DE1210820B

DE1210820B - Process for the manufacture of 18-substituted steroids of the pregnan series

Info

Publication number: DE1210820B
Application number: DEC25748A
Authority: DE
Inventors: Dr Charles Meystre; Dr Albert Wettstein; Dr Oskar Jeger; Dr Georg Anner; Dr Karl Heusler; Dr Peter Wieland
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1960-12-16
Filing date: 1961-12-15
Publication date: 1966-02-17

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLANDFEDERAL REPUBLIC OF GERMANY

DEUTSCHESGERMAN

PATENTAMTPATENT OFFICE

AUSLEGESCHRIFTEDITORIAL

Int. Cl.:Int. Cl .:

C07cC07c

Deutsche Kl.: 12 ο - 25/05 German class: 12 ο - 25/05

Nummer: 1210 820Number: 1210 820

Aktenzeichen: C 25748IV b/12 οFile number: C 25748IV b / 12 ο

Anmeldetag: 15. Dezember 1961Filing date: December 15, 1961

Auslegetag: 17. Februar 1966Opening day: February 17, 1966

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 18-substituierten Steroiden, insbesondere von 18-Jod-steroiden, der Pregnanreihe, welche in 20-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppe aufweisen.The invention relates to a process for the production of 18-substituted steroids, in particular of 18-iodine steroids, the pregnane series, which in the 20-position is a free or functionally modified one Have hydroxyl or oxo group.

18-Jod-steroide sind bisher nicht bekanntgewesen, da eine direkte Halogenierung der Methylgruppe am quaternären Kohlenstoffatom 13 nicht durchgeführt werden kann. Da sich ein Jodatom in 18-Stellung, insbesondere durch Reaktion mit Sauerstoffunktionen in 11/8- oder 20-Stellung, leicht in eine 18-Sauerstofffunktion umwandeln läßt, besitzen 18-Jod-steroide als Ausgangsstoffe für die Herstellung 18-oxygenierter Steroide, insbesondere von solchen vom Typus des hochwirksamen, natürlichen Mineralcorticoids Aldosteron, große Bedeutung.18-iodine steroids have not been known to date because a direct halogenation of the methyl group on quaternary carbon atom 13 cannot be performed. Since there is an iodine atom in the 18-position, especially by reacting with oxygen functions in the 11/8 or 20 position, easily into an 18 oxygen function can be converted, have 18-iodine steroids as starting materials for the production of 18-oxygenated Steroids, especially those of the type of the highly effective, natural mineral corticoid aldosterone, big meaning.

Bei dem in dem deutschen Patent 1163 808 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von 18-Hydroxy -18,20 - oxido - pregnanverbindungen entstehen zwar als Zwischenprodukte auch äußerst labile lS-Jod-ie^O-oxido-pregnane, welche als Jodwasserstoffsäureester von Cyclohemiacetalen sehr leicht in die freien Cyclohemiacetale (18-Hydroxy-18,20-oxidoverbindungen) und Jodwasserstoffsäure zerfallen. Das in dem genannten Patent beschriebene Verfahren besteht darin, daß man auf 18-unsubstituierte 20-Hydroxyverbindungen der Pregnanreihe oxydierend wirkende Bleiacylate in Gegenwart von Jod einwirken läßt.In the case of the one described in German patent 1163 808 Process for the production of 18-hydroxy-18.20 - oxido - pregnane compounds arise It is true that, as intermediate products, extremely labile IS-iodine-ie, O-oxido-pregnanes, which are used as hydroiodic acid esters from cyclohemiacetals very easily into the free cyclohemiacetals (18-hydroxy-18,20-oxido compounds) and hydriodic acid decompose. The method described in the referenced patent consists in oxidizing to 18-unsubstituted 20-hydroxy compounds of the pregnane series Acting lead acylates can act in the presence of iodine.

Es wurde nun gefunden, daß die in dem genannten Patent beanspruchte Umwandlung einer 20-Hydroxy-Verfahren zur Herstellung von 18-substituierten Steroiden der PregnanreiheIt has now been found that the conversion claimed in said patent is a 20-hydroxy process for the production of 18-substituted steroids of the Pregnan range

Anmelder:Applicant:

CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Switzerland)

Vertreter:Representative:

Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt, München 2, Theatinerstr. 33/34Dipl.-Ing. E. Splanemann, patent attorney, Munich 2, Theatinerstr. 33/34

Als Erfinder benannt:Named as inventor:

Dr. Charles Meystre, Ariesheim; Dr. Albert Wettstein, Riehen; Dr. Oskar Jeger, Zürich; Dr. Georg Anner,Dr. Charles Meystre, Ariesheim; Dr. Albert Wettstein, Riehen; Dr. Oskar Jeger, Zurich; Dr. Georg Anner,

Dr. Karl Heusler,Dr. Karl Heusler,

Dr. Peter Wieland, Basel (Schweiz)Dr. Peter Wieland, Basel (Switzerland)

Beanspruchte Priorität:Claimed priority:

Schweiz vom 16. Dezember 1960 (14117), vom 9. Januar 1961 (214), vom 24. Mai 1961 (6074), vom 8. September 1961 (10 463)Switzerland of December 16, 1960 (14117), January 9, 1961 (214), of May 24, 1961 (6074), of September 8, 1961 (10 463)

Verbindung der Pregnanreihe (A) in 18-Jod-18,20-oxidoverbindungen (C) und 18-Hydroxy-18,20-oxidoverbindungen (D) über eine Zwischenverbindung vom Typus B verläuft.Compound of the pregnane series (A) in 18-iodine-18,20-oxido compounds (C) and 18-hydroxy-18,20-oxido compounds (D) runs through a type B interconnect.

609 508/318609 508/318

CH₃ CH ₃

HOCH₂ COHIGH ₂ CO

— OH- OH

Diese Zwischenverbindung B, welche eine 18-Jod-20-hydroxy-pregnanverbindung darstellt, läßt sich bei geeigneter Durchführung des Verfahrens isolieren. Außerdem wurde gefunden, daß die Umwandlung von 20-Hydroxyverbindungen der Pregnanreihe (A) in 18-Jod-20-hydroxyverbindungen (B) und 18-Jod- bzw. 18-Hydroxy-18,20-oxidoverbindungen (C und D) nicht nur bei der Einwirkung von oxydierend wirkenden Bleiacylaten und Jod, sondern ganz allgemein mit Verbindungen, die einwertiges, positives Jod enthalten bzw. solche bilden, stattfindet, wenn man die Reaktion unter solchen Bedingungen ausführt, daß homolytische Spaltung gebildeter 20-Hypojodite eintritt.This intermediate compound B, which is an 18-iodo-20-hydroxy-pregnane compound represents can be isolated when the process is carried out appropriately. It was also found that the conversion of 20-hydroxy compounds of the pregnane series (A) in 18-iodine-20-hydroxy compounds (B) and 18-iodine or 18-hydroxy-18,20-oxido compounds (C and D) not only when exposed to oxidizing agents Lead acylates and iodine, but more generally with compounds that are monovalent, positive iodine contain or form such takes place when the reaction is carried out under such conditions, that homolytic cleavage of the 20-hypojodite formed occurs.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man eine 18-unsubstituierte 20-Hydroxyverbindung der Pregnanreihe mit einer Verbindung, die einwertiges, positives Jod enthält bzw. mit Jod eine solche bildet, in einem inerten organischen Lösungsmitttel, zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, nur so lange behandelt, daß im Reaktionsgemisch noch unverändertes Ausgangsmaterial nachweisbar bleibt, und gegebenenfalls eine erhaltene 18-Jod-20-hydroxyverbindung mit acylierenden, oxydierenden und/oder hydrolysierenden Mitteln in an sich bekannter Weise umsetzt.The inventive method consists in that one 18-unsubstituted 20-hydroxy compound the pregnancy series with a compound that contains monovalent, positive iodine or with iodine a such forms, in an inert organic solvent, expediently at elevated temperature, only in this way treated for a long time so that unchanged starting material remains detectable in the reaction mixture, and optionally an 18-iodo-20-hydroxy compound obtained with acylating, oxidizing and / or converts hydrolyzing agents in a manner known per se.

Verbindungen, welche einwertiges, positives Jod enthalten, sind z. B. N-Jod-carbonsäureamide und -imide, z. B. N-Jod-succinimid, oder Jodcyan. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von unterjodiger Säure und ihren Derivaten, z. B. Alkylhypojoditen, wie tertButylhypojodit. Diese lassen sich z. B. aus Schwermetalloxyden, wie Quecksilberoxyd, Silberoxyd oder Bleioxyd, mit Jod und Alkoholen herstellen. Besonders geeignet sind aber Acylhypojodite, welche sich vorteilhaft aus Schwermetallacylaten, z. B. Acetaten, Propionaten, Trifluoracetaten, Benzoaten von Metallen der I. und II. Nebengruppe des Periodischen Systems, z. B. aus Silber- und Quecksilberacylaten, mit Jod herstellen lassen. Eine günstige Herstellungsweise der Acylhypojodite besteht z. B. in der Reaktion von Jod mit Bleitetraacylaten, wobei Bleidiacylate und Acylhypojodite gebildet werden. Einwertiges, positives Jod ist auch in den Verbindungen des Jods mit anderen Halogenen, d. h. in Chlorjod oder Bromjod, enthalten. Es ist oft vorteilhaft, das verwendete Jodreagens, insbesondere die Acylhypojodite in der oben beschriebenen Weise direkt in der Reaktionslösung selbst herzustellen.Compounds containing monovalent, positive iodine are e.g. B. N-iodocarboxamides and -imide, e.g. B. N-iodosuccinimide, or cyanogen iodine. The use of sub-iodine is particularly advantageous Acid and its derivatives, e.g. B. alkyl hypoiodites, such as tert-butyl hypoiodite. These can z. B. from heavy metal oxides such as mercury oxide, silver oxide or lead oxide, with iodine and alcohols produce. Particularly suitable, however, are acyl hypoiodites, which are advantageously derived from heavy metal acylates, z. B. acetates, propionates, trifluoroacetates, benzoates of metals of the I. and II. Subgroup of the periodic table, e.g. B. from silver and mercury acylates, made with iodine. A cheap one Production method of the acyl hypoiodite consists z. B. in the reaction of iodine with lead tetraacylates, with Lead diacylates and acyl hypojodites are formed. Monovalent, positive iodine is also in the compounds of iodine with other halogens, d. H. contained in chlorine iodine or bromine iodine. It is often beneficial the iodine reagent used, in particular the acyl hypojodites, in the manner described above to be produced directly in the reaction solution itself.

