Verfahren zur Herstellung von ss-l9-Hydroxysteroiden
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von #5-19-Hydroxysteroiden aus 5a-Halogen-6ss,19-oxido-steroiden. Die genannten 19-oxigenierten Steroide sind wichtige Zwischenprodukte zur Gewinnung pharmakologisch wichtiger 19-Norsteroide, z. B. von Derivaten des 19-Nor-testosterons und 19-Nor-progesterons. Insbesondere das 19-Nor 1 7a-methyl-testosteron, das 19-Nor-17a-äthinyl-testo- steron und gewisse Ester des 19-Nor-testosterons haben in letzter Zeit therapeutische Verwendung gefunden.
Alle diese Verbindungen waren bisher nur durch Reduktion von Steroidverbindungen mit einem aromatischen Ring A zugänglich, welche ihrerseits aus ungesättigten 3-Keto-steroiden durch thermische Eliminierung der angulären C-19-Methylgruppe und gleichzeitige Aromatisierung gewonnen werden mussten. Die gemäss der vorliegenden Erfindung nunmehr leicht zugänglichen 1 9-oxigenierten #5-Steroide ermöglichen nun die Herstellung von 19-Nor-steroiden auf äusserst einfache Weise, ohne dass dabei der Ring A zuerst aromatisiert werden muss.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Darstellung von J1-1 9-Hydroxysteroiden besteht darin, dass man 19unsubstituierte 5 a-Halogen-6ss,19-oxido-steroide reduktiv mit Zink spaltet.
Die Ausgangsstoffe können z.B. der Spirostan-, Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Stigmastan-, Spirostan- und Cardanolidreihe angehören, welche im Ringsystem, insbesondere in einer oder mehreren der Stellungen 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 20 und 21 weitere Substituenten aufweisen können, wie freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen, Alkyl- (z. 13.
Methyl-)Gruppen und/oder Halogenatome. Unter funktionell abgewandelten Oxogruppen kommen ketalisierte oder in Enolderivate, z.B. Enoläther oder Enolester, übergeführte Oxogruppen in Frage. Ausserdem können die Ausgangs stoffe auch Doppelbindungen oder Oxidogruppen aufweisen, z.B. 9,11- oder 16,17-Stellung.
Besonders wichtige Ausgangsstoffe sind solche 5a- Halogen-6ss,19-oxyde, die in 3-Stellung eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder eine ketalisierte Oxogruppe aufweisen, da dann anschliessend an die verfahrensgemässe Reduktion in bekannter Weise leicht eine 4-3-Oxogruppierung eingeführt werden kann, welche die Abspaltung des angulären C-19-Substituenten erleichtert.
Die Ausgangsstoffe können durch Einwirkung oxydierend wirkender Schwermetallacylate, insbesondere Bleitetraacylate, gegebenenfalls in Gegenwart von Jod, auf 19unsubstituierte 5 a-Halogen-6ss-hydroxy-steroide hergestellt werden.
Spezifische Ausgangsstoffe für das vorliegende Verfahren sind z. B. die folgenden Verbindungen: 3 -HydroxyJ cr-halogen-oss, 1 9-oxido-spirostane und ihre Ester, z. B. das 3ss-Acetoxy-5α-chlor-6ss, 19-oxido-spirostan, 3ss,17ss-Dihydroxy-5α-chlor- und 5α-brom-6ss,19-oxido-androstan und seine Ester, das 3ss-Hydroxy-5α-chlor- und 5α-brom-6ss, 19-oxido-17-oxo-androstan und seine
Ester, 3ss,17ss-Dihydroxy-5α-chlor- und -5α-brom-6ss, 19-oxido-17α
;-alkyl-, insbesondere -17a-methyl- und -17a-äthyl-androstan und seine Ester, 3fl,1 7ss-Dihydroxy-5 a-chlor- und 5α-brom-6ss,19-oxido-17α-allyl-androstan und seine
Ester, 3fl,20-Dihydroxy-5 o-chlor- und -5o-brom-6ss, 1 9-oxido-pregnan und seine Ester, 3ss-Hydroxy-5a-chlor- und -5α-brom-6,ss,19-oxido-20-oxo-pregnan und seine
Ester, 3 fl-Hydroxy-5 o-chlor- und -5α-brom-6ss,19-oxido-16,17α-oxido-20-oxo- pregnan und seine Ester, 3ss, 17 u.-Dihydroxy-5 a-chlor- und -5α-brom-6ss, 19-oxido-20-oxo-pregnan.
