09, u; <I> 9.27 </I>, u; 9.55, u; 9.76 and 10.50, etc.
<I> Example 5 </I> 1.5 g lead tetraacetate and 750 mg calcium carbonate are suspended in 75 cm3 cyclohexane. After the mixture has been boiled for 15 minutes with stirring, 300 mg of 3ss, 20ss-diacetoxy-11-oxo-6ss-hydroxy-5a-pregnane and 450 mg of iodine are added and the mixture is boiled with a 500 watt lamp under exposure continue like this until the solution is discolored.
The mixture is then cooled, the mixture is filtered and the precipitate is washed with cyclohexane. The filtrate is washed with thiosulphate solution, dried and evaporated in a water jet vacuum. The residue (366 mg) is dissolved in benzene-hexane-1:
1- Mixture dissolved and chromatographed on 10g aluminum oxide. 165 mg of crude 3ss, 20ss-diacetoxy-6ss, 19-oxido-11-oxo-5a-pregnane are diluted with benzene and benzene-ethyl acetate 19: 1 mixture. The pure compound melts after dissolution from ether-pentane at 169-172;
[ab = + 32.7 (in chloroform); IR bands and a. at 5.80, u; 5.85, u; 6.70, u; 7.33, u; 8.13, u; 9.32 and 9.68, etc.
From the fractions (19 mg) eluted with benzene-ethyl acetate 9: 1, the 6,19-lactone of 3ss, 20ss-diacetoxy-6ss-hydroxy-11-oxo-5a-pregnan is obtained by crystallization from methylene chloride-ether 19-acid of m.p. 273-276; a [D] = + 33 (in chloroform), IR bands and the like. a. at 5.62 <I> u; </I> 5.78 <I> u; </I> 6.22, u; 7.31 <I> u; </I> 8.11 <I> u .; </I> 9.30 and 9.67, u.
The fractions eluted with benzene / ethyl acetate 4: 1 and 1: 1 mixture contain a mixture (89 mg) of the 3ss, 20ss-diacetoxy-6ss, 19-oxido-11-oxo-19-hydroxy-5a-pregnane and des d $ -3ss, 20ss-diacetoxy-6ss, 19-oxido-11-oxo-19-hydroxy-5a-pregnens. The latter can be separated in pure form by crystallization from ether.
The pure, unsaturated compound melts at 192-195. IR bands and a at 2.76 p; 5.78 <I> u; </I> 5.96 <I> u; </I> 6.19 <I> u; 7.29 u; </I> 8.11 and 9.73 u .. UV maximum at 255 mu (s = 7550).
The residue of the mother liquor of this compound (69 mg), which contains the 3ss, 20ss-diacetoxy-6ss, 19-ox.ido-1.1-oxo-19-hydroxy-5a-pregnane, is dissolved in 10 cm3 of acetone and at 0 oxidized with 0.2 cm3 chromic acid-sulfuric acid solution (Kiliani solution) for 10 min at 0. 500 mg of sodium acetate are then added, the mixture is diluted with water and extracted with methylene chloride. From the residue of the extracts washed with water and dried (67 mg)
obtained by crystallization 17.8 mg of the 6,19-lactone 3ss, 20-diacetoxy-6ss-hydroxy-11-oxo-5a-pregnan-19-acid with a melting point of 273 to 276.
In a completely analogous manner, the corresponding compounds substituted in the 5a position by a chlorine atom are obtained from the 3ss, 20ss-diacetoxy-5a-chloro-6ss = hydroxy-11-oxo-pregnane.
The 3 /, 20ss - diacetoxy-6ss-hydroxy-11-oxo-5a-pregnane used as starting material in this example is z. B. prepared as follows: 9.24 g of 11-keto-progesterone are concentrated in 100 cm3 of isopropylene acetate after adding 0.1 cm3. Sulfuric acid first boiled under reflux for 1 hour; then 20 cm3 of solvent are distilled off and boiled for another hour.
5.0 g of sodium acetate are added to the cooled solution and the mixture is evaporated to dryness in a water jet vacuum. The residue is taken up in methylene chloride and water, the organic solution is washed with water and evaporated.
12.54 g of crude 43,5,20-3,20-diacetoxy-11-oxo-pregnatriene are obtained. This is dissolved in 500 cm3 of alcohol and 0.5 cm3 of pyriidine, and the solution, cooled to 5, is mixed with a solution of <B> 10,
0 g sodium borohydride in 250 cm3 70% aqueous alcohol and left to stand overnight at 0-5. Then 50 cm3 of 5-strength sodium hydroxide solution is added, heated to 70 for 2 hours, cooled again and the excess reducing agent is destroyed by adding 30 cm3 of glacial acetic acid dropwise.
The mixture is evaporated to about 200 cm in a water jet vacuum and extracted several times with methylene chloride. The extracts are washed with brine, dried and evaporated.
