DE1001680B

DE1001680B - Process for the reduction of 6-oxy- or 6-oxy- or unsaturated in 4 (5) position 6-acyloxysteride-3-ketones

Info

Publication number: DE1001680B
Application number: DEM21206A
Authority: DE
Inventors: Louis F Fieser
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1952-12-18
Filing date: 1953-12-14
Publication date: 1957-01-31

Description

Zierfahren zur Reduktion von in 4(5)-Stellung ungesättigten 6-Oxy-bzw. 6 -Acyloxysteroid-3-ketonen Es wurde kürzlich gefunden, daß man in die 11-Stellung eines 11-Desoxysteroids Sauerstoff einführen kann, indem man derartige Steroide der Wirkung bestimmter oxydierend wirkender Pilze oder oxydierend wirkender Enzyme derartiger Pilze unterwirft. Die so gewonnene sauerstoffhaltige Verbindung, die ein Sauerstoffatom in der 11-Stellung enthält, ist als Zwischenprodukt für die Herstellung von Nebennierenrindenhormonen, wie Cortison oder Hydrocortison, wertvoll. Leider unterliegen andere Stellungen des Steroidgerüstes, wie die 6-Stellung, der gleichen Oxygenierung wie die 11-Stellung, so daß dioxygenierte Produkte entstehen, aus welchen zunächst der unerwünschte sauerstoffhaltige Rest entfernt werden muß, bevor sie als Zwischenprodukte für die Herstellung von Cortison und ähnlichen Verbindungen verwendet werden können. Wenn man beispielsweise Progesteron der Wirkung geeigneter Pilze oder Enzyme derartiger Pilze unterwirft, erhält man außer dem gewünschten 11-Oxyprogesteron noch das dioxygenierte Produkt, nämlich 6, 11-Dioxyprogesteron.Zierfahren for the reduction of unsaturated in the 4 (5) position 6-oxy- or. 6 -Acyloxysteroid-3-ketones It has recently been found that the 11-position of an 11-deoxy steroid can introduce oxygen by using such steroids the effect of certain oxidizing fungi or oxidizing enzymes subject to such mushrooms. The oxygen-containing compound thus obtained, the Contains an oxygen atom in the 11-position, is an intermediate for manufacture of adrenal hormones such as cortisone or hydrocortisone. Unfortunately other positions of the steroid structure, such as the 6-position, are subject to the same Oxygenation like the 11-position, so that dioxygenated products arise from which first the undesired oxygen-containing residue must be removed before they as intermediates for the production of cortisone and similar compounds can be used. For example, if you have progesterone the effect is more appropriate Subjecting fungi or enzymes to such fungi, one obtains besides the desired one 11-Oxyprogesterone nor the dioxygenated product, namely 6, 11-Dioxyprogesterone.

Bisher war keine brauchbare Methode bekannt, um ein in 4(5)-Stellung ungesättigtes 6-Oxy- bzw. 6-Acyloxysteroid-3-keton, z. B. 6, 11-Dioxyprogesteron, so zu reduzieren, daß die Hydroxylgruppe entfernt wurde, ohne gleichzeitig entweder die ungesättigte Bindung oder die Ketogruppe zu reduzieren. Es war keine Methode bekannt, nach der man 6, 11-Dioxyprogesteron direkt in das gewünschte 11-Oxyprogesteron umwandeln konnte.So far, no viable method was known to get a 4 (5) position unsaturated 6-oxy- or 6-acyloxysteroid-3-ketone, e.g. B. 6, 11-dioxyprogesterone, reduce so that the hydroxyl group was removed without simultaneously either to reduce the unsaturated bond or the keto group. It wasn't a method known, according to which 6, 11-dioxyprogesterone is converted directly into the desired 11-oxyprogesterone could convert.