Das Verfahren läßt sich beispielsweise so durchführen, daß man den Ausgangsstoff in einem gegenüber dem Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel, z. B. in einem Kohlenwasserstoff, löst oder suspendiert, Jod und Bleitetraacetat, Quecksilberacetat oder Silberacetat zugibt und die Reaktionsmischung unter Rühren bei Normal- oder erhöhtem Druck erhitzt.The method can be carried out, for example, that the starting material in one opposite the oxidizing agent inert solvent, e.g. B. in a hydrocarbon, dissolves or suspended, Iodine and lead tetraacetate, mercury acetate or silver acetate are added and the reaction mixture is added Stirring heated under normal or elevated pressure.

Besonders, geeignete Lösungsmittel sind gesättigte, cyclische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan, Methylcyclohexan, Dimethylcyclohexan, doch können auch aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, Hexachlorbutadien, oder Gemische dieser Lösungsmittel Verwendung finden.Particularly, suitable solvents are saturated, cyclic hydrocarbons such as cyclohexane, methylcyclohexane, dimethylcyclohexane, but can also aromatic hydrocarbons such as benzene or halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride, Find hexachlorobutadiene, or mixtures of these solvents use.

Apolare Lösungsmittel begünstigen den verfahrensgemäßen homolytischen Zerfall der intermediär gebildeten 20-Hypojodite gegenüber dem heterolytischen Zerfall, welcher zu 20-Ketonen führen würde. Verwendet man als Reagenzien unterjodige Säure bzw. ihre Derivate, insbesondere Acylhypojodite, so werden diese vorteilhaft in einem größeren Überschuß' eingesetzt, da auch diese einen homolytischen Zerfall in Kohlendioxyd und Alkyljodid erleiden. Aus dem bei der Reaktion von Bleitetraacetat mit Jod gebildetenApolar solvents promote the homolytic disintegration of the intermediates formed according to the method 20-hypojodite versus heterolytic decay, which would lead to 20-ketones. Used subiodous acid or its derivatives, in particular acyl hypojodites, are used as reagents these are advantageously used in a larger excess, since these also have a homolytic decay in carbon dioxide and alkyl iodide. From that formed by the reaction of lead tetraacetate with iodine

3Q Acetylhypojodit entsteht z. B. leicht Methyljodid und Kohlendioxyd.3Q acetyl hypoiodite is produced e.g. B. slightly methyl iodide and Carbon dioxide.

Für die verfahrensgemäße Reaktion arbeitet man zweckmäßig bei erhöhter Temperatur, z. B. zwischen 50 und 150⁰C. Die Reaktion kann außerdem durch Bestrahlen der Reaktionslösung mit sichtbarem und/ oder ultraviolettem Licht beschleunigt werden. Es ist oft vorteilhaft, der bestrahlten Reaktionslösung noch überschüssiges, freies Halogen, insbesondere Jod, zuzusetzen. Auch kann vorteilhaft zur Neutralisation vorhandener bzw. gebildeter Säure eine schwache Base, wie Calcium-, Strontium- oder Bleicarbonat, zugesetzt werden.For the reaction according to the process, it is expedient to work at an elevated temperature, e.g. B. between 50 and 150 ^° C. The reaction can also be accelerated by irradiating the reaction solution with visible and / or ultraviolet light. It is often advantageous to add excess free halogen, in particular iodine, to the irradiated reaction solution. A weak base, such as calcium, strontium or lead carbonate, can also advantageously be added to neutralize any acid present or formed.

Die Geschwindigkeit der Umwandlung einer 20-Hydroxyverbindung (A) in eine 18-Jod-20-hydroxyverbindung (B) scheint nicht stark verschieden zu sein von der Umwandlungsgeschwindigkeit von (B) in den 18-Jod-18,20-äther (C). Solange jedoch noch Aus-, gangsmaterial vom Typus A im Reaktionsgemisch nachweisbar ist, läßt sich daraus das JodhydrinB isolieren, während bei längerer Reaktionszeit zuerst A und dann auch B verschwindet. Die vorteilhafte Reaktionszeit hängt stark von den verwendeten Reagenzien ab und beträgt z. B. bei Verwendung von Bleitetraacylaten und Jod mit Belichtung nur wenige Minuten, mit Quecksilber- und Silberacetat und Jod aber etwa 2 bis 12 Stunden. Die Reaktion kann im geeigneten Augenblick unterbrochen werden, indem man das überschüssige Oxydationsmittel zerstört, z. B. durch Ausschütteln der Reaktionslösung mit einem Reduktionsmittel, z. B. mit Natriumsulfit oder -thiosulfatlösung. The rate of conversion of a 20-hydroxy compound (A) to an 18-iodo-20-hydroxy compound (B) does not seem to be very different from the rate of conversion of (B) to 18-iodine-18.20-ether (C). As long as there is still starting material of type A in the reaction mixture is detectable, the iodohydrin B can be isolated from it, while with a longer reaction time A first and then B disappears too. The advantageous response time depends heavily on the one used Reagents from and is z. B. when using lead tetraacylates and iodine with exposure only a few Minutes, but with mercury and silver acetate and iodine about 2 to 12 hours. The reaction can be im appropriate moment to be interrupted by destroying the excess oxidizing agent, z. B. by shaking out the reaction solution with a reducing agent, e.g. B. with sodium sulfite or thiosulfate solution.

Es ist aber auch möglich, die Reaktionszeit dadurch zu verkürzen, indem man die Menge des aktiven Oxydationsmittels reduziert, so daß eine Umwandlung der Gesamtmenge A in C nicht mehr möglich ist; das Reaktionsgemisch muß dann die Verbindung B enthalten. Man kann also z. B. eine 18-unsubstituierte 20-Hydroxyverbindung der Pregnanreihe mit einemBut it is also possible to shorten the reaction time by reducing the amount of active Oxidizing agent reduced, so that a conversion of the total amount A into C is no longer possible; the reaction mixture must then contain the compound B. So you can z. B. an 18-unsubstituted one 20-hydroxy compound of the pregnane series with a

5 65 6

oxydierend wirkenden Bleiacylat in Gegenwart von geschützte Oxogruppe in 3-Stellung und eine 5(6)-oxidizing lead acylate in the presence of a protected oxo group in the 3-position and a 5 (6) -

weniger als einem Moläquivalent Jod (bezogen auf die Doppelbindung aufweisen, gemäß Beispiel 10 zu denhave less than one molar equivalent of iodine (based on the double bond, according to Example 10 to the

20-Hydroxyverbindung) umsetzen. In den meisten entsprechenden 18-Jod-20-oxoverbindungen oxydieren.20-hydroxy compound). Oxidize in most of the corresponding 18-iodine-20-oxo compounds.

Fällen enthält das Reaktionsprodukt aber auch Die anschließende Umsetzung z. B. mit SilberacetatHowever, the reaction product also contains cases. B. with silver acetate

weiteroxydierte Verbindungen vom Typus C bzw. D, 5 ergibt, nach Freisetzen der geschützten 3-OxogruppeFurther oxidized compounds of type C or D, 5 result after liberation of the protected 3-oxo group

welche nach Oxydation in Form der Lactone I und der gebildeten 18-Acyloxygruppe, das genanntewhich after oxidation in the form of the lactones I and the 18-acyloxy group formed, said

isoliert werden können. Die verfahrensgemäß er- 18-Hydroxyprogesteron.can be isolated. According to the procedure, he-18-hydroxyprogesterone.

haltenenl8-Jod-20-hydroxyverbindungen der Pregnan- Die 11-hydroxylierten 18-jodierten Pregnanverreihe sind nicht sehr beständig und werden deshalb bindungen stellen auch Zwischenprodukte zur Hervorteilhaft nicht isoliert, sondern zuerst durch ge- ίο stellung von 9a-Fluor-18-hydroxycorticosteron und eignete Behandlung des rohen Reaktionsproduktes 9«-Fluoraldosteron dar.
in stabile Verbindungen umgewandelt. Die Umwandlung verfahrensgemäß erhaltenerholdenl8-iodine-20-hydroxy compounds of the Pregnan The 11-hydroxylated 18-iodinated Pregnan series are not very stable and are therefore not isolated intermediates to advantage, but first through the preparation of 9a-fluoro-18-hydroxycorticosterone and bonds suitable treatment of the crude reaction product 9 «-fluoroaldosterone.
converted into stable compounds. The conversion obtained according to the process

Die rohen 18-Jod-20-hydroxyverbindungen der 18,20-Oxide und 18,20-Lactone in Aldosteron undThe crude 18-iodine-20-hydroxy compounds of the 18,20-oxides and 18,20-lactones in aldosterone and

Pregnanreihe können z. B. mit acylierenden Mitteln seine Verwandten ist in HeIv. Chim. Acta, 44 (1961),Pregnancy series can e.g. B. with acylating agents its relatives are in HeIv. Chim. Acta, 44 (1961),

behandelt werden, insbesondere mit reaktionsfähigen 15 502, und Experientia, 16 (1960), 21, beschrieben.treated, in particular with reactive 15 502, and Experientia, 16 (1960), 21, are described.

