Verfahren zur Herstellung von Pregnadienen Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Pregnadienen der Formel
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worin R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe, Y eine Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom und eine freie oder veresterte Hydroxygruppe und X Wasser stoff, ein Chlor- oder ein Fluoratom oder X und Y zusammen drei Wasserstoffatome oder ein Wasser stoffatom und eine 9,11-Doppelbindung oder eine 9,11-Oxidogruppe bedeuten.
In den Estern sind die Säurereste, z. B. solche von gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder cycloaliphatischen, von aromatischen oder heterocyc- lischen Carbonsäuren, beispielsweise der Ameisen säure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure oder Trimethyl- essigsäure, der Capronsäuren, wie i3-Trimethylpro- pionsäure, der Oenanth-,
Capryl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, z. B. der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, z.
B. der Öl säure. Cyclopropyl-, -butyl-, -pentyl- und -hexyl-car- bonsäure, Cyclopropylmethylcarbonsäure, Cyclobutyl- methylcarbonsäure, Cyclopentyläthylcarbonsäure, Cyclohexyläthylcarbonsäure, der Cyclopentyl-, Cyclo- hexyl- oder Phenyl-essigsäuren oder -propionsäuren, der Benzoesäure,
Phenoxy-alkansäuren, wie Phenoxy- essigsäure, p-Chlor-phenoxy-essigsäure, 2,4-Dichlor- phenoxy-essigsäure, 4-tert.-Butyl-phenoxy-essigsäure, 3-Phenoxy-propionsäure, 4-Phenoxy-buttersäure, der Furän-2-carbonsäure, 5-tert.-Butyl-furan-2-carbon- säure, 5-Brom-furan-2-carbonsäure, der Nicotinsäu- ren,
von f-Keto-carbonsäuren, z. B. der Acetessib , Propionylessig-, Butyrylessig- oder Caprinoylessig- säure, von Aminosäuren, wie der Diäthylaminoessib säure, Asparaginsäure usw. Anstelle von Carbonsäure- resten können auch solche von Sulfonsäuren, ferner von Phosphor-, Schwefel- oder Halogenwasserstoff säuren vorliegen.
Besondere Bedeutung kommt den Estern der Phosphor- und Schwefelsäure oder solchen Estern zu, die eine wasserlöslichmachende Gruppe, wie eine Carboxyl- oder Aminogruppe aufweisen, da sie zur Herstellung von wässrigen Lösungen Verwendung fin den können. Die so erhaltenen Halbester leiten sich von Dicarbonsäuren ab, z.
B. von der Oxal-, Bernstein-, Malein-, Glutar-, Dimethylglutar-, Pimelin-, Aceton- dicarbon-, Acetylen-dicarbon-, Phthal-, Tetrahydro- phthal-, Hexahydrophthai-, Endomethylen-tetrahydro- phthal-, Endomethylen-hexahydrophthal-, Endoxy- hexahydrophthal-,
Endoxy - tetrahydrophthalsäure, Trimellithsäure, Pyromellithsäure, Camphersäure, Cyclopropan-, Cyclobutandicarbonsäure, Diglykol- säure, Äthylen-bisglykolsäure, Polyäthylenbisglykol- säuren, Thioglykolsäure, Furan-, Dihydrofuran-, Tetrahydrofurandicarbonsäuren, Chinolin-,
Cincho- meronsäure, sowie von den Polyäthylenglykolmono- alkyläther-halbestern der obigen Dicarbonsäuren.
Für die Gewinnung der Ester dienen z. B. die oben genannten Säuren, ihre Halogenide, Anhydride, Thiolderivate sowie Ketene; auch Umesterungsmetho- den lassen sich anwenden. Zur Herstellung der was- serlöslichen Salze können die Halbester in an sich bekannter Weise, z.