To reduce the 11-oxo group, the crude product (8.45 g) is dissolved in 60 cm3 of tetrahydrofuran and the solution is added dropwise, with stirring, to a suspension of 2.5 g of lithium aluminum hydride in 300 cm3 of tetrahydrofuran. The mixture is first stirred for 30 minutes at room temperature, then heated to boiling for 30 minutes.
A mixture of 15 cm3 of ethyl acetate and 30 cm3 of tetrahydrofuran, then 100 cm3 of saturated sodium sulfate solution is slowly added dropwise with stirring to the cooled reaction mixture, 30 g of anhydrous sodium sulfate are added, filtered and the precipitate is washed well with tetrahydrofuran. The filtrate is evaporated in a water jet vacuum.
4.36 g of the d5-3ss, 11ss, 20ss trihydroxy-pregnens with a melting point of 198-203 are obtained from the residue (7.30 g) by crystallization from aqueous acetone; [a] D = -49.5 (in chloroform) IR bands (in Nujol) u. a. at 2.98 u; 9.26 u; 9.48u; 9.62, u; 10.37 and 11.23, u ..
3.25 g of this triol are left to stand in 30 cm3 of pyridine and 30 cm3 of acetic anhydride at room temperature overnight. Then it is evaporated to dryness in a water jet vacuum, the residue is dissolved in benzene and filtered through 70 g of aluminum oxide.
2.7 g of the d5-3ss, 20ss-diacetoxy-11ss hydroxy-pregnens are eluted with 1.2 T of benzene. After crystallization from hexane, the compound melts at 123-127; [aID = -23.5 (in chloroform);
IR bands and a. at 2.75 u; <I> 5.78 </I> u; <I> 7.28u; </I> 8.10u; <I> 9.22 </I>, cc; 9.35 u; 9.66, u; 10.43u.
3.0 g of crude d5-3ss, 20ss-diacetoxy-IIss-hydroxyprecene are dissolved in 150 cm3 of acetone and oxidized at 0 for 10 minutes with 6.0 cm3 of Kiliani solution. Then 30 cm3 of isopropanol are added, the mixture is stirred for a further 5 min at 0, diluted with water and methylene chloride, and the organic solution is separated off and washed with water.
After evaporation, the dried solution gives 2.78 g of d5-3ss, 20ss-diacetoxy-11-oxopregnene, which, after recrystallization from ether-pentane, melts at 134-139; [a] D = -1 (in chloro form); IR bands and a. at 5.79 <I> u; </I> 5.87 <I> u; 7.28 </I>, u; 8.12 <I> u; </I> 9.38 <I> u; </I> 9.64 <I> u; </I> 9.52 and 10.46 Ic.
2.88 g of crude 45-3ss, 20ss-diacetoxy-11-oxo-pregnen are dissolved in 45 cm3 of glacial acetic acid and 18 cm3 of fuming nitric acid are added at 10-15 cm while stirring. 1.8 g of sodium nitrite are then added in portions within 1 hour, then slowly diluted with water and extracted several times with methylene chloride. The extracts washed with water are dried and evaporated.
The crude 6-nitro compound obtained is dissolved in a mixture of 18 cm3 of glacial acetic acid and 3.6 cm3 of water and, after addition of 6.0 g of zinc dust, boiled for 4 hours while stirring. It is then filtered off, the filtrate is evaporated in a water jet vacuum, the residue is taken up in methylene chloride and the solution is washed with sodium bicarbonate solution and with water.
The dried methylene chloride solution gives 2.85 g of residue, from which 872 mg of the 3ss, 20ss-diacetoxy-6,11-dioxo-5a-pregnane from the F. 191-192 can be isolated by crystallization from ether; [a] D = + 12 (in chloroform); IR bands and a. at 5.76 and 5.81 <I> u; </I> 7.30, y; 8.10 u; 9.29 and 9.69 A further 670 mg of the same substance can be isolated by chromatography of the aluminum oxide residue from the mother's eye.
500 mg 3ss, 20ss - diacetoxy - 6,11-dioxo-5a-pregnah are hydrogenated in 50 cm3 of glacial acetic acid after adding 150 mg of platinum oxide until the amount of hydrogen corresponding to one molar equivalent is absorbed. The catalyst is then filtered off and the mixture is evaporated in a water jet vacuum.
462 mg 3ss, 20ss-diacetoxy-6ss-hydroxy-11-oxo-5a-pregnane with a melting point of 142 to 144 are obtained from the residue by crystallization from ether-pentane; [a] D = + 8.8 (in chloroform); IR bands and a. at 2.77, u; 5.78, u; 5.84, u; 7.32, u; 8.10, u; 9.29 and 9.72, etc.