Derivaten von aliphatischen, araliphatischen oder Als Ausgangsstoffe für das Verfahren der ErfindungDerivatives of aliphatic, araliphatic or As starting materials for the process of the invention

aromatischen Carbonsäuren. Man erhält dabei 18-Jod- eignen sich sowohl 20«- wie auch 20/?-Hydroxy-aromatic carboxylic acids. 18-iodine is obtained, both 20 "and 20 /? - hydroxyl are suitable

20-acyloxypregnanverbindungen. verbindungen der 5a- und 5/3-Pregnanreihe und der20-acyloxypregnane compounds. compounds of the 5a and 5/3 Pregnan series and the

Setzt man hingegen die 18-Jod-20-hydroxyverbin- 19-Nor-pregnanreihe, die im Ringsystem, insbesondere düngen mit hydrolysierenden, insbesondere alkalischen 20 in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, Mitteln, um, so erhält man 18,20-Oxidoverbindungen 8, 9,10,11,12,14,15,16,17, 21 weitere Substituenten (E). Für diese Umwandlung eignen sich sowohl aufweisen können, wie funktionell abgewandelte anorganische als auch organischeBasen, wie Hydroxyde Hydroxygruppen oder freie oder funktionell abvon Alkali- und Erdalkalimetallen, z. B. Natrium-, gewandelte Oxogruppen, Alkyl-, wie Methylgruppen, Kalium- oder Bariumhydroxyd, aber auch Silberoxyd, 25 oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten Alkalimetallcarbonate, wie Natrium-, Kalium- oder Hydroxy- oder Oxogruppen werden veresterte oder Calciumcarbonat, Triäthylamin, Methylpiperidin, CoI- verätherte Hydroxygruppen bzw. ketalisierte Oxolidin oder Pyridin. Sogar Metallsalze von Carbon- gruppen verstanden. Außerdem können die Ausgangssäuren, wie Kaliumacetat, Natriumpropionat und stoffe auch Doppelbindungen oder Oxidogruppen Silberacetat, lassen sich zur Bildung der 18,20-Oxido- 30 aufweisen, z. B. ausgehend vom Kohlenstoffatom 5 verbindungen verwenden. Man arbeitet dabei mit und/oder in 9,11-Stellung. Spezifische Ausgangsstoffe wasserhaltigen oder wasserfreien Lösungsmitteln, wie sind z. B. die folgenden Verbindungen: 3/3,20-Di-Alkoholaten, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, hydroxy-5«-pregnan, 3^,20-Dihydroxy-ll-oxo-5«-pre- oder Äthern, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykol- gnan, 3/3,20-Dihydroxy-11/?-acetoxy-5«-pregnan, dimethyläther, oder in Pyridin oder Dimethylform- 35 Sa^O-Dihydroxy-Sß-pregnan^a^O-Dihydroxy-ll-oxoamid. Diese Umwandlung kann bei Verwendung von 5^-pregnan, Sa^O-Dihydroxy-llß-acetoxy-S/S-pregnan, Jod und Quecksilber- oder Silberacetat bereits teil- 3je,lla,20-Trihydroxy-5«-pregnan, 3a,ll«,20-Trihyweise im Reaktionsgemisch unmittelbar anschließend droxy-5/S-pregnan, Zl⁴-3-Oxo-ll«-acetoxy-20-hydroxyan die Bildung der 18-Jod-20-hydroxyverbindungen pregnen, /l⁴-3-Oxo-ll/?-acetoxy-20-h.ydroxy-pregnen, im apolaren Lösungsmittel erfolgen. 40 /l⁴-3,ll-Dioxo-20-hydroxy-pregnen, Ζΐ⁴·⁹<^1:1>-3-Οχο-If, on the other hand, the 18-iodine-20-hydroxyverbin- 19-nor-pregnane series, which fertilize in the ring system, especially with hydrolyzing, especially alkaline 20, in one or more of the positions 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, By means of order, 18,20-oxido compounds 8, 9, 10, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 21 further substituents (E) are obtained. Suitable for this conversion are both functionally modified inorganic and organic bases, such as hydroxides, hydroxyl groups or free or functionally derived from alkali and alkaline earth metals, e.g. B. sodium, converted oxo groups, alkyl, such as methyl groups, potassium or barium hydroxide, but also silver oxide, 25 or halogen atoms. Functionally modified alkali metal carbonates, such as sodium, potassium or hydroxyl or oxo groups, include esterified or calcium carbonate, triethylamine, methylpiperidine, CoI etherified hydroxyl groups or ketalized oxolidine or pyridine. Even metal salts of carbon groups understood. In addition, the starting acids, such as potassium acetate, sodium propionate and substances, also double bonds or oxido groups, silver acetate, can be used to form the 18,20-oxido-30, e.g. B. use 5 compounds based on the carbon atom. You work with and / or in the 9.11 position. Specific starting materials aqueous or anhydrous solvents, such as are z. B. the following compounds: 3 / 3,20-di-alcoholates, e.g. B. methanol, ethanol, propanol, hydroxy-5 "-pregnane, 3 ^, 20-dihydroxy-11-oxo-5" -pre- or ethers, eg tetrahydrofuran, dioxane, glycol gnan, 3 / 3,20-dihydroxy -11 /? - acetoxy-5 "-pregnane, dimethyl ether, or in pyridine or dimethyl form 35 Sa ^ O-dihydroxy-S-3-pregnan ^ a ^ O-dihydroxy-11-oxoamide. This conversion can already partially occur when using 5 ^ -pregnane, Sa ^ O-dihydroxy-11ß-acetoxy-S / S-pregnane, iodine and mercury or silver acetate , ll ", 20-trihydrate in the reaction mixture immediately followed by droxy-5 / S-pregnane, Zl ⁴ -3-oxo-ll" -acetoxy-20-hydroxyan the formation of the 18-iodo-20-hydroxy compounds, / l ⁴ - 3-Oxo-II /? - acetoxy-20-h.ydroxy-pregnen, take place in a non-polar solvent. 40 / l ⁴ -3, ll-Dioxo-20-hydroxy-pregnen, Ζΐ ⁴ ⁹ < ^{1: 1} > -3-Οχο-

Anderseits lassen sich die verfahrensgemäß er- 20-hydroxy-pregnadien, Δ *-3-Oxo-9,llß-oxido-20-hy-On the other hand, according to the method, the he-20-hydroxy-pregnadiene, Δ * -3-oxo-9, llß-oxido-20-hy-

haltenenl8-Jod-20-hydroxyverbindungen, insbesondere droxy-pregnen; Zl⁴-3-Oxo-20-hydroxy-pregnen, Δ⁵-3β, holding 18-iodo-20-hydroxy compounds, in particular droxy-pregnen; Zl ⁴ -3-oxo-20-hydroxy-pregnen, Δ ⁵ -3β,

in saurer Lösung, zu 18-Jod-20-oxoverbindungen (F) 20-Dihydroxy-pregnen, Δ ⁴-3-Oxo-lla,20-dihydroxy-in acidic solution, to 18-iodo-20-oxo compounds (F) 20-dihydroxy pregnen, Δ ⁴ -3-oxo-lla, 20-dihydroxy

oxydieren. Besonders geeignete Oxydationsmittel sind 19-nor-pregnen, ferner die durch Umsetzung deroxidize. Particularly suitable oxidizing agents are 19-nor-pregnen, and also those obtained by converting the

Verbindungen des 6wertigen Chroms, z. B. Chrom- 45 entsprechenden 20-Oxopregnanverbindungen mit einerCompounds of hexavalent chromium, e.g. B. Chromium 45 corresponding 20-Oxopregnanverbindungen with a

trioxyd in Eisessig oder auch in Aceton unter Zusatz Methylmetallverbindung erhaltenen 20-Methylpre-trioxide in glacial acetic acid or in acetone with the addition of a methyl metal compound obtained 20-methylpre-

von Schwefelsäure. gnane. In den genannten Ausgangsstoffen müssenof sulfuric acid. gnane. In the starting materials mentioned must

In den so erhaltenen 18-Jod-20-oxoverbindungen (F) die außer der 20-ständigen Hydroxygruppe vorläßt sich das 18-Jodatom wiederum durch Hydrolyse handenen Hydroxylgruppen z. B. in 3-. und/oder durch eine Sauerstoffunktion ersetzen. Man erhält so 50 11-Stellung vor der verfahrensgemäßen Umsetzung 20-Hydroxy-18,20-oxidoverbindungen (H), d. h. Hemi- durch Veresterung geschützt werden. Zl⁴-3-Ketone ketale der 18-Hydroxy-20-oxoverbindungen (G), bzw. können auch in Form ihrer zJ⁵-3-Ketale angewendet Derivate derselben. Die Hydrolyse läßt sich, wie oben werden. Überraschenderweise werden unter den für die Umwandlung der lS-Jod^O-hydroxyver- verfahrensgemäßen Reaktionsbedingungen, im Gegenbindungen zu 18,20-Äther beschrieben, durchführen. 55 satz zur Behandlung mit Bleitetraacetat ohne Jod, Verwendet man als Lösungsmittel einen Alkohol, Methylengruppen neben Ketonen nicht oder fast nicht so erhält man sehr leicht die 20-Alkoxy-18,20-oxido- angegriffen, so daß auch Ausgangsstoffe mit freien verbindungen, welche sich durch saure Hydrolyse, Ketogruppen, z. B. 3-Ketone, Zl⁴-3-Ketone oder z.B. mit wäßriger Mineralsäure in einem nicht 11-Ketone, verwendet werden können. Auchzd ^1>4-3-Kealkoholischen Medium (z.B. in Dioxan) zu 20-Hydroxy- 60 tone sind unter den verfahrensgemäßen Reaktions-18,20-oxidoverbindungen spalten lassen. bedingungen weitgehend stabil.In the 18-iodine-20-oxo compounds (F) obtained in this way, which except for the 20-position hydroxyl group, the 18-iodine atom in turn can be obtained by hydrolysis, for example hydroxyl groups. B. in 3-. and / or replace it with an oxygen function. In this way, 50 11-position is obtained before the reaction according to the process of 20-hydroxy-18,20-oxido compounds (H), ie hemi- are protected by esterification. Zl ⁴ -3-ketones of the 18-hydroxy-20-oxo compounds (G), or ^{derivatives thereof can also be used in the form of their zJ 5} -3-ketals. The hydrolysis can be as above. Surprisingly, under the reaction conditions according to the process for the conversion of the IS-iodine ^ O-hydroxyver-, described in the counter-bonds to 18,20 -ether, carry out. 55 rate for treatment with lead tetraacetate without iodine, if an alcohol is used as a solvent, methylene groups in addition to ketones are not or almost not, the 20-alkoxy-18,20-oxido- attacked very easily, so that starting materials with free compounds, which acid hydrolysis, keto groups, e.g. B. 3-ketones, Zl ⁴ -3-ketones or, for example, with aqueous mineral acid in a non-11-ketone can be used. Auchzd ^{1> 4} -3-alcoholic medium (eg in dioxane) to 20-hydroxy-60 tones can be cleaved under the reaction 18,20-oxido compounds according to the process. conditions largely stable.