Die verfahrensgemässe Behandlung der Ausgangsstoffe mit Zink erfolgt vorteilhaft in Gegenwart einer niedrigen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure und dergleichen, gegebenenfalls unter Zusatz eines Verdünnungsmittels wie Benzol, Dioxan usw.
Gleichzeitig mit der reduktiven Öffnung der 6ss,1 9- Oxide können andere funktionelle Gruppen, wie andere Oxyde, z.B. 16,1 7-Oxyde oder Oxogruppen, falls sie nicht durch Ketalisierung oder Enolätherbildung geschützt sind, ebenfalls reduziert werden.
In den Estern der verfahrensgemäss erhaltenen Produkte können die Säurereste solche von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, von aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren sein, beispielsweise solche der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethylessigsäure, der Capronsäuren, wie ss-Trimethylpropionsäure, der Önanth-, Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z.
B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.B. der Ölsäure, der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Phenyl-essigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure, Phenoxy-alkansäuren, wie Phenoxy-essigsäure, p-Chlor-phenoxy-essigsäure, 2,4 Dichlor-phenoxy-essigsäure, 4-tert.-Butyl-phenoxy-essigsäure, 3-Phenoxy-propionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäuren, ferner von Dicarbonsäuren, wie Oxal-, Bernstein- oder Glutarsäuren, von substituierten Carbonsäuren, wie ss-Ketocarbonsäuren, wie ss-Ketocarbonsäuren, z. B. der Acetessig-, Propionylessig-, Butyrylessig- oder Caprinoylessigsäure, von Aminosäuren usw.
Zur Herstellung der therapeutisch wichtigen 1 9-Nor- steroide können die verfahrensgemäss erhaltenen l9oxi- genierten d-3-Hydroxy-steroide durch Oxydation, z. B.
nach der Methode von Oppenauer, in d4-3-Oxo-steroide verwandelt werden. Aus den erhaltenen d4-3-Oxo-l9- hydroxy-steroiden lässt sich die anguläre Hydroxymethylgruppe, gegebenenfalls nach Oxydation zur Aldehyd- oder Säuregruppe durch Einwirkung alkalischer Mittel, z.B. durch Erwärmen mit einem Alkalimetallhydroxyd in wasserfreier oder wässriger Lösung, unter Bildung von l9-Nor-verbindungen abspalten.
Man erhält so z.B. aus den verfahrensgemäss erhaltenen S4-3-Oxo-l9-hydroxy-verbindungen z.B. das bekannte 19-Nor-testosteron, das l9-Nor-progesteron usw.
Die Temperaturen sind in den nachstehenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
Zu einer Lösung von 1,0 g 3p-Acetoxy-Sa-brom- 6ss,19-oxido-17-oxo-androstan in 30 ml Eisessig gibt man 3,0 g Zinkstaub und rührt das Reaktionsgemisch 12 Stunden bei 1000. Dann kühlt man ab, filtriert vom unverbrauchten Zink ab und verdünnt das Filtrat mit Methylenchlorid. Die Lösung wird schliesslich mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 897 mg #5-3ss,19-Diacetoxy-17-oxo-androsten, welches aus Methanol-Wasser kristallisiert bei 103 bis 1050 schmilzt; [aJ D5 -39,60 (in Chloroform), IR-Banden u. a. bei 5,75 /t, 5,76 z, 8,15 u und 9,73 .