<I> Example 6 </I> A suspension of 2.5 g of lead tetraacetate and 1.25 g of calcium carbonate in 125 cm3 of cyclohexane is first heated to the boil for 15 minutes while stirring. Then you add 500 mg 3ss, 11ss, 20ss-triacetoxy-6ss-hydroxy-5a-pregnane and 750 mg iodine and continue to cook while lighting with a 500-watt lamp,
until the solution becomes colorless. After cooling, the undissolved salts are filtered off and the filtrate is washed with nafium thiosulphate solution and with water, dried and evaporated in a water jet vacuum.
612 mg of a residue which crystallizes with ether are obtained. 320 mg of the 3ss, 11ss, 20ss-triacetoxy-6ss, 19-oxido-5ss-pregnens with a melting point of 192 to 195 / 198-200 are isolated by crystallization from methylene chloride-ether;
[a] D = + 47.6 (in chloroform); IR bands and a. at 5.76, u; 6.18, u; 7.30, u; 8.13, u; 9.27, u; 9.73 and 11.72, etc.
The mother liquor contains a small amount of the 3ss, 11ss, 19,20ss-tetraacetoxy-6ss, 19-oxido-5a-pregnane.
If the residue of the mother liquor is treated first for 30 minutes. at 100 with 7.5 cm3 of 75% aqueous acetic acid, then evaporated to dryness and if the residue is oxidized in 10 cm3 of acetone at 0 with 0.2 cm3 of Kil'iani's solution, a crude product is obtained after conventional work-up,
in which the La'kton band of the 6,19-lactone of the 3ss, 11ss, 20ss-triacetoxy-6ss-hydroxy-5a-pregnan-19-acidic acid at 5.68, u can be demonstrated .
The 3ss, 11ss, 20ss-triacetoxy-6ss-hydroxy-5a-pregnane used as starting material in this example is prepared as follows: 1. T53 g of crude d5-3ss, 20ss-diacetoxy-11ss-hydroxy-pregnen are in 11 cm3 Glacial acetic acid and 2.2 cm3 of acetic anhydride dissolved, and,
after adding 110 mg of p-toluenesulfonic acid, the solution is allowed to breath overnight at room temperature. The reaction mixture is then poured into 100 cubic meters of water, extracted several times with ether, and the extracts are washed with it.
Water dries them and steams them. 1136 g of crude d5-3ss, 11ss, 20ss-triacetoxy-5a-pregnen are obtained. The compound separates out of witches as a jelly and after drying shows a shrinkage point at about 112 to 113;
[a] D = -3.80 (in chloroform); IR bands and a. at 5.79, u; 7.28, u; 8.11, u; 9.23, u; 9.78 and 10.48, etc.
5.47 g of crude 45-3ss, 11ss, 20ss-triacetoxy-pregnen are dissolved in 90 cm3 of glacial acetic acid, and 36 cm3 of fuming nitric acid are added dropwise while stirring and cooling with ice. 3.6 g of sodium nitrite are then added in portions at room temperature with stirring over the course of 1 hour, then slowly diluted with water and extracted with methylene chloride.
The extracts are washed with water, dried and evaporated. The crude 6-nitro compound obtained (6.69 g) is dissolved in a mixture of 36 cm3 of glacial acetic acid and 7.2 cm3 of water and, after addition of 12 g of zinc dust, the mixture is heated to boiling for 4 hours while stirring. It is then filtered off, washed with glacial acetic acid and the filtrate is evaporated to dryness in a water jet vacuum.
The residue is taken up in methylene chloride, washed with sodium bicarbonate solution and with water, the organic solution is dried and evaporated. The crystallized residue is dissolved in benzene and replaced by 30 g of aluminum;
ibium oxide filtered, eluting with 500 cm3 benzene. From the evaporation residue of these benzene eluates, by crystallization from ether-hexane, 2.74 g of pure 3ss, 11ss, 20ss-triacetoxy-6-oxo-5a-pregnane with a melting point of 220-222, [ah = + 20.3 ( in chloroform);
IR bands and a. at 5.78, u; 7.28, u; 8.11, u; 8.45, u; 9.26, u; 9.74 and 10.37, etc.
2.74 g of 3ss, 11ss, 20ss - triacetoxy - 6 - oxo-5a-pregnane are hydrogenated in 100 cm3 of glacial acetic acid after adding 500 mg of platinum oxide until the hydrogen uptake ceases. The catalyst is then filtered off, the filtrate is evaporated to dryness in a water jet vacuum and the residue is crystallized from ether-pentane. You hold 2
264 g of pure 3ss, 11ss, 20ss-triacetoxy-6ss-hydroxy-5a-pregnane, mp 192-193; [a] D = + 24 ('in chloro form); IR bands and a. of 2.74, u; 5.77 ic; 7.27, u; 8.10, u; 9.28, u; 9.73 and 10.50, etc.