Die verfahrensgemäß erhältlichen 18-Jod-20-hy- Die Ausgangsstoffe werden z. B. durch ReduktionThe process according to the 18-iodine-20-hy- The starting materials are z. B. by reduction

droxy-pregnane können auch zur Herstellung von der entsprechenden 20-Ketone mit Wasserstoff undDroxy-pregnane can also be used to manufacture the corresponding 20-ketones with hydrogen and

18-Hydroxy-20-oxopregnanverbindungen dienen, ins- Edelmetallkatalysatoren, z.B. Platin, oder mit kom-18-hydroxy-20-oxopregnane compounds are used, ins- noble metal catalysts, e.g. platinum, or with com-

besondere von 3-oxygenierten und in 11-Stellung 65 plexen Metallhydriden, wie Natriumborhydrid oderparticular of 3-oxygenated and in the 11-position 65 plex metal hydrides, such as sodium borohydride or

unsubstituierten Steroiden dieser Art, wie etwa dem Lithium-tri-tertiär-butoxy-aluminium-hydrid, herge-unsubstituted steroids of this type, such as lithium tri-tertiary-butoxy-aluminum hydride,

18-Hydroxyprogesteron. Man kann z. B. 3-oxy- stellt. Ein besonders vorteilhaftes Verfahren für die18-hydroxyprogesterone. You can z. B. 3-oxy- represents. A particularly advantageous method for the

genierte 18-Jod-20-hydroxypregnane, die bereits eine Herstellung der Ausgangsstoffe mit einer zl⁴-3-Oxo-emitted 18-iodine-20-hydroxypregnane, which is already a production of the starting materials with a zl ⁴ -3-Oxo-

7 87 8

oder J^s-3-Ketalgruppierung besteht in der selektiven keitsausschluß am Rückfluß gekocht. Nach dem AbOxydation von Polyhydroxy-steroiden. Gemäß diesem kühlen saugt man vom ausgeschiedenen Silberjodid ab, Verfahren wird ein Steroid mit mehreren oxydierbaren . wäscht mit Essigester nach und wäscht das Filtrat mit Carbinolgruppen, zu denen teilweise in «,^-Stellung Kaliumiodid- und Natriumsulfitlösung und extrahiert eine Doppelbindung vorhanden ist, in einem aroma- 5 die wäßrigen Extrakte mit Essigester nach. Aus den tischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol oder getrockneten und im Wasserstrahlvakuum einge-Xylol, so lange mit einer Carbonylverbindung, z. B. dampften Lösungen erhält man 686 mg eines Öls, das einem aliphatischen, alicyclischen oder araliphatischen nach chromatographischer Analyse neben Ausgangs-Keton oder Chinon, in Gegenwart eines Leichtmetall- material etwas 3«,lla-Diacetoxy-20-oxo-5/?-pregnan alkoholate, ζ. B. eines tertiären Butylats oder Iso- io sowie das So^lla-Diacetoxy-lS^O-oxido-pregnan entpropylats des Aluminiums oder Magnesiums, be- hält. Vor der weiteren Reinigung wird das noch vorhandelt, bis die Absorption im ultravioletten Licht handene Ausgangsmaterial durch Oxydation in das zwischen 230 und 260 ΐημ einen Maximalwert erreicht. obengenannte 20-Keton übergeführt, indem man das Auch die 19-Nor-20-hydroxyverbindungen werden Rohprodukt in 10 ml Eisessig löst, 200 mg Chromtriaus den entsprechenden 19-Nor-pregnan-20-ketonen 15 oxyd in 2,0 ml Wasser zugibt, nach 2,5 Stunden mit hergestellt, insbesondere aus 19-Nor-progesteron und Benzol verdünnt, mit Natriumsulfit-, Natriumbiaus dem durch mikrobiologische lla-Hydroxylierung carbonatlösung und Wasser wäscht, die Benzollösung daraus erhaltenen ll«-Hydroxy-19-nor-progesteron. trocknet und im Wasserstrahlvakuum eindampft. Man Durch Reduktion erhält man die entsprechende erhält 570 mg Rückstand, der beim Befeuchten mit Polyhydroxyverbindung, welche gemäß dem vor- 20 Äther kristallisiert.or J ^s -3-ketal grouping consists in the selective exclusion of keits in reflux. After the oxidation of polyhydroxy steroids. According to this cool one sucks off the precipitated silver iodide, the process becomes a steroid with several oxidizable ones. washes with ethyl acetate and the filtrate was washed with carbinol groups, some of which were potassium iodide and sodium sulfite solution in the, ^ position and extracted a double bond, in an aromatic 5 the aqueous extracts with ethyl acetate. From the tables hydrocarbon, z. B. benzene, toluene or dried and in a water jet vacuum turned-xylene, so long with a carbonyl compound, z. B. steamed solutions one obtains 686 mg of an oil which, according to chromatographic analysis, is an aliphatic, alicyclic or araliphatic oil in addition to starting ketone or quinone, in the presence of a light metal material something 3 ", IIIa-diacetoxy-20-oxo-5 /? - pregnan alkoholate, ζ. B. a tertiary butylate or iso- io and the So ^ lla-diacetoxy-IS ^ O-oxido-pregnane entpropylats of aluminum or magnesium, retained. Before further cleaning, this is still present until the absorption in the ultraviolet light reaches a maximum value due to oxidation in the range between 230 and 260 ΐημ. The above-mentioned 20-ketone is converted by also dissolving the 19-nor-20-hydroxy compounds in 10 ml of glacial acetic acid, adding 200 mg of chromium triaus to the corresponding 19-nor-pregnane-20-ketones 15 oxide in 2.0 ml of water, after 2.5 hours with prepared, in particular diluted from 19-nor-progesterone and benzene, with sodium sulfite, sodium biaus which washes carbonate solution and water through microbiological IIIa hydroxylation, the benzene solution obtained therefrom II "-hydroxy-19-nor-progesterone. dries and evaporates in a water jet vacuum. The corresponding 570 mg of residue is obtained by reduction, which on moistening with polyhydroxy compound, which crystallizes according to the pre-20 ether.

stehend genannten Verfahren zur selektiven Oxydation Zur Reinigung wird das erhaltene Rohprodukt anThe above-mentioned process for selective oxidation. The crude product obtained is used for purification

die für das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise 40 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit Hexanverwendeten 20-Hydroxy-19-nor-pregnanverbindun- Benzol-(9 :1)-, -(4:1)- und mit den ersten -(I: I)-Gegen liefert. mischen werden schwach polare Nebenprodukte elu-which for the process according to the invention preferably chromatographed 40 g of aluminum oxide. Used with hexane 20-Hydroxy-19-nor-pregnane compound- benzene- (9: 1) -, - (4: 1) - and with the first - (I: I) counterparts supplies. mix, weakly polar by-products are eluted

Die verfahrensgemäß erhaltenen 18-Jod-20-hydroxy- 25 iert. Mit insgesamt 200 ml Benzol-Hexan-(1:1)-Ge- und 18-Jod-20-oxoverbindungen der Pregnanreihe misch und mit 300 ml reinem Benzol werden dann bzw. ihre funktionellen Derivate können entsprechend 205 mg des Sajlla-Diacetoxy-lS^O-oxido-S/S-pregnans den obengenannten Ausgangsstoffen im Ringsystem eluiert, welches noch durch eine geringe Menge weitere Substituenten und/oder Doppelbindungen 3«,ll«-Diacetoxy-20-oxq_:pregnan verunreinigt ist und aufweisen. Von diesen gesättigten bzw. ungesättigten 30 nach dem Umlösen aus Äther—Pentan und Methanol lS-Jod^O-hydroxy- und 18-Jod-20-oxoverbindungen bei 155 bis 158° schmilzt. Die letzten Benzolfraktionen der Pregnanreihe und ihren funktionellen Derivaten enthalten vorwiegend das 20-Keton.
sind insbesondere solche Verbindungen, die in 17-The 18-iodo-20-hydroxy-25 obtained according to the process. Mix with a total of 200 ml of benzene-hexane (1: 1) -Ge and 18-iodine-20-oxo compounds of the pregnane series and with 300 ml of pure benzene or their functional derivatives can then be equivalent to 205 mg of Sajlla-diacetoxy-IS ^ O-oxido-S / S-pregnans eluted the above-mentioned starting materials in the ring system, which is still _{contaminated by a small amount of further substituents and / or double bonds 3 ", II" -diacetoxy-20-oxq:} pregnan. Of these saturated or unsaturated 30, after redissolving from ether-pentane and methanol, IS-iodine, O-hydroxy and 18-iodine-20-oxo compounds melt at 155 to 158 °. The last benzene fractions of the pregnancy series and their functional derivatives contain predominantly the 20-ketone.
are in particular those compounds that are

und/oder 21-Stellung unsubstituiert sind oder freie, Beispiel 2and / or 21-position are unsubstituted or free, example 2

veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen aufweisen, 35have esterified or etherified hydroxyl groups, 35