Die Erfindung zielt auf ein Verfahren zur Reduktion von in 4(5)-Stellung ungesättigten 6-Oxy- bzw. 6-Acyloxysteroid-3-ketonen in die entsprechenden ungesättigten Ketone ab.The invention aims at a method for reducing in the 4 (5) position unsaturated 6-oxy- or 6-acyloxysteroid-3-ketones into the corresponding unsaturated ones Ketones.

Gemäß der Erfindung können die in 4(5)-Stellung ungesättigten 6-Oxy- bzw. 6 Acyloxysteroid-3-ketone selektiv zu den entsprechenden ungesättigten Ketonen reduziert werden, indem man sie mit Zink in Gegenwart einer Säure behandelt. Hierbei bleiben die anderen reduzierbaren Funktionen des Steroidmoleküls, wie die ungesättigte Bindung und die Ketogruppe, im wesentlichen unbeeinflußt, und das gewünschte ungesättigte Keton kann leicht und in ausgezeichneter Ausbeute gewonnen werden.According to the invention, the 4 (5) unsaturated 6-oxy- or 6 acyloxysteroid-3-ketones selective to the corresponding unsaturated ketones can be reduced by treating them with zinc in the presence of an acid. Here the other reducible functions of the steroid molecule remain, such as the unsaturated ones Bond and the keto group, essentially unaffected, and the desired unsaturated Ketone can be obtained easily and in excellent yield.

Bei Durchführung dieser Reduktion wird das Ausgangsgut in innige Berührung mit Zink in Gegenwart einer geeigneten Säure gebracht. Im allgemeinen empfiehlt es sich, das Reaktionsgemisch zu erwärmen, um die Reaktionszeit abzukürzen.When this reduction is carried out, the starting material is in intimate contact brought with zinc in the presence of a suitable acid. Generally recommends it is necessary to heat the reaction mixture in order to shorten the reaction time.

Die Reaktion wird sehr einfach in Gegenwart einer niederen aliphatischen Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure od. dgl. oder Gemischen derselben bewirkt; man kann auch eine nicht oxydierende Mineralsäure, wie Salzsäure, verwenden. Wenn man bei dieser Reaktion eine Mineralsäure, wie Salzsäure, verwendet, empfiehlt es sich, etwa 1 Äquivalent Säure zu verwenden, um jede Reduktion der ungesättigten Bindung und/oder anderer reduzierbarer Gruppen des Steroidmoleküls zu verhindern.The reaction becomes very easy in the presence of a lower aliphatic Acid, such as acetic acid, propionic acid, butyric acid or the like, or mixtures thereof causes; a non-oxidizing mineral acid such as hydrochloric acid can also be used. Using a mineral acid such as hydrochloric acid in this reaction is recommended it is advisable to use about 1 equivalent of acid to make any reduction in the unsaturated To prevent binding and / or other reducible groups of the steroid molecule.

Es empfiehlt sich, diese selektive Reduktion in Gegenwart einer niedrigen aliphatischen Monocarbonsäure durchzuführen, da hierbei nicht besonders enge Mengengrenzen eingehalten werden müssen und selbst bei kräftigen Reaktionsbedingungen im wesentlichen keine unerwünschte Reduktion erfolgt. So wird die selektive Reduktion zweckmäßig und einfach bewirkt, indem man Essigsäure verwendet. Bei Essigsäure hängt die zur Durchführung der Reduktion notwendige Zeit von der betreffenden zu reduzierenden Verbindung und der Temperatur ab, bei welcher die Reaktion bewirkt wird. Im allgemeinen empfiehlt es sich, das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur zwischen etwa 50 und 125° zu erwärmen. Bei diesen Temperaturen erfordert die Reduktion je nach der betreffenden zu reduzierenden Verbindung etwa 2 bis 15 Stunden.It is advisable to carry out this selective reduction in the presence of a low carry out aliphatic monocarboxylic acid, since this is not particularly tight quantitative limits must be complied with and essentially even under strong reaction conditions no undesired reduction occurs. This is how selective reduction becomes useful and effected simply by using acetic acid. In the case of acetic acid, it hangs Implementation of the reduction necessary time from the relevant to be reduced Compound and the temperature at which the reaction is effected. In general it is advisable to bring the reaction mixture to a temperature between about 50 and 125 ° to be heated. At these temperatures, the reduction requires depending on the one in question compound to be reduced about 2 to 15 hours.