B. mit Alkalimetallhydroxyden, -karbonaten, -bikarbonaten, insbesondere mit Na triumbikarbonat, ferner mit organischen Basen, wie Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Di- benzyläthylendiamin, Ephedrin, oder a-1-Phenyl-2- methyl-amino-propan umgesetzt werden. Der beson dere Vorteil dieser Halbester besteht darin, dass sie mit den genannten organischen oder anorganischen Basen verhältnismässig stabile wässrige Lösungen bil den.
Die Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine hohe biologische Wirkung aus. Besonders zu nennen sind 16a-Methyl-9a-chlor-prednisolon, 16a-Methyl- 9a-chlor-prednison, in erster Linie 16a-Methyl-9a- fluor-prednisolon und 16a-Methyl-9a-fluor-prednison, sowie ihre 21-Ester, wie 21-Cyclopentyl-propionate, 21-Phenyl-propionate und die 21 -Ester von Dicarbon- säuren, z.
B. der Bernsteinsäure, Dimethylglutarsäure, Diglykolsäure, Tetrahydrophthalsäure, die im Leber glykogen- und Granulomtest eine hohe Wirkung auf weisen. Im Gegensatz zu den entsprechenden in 16a Stellung nicht methylierten Corticosteroiden zeigen die genannten Pregnadienverbindungen die Nebenwirkung der Retention von Natrium nicht oder nur in unter geordnetem Masse.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man Allopregnane der Formel B
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mit einer dehydrierend wirkenden Selenverbindung behandelt. Wenn erwünscht, können erhaltene Hy- droxyverbindungen in<B>11-</B> undroder 21-Stellung ver estert bzw. erhaltene Ester hydrolysiert werden.
Als dehydrierend wirkende Selenverbindungen kommen vor allem Selendioxyd, z. B. in sublimierter Form, oder selenige Säure in Betracht. Die verfahrens gemäss auszuführende Reaktion findet z. B. in einem wässrigen oder nichtwässrigen Lösungsmittel statt. Als organische Lösungsmittel werden vor allem solche verwendet, welche bei der für die Reaktion gewählten Temperatur mit der dehydrierend wirkenden Selen verbindung nicht oder nur in untergeordnetem Aus mass reagieren.
Als Lösungsmittel haben sich beson ders tertiäre Alkohole, wie tert.-Butanol oder tert.- Amylalkohol, in Gegenwart von Basen, wie tertiären organischen Aminen, z. B. Pyridin oder Collidin, be währt. Die Reaktionsmischung erwärmt man gege benenfalls unter Druck oder kocht sie am Rückfluss. Nach Ablauf der Reaktion kann das Gemisch vom gebildeten Selen abfiltriert und aus dem Filtrat das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert werden.
Die Verfahrensprodukte mit freien Hydroxygrup- pen lassen sich in bekannter Weise in ihre Ester, insbe sondere in ihre 21 -Ester, überführen. In diesen Estern sind die Säurereste z. B. diejenigen der eingangs genannten Säuren.
In erhaltenen Verbindungen mit veresterten Hy- droxygruppen können diese durch chemische oder enzymatische Hydrolyse, beispielsweise unter Verwen dung saurer oder basischer Mittel, oder durch Umeste- rung in freie Hydroxygruppen verwandelt werden.
Die Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden: Die durch Einwirkung von Methylmagne- siumjodid auf ein d 1 6-20-Keton in Gegenwart von Cu(I)- chlorid und Umsetzung mit Acetylchlorid erhaltenen j17(-"0) - 16a-Methyl-20-acetoxy-allopregnane werden mit einer Persäure oxydiert und das erhaltene 17,
20- Oxido-20-acetat alkalisch hydrolysiert. Das erhaltene 17a-Hydroxy-20-keton wird dann in 21-Stellung bro- miert, das 21-Bromid mit einem Alkalimetallacetat umgesetzt und schliesslich die freie Hydroxylgruppe in 3-Stellung mit Bromacetamid oder Bromsuccinimid zum Keton oxydiert.