von Bedeutung. 1,0 g Quecksilber(ir)-acetat wird in 25 ml Methylin den etwa erhaltenen Estern sind die Säurereste cyclohexan suspendiert. Nach Zugabe von 800 mg Jod solche von niederen aliphatischen Mono- oder Di- und250mg3«,lla-Diacetoxy-20^-hydroxy-5/3-pregnan carbonsäuren mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie der wird das Gemisch 6 Stunden bei 120° unter Feuchtig-Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethyl- 40 keitsausschluß gekocht, wobei rotes Quecksilberjodid essigsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Glykol- und ausscheidet. Nach dem Abkühlen trennt man den Diglycolsäure, Trifluoressigsäure, oder einer aro- Niederschlag ab, spült mit Essigester nach und wäscht matischen Carbonsäure, vorzugsweise einer mono- das Filtrat mit Kaliumjodid- und Natriumsulfitlösung cyclischen Säure, wie der Benzoesäure, einer mono- und mit Wasser. Beim Eindampfen der getrockneten cyclischen cycloaliphatischen oder araliphatischen 45 organischen Lösung erhält man 1,10 g eines queck-Säure, wie der Hexahydrophthalsäure, Tetrahydro- silberhaltigen Produktes. Dieses wird in 5 ml Eisessig phthalsäure, Cyclohexansäure, Zimtsäure, Phenyl- gelöst und nach Zugabe von 500 mg Kaliumacetat propionsäure, einer heterocyclischen Säure, wie der und 1,0 ml Wasser 30 Minuten auf 100° erwärmt. Furancarbonsäure, Nicotinsäure, oder auch von Dann gießt man in Wasser, extrahiert mit Methylen-Sulfonsäuren wie der Methansulfonsäure, Benzol- 50 chlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure. In den etwa erhal- und dampft im Wasserstrahlvakuum zur Trockne ein. tenen Äthern ist der Alkoholrest vorzugsweise ein Zur Umwandlung des noch vorhandenen Ausgangsniederer aliphatischer Alkoholrest, wie der des materials in das 20-Keton wird der Rückstand (391 mg), Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, Isobutyl- wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Crhomtrioxyd im alkohole, oder eines araliphatischen Alkohols, wie 50 wäßrigen Eisessig oxydiert. Man erhält 314 mg eines eines monocyclischen niederen araliphatischen Aiko- Rohprodukts, welches mit Äther kristallisiert und hols, wie des Benzylalkohols, oder eines heterocyc- gemäß chromatographischer Analyse neben dem lischen Alkohols, wie Tetrahydropyranols. - Sajlla-Diacetoxy^O-oxo-S/J-pregnan das 3«,11«-Di-significant. 1.0 g of mercury (ir) acetate is dissolved in 25 ml of methyline The acid radicals cyclohexane are suspended in any esters obtained. After adding 800 mg of iodine those of lower aliphatic mono- or di- and 250 mg3 ", lla-diacetoxy-20 ^ -hydroxy-5/3-pregnane carboxylic acids with 1 to 8 carbon atoms, as the mixture is 6 hours at 120 ° under moist acetic acid, Propionic acid, butyric acid, trimethyl exclusion boiled, with red mercury iodide acetic acid, succinic acid, glutaric acid, and glycolic acid. After cooling, one separates the Diglycolic acid, trifluoroacetic acid, or an aro precipitate, rinsed with ethyl acetate and washed matic carboxylic acid, preferably a mono- the filtrate with potassium iodide and sodium sulfite solution cyclic acid, such as benzoic acid, a mono- and with water. When evaporating the dried cyclic cycloaliphatic or araliphatic 45 organic solution one receives 1.10 g of a mercuric acid, such as hexahydrophthalic acid, a product containing tetrahydro silver. This is in 5 ml of glacial acetic acid Phthalic acid, cyclohexanoic acid, cinnamic acid, phenyl dissolved and after adding 500 mg potassium acetate propionic acid, a heterocyclic acid, like that and 1.0 ml of water heated to 100 ° for 30 minutes. Furancarboxylic acid, nicotinic acid, or from Then it is poured into water and extracted with methylene sulfonic acids like methanesulfonic acid, benzene chloride, washes the extracts with water, dries sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid. In the approximately preserved and evaporated to dryness in a water jet vacuum. The alcohol residue is preferably a sub-ether for converting the starting lower still present aliphatic alcohol residue, like that of the material in the 20-ketone, the residue (391 mg), Methyl, ethyl, propyl, butyl, isopropyl, isobutyl as described in Example 1, with chromium trioxide im alcohols, or an araliphatic alcohol, such as 50 aqueous glacial acetic acid is oxidized. 314 mg of one are obtained of a monocyclic lower araliphatic Aiko crude product, which crystallizes with ether and hols, such as benzyl alcohol, or a heterocyc- according to chromatographic analysis in addition to the liquid alcohol, such as tetrahydropyranols. - Sajlla-Diacetoxy ^ O-oxo-S / J-pregnan das 3 ", 11" -Di-

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in den nach- acetoxy-18,20-oxido-5/?-pregnan enthält. Das Rohprofolgenden Beispielen näher erläutert; die Temperaturen 60 dukt wird wie im Beispiel 1 angegeben weitergereinigt, sind in Celsiusgraden angegeben.The process according to the invention is contained in the post-acetoxy-18,20-oxido-5 /? - pregnane. The raw professor Examples explained in more detail; the temperatures 60 duct is further purified as indicated in example 1, are given in degrees Celsius.

Example3

B eispiel 1Example 1

250 mg 3«,lla-Diacetoxy-20|ff-hydroxy-5/?-pregnan250 mg 3 ", lla-diacetoxy-20 | ff-hydroxy-5 /? - pregnan

500 mg Sajlla-Diacetoxy^OjS-hydroxy-S/J-pregnan 65 werden in 25 ml Methylcyclohexan, nach Zugabe von500 mg of Sajlla-Diacetoxy ^ OjS-hydroxy-S / J-pregnan 65 are in 25 ml of methylcyclohexane, after the addition of

werden in 50 ml Methylcyclohexan suspendiert und 500 mg Calciumcarbonat und 400 mg Jodsuccinimidare suspended in 50 ml of methylcyclohexane and 500 mg of calcium carbonate and 400 mg of iodosuccinimide

nach Zugabe von 1,80 g Silberacetat und 1,22 g Jod 6 Stunden bei 120° Badtemperatur unter Feuchtig-after adding 1.80 g of silver acetate and 1.22 g of iodine for 6 hours at a bath temperature of 120 ° under humid

10 Stunden bei 120° Badtemperatur unter Feuchtig- keitsausschluß am Rückfluß gekocht. Während derBoiled under reflux for 10 hours at a bath temperature of 120 ° with exclusion of moisture. During the

i 210 820i 210 820

9 109 10

Reaktionszeit scheidet sich reichlich Jod ab, und die graphiert. Mit 600 ml Hexan-Benzol-(4:1)-Gemisch Lösung wird braunviolett gefärbt. Nach dem Abkühlen werden ölige Verbindungen (zur Hauptsache Cyclofiltriert man vom gebildeten Niederschlag ab, spült mit hexanolacetat) abgelöst. Aus den mit 600 ml Hexan-Benzol nach und wäscht das Filtrat mit verdünnter Benzol-(1:1)-Gemisch eluierten Fraktionen gewinnt Natriumthiosulfatlösung und mit Wasser. Das aus der 5 man durch Kristallisation aus Äther 89 mg 3/3,ll«-Digetrockneten organischen Lösung durch Eindampfen acetoxy-17-jod-5a-androstan vom F. 212 bis 214°; im Wasserstrahlvakuum erhaltene Rohprodukt (291mg) [oi]o — +19° (in Chloroform), Die nächsten 200 ml enthält gemäß der chromatographischen Analyse Benzol lösen nur ölige Verbindungen ab; sie enthalten neben Ausgangsmaterial und einer großen Menge das aus dem verbliebenen Ausgangsmaterial bei der schwach polarer Produkte das 3«,lla-Diacetoxy- io Oxydation gebildete 3/?,llix-Diacetoxy-20-oxo-18,20-oxido-5/?-pregnan. 5a-pregnan. Aus der zweiten Benzolfraktion (200 ml) . · -ι λ ■ werden durch Kristallisation aus Äther 74 mg des Beispiel 4 3/3,11« - Diacetoxy - 18,20p¹ - oxido - 5oc - pregnane vomReaction time, iodine is deposited in abundance, and it is graphed. With 600 ml of hexane-benzene (4: 1) mixture, the solution is colored brown-violet. After cooling, oily compounds (mainly cyclofiltration is carried out from the precipitate formed, rinsing with hexanol acetate). From the fractions eluted with 600 ml of hexane-benzene and washed with a dilute benzene (1: 1) mixture, sodium thiosulphate solution is obtained and the filtrate is washed with water. The from the 5 one by crystallization from ether 89 mg 3/3, ll "-Digetehydes organic solution by evaporation acetoxy-17-iodo-5a-androstane from mp 212 to 214 °; Crude product obtained in a water jet vacuum (291 mg) [oi] o - + 19 ° (in chloroform). According to the chromatographic analysis, the next 200 ml contains benzene and only oily compounds; In addition to starting material and a large amount of the 3 / ?, llix-diacetoxy-20-oxo-18,20-oxido-5 /? -pregnan. 5a-pregnan. From the second benzene fraction (200 ml). · -Ι λ ■ by crystallization from ether 74 mg of Example 4 3 / 3.11 «- Diacetoxy - 18.20p ¹ - oxido - 5oc - pregnane vom

Zu einer Suspension von 750 mg Silberacetat in F. 140 bis 142° erhalten. Die folgende Fraktion 50 ml Benzol gibt man 570 mg Jod und rührt 1 Stunde 15 (200 ml Benzol) enthält ein Gemisch dieser Verbinbei Raumtemperatur. Nach dieser Zeit ist fast alles Jod dung mit dem nachfolgenden Lacton, während aus den verschwunden, und das Reaktionsgemisch enthält mit weiteren 400 ml Benzol und mit 400 ml Benzolneben ausgefallenem Silberjodid in der gelben Lösung Essigester-(10:1)-Gemisch noch weitere 276 mg des den Silberacetat-Jod-Komplex. Dann setzt man 18,20-Lactons der 3p\lla-Diacetoxy-20pVhydroxy-420 mg ^-S-Äthylendioxy-lloc-acetoxy^OpVhydroxy- ao 5<x-pregnan-18-säure vom F. 216 bis 218° gewonnen pregnen zu und kocht 5 Stunden unter Feuchtigkeits- werden,
ausschluß bei 110° Badtemperatur am Rückfluß. ManObtained to a suspension of 750 mg of silver acetate at a temperature of 140 ° to 142 °. The following fraction, 50 ml of benzene, is added to 570 mg of iodine and the mixture is stirred for 1 hour. 15 (200 ml of benzene) contains a mixture of these compounds at room temperature. After this time, almost all iodine formation with the subsequent lactone has disappeared, and the reaction mixture contains a further 276 with a further 400 ml of benzene and with 400 ml of benzene mg of the silver acetate-iodine complex. Then 18,20-lactones of the 3p \ lla-diacetoxy-20pVhydroxy-420 mg ^ -S-ethylenedioxy-loc-acetoxy ^ OpVhydroxy-ao 5 <x-pregnan-18-acid obtained from a temperature of 216 to 218 ° are pregnen and boil for 5 hours under moisturizing,
exclusion at 110 ° bath temperature at reflux. Man

läßt abkühlen, saugt von Silberjodid ab und wäscht Beispiel 6
das Filtrat mit Wasser. Man erhält durch Eindampfenlets cool, sucks off silver iodide and washes Example 6
the filtrate with water. It is obtained by evaporation

der getrockneten Benzollösung am Wasserstrahl- 25 2,5 g 3/3,lla-Diacetoxy-20/S-hydroxy-5a-pregnanthe dried benzene solution in a water jet 25 2.5 g 3/3, lla-diacetoxy-20 / S-hydroxy-5a-pregnane

vakuum 500 mg eines gelben Schaums, der nach und 5,0 g kristallisiertes Silberacetat werden in 200 mlvacuum 500 mg of a yellow foam, which afterwards and 5.0 g of crystallized silver acetate are in 200 ml

chromatographischer Analyse neben Ausgangsmaterial Cyclohexan suspendiert, und das Gemisch wird nachChromatographic analysis suspended in addition to starting material cyclohexane, and the mixture is after

und einem schwach polaren Nebenprodukt das Zugabe von 3,5 g Jod 3 Stunden unter Belichten mitand a weakly polar by-product, the addition of 3.5 g of iodine for 3 hours with exposure to light