Beispiel 2
2,5 g 3ss,17ss-Diacetoxy-5a-brom-6ss, 19-oxido-and- rostan werden in 75 ml Eisessig gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 10,0 g Zinkstaub und rührt das Gemisch während 10 Stunden bei 1000 Dann kühlt man ab, filtriert das unverbrauchte Zink ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein. Man nimmt den Rückstand in Methylenchlorid und Wasser auf, wäscht die organische Lösung neutral, trocknet und dampft sie ein. Der Rückstand (1,97 g), welcher das n5-3P, 178, 19-Triacetoxy- androslen enthält, wird in 100 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 2,5 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser erhitzt man das Gemisch während 3 Stunden zum Sieden.
Dann setzt man 3,5 ml Eisessig zu, engt die Lösung im Wasserstrahlvakuum auf etwa 50 ml ein, extrahiert nochmals mit einem Methylenchlorid -Methanol-5 1 Gemisch, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Durch Kristallisation des Rückstands aus Essigester-Ather erhält man 1,35 g reines 1-3p,17p-19-Tn.- hydroxy-androsten vom F. 231-2330.
Beispiel 3
8,9 g 3fl - Acetoxy - - brom-6ss, 1 9-oxido-cholestan werden in einem Gemisch von 295 ml Eisessig und 13 ml Wasser suspendiert und die Suspension bei 450 unter Rühren portionenweise mit 59 g Zinkstaub versetzt. Nach 40 Minuten bei 45-500 kühlt man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur ab, filtriert vom überschüssigen Zink ab, dampft das Filtrat im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt den erhaltenen Rückstand in Wasser und Äther-Methylenchlorid-5:1-Gemisch auf, wäscht die organische Phase mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral, trocknet und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein.
Der kristalline Eindampfrückstand (5,4 g) liefert nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther 6,6 g 3ss Acetoxy-19-hydroxy-d5-cholesten vom F. 115-1160, das nach 4maligem Umkristallisieren bei 119-1200 schmilzt. [a]D = 320 (c = 1,045).
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von #5-19-Hydroxy- steroiden, dadurch gekennzeichnet, dass man 5a-Halo- gen-6ss, 1 9-oxido-steroide reduktiv mit Zink spaltet.
UNTERANSPRÜCHE
1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink und eine niederaliphatische Carbonsäure verwendet.
2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man Zink und Eisessig verwendet.
3. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoffe 5a-Halogen-6ss,19-oxido-ste- roide verwendet, die in 3-Stellung eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe aufweisen.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder einem der Unteransprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen 1 9Hydroxy-A5-steroiden eine veresterte oder verätherte 3-Hydroxygruppe in Freiheit setzt.
PATENTANSPRUCH II
Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen d5-3-Acyloxy-l 9-hydroxy-
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Process for the preparation of SS-19 hydroxysteroids
The present invention relates to a process for the preparation of # 5-19-hydroxysteroids from 5a-halogen-6ss, 19-oxido-steroids. The 19-oxygenated steroids mentioned are important intermediates for the production of pharmacologically important 19-norsteroids, e.g. B. of derivatives of 19-nor-testosterone and 19-nor-progesterone. In particular, 19-nor-17a-methyl-testosterone, 19-nor-17a-ethinyl-testosterone and certain esters of 19-nor-testosterone have recently found therapeutic use.
All these compounds were previously only accessible by reducing steroid compounds with an aromatic ring A, which in turn had to be obtained from unsaturated 3-keto steroids by thermal elimination of the angular C-19 methyl group and simultaneous aromatization. The 19-oxygenated # 5-steroids, which are now easily accessible according to the present invention, now allow the production of 19-nor-steroids in an extremely simple manner, without ring A having to be aromatized first.
The process according to the invention for the preparation of J1-1 9-hydroxysteroids consists in cleaving 19-unsubstituted 5α-halogen-6ss, 19-oxido-steroids reductively with zinc.
The starting materials can e.g. belong to the spirostan, androstan, pregnan, cholan, cholestan, stigmastan, spirostan and cardanolide series, which in the ring system, in particular in one or more of the positions 1, 2, 3, 4, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17, 20 and 21 may have further substituents, such as free or functionally modified oxo groups, esterified or etherified hydroxyl groups, alkyl (e.g. 13.
Methyl) groups and / or halogen atoms. Functionally modified oxo groups include ketalized or enol derivatives, e.g. Enol ethers or enol esters, converted oxo groups in question. In addition, the starting materials can also have double bonds or oxo groups, e.g. 9.11 or 16.17 position.