Vor der Einführung der Doppelbindungen im Ring A kann, falls erwünscht, eine vorhandene I1- Ketogruppe zur 11 i.,-Hydroxygruppe reduziert wer den. Man verwendet zu dieser Reduktion vorteilhaft komplexe Metallhydride, z. B. Natriumborhydrid in einem wasserfreien oder wasserhaltigen Lösungsmittel, z. B. Methanol oder Tetrahydrofuran. Während dieser Reduktion müssen vorhandene Ketogruppen in S und 20-Stellung vorübergehend geschützt werden. Dies kann z. B. durch Ketalisierung oder durch Um wandlung in Semicarbazone geschehen.
Aus den Ke- talen und Semicarbazonen lassen sich die freien Ke- tone durch saure Hydrolyse, gegebenenfalls unter Zusatz eines Ketons, z. B. Aceton oder Brenztrauben- säure, wieder regenerieren.
Falls erforderlich, kann eine 11-Hydroxygruppe unter Ausbildung einer 9,11-Doppelbindung abgespal ten werden. Man verwendet dazu - dehydratisierende Mittel wie Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Me- thansulfochlorid usw. in Gegenwart basischer Stoffe, z.
B. Pyridin, Collidin und dergleichen. 11/)'-Hydroxy- gruppen lassen sich besonders leicht auch durch Be handlung mit Bromacetamid- oder Bromsuccinimid- Pyridin und anschliessender Schwefeldioxyd-Behand- lung abspalten. 1 l a-Sulfonsäureestergruppen, z. B.
Tosylate oder Mesylate, lassen sich auch mit guter Ausbeute durch Behandlung mit einer Lösung von Lithiumchlorid in Dimethylformamid abspalten. Die Reduktion einer 11-Keto- bzw. die Abspaltung einer 11-Hydroxygruppe kann vor oder nach Einführung z. B. der 21-Acetoxy- und,'oder 3-Ketogruppierung durchgeführt werden.
Die gegebenenfalls erforderliche Umwandlung der 9,11-Doppelbindung in eine 9,11-Epoxyd- oder in eine 9a-Chlor- bzw. 9(t-Fluor-1 1-hydroxy- bzw. -I 1- ketogruppierung kann nach bekannten Methoden er- folgen. Man lagert z. B. an die 9,11-Doppelbindung unterbromige Säure in Gegenwart einer starken Säure, z. B. Perchlorsäure, an, spaltet mit Hilfe basischer Mittel, z.
B. Kaliumacetat oder Lithiumacetat, Brom wasserstoffsäure ab und lässt auf die gebildeten 9,11ss Epoxyde Chlor- oder Fluorwasserstoffsäure einwir ken. Durch Oxydation, z. B. mit Chromsäure-Pyridin- Komplex, kann man die entsprechenden 11-Ketone erhalten.
Es können Stoffmischungen zur Applikation in der Human- oder Veterinär-Medizin, die die genann ten neuen Verbindungen und einen festen oder flüssi gen Arzneimittelträger enthalten, gebildet werden. Die Stoffmischungen können nach an sich bekannten Me thoden hergestellt werden, z. B. unter Verwendung von für die parenterale, enterale, topicale Applikation geeignetem pharmaceutischem, organischem oder an organischem Trägermaterial. Es kommen solche Stoffe in Frage, die mit den Verfahrensprodukten nicht rea gieren, wie z. B.
Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalko- hole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin oder andere Arzneimittelträger. Man bereitet insbe sondere Präparate für die parenterale Verabreichung, vorzugsweise Lösungen, in erster Linie ölige oder wäss- rige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate; für die enterale Applikation können sinngemäss ausserdem Tabletten oder Dragees, für die topicale Anwendung ausserdem Salben oder Cremen hergestellt werden.