Nach vollständiger Reduktion wird das ungesättigte Keton in üblicher Weise leicht aus dem Reaktionsgemisch gewonnen. So kann das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und das Produkt mit einem geeigneten mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel für die Produkte, wie Äther und dergleichen, extrahiert werden.After complete reduction, the unsaturated ketone becomes more common Way easily obtained from the reaction mixture. So the reaction mixture can with Diluted water and the product with a suitable water immiscible Solvents for the products such as ether and the like are extracted.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man z. B. 6, 11-Dioxyprogesteron und 6, 11-Diacetoxyprogesteron in 11-Oxyprogesteron bzw. 11-Acetoxyprogesteron umwandeln. Das Verfahren ist wirksam, wenn die Oxygruppe sich entweder in 6-a- oder 6-ß-Stellung befindet.According to the method of the invention you can, for. B. 6, 11-dioxyprogesterone and converting 6, 11-diacetoxyprogesterone to 11-oxyprogesterone and 11-acetoxyprogesterone, respectively. The method is effective when the oxy group is in either the 6-α or 6-β position is located.

Als Ausgangsverbindungen seien beispielsweise genannt 4-Pregnen-6ß, 21-diol-3, 20-dion, 4-Pregnen-3, 20-dion- 6ß, 21-diol-6, 21-diacetat, 4-Pregnen-6ß, 17a, 21-triol-3, 20-dion, 4-Pregnen-6ß, 17a, 21-triol-3, 20-dionj6, 21~-diproprionat, 6, 11-Dioxyprogesteron, 6, 11-Diacetgkyprcigesteron, 4-Cholesten-6ß-ol-3-on, 4-Cholesten-6p'=ol-3-on-6-acetat, 4-Cholesten-6a-ol-3-on, 4-Cholesten-6a-ol-3-on-6-acetat, 4-Pregnen-6a, 11, 21-triol-3, 20-dion-6, 21-diacetat, 6a-Oxycorticosteron, 6ß-Oxycorticosteron, 4-Pregnen-6ß, 17a, 21-triol-3, 20-dion-21-acetat, 4-Ätiocholensäure-6-ol-3-on und 4-Ätiocholensäure-6-ol-3-on-6-acetat.4-Pregnen-6ß, 21-diol-3, 20-dione, 4-pregnen-3, 20-dione- 6ß, 21-diol-6, 21-diacetate, 4-pregnen-6ß, 17a, 21-triol-3, 20-dione, 4-pregnen-6ß, 17a, 21-triol-3, 20-dionej6, 21 ~ -diproprionate, 6, 11-dioxyprogesterone, 6, 11-Diacetgkyprcigesteron, 4-Cholesten-6ß-ol-3-one, 4-Cholesten-6p '= ol-3-on-6-acetate, 4-Cholesten-6a-ol-3-one, 4-Cholesten-6a-ol-3-on-6-acetate, 4-pregnen-6a, 11, 21-triol-3, 20-dione-6, 21-diacetate, 6a-oxycorticosterone, 6ß-oxycorticosterone, 4-pregnen-6ß, 17a, 21-triol-3, 20-dione-21-acetate, 4-etiocholenic acid-6-ol-3-one and 4-Etiocholenic acid-6-ol-3-one-6-acetate.