Zl^B-3-Äthylendioxy-lla-acetoxy-18,20-oxido-pregnen einer 500-Watt-Lampe unter Rühren gekocht. DabeiZl ^B -3-ethylenedioxy-lla-acetoxy-18,20-oxido-pregnen a 500-watt lamp cooked with stirring. Included

enthält. Durch Chromatographie an Aluminiumoxyd 30 verschwindet die Farbe des Jods fast vollständig, undcontains. The color of the iodine disappears almost completely by chromatography on aluminum oxide 30, and

lassen sich 120 mg der reinen Verbindung isolieren, es bildet sich ein gelber Niederschlag von Silberjodid.120 mg of the pure compound can be isolated, a yellow precipitate of silver iodide is formed.

welche bei 167 bis 169° schmilzt. Dann kühlt man ab, trennt die unlöslichen Salze durchwhich melts at 167 to 169 °. Then one cools down and separates the insoluble salts

Filtration ab und wäscht mit Cyclohexan nach. DasFiltration and washing with cyclohexane. That

Beispiel 5 Filtrat wird durch Waschen mit Natriumthiosulfat-Example 5 Filtrate is washed with sodium thiosulfate

35 lösung entfärbt, getrocknet und im Wasserstrahl-35 solution decolorized, dried and in a water jet

3,0 g Quecksilberdiacetat, 1,0 g Calciumcarbonat vakuum eingedampft. Das Rohprodukt (3,345 g), und 2,5 g 3p^lla-Diacetoxy-20/?-hydroxy-5a-pregnan welches das 3p\lla-Diacetoxy-18-jod-20pVhydroxywerden in 200 ml Cyclohexan suspendiert, und das 5«-pregnan enthält, wird in 100 ml Aceton gelöst und Gemisch wird zum Sieden erhitzt. Nach 30 Minuten nach Zugabe von 3,35 g Kaliumacetat und 3,3 ml Eisgibt man 3,3 g Jod zu und kocht unter gleichzeitigem 40 essig 8 Stunden unter Rühren am Rückfluß gekocht. Rühren und Belichten mit einer 500-Watt-Lampe Dann dampft man im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt während 1 Stunde weiter. Dabei scheidet sich gelbes den Rückstand in Methylenchlorid und Wasser auf, Quecksilberjodid ab. Dann kühlt man ab, saugt vom wäscht die organische Schicht nochmals mit Wasser, Niederschlag ab, wäscht mit Cyclohexan nach und trocknet sie und dampft ein. Der Rückstand (3,226 g) schüttelt das Filtrat mit 5°/_oiger Kaliumjodidlösung, 45 wird an 80 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Mit unter Zusatz von Natriumthiosulfat bis zur Ent- 800 ml Benzol-Hexan-(4:1)-Gemisch werden ölige färbung, dann mit Wasser, trocknet die Cyclohexan- Produkte eluiert. Aus den mit 400 ml Benzol-Hexanlösung und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Der (1:1)-Gemisch abgelösten Fraktionen läßt sich durch ölige Rückstand (6,40 g)y welcher das 3/3,ll«-Diacetoxy- Kristallisation aus Äther eine kleine Menge des 18-jod-20/5-hydroxy-5«-pregnan enthält, wird in 50 ml 50 3j3,ll«-Diacetoxy-17-jod-androstans vom F. 212 bis Aceton gelöst und nach Zugabe von 1,25 g Silber- 214° isolieren. Die zwei folgenden mit 200 ml Benzolchromat 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hexan-(1:1)-Gemisch und mit 200 ml Benzol abge-Dann kühlt man auf +5° ab und versetzt mit 2,95 ml lösten Fraktionen enthalten ölige Nebenprodukte, einer mit Wasser auf 50,0 ml aufgefüllten Lösung von während aus den folgenden, mit 600 ml Benzol elu-13,3 g Chromtrioxyd und 11,5 ml konzentrierter 55 ierten Fraktionen (397 mg) durch Kristallisation aus Schwefelsäure. Nach einer Stunde gibt man eine Lösung Pentan das S&lla-Diacetoxy-lS^OjS-oxido-Sa-pregnan: von 28 g kristallisiertem Natriumacetat in 50 ml vom F. 140 bis 142° gewonnen wird. Aus den mit Wasser zu, verdünnt mit Benzol und wäscht mit Benzol-Essigester-(19:1)- und -(9:1)-Gemisch abge-Wasser. Die Benzollösung wird getrocknet, filtriert lösten Fraktionen (558 mg) erhält man schließlich und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch 60 noch das als Ausgangsstoff verwendete, nicht umge-Kristallisation des Rohprodukts aus Äther gewinnt setzte 3ß,lla-Diacetoxy-20/?-hydroxy-5ix>pregnan zuman 595 mg des 18,20-Lactons der 3^,11«-Diacetoxy- rück.3.0 g of mercury diacetate, 1.0 g of calcium carbonate evaporated in vacuo. The crude product (3.345 g) and 2.5 g of 3p ^ lla-diacetoxy-20 /? - hydroxy-5a-pregnane which the 3p \ lla-diacetoxy-18-iodo-20pVhydroxy are suspended in 200 ml of cyclohexane, and the 5 " -pregnan is dissolved in 100 ml of acetone and the mixture is heated to the boil. After 30 minutes, after the addition of 3.35 g of potassium acetate and 3.3 ml of ice, 3.3 g of iodine are added and the mixture is boiled under reflux for 8 hours while stirring under vinegar. Stirring and exposure to a 500 watt lamp. Then the mixture is evaporated in a water jet vacuum and continued for 1 hour. The yellow residue separates out in methylene chloride and water, and mercury iodide. It is then cooled, the organic layer is filtered off with suction again with water and precipitate, washed with cyclohexane, dried and evaporated. The residue (3.226 g) the filtrate is shaken with 5 ° / _o potassium iodide solution, 45 is chromatographed on 80 g alumina. With the addition of sodium thiosulphate until the end of 800 ml benzene-hexane (4: 1) mixture, an oily color is eluted, then the cyclohexane products are dried with water. From the with 400 ml of benzene-hexane solution and evaporate in a water jet vacuum. The (1: 1) -mixture detached fractions can be replaced by oily residue (6.40 g) y which the 3/3, ll "-diacetoxy crystallization from ether a small amount of the 18-iodine-20/5-hydroxy- 5 "-pregnane is dissolved in 50 ml 50 3j3, ll" -diacetoxy-17-iodo-androstane with a melting point of 212 to acetone and isolated after adding 1.25 g of silver-214 °. The following two were stirred with 200 ml of benzene chromate for 30 minutes at room temperature. Hexane (1: 1) mixture and then cooled down with 200 ml of benzene to + 5 ° and mixed with 2.95 ml of dissolved fractions containing oily by-products, a solution made up to 50.0 ml with water from during the following, eluated with 600 ml of benzene-13.3 g of chromium trioxide and 11.5 ml of concentrated fractions (397 mg) by crystallization from sulfuric acid. After one hour, a solution of pentane is added, the S & lla-diacetoxy-IS ^ OjS-oxido-Sa-pregnane: from 28 g of crystallized sodium acetate in 50 ml with a temperature of 140 ° to 142 ° is obtained. From the with water to, diluted with benzene and washed with benzene-ethyl acetate- (19: 1) - and - (9: 1) -mixture with water. The benzene solution is dried, filtered dissolved fractions (558 mg) are finally obtained and evaporated in a water jet vacuum. By 60 still the raw product used as a starting material, not recrystallized from ether, 3ß, 11a-diacetoxy-20 /? - hydroxy-5ix> pregnan zuman 595 mg of the 18,20-lactone of 3 ^, 11 "-diacetoxy set - back.

20/S-hydroxy-5«-pregnan-18-säure vom F. 126 bis 218°; . .20 / S-hydroxy-5 "-pregnan-18-acid with a melting point of 126 ° to 218 °; . .