Gegebenenfalls kann man die Präparate sterilisieren oder Hilfsstoffe, wie Kon- servierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgie- rungsmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer, zusetzen.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Beispielen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Eine Suspension von 500 mg 16a-Methyl-9a- fluor-21-acetoxy-allopregnan- I lfJ,17a-diol-3,20-dion in 25 cm"- wasserfreiem t-Butanol, 150 mg Selen dioxyd und 0,05 cm3 Pyridin wird 70 Stunden in Stickstoffatmosphäre am Rückfluss gekocht.
Nach dem Kühlen verdünnt man die Mischung mit 50 cm3 Essigsäureäthylester, filtriert über Celit (Marken produkt) und wäscht das Filter gut mit Essigsäure- äthylester nach.
Die vereinigten Athylacetatlösungen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Wasser behandelt und dann filtriert. Den getrockneten Rückstand adsorbiert man an eine Säule von 25 g gewaschenem Aluminiumoxyd und eluiert diese mit Benzol-Äther und Äther, vereinigt die Fraktionen, dampft sie zur Trockne ein und kri stallisiert aus Aceton-Hexan um, wobei das 41,4-16a- Methyl-9a-fluor-21-acetoxy-pregnadien-l lss,17a-diol- 3,
20-dion erhalten wird.
Eine Lösung von 100 mg des so erhaltenen Ace tats in 20 em3 Methanol wird mit Eis auf 0 abge kühlt und in einer Stickstoffatmosphäre mit 12,5 mg Natriummethylat versetzt. Man lässt 15 Minuten bei 0 stehen, neutralisiert die Lösung mit Essigsäure, engt bis beinahe zur Trockne ein und verdünnt mit Was ser. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält so das d1,4-16a-Methyl- 9a-fluor-pregnadien-1 Iss,17a,21-triol-3,20-dion.
Anstelle von Natriummethylat kann für die Ver- seifung die gleiche Menge Natrium- oder Kaliumhy- droxyd verwendet werden.
. In analoger Weise lässt sich das 16a-Methyl-9a- fluor-21-acetoxy-allopregnan - 17a - o1 - 3,11,20-trion zum d 1,4-16a-Methyl-9a-fluor-21-acetoxy-pregnadien- 17a-ol-3,11,20-trion dehydrieren.
<I>Beispiel 2</I> Man kocht eine Mischung von 500 mg 16a- Methyl-21-acetoxy-allopregnan-l1ss,17a- diol - 3,20- dion, 25 cm3 wasserfreiem t-Butanol, 150 mg Selen dioxyd und 0,05 cm3 Pyridin 70 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluss. Nach dem Kühlen verdünnt man die Reaktionsmischung mit 50 cm3 Essigsäureäthylester und filtriert über Celit ,
wäscht das Filter gut mit Essigsäureäthylester nach und dampft die vereinigten Filtrate im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Wasser behan delt, filtriert, der getrocknete Rückstand an eine Ko lonne von 25 g gewaschenem Aluminiumoxyd adsor- biert und die kristallinen Fraktionen mit Benzol-Ather und Äther eluiert. Man vereinigt die Fraktionen, kri stallisiert sie aus Aceton-Hexan um und erhält das d 1,4-16a-Methyl-21-acetoxy-pregnadien-11 ss,17a-diol- 3,20-dion.
100 mg des so erhaltenen Acetats werden in 20 em3 Methanol gelöst, in einer Stickstoffatmosphäre auf 0 gekühlt und mit 12,5 mg Natriummethylat ver setzt. Nach 15minutigem Stehen bei 0 neutralisiert man die Lösung mit Essigsäure, dampft sie im Va kuum zur Trockne ein und verdünnt mit Wasser. Man filtriert den Niederschlag ab, kristallisiert ihn aus Aceton um und erhält das 41,4-16a-Methyl-pregna- dien-1 lss,17a,21-triol-3,20-dion.
<I>Beispiel 3</I> Man löst 500 mg 41,4-16a-Methyl-pregnadien- 11 ss,17a,21-triol-3,20-dion in 50 cm3 Pyridin, ver mischt mit 0,5 cm3 Trimethylessigsäurechlorid, lässt die Mischung 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen und giesst sie in Wasser. Man extrahiert mit Methylen- dichlorid, wäscht den Extrakt mit verdünnter Salz säure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft zur Trockne ein.