Wie oben erwähnt, ist das Verfahren gemäß der Erfindung insbesondere bei der Umwandlung von 6, 11a-Dioxyprogesteron wertvoll, welches man gewinnt, indem man Progesteron der Wirkung von Enzymen oder Pilzen der Gattung Rhizopus unterwirft. So kann gemäß der Erfindung diese Dioxyverbindung leicht in 11a-Oxyprogesteron umgewandelt und dieses bei der Herstellung von Nebennierenrindenhormonen als Zwischenprodukt verwendet werden. Durch Oxydation der 11-ständigen Oxygruppe in eine l lständige Ketogruppe und Einführung von Hydroxylgruppen an den Kohlenstoffatomen 17 und 21 in an sich bekannter Weise kann man 11a-Oxyprogesteron in Cortison umwandeln.As mentioned above, the method according to the invention is particular valuable in the conversion of 6, 11a-dioxyprogesterone, which is obtained by one subjects progesterone to the action of enzymes or fungi of the genus Rhizopus. Thus, according to the invention, this dioxy compound can easily be converted into 11a-oxyprogesterone and this in the production of adrenal cortex hormones as an intermediate product be used. By oxidation of the 11-position oxy group into a left one Keto group and introduction of hydroxyl groups on carbon atoms 17 and 21 11a-oxyprogesterone can be converted into cortisone in a manner known per se.

Die nachstehenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples illustrate the process according to the invention.

Beispiel 1 Reduktion von 4-Cholesten-6ßw:o1-3-on-6-acetat zu 4-Cholesten-3-on 500 mg 4-Cholesten-6ß-ol-3-on-6-acetat vom Schmelzpunkt 99° wurden 15 Stunden mit 500 mg Zinkstaub in 10 cm3 Essigsäure auf Rückflußbedingungen erhitzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, mit Äther ausgezogen und der Ätherauszug zur Trockne verdampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Methanol erhielt man 4-Cholesten-3-on in Form großer Nadeln vom Schmelzpunkt 80 bis 81°. Analyse: _ C ( H berechnet für C37H440 . . . . . 84,31 11,53 gefunden ................. 84,08 11,48 Der Schmelzpunkt wurde durch Beimischung von authentischen 4-Cholesten-3-on nicht herabgesetzt.Example 1 Reduction of 4-Cholesten-6ßw: o1-3-one-6-acetate to 4-Cholesten-3-one 500 mg of 4-Cholesten-6ß-ol-3-one-6-acetate with a melting point of 99 ° were 15 Hours with 500 mg zinc dust in 10 cm3 acetic acid heated to reflux conditions. Then the reaction mixture was diluted with water, extracted with ether and the ether extract was evaporated to dryness. Recrystallization of the residue from methanol gave 4-cholesten-3-one in the form of large needles with a melting point of 80 ° to 81 °. Analysis: _ C (H calculated for C37H440. . . . . 84.31 11.53 found ................. 84.08 11.48 The melting point was not lowered by adding authentic 4-cholesten-3-one.

Beispiel 2 Reduktion von 4-Cholesten-6ß-ol-3-on zu 4-Cholesten-3-on Ein Gemisch von 1 g 4-Cholesten-6ß-ol-3-on mit 2 g Zinkstaub in 25 cm3 Essigsäure wurde etwa 15 Stunden auf Rückflußbedingungen erhitzt. Das Gemisch wurde dann filtriert, mit Wasser verdünnt und mit Äther ausgezogen. Der beim Abdampfen des Ätherauszuges erhaltene kristalline Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert. Aus der Methanollösung kristallisierte Cholesten-3, 6-dion vom Schmelzpunkt 170 bis 172°.Example 2 Reduction of 4-Cholesten-6β-ol-3-one to 4-Cholesten-3-one A mixture of 1 g of 4-Cholesten-6ß-ol-3-one with 2 g of zinc dust in 25 cm3 of acetic acid was heated to reflux for about 15 hours. The mixture was then filtered, diluted with water and extracted with ether. The one when the ether extract evaporates crystalline residue obtained was recrystallized from methanol. From the methanol solution crystallized cholestene-3, 6-dione with a melting point of 170 to 172 °.