Particularly important starting materials are those 5a-halo-6ss, 19-oxides which have a free, esterified or etherified hydroxyl group or a ketalized oxo group in the 3-position, since then, following the reduction according to the process, a 4-3-oxo group is easy in a known manner can be introduced, which facilitates the cleavage of the angular C-19 substituent.
The starting materials can be prepared by the action of oxidizing heavy metal acylates, in particular lead tetraacylates, optionally in the presence of iodine, on 19-unsubstituted 5α-halo-6ss-hydroxy steroids.
Specific starting materials for the present process are z. B. the following compounds: 3 -HydroxyJ cr-halogen-oss, 19-oxido-spirostane and their esters, z. B. the 3ss-acetoxy-5α-chloro-6ss, 19-oxido-spirostane, 3ss, 17ss-dihydroxy-5α-chloro- and 5α-bromo-6ss, 19-oxido-androstane and its esters, the 3ss -Hydroxy-5α-chloro- and 5α-bromo-6ss, 19-oxido-17-oxo-androstane and its
Esters, 3ss, 17ss-dihydroxy-5α-chloro- and -5α-bromo-6ss, 19-oxido-17α;
-alkyl-, especially -17a-methyl- and -17a-ethyl-androstane and its esters, 3fl, 17ss-dihydroxy-5α-chloro- and 5α-bromo-6ss, 19-oxido-17α-allyl -androstan and his
Esters, 3fl, 20-dihydroxy-5-o-chloro- and -5o-bromo-6ss, 19-oxido-pregnane and its esters, 3ss-hydroxy-5a-chloro- and -5α-bromo-6, ss, 19-oxido-20-oxo-pregnan and his
Esters, 3 fl-hydroxy-5 o-chloro- and -5α-bromo-6ss, 19-oxido-16,17α-oxido-20-oxo-pregnane and its esters, 3ss, 17 and -dihydroxy-5 α-chloro- and -5α-bromo-6ss, 19-oxido-20-oxo-pregnane.
The process-related treatment of the starting materials with zinc is advantageously carried out in the presence of a lower aliphatic carboxylic acid, such as acetic acid, propionic acid and the like, optionally with the addition of a diluent such as benzene, dioxane, etc.
Simultaneously with the reductive opening of the 6ss, 19 oxides, other functional groups, such as other oxides, e.g. 16,1 7-oxides or oxo groups, if they are not protected by ketalization or enol ether formation, can also be reduced.
In the esters of the products obtained according to the process, the acid residues can be those of saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids, for example those of formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acid, valeric acids, such as n-valeric acid or trimethylacetic acid, caproic acids, such as β-trimethylpropionic acid, oenanthic, caprylic, pelargonic, capric, undecylic acids, e.g.
B. of undecylenic acid, lauric, myristic, palmitic or stearic acids, e.g. oleic acid, cyclopentyl, cyclohexyl or phenyl acetic acids or propionic acids, benzoic acid, phenoxy alkanoic acids, such as phenoxy acetic acid, p-chloro phenoxy acetic acid, 2,4 dichloro phenoxy acetic acid, 4-tert. -Butyl-phenoxy-acetic acid, 3-phenoxy-propionic acid, 4-phenoxy-butyric acid, furan-2-carboxylic acid, 5-tert-butyl-furan-2-carboxylic acid, 5-bromo-furan-2-carboxylic acid, the Nicotinic acids, also of dicarboxylic acids such as oxalic, succinic or glutaric acids, of substituted carboxylic acids such as β-ketocarboxylic acids, such as β-keto carboxylic acids, e.g. B. acetoacetic, propionyl acetic, butyrylacetic or caprinoyl acetic acid, amino acids, etc.
To produce the therapeutically important 19-norsteroids, the 19-oxygenated α-3-hydroxy steroids obtained according to the process can be oxidized, e.g. B.
using the Oppenauer method, converted into d4-3 oxo-steroids. The angular hydroxymethyl group can be converted from the d4-3-oxo-19-hydroxy-steroids obtained, optionally after oxidation to the aldehyde or acid group by the action of alkaline agents, e.g. by heating with an alkali metal hydroxide in anhydrous or aqueous solution, with the formation of 19-nor compounds.