Durch Umkristallisieren des Rück standes aus Aceton-Hexan erhält man das 21-Tri- methylacetat des 41,4 -16a - Methyl-pregnadien-1 1ss, 17a,21-triol-3,20-dions.
<I>Beispiel 4</I> Eine Mischung von 500 mg 16a-Methyl-9a- chlor-21-acetoxy-allopregnan-1 lss,17a-diol-3,20-dion, 25 cm-' wasserfreiem t-Butanol, 150 mg Selendioxyd und 0,05 cm3 Pyridin wird in Stickstoffatmosphäre 70 Stunden am Rückfluss gekocht.
Man kühlt, ver dünnt die Mischung mit 50 cm3 Essigsäureäthylester, filtriert über Celit und wäscht den Rückstand gut mit Essigsäureäthylester nach. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt, mit Wasser gewa schen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man behandelt den Rückstand mit Wasser, filtriert den Niederschlag ab, trocknet ihn und adsorbiert ihn an 25 g gewaschenem Aluminiumoxyd.
Die durch Eluieren mit Benzol-Äther und Äther und Umkristal- lisieren aus Aceton-Hexan erhaltenen Fraktionen er geben das 41,4-16a-Methyl-9a-chlor-21-acetoxy-pre- gnadien-11,B,17a-diol-3,20-dion.
In analoger Weise lassen sich das 16a-Methyl- 9 a-chlor-21-acetoxy-allopregnan-17a-ol-3,11,20-trion und die entsprechende in 9a-Stellung nicht haloge- nierte Verbindung zum A1.4-16a-Methyl-9a-chlor-21- acetoxy-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trion bzw. 41,4 16a - Methyl - 21-acetoxy-pregnadien-17a-ol-3,11,20- trion dehydrieren.
<I>Beispiel 5</I> 3,5 g 41.4-16a-Methyl-pregnadien-11ss,17a,21- triol-3,20-dion werden in 50 cm3 Pyridin mit 2,0 g Bernsteinsäureanhydrid unter Stickstoff während 30 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen trägt man auf verdünnte, eis kalte Salzsäure aus, nutscht ab, wäscht mit verdünnter Salzsäure, dann mit Wasser aus, trocknet und kristal lisiert aus Methanol um. Man erhält das 41,4_16a- Methyl - pregnadien-11/1,17a-diol-3,20-dion-21L-hemi- succinat.
<I>Beispiel 6</I> Zu 1,00 g 16a-Methyl-allopregnan-17a-ol-3,20- dion-21-acetat in 50 ml Amylenhydrat und 1,5 ml Eisessig werden innert 10 Stunden bei Rückflusstem- peratur und hochtourigem Rühren 1,8 g Selendioxyd, 50 ml Amylenhydrat zugetropft und weitere 35 Stun den unter Rühren gekocht.
Durch Filtration über Tier kohle wird ausgeschiedenes Selen entfernt, das Filtrat in 100 ml Essigester verdünnt und mit gesättigter Kochsalz-, Natriumjodid-Natriumthiosulfat- und Na- triumbicarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesium sulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand besteht aus rohem 41,4-16a-Methyl-pregnadien-17a- ol-3,20-dion-21-acetat, welches nach Chromatogra- phie an Aluminiumoxyd aus Aceton-Äther in Kristal len vom Smp. 178-180 erhalten wird.