Durch chromatographische Reinigung der methylalkoholischen Mutterlauge auf Aluminiumoxyd und Elution mit Petroläther erhielt man 4-Cholesten-3-on, dessen Schmelzpunkt rein und gemischt 80 bis 82° betrug. Beispiel 3 Reduktion von 4-Cholesten-6a-ol-3-on-6-acetat zu 4-Cholesten-3-on 430 mg 4-Chölesten-6a-ol-3-on-6-acetat wurden etwa 15-.stunden mit 1 g Zinkstaub und 25 cm3 Essigsäure auf Rückfiußbedingungen erhitzt. Das Gemisch wurde dann mit Wasser verdünnt, filtriert und mit Äther ausgezogen. Bei chromatographischer Behandlung des Ätherauszuges auf Aluminiumoxyd und Elution mit Petroläther erhielt man aus dem Petroläthereluat 4-Cholesten-3-on vom Schmelzpunkt 80,5 bis 81,5°. Das gleiche Produkt wurde isoliert, wenn man 4-Cholesten-6a-ol-3-on als Ausgangsgut verwendete.By chromatographic purification of the methyl alcoholic mother liquor on aluminum oxide and elution with petroleum ether gave 4-cholesten-3-one, its Melting point pure and mixed was 80 to 82 °. Example 3 Reduction of 4-Cholesten-6a-ol-3-one-6-acetate to 4-cholesten-3-one 430 mg of 4-cholesten-6a-ol-3-one-6-acetate took about 15 hours heated to reflux conditions with 1 g zinc dust and 25 cm3 acetic acid. The mixture was then diluted with water, filtered and extracted with ether. With chromatographic Treatment of the ether extract on aluminum oxide and elution with petroleum ether from the petroleum ether eluate 4-cholesten-3-one with a melting point of 80.5 to 81.5 °. That The same product was isolated if 4-Cholesten-6a-ol-3-one was used as the starting material used.

Das bei diesem Beispiel verwendete 4-Cholesten-6a-ol-3-on-6-acetat wurde hergestellt, indem man eine Chloroformlösung von 4-Cholesten-6ß-ol-3-on-acetat mit trocknem Chlorwasserstoff bei 0° behandelte. Die aus dem Reaktionsgemisch isolierte 6a-Acetoxyverbindung hatte einen Schmelzpunkt von 103,4°; [a], = + 75° (CHC13). Durch Verseifung dieses letztgenannten Derivates erhielt man 4-Cholesten-6a-ol-3-on vom Schmelzpunkt 155 bis 156,6°; [a], = -i-81° (CHC13).The 4-cholesten-6a-ol-3-one-6-acetate used in this example was prepared by adding a chloroform solution of 4-Cholesten-6ß-ol-3-one-acetate treated with dry hydrogen chloride at 0 °. The isolated from the reaction mixture 6a-acetoxy compound had a melting point of 103.4 °; [α], = + 75 ° (CHCl3). Saponification of this latter derivative gave 4-cholesten-6a-ol-3-one from melting point 155 to 156.6 °; [α], = -i-81 ° (CHCl3).