One obtains e.g. from the S4-3-oxo-19-hydroxy compounds obtained according to the process e.g. the well-known 19-nor-testosterone, the l9-nor-progesterone, etc.
In the examples below, the temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
3.0 g of zinc dust are added to a solution of 1.0 g of 3p-acetoxy-sa-bromo-6ss, 19-oxido-17-oxo-androstane in 30 ml of glacial acetic acid, and the reaction mixture is stirred at 1000 for 12 hours. It is then cooled off, the unused zinc is filtered off and the filtrate is diluted with methylene chloride. The solution is finally washed with water, dilute sodium bicarbonate solution and water, dried and evaporated. 897 mg of # 5-3ss, 19-diacetoxy-17-oxo-androstene are obtained, which crystallizes from methanol-water and melts at 103 to 1050; [aJ D5 -39.60 (in chloroform), IR bands and the like. a. at 5.75 / t, 5.76 z, 8.15 u and 9.73.
Example 2
2.5 g of 3ss, 17ss-diacetoxy-5a-bromo-6ss, 19-oxido-androstane are dissolved in 75 ml of glacial acetic acid. 10.0 g of zinc dust are added to this solution and the mixture is stirred at 1000 for 10 hours. The mixture is then cooled, the unused zinc is filtered off and the filtrate is evaporated in a water jet vacuum. The residue is taken up in methylene chloride and water, the organic solution is washed neutral, dried and evaporated. The residue (1.97 g), which contains the n5-3P, 178, 19-triacetoxyandroslene, is dissolved in 100 ml of methanol and, after adding 2.5 g of potassium carbonate in 10 ml of water, the mixture is heated for 3 hours to simmer.
Then 3.5 ml of glacial acetic acid are added, the solution is concentrated to about 50 ml in a water jet vacuum, extracted again with a methylene chloride-methanol-5 l mixture, the extracts are washed with water, dried and evaporated. Crystallization of the residue from ethyl acetate-ether gives 1.35 g of pure 1-3p, 17p-19-Tn.-hydroxy-androstene of F. 231-2330.
Example 3
8.9 g of 3fl - acetoxy - - bromo-6ss, 19-oxido-cholestane are suspended in a mixture of 295 ml of glacial acetic acid and 13 ml of water and 59 g of zinc dust are added in portions to the suspension at 450 while stirring. After 40 minutes at 45-500, the reaction solution is cooled to room temperature, the excess zinc is filtered off, the filtrate is evaporated in a water jet vacuum, the residue obtained is taken up in water and ether-methylene chloride 5: 1 mixture, the organic phase is washed neutral with saturated sodium bicarbonate solution and with water, dry and evaporate them in a water jet vacuum.
The crystalline evaporation residue (5.4 g) gives, after recrystallization from methylene chloride-ether-petroleum ether, 6.6 g of 3ss acetoxy-19-hydroxy-d5-cholestes with a melting point of 115-1160, which melts at 119-1200 after being recrystallized four times. [a] D = 320 (c = 1.045).
PATENT CLAIM 1
Process for the preparation of # 5-19-hydroxy steroids, characterized in that 5a-halogen-6ss, 19-oxido-steroids are cleaved reductively with zinc.
SUBCLAIMS
1. The method according to claim I, characterized in that zinc and a lower aliphatic carboxylic acid are used.
2. The method according to claim I, characterized in that zinc and glacial acetic acid are used.
3. The method according to claim I or one of the dependent claims 1 and 2, characterized in that the starting materials used are 5a-halogen-6ss, 19-oxido-steroids which have a free, esterified or etherified hydroxyl group in the 3-position.
4. The method according to claim 1 or one of the dependent claims 1 and 2, characterized in that an esterified or etherified 3-hydroxy group is set free in the 19-hydroxy-A5-steroids obtained.
PATENT CLAIM II
Use of d5-3-acyloxy-l 9-hydroxy- obtained by the process according to claim I
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