[_α]_ΰ = _23° (in Chloroform). IR-Banden unter Beispiel 7[ _α ] _ΰ = _23 ° (in chloroform). IR bands under Example 7

anderem bei 5,69 μ (y-Lacton); 5,77 μ (Acetate), 65 2,5 g 3^,ll«-Diacetoxy-20je-hydrQxy-5«-pregnanothers at 5.69 μ (γ-lactone); 5.77 µ (acetates), 65 2.5 g 3 ^, ll "-diacetoxy-20je-hydrQxy-5" -pregnane

8,09 μ, 8,75 μ, 9,74 μ und 10,44 μ. werden, wie im Beispiel 6 beschrieben, mit Silberacetat8.09 µ, 8.75 µ, 9.74 µ and 10.44 µ. are, as described in Example 6, with silver acetate

Die Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft und und Jod erhitzt. Das erhaltene Rohprodukt (3,46 g)The mother liquor is evaporated to dryness and heated and iodine. The crude product obtained (3.46 g)

der Rückstand an 80 g Aluminiumoxyd chromate- wird in 50 ml Aceton gelöst und nach Zugabe vonthe residue of 80 g of chromate aluminum oxide is dissolved in 50 ml of acetone and, after the addition of

11 1211 12

1,25 g Silberchromat 30 Minuten bei Raumtemperatur gangsmaterialbeiderOxydationentstandene3/ί-llα-Digerührt. Dann kühlt man auf 0° ab und gibt 2,95 ml äcetoxy-^O-oxo-Soc-pregnan.
einer mit Wasser auf 50,0 ml aufgefüllten Lösung von .
13,3g Chromtrioxyd und 11,5ml konzentrierter Beispiel 9
Schwefelsäure zu. Nach einer Stunde versetzt man mit 5 Eine Lösung von 4,20 g S/^lla-Diacetoxy-lS-jodo-28 g kristallisiertem Natriumacetat in 50 ml Wasser 20-oxo-5a-pregnan (amorphes Rohprodukt aus 3,30 g und arbeitet wie im Beispiel 5 beschrieben auf. Aus SjSjlla-Diacetoxy-iOjS-hydroxy-Sa-pregnan gemäß dem Rohprodukt (3,173 g) erhält man durch Kristalli- Beispiel 8) in 400 ml Methanol wird nach Zugabe von sation. aus Äther—Pentan 478 mg Kristalle vom 4,0 g Silberacetat 3 Stunden am Rückfluß gekocht. F. 124 bis 126° (unter Zersetzung), welche etwa 50% ¹⁰ Das ausgefallene Silberjodid (Trockengewicht 1,210 g) SjSjlla-Diacetoxy-lS-jod^O-oxo-Soc-pregnan und 50% wird zusammen mit dem überschüssigen Silberacetat 3^,lla-Diacetoxy^20-oxo-5«-pregnan enthalten. Die abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingedampft, der Mutterlauge wird zur Trockne eingedampft, der Rück- Rückstand in Äther aufgenommen, erneut filtriert und stand in 100 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von die Lösung im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene 3,35 g Kaliumacetat und 3,3 ml Eisessig 8 Stunden bei 15 Produkt wird direkt in 80 ml Eisessig gelöst und nach 80° Badtemperatur unter Rückfluß gerührt. Dann kühlt Zugabe von 16 ml Wasser 2 Stunden auf 85° erwärmt, man ab, dampft im Wasserstrahlvakuum bis fast zur Das Reaktionsgemisch dampft man dann im Vakuum Trockne ein und nimmt den Rückstand in Methylen- auf etwa 10 ml ein, verdünnt den Rückstand mit chlorid und Wasser auf. Aus dem mit Wasser ge- Wasser und extrahiert mit Äther. Die neutral gewaschenen, getrockneten und eingedampften Extrakt 20 waschene und getrocknete Lösung liefert 3,30 g eines erhält man 2,970 g Rohprodukt, aus dem sich durch amorphen Rohproduktes, das, in Benzol gelöst, an Kristallisation aus Äther 235 mg 3/?,lla-Diacetoxy- neutralem Aluminiumoxyd (Akt. II) chromatographiert 20-oxo-5a-pregnan vom F. 172 bis 174° abtrennen wird,
lassen. Die Mutterlauge wird eingedampft und der Mit Benzol-Essigester-(1:1)-Gemischen eluiert man1.25 g of silver chromate for 30 minutes at room temperature, the 3 / ί-llα-Di formed from the oxidation was stirred. It is then cooled to 0 ° and 2.95 ml of acetoxy- ^ O-oxo-Soc-pregnane are added.
a solution made up to 50.0 ml with water of.
13.3g chromium trioxide and 11.5ml concentrated example 9
Sulfuric acid too. After one hour, 5 A solution of 4.20 g of S / ^ lla-diacetoxy-lS-iodo-28 g of crystallized sodium acetate in 50 ml of water is added 20-oxo-5a-pregnane (amorphous crude product from 3.30 g and works as described in Example 5. SjSjlla-diacetoxy-iOjS-hydroxy-Sa-pregnane according to the crude product (3.173 g) is obtained by crystalline Example 8) in 400 ml of methanol after addition of sation. from ether-pentane 478 mg crystals of 4.0 g silver acetate boiled under reflux for 3 hours. F. 124 to 126 ° (with decomposition), which is about 50% ¹⁰ The precipitated silver iodide (dry weight 1.210 g) SjSjlla-Diacetoxy-IS-iodine ^ O-oxo-Soc-pregnane and 50% is together with the excess silver acetate 3 ^ , lla-diacetoxy ^ 20-oxo-5 "-pregnane contain. The filtered off, the filtrate evaporated in vacuo, the mother liquor is evaporated to dryness, the residue is taken up in ether, filtered again and was dissolved in 100 ml of acetone and evaporated in vacuo after the addition of the solution. The thus obtained 3.35 g of potassium acetate and 3.3 ml of glacial acetic acid 8 hours at 15 product is dissolved directly in 80 ml of glacial acetic acid and, after a bath temperature of 80 °, stirred under reflux. The reaction mixture is then evaporated to dryness in a vacuum and the residue is taken to about 10 ml in methylene and the residue is diluted with chloride and water on. From the water and extracted with ether. The neutral washed, dried and evaporated extract 20 washed and dried solution gives 3.30 g of one, 2.970 g of crude product is obtained, from which 235 mg 3 / ?, lla- Diacetoxy-neutral aluminum oxide (act. II) is chromatographed to separate 20-oxo-5a-pregnane with a temperature of 172 to 174 °,
permit. The mother liquor is evaporated and the benzene-ethyl acetate (1: 1) mixtures are eluted

Rückstand an 80 g Aluminiumoxyd chromatogra- 1,02 g ^y
phiert. Mit 600 ml Benzol-Hexan-(4:1)- und mit gnan, das inForm eines 20,18-Hemiketals vorliegt und 600 ml Benzol-Hexan-(1:1)-Gemisch werden nur ölige nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylen-Produkte abgelöst. Aus der Benzolfraktion (800 ml) chlorid-Äther-Petroläther bei 160 bis. 161° schmilzt, lassen sich weitere 555 mg S&lloc-Diacetoxy^O-oxo- [a]_D = +18,2° ± 1 (c = 1,098 in Chloroform). Im 5«-pregnan gewinnen. Während mit den nachfolgenden 30 IR-Spektrum der Verbindung treten unter anderem 400 ml Benzol-Essigester-(14:1)-Gemisch insgesamt Absorptionsbanden bei 2,82 μ, 5,82 μ, 8,10 μ, 9,73 μ, 385 mg Substanz abgelöst werden, aus der durch 10,41 μ und 11,23 μ auf.
Kristallisation mit Äther das 18,20-Lacton der . .Residue of 80 g of aluminum oxide chromatography 1.02 g ^ y
phiert. With 600 ml benzene-hexane (4: 1) and with gnane, which is in the form of a 20,18 hemiketal, and 600 ml benzene-hexane (1: 1) mixture, only oily products become oily after two recrystallization from methylene replaced. From the benzene fraction (800 ml) chloride-ether-petroleum ether at 160 to. 161 ° melts, another 555 mg S & lloc-diacetoxy ^ O-oxo- [a] _D = + 18.2 ° ± 1 (c = 1.098 in chloroform). Win in 5 «-pregnan. While with the following 30 IR spectrum of the compound, 400 ml of benzene-ethyl acetate (14: 1) mixture occur, total absorption bands at 2.82 μ, 5.82 μ, 8.10 μ, 9.73 μ, 385 mg of substance are detached from the 10.41 μ and 11.23 μ.
Crystallization with ether of the 18,20-lactone. .

Sftlla-Diacetoxy^OjS-hydroxy-Sa-pregnan-lS-säure Beispiel 10Sftlla-Diacetoxy ^ OjS-hydroxy-Sa-pregnan-IS-acid Example 10

vom F. 216 bis 218° isoliert werden kann. 35 Zu einer 1 Stunde unter Rühren gekochten Suspenfrom the F. 216 to 218 ° can be isolated. 35 To make a slurry boiled for 1 hour with stirring

sion von 500 mg Calciumcarbonat und 1,50 g Blei(IV)-sion of 500 mg calcium carbonate and 1.50 g lead (IV) -

Beispiel 8 acetat in 75ml Cyclohexan werden 180mg Jod undExample 8 acetate in 75ml cyclohexane are 180mg iodine and

500 mg 3-Äthylendioxy-20/J-hydroxy-zd⁵-pregnen zu-500 mg 3-ethylenedioxy-20 / J-hydroxy-zd ⁵ -pregnen zu-