Beispiel 4 Reduktion von 6, 1la-Dioxyprogesteron zu lla-Oxyprogesteron 10 mg 6, 11a-Dioxyprogesteron, die durch Oxydation von Progesteron mit einem Pilz der Gattung Rhizopus gewonnen waren, wurden mit 50 mg Zinkstaub in 3 cm3 Eisessig 3 Stunden unter Rühren auf 70° erhitzt. Man kühlte das Reaktionsgemisch dann ab und filtrierte. Man setzte Wasser zu und zog die Lösung mit Chloroform aus. Der Chloroformauszug wurde zur Trockne eingeengt. Ein Teil des Rückstandes wurde, in frischem Chloroform gelöst und auf Papier chromatographiert, wobei man Formamidmethanol als stationäre Phase und Benzol als bewegliche Phase verwendete. Auf diese Weise konnte gezeigt werden, daß mit einer bekannten Probe identisches 11a-Oxyprogesteron im Reaktionsgemisch enthalten war. Beispiel 5 Reduktion von 6, 11a-Dioxyprogesteron zu 11a-Oxyprogesteron 52 mg reines 6, 11a-Dioxyprogesteron, welches durch Oxydation von Progesteron durch einen Rhizopus-Stamm erhalten wurde, 100 mg Zinkstaub und 3 cm3 Eisessig wurden 21/4 Stunden unter Rückflußbedingungen gehalten. Man kühlte das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur und setzte 5 cm3 Wasser zu. Das Steroid wurde mit 2 Anteilen Chloroform von je 5 cm3 ausgezogen. Die vereinigten Auszüge wurden mit 3 Cm3 Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und Spuren von Essigsäure im Vakuum entfernt. Dieser Rückstand wurde in 0,3 cm 3 warmem Äthylacetat gelöst. Beim Abkühlen fielen weiße Kristalle aus, die bei 162 bis 166° schmolzen (Mikroblock) ; spezifische Drehung [a] D = -f- 172,5° (C = 0,374 °/o, Chloroform). Diese Werte entsprechen dem gewünschten Produkt. Ein Vergleich der Ultrarotabsorption zeigt, daß es mit einer authentischen Probe von lla-Oxyprogesteron identisch ist.Example 4 Reduction of 6,1la-dioxyprogesterone to lla-oxyprogesterone 10 mg 6,11a-dioxyprogesterone, which were obtained by oxidation of progesterone with a fungus of the genus Rhizopus, were mixed with 50 mg zinc dust in 3 cm3 glacial acetic acid for 3 hours with stirring to 70% ° heated. The reaction mixture was then cooled and filtered. Water was added and the solution was extracted with chloroform. The chloroform extract was concentrated to dryness. A portion of the residue was dissolved in fresh chloroform and chromatographed on paper, using formamide-methanol as the stationary phase and benzene as the mobile phase. In this way it was possible to show that 11a-oxyprogesterone was contained in the reaction mixture which was identical to a known sample. Example 5 Reduction of 6,11a-dioxyprogesterone to 11a-oxyprogesterone 52 mg of pure 6,11a-dioxyprogesterone, which was obtained by oxidation of progesterone by a Rhizopus strain, 100 mg of zinc dust and 3 cm3 of glacial acetic acid were kept under reflux conditions for 21/4 hours . The reaction mixture was cooled to room temperature and 5 cm3 of water were added. The steroid was extracted with 2 parts of chloroform of 5 cm3 each. The combined extracts were washed with 3 cm3 of water and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated and traces of acetic acid removed in vacuo. This residue was dissolved in 0.3 cm 3 of warm ethyl acetate. On cooling, white crystals precipitated, which melted at 162 to 166 ° (micro block); specific rotation [a] D = -f-172.5 ° (C = 0.374 ° / o, chloroform). These values correspond to the desired product. A comparison of the ultra-red absorption shows that it is identical to an authentic sample of Ila-oxyprogesterone.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the reduction of those unsaturated in the 4 (5) position 6-oxy- or 6-acyloxysteroid-3-ketones, characterized in that the reduction with zinc in the presence of an acid.

2. The method according to claim 1, characterized characterized in that the acid used is a non-oxidizing mineral acid, in particular Hydrochloric acid or a low molecular weight aliphatic acid, especially acetic acid used.

3. The method according to claim 1, characterized in that there is 4-cholesten-6-ol-3-one or its 6-acetate or 6, 11-dioxyprogesterone used as starting compounds. Publications considered: Journ. Amer. Chem. Soc., Vol. 73, 1951, p. 2397.