Eine gerührte Suspension von 5,0 g trockenem gegeben. Nach weiteren 30 Minuten bei 80° wird das Calciumcarbonat und 15,0 g vorgetrocknetem Blei(rV)- 40 Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, acetat in 500 ml Cyclohexan wird 1 Stunde am Rück- durch »Celit« filtriert, der Rückstand mit 120 ml Cyclofluß gekocht, anschließend mit 1,5 g Jod und 5,0 g hexan nachgewaschen und das Filtrat wie im Beispiel 8 3jö,lloc-Diacetoxy-20^-hydroxy-5oc-pregnan versetzt beschrieben mit Natriumthiosulfat und Wasser ge- und bis zur Entfärbung (18 bis -30 Minuten) unter waschen und im Vakuum eingedampft. Die erhaltenen Rühren weitergekocht. Das auf Raumtemperatur ab- 45 610 mg rohes S-Äthylendioxy-lS-jodo^O/S-hydroxygekühlte Reaktionsgemisch wird nun durch Diato- J⁵-pregnen oxydiert man unter analogen Bedingungen meenerde, bekannt unter dem Handelsnamen Celit, wie im Beispiel 8 beschrieben mit Chrom(VI)-oxyd in filtriert, der Rückstand mit Cyclohexan nachgewaschen Schwefelsäure, wobei man das 3-Äthylendioxy-18-jodo- und die vereinigten Filtrate mit einer Lösung von 25 g 20-oxo-j^s-pregnen erhält. Dieses wird ohne Reinigung Natriumthiosulfat in 100 ml Wasser, und dreimal mit 50 in 60 ml Methanol gelöst und mit 600 mg Silberacetat Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach Abfiltrieren erhaltenen 6,55 g rohen S/Jjlla-Diacetoxy^O-hydroxy- von 198 mg Silberjodid dampft man die methanolische 18-jodo-5«-pregnans löst man anschließend in 100 ml Lösung im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Aceton und versetzt unter Rühren bei 0° mit 5,9 ml Äther auf, filtriert und dampft die Lösung erneut im einer Lösung von Chrom(VI)-oxyd in Schwefelsäure 55 Vakuum ein. Das kristalline Rohprodukt (450 mg) [13,26 g Chrom(VI)-oxyd in 20 ml Wasser gelöst, mit wird in 10 ml Eisessig gelöst, mit 2 ml Wasser versetzt 11,5 ml konzentrierter Schwefelsäure verdünnt und auf und 1 Stunde auf 80 bis 90° erwärmt. Nach Zugabe 50 ml mit Wasser aufgefüllt]. Nach 30 Minuten bei von weiteren 3 ml Wasser wird die Reaktionsmischung gleicher Temperatur wird eine Lösung von 56 g kristalli- im Vakuum bis auf etwa 3 ml eingeengt, erneut mit siertem Natriumacetat in 100 ml Wasser zugegeben und 60 Wasser verdünnt und anschließend mit Äther extradas Reaktionsgemisch mit Benzol extrahiert. Die3mal hiert. Die nacheinander mit Wasser, Natriumhymit halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschene drogencarbonatlösung und Wasser gewaschene und organische Schicht liefert nach Trocknen und Ein- mit Natriumsulfat getrocknete Lösung liefert nach dampfen des Lösungsmittels im Vakuum 5,85 g eines Eindampfen im Vakuum 365 mg eines gelblichen öligen Produktes, das nach Umlösen aus Äther—Petrol- 65· Schaumes. Durch chromatographische Reinigung an äther 4,117 g rohes S^lla-Diacetoxy-lS-jodo^O-oxo- neutralem Aluminiumoxyd liefert dieser neben viel 5a-pregnan vom F. 118 bis 121° (Zersetzung) liefert. Progesteron 82mg kristaUinesl8-Hydroxy-progesteron, Die Mutterlauge enthält das aus unverändertem Aus- das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylen-A stirred suspension of 5.0 g dry is given. After a further 30 minutes at 80 °, the calcium carbonate and 15.0 g of predried lead (rV) -40 reaction mixture are cooled to room temperature, acetate in 500 ml of cyclohexane is filtered back through "Celite" for 1 hour, the residue with 120 ml of Cyclofluß boiled, then washed with 1.5 g of iodine and 5.0 g of hexane and the filtrate as described in Example 8 3jö, lloc-diacetoxy-20 ^ -hydroxy-5oc-pregnane, treated with sodium thiosulfate and water and colored until it is discolored ( 18 to -30 minutes) under wash and evaporated in vacuo. The stirring obtained continued to boil. The off to room temperature for 45 610 mg of crude S-ethylenedioxy-lS-iodo ^ O / S-hydroxygekühlte reaction mixture is then -pregnen through diatomaceous J ⁵ is oxidised under conditions analogous meenerde, known under the trade name Celite, as described in Example 8 filtered with chromium (VI) oxide in, the residue washed with cyclohexane sulfuric acid, giving the 3-ethylenedioxy-18-iodo- and the combined filtrates with a solution of 25 g of 20-oxo-j ^s -pregnen. This is dissolved without purification of sodium thiosulfate in 100 ml of water and three times with 50 in 60 ml of methanol and washed with 600 mg of silver acetate, water, dried and evaporated. The 4 hours refluxed. After the 6.55 g of crude S / Jjlla-Diacetoxy ^ O-hydroxy- obtained from 198 mg of silver iodide have been filtered off, the methanolic 18-iodo-5 «-pregnant is then dissolved in 100 ml of solution in vacuo and the residue is taken up in acetone and while stirring at 0 °, 5.9 ml of ether are added, the solution is filtered and evaporated again in a solution of chromium (VI) oxide in sulfuric acid in a vacuum. The crystalline crude product (450 mg) [13.26 g of chromium (VI) oxide dissolved in 20 ml of water, with is dissolved in 10 ml of glacial acetic acid, mixed with 2 ml of water, 11.5 ml of concentrated sulfuric acid and diluted for 1 hour 80 to 90 ° heated. After adding 50 ml made up with water]. After 30 minutes with a further 3 ml of water, the reaction mixture is at the same temperature, a solution of 56 g crystalline is concentrated in vacuo to about 3 ml, added again with sodium acetate in 100 ml of water and diluted 60 water and then with ether extra the reaction mixture extracted with benzene. Here three times. The drug carbonate solution, washed successively with water, sodium hyme with half-saturated sodium chloride solution and water and washed organic layer gives after drying and a solution dried with sodium sulfate gives after evaporation of the solvent in vacuo 5.85 g of an evaporation in vacuo 365 mg of a yellowish oily product, which after Dissolve from ether — petrol foam. By chromatographic purification on ether, 4.117 g of crude S ^ lla-diacetoxy-IS-iodo ^ O-oxo-neutral aluminum oxide yields, in addition to a great deal of 5a-pregnane, with a temperature of 118 to 121 ° (decomposition). Progesterone 82mg kristaUinesl8-Hydroxy-progesteron, The mother liquor contains the unchanged extract that after two recrystallizations from methylene

chlorid—Äther bei 154 bis 156° schmilzt. Das IR-Spektrum des Präparates ist mit demjenigen des authentischen 18-Hydroxy-progesterons vollkommen identisch. chloride-ether melts at 154 to 156 °. The IR spectrum of the preparation is completely identical to that of the authentic 18-hydroxy-progesterone.

Example 11

Analog zu den Beispielen 8, 9 und 10 wird auch das aus 3/i-Acetoxy-20-oxo-J⁶-pregnen durch Reduktion mit Lithium-tritertiärbutoxy-aluminiumhydrid zugängliche 3/?-Acetoxy-20-hydroxy-Zl⁸-pregnen (5,0 g) durch nacheinanderfolgende Behandlung mit Blei(IV)-acetat und Jod, Chrom(VI)-oxyd in Schwefelsäure, Silberacetat in Methanol und verdünnte Essigsäure in die 20,18-Cyclohemiketal-Form des 3^-Acetoxy-18-hydroxy-20-oxo-zl⁵-pregnens übergeführt. Dieses schmilzt nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äther—Hexan bei 158 bis 161°. Im IR-Spektrum der Verbindung treten unter anderem Absorptionsbanden bei 2,80 μ, 5,81 μ, 8,10 μ, 9,00 μ, 9,66 μ und 11,25 μ auf. Die Mutterlauge enthält Zl⁵-3^-Acetoxy-20-oxo-pregnen.Analogously to Examples 8, 9 and 10, the 3 /? -Acetoxy-20-hydroxy-Zl ⁸ -pregnene accessible from 3 / i-acetoxy-20-oxo-J ⁶ -pregnen by reduction with lithium tritertiary butoxyaluminum hydride is also used (5.0 g) by successive treatment with lead (IV) acetate and iodine, chromium (VI) oxide in sulfuric acid, silver acetate in methanol and dilute acetic acid into the 20,18-cyclohemiketal form of 3 ^ -acetoxy-18 -hydroxy-20-oxo-zl ⁵ -pregnens transferred. After being recrystallized three times from ether-hexane, this melts at 158 ° to 161 °. Among other things, absorption bands at 2.80 μ, 5.81 μ, 8.10 μ, 9.00 μ, 9.66 μ and 11.25 μ appear in the IR spectrum of the compound. The mother liquor contains Zl ⁵ -3 ^ -acetoxy-20-oxo-pregnen.

B e i s ρ i e 1 12B e i s ρ i e 1 12

780 mg Jod und 2,5 g 3-Äthylendioxy-lla-acetoxy-20/5-hydroxy-zl⁵-pregnen werden zu einer 45 Minuten vorgekochten Suspension von 2,5 g Calciumcarbonat und 8,0 g im Hochvakuum getrocknetem Blei(IV)-acetat in 250 ml Cyclohexan zugegeben und das Gemisch anschließend bis zur Entfärbung bei 80° gerührt. Die auf 20° abgekühlte Mischung wird durch »Celit« filtriert und das Filtrat, wie im Beispiel 8 angegeben, mit Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen und eingedampft. Das neben unverändertem Ausgangsmaterial erhaltene 3-Äthylendioxy-lla:-acetoxy-18-jod-20-hydroxy-zd⁵-pregnen schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Isopropanol unter Zersetzung bei 153°.780 mg of iodine and 2.5 g of 3-ethylenedioxy-lla-acetoxy-20/5-hydroxy-zl ⁵ -pregnen are added to a 45-minute precooked suspension of 2.5 g of calcium carbonate and 8.0 g of lead (IV ) acetate in 250 ml of cyclohexane was added and the mixture was then stirred at 80 ° until it became discolored. The mixture, cooled to 20 °, is filtered through "Celite" and the filtrate, as indicated in Example 8, washed with sodium thiosulphate solution and water and evaporated. The 3-ethylenedioxy-IIIa: -acetoxy-18-iodo-20-hydroxy-zd ⁵ -pregnen obtained in addition to unchanged starting material melts after two recrystallization from isopropanol with decomposition at 153 °.

Claims

Patent claims:

1. Process for the preparation of 18-substituted steroids of the Pregnan range, thereby characterized in that one is 18-unsubstituted 20-Hydroxy compound of the pregnane series with a compound that is monovalent, positive Iodine contains or forms one with iodine in an inert organic solvent, expediently at elevated temperature, treated only so long that the reaction mixture is still unchanged Starting material remains detectable, and optionally an 18-iodo-20-hydroxy compound obtained with acylating, oxidizing and / or hydrolyzing agents in themselves implemented in a known manner.

2. The method according to claim 1, characterized in that the 20-hydroxypregnane compound with lead tetraacetate in the presence of iodine and optionally with the addition of a weak one Base, advantageously with exposure to light.

3. The method according to claim 1, characterized in that the 20-hydroxypregnane compound with mercury or silver acetate in the presence of iodine, advantageously with exposure to light, implements.

4. Process according to Claims 1 to 3, characterized in that the reaction is carried out the 20-hydroxypregnane compound in a saturated cyclic hydrocarbon, in particular in boiling cyclohexane.

When the application was announced, four priority documents were displayed.