In analoger Weise erhält man aus dem d9(11)_ 16a-Methyl-allopregnen -17a - ol-3,20-dion-21-acetat und aus dem 16a-Methyl-allopregnan-lla,17a-diol- 3,20-dion-21-acetat das 41,4,9(11)-16a-Methyl-pregna- trien-17a-ol-3,20-dion-21-acetat und das 41.4-16a- Methyl-pregnadien-1l a,17a-diol-3,20-dion-21-acetat. <I>Beispiel 7</I> 0,
09 g 1-Dehydro-9a-chlor-16a-methyl-hydrocor- tison-21-acetat werden in 25 cms abs. Methanol gelöst und unter Stickstoff und bei 0 mit 0,011 g Natriummethylat versetzt. Man lässt die Lösung 15 Minuten bei 0 stehen und neutralisiert sodann mit verdünnter Essigsäure, dampft im Vakuum ein und fügt Wasser hinzu.
Das ausgefällte Produkt wird abgenutscht und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält reines 1-Dehydro-9a-chlor-16a-methyl-hydro- cortison. <I>Beispiel 8</I> 3,92 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-hydrocor- tison und 2,1 g Bernsteinsäureanhydrid werden in 50 cm 3 trockenem Pyridin in Stickstoffatmosphäre während 30 Minuten auf siedendem Wasserbad er wärmt. Man lässt die Reaktionslösung abkühlen, trägt sie unter Rühren in verdünnte, eiskalte Salzsäure ein und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen.
Das ausgefällte Reaktionsprodukt wird abgenutscht, mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser ausge waschen, getrocknet und aus Methanol-Aceton umkri stallisiert. Man erhält 4,1 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a- methyl-hydrocortison-21-hemisuccinat; es schmilzt bei 165-166 .
<I>Beispiel 9</I> 4,1 g 1-Dehydro-9a-chlor-16a-methyl-hydrocorti- son und 2 g Bernsteinsäureanhydrid werden in 50 cm' Pyridin unter Stickstoff während 30 Min. auf sieden dem Wasserbad erwärmt. Das abgekühlte Reaktions gemisch trägt man unter Rühren auf ein Eis-Salzsäure- Gemisch aus und lässt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird ab- genutscht, mit verdünnter Salzsäure und Wasser ge waschen, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert.
Man erhält 4,6 g 1-Dehydro-9a-chlor-16a-methyl- hydrocortison-21-hemisuccinat.
<I>Beispiel 10</I> 0,39 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-hydrocor- tison werden in 20 cm? Pyridin gelöst und nach Zusatz von 0,15 g Cyclopropylcarbonsäurechlorid 30 Stunden bei Zimmertemperatur unter Stickstoff stehengelassen. Man giesst in Eiswasser und extrahiert das ausgefallene Reaktionsprodukt mit einem Tetra hydrofuran-Chloroform-Gemisch (2: 3). Der Extrakt wird sodann mit verdünnter Salzsäure pyridinfrei gewaschen, dann mit Wasser, verdünnter Sodalösung und nochmals mit Wasser durchgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der kri stalline Rückstand wird mit Methylenchlorid digeriert und liefert reines 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl- hydrocortison-21-cyclopropylcarbonsäure-ester.
In derselben Weise erhält man aus 1-Dehydro-9a- chlor-16a-methyl-hydrocortison und Cyclopropylcar- bonsäurechlorid in Pyridin 1-Dehydro-9a-chlor-16a- methyl-hydrocortison-21-cyclopropylcarbonsäureester. <I>Beispiel 11</I> 2,00 gJ9(11@-16ca-Methyl-allopregnen-17a-ol-3,20- dion-21-acetat werden in 80 cm3 Amylenhydrat unter Erwärmen gelöst.
Nach Zusatz von 1 cm3 Eisessig und 0,2 cm3 Quecksilber lässt man unter Überleiten von Stickstoff und intensivem Rühren bei Siedetemperatur innerhalb von 10 Stunden eine Auflösung von 2,64 g Selendioxyd in 50 cm3 Amylenhydrat zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter stetem Rühren weitere 40 Stunden am Rückfluss gekocht; nach 6-8 Stunden lässt sich in einer Probe des Reak tionsgemisches mittels Chromatographie kein Aus gangsmaterial mehr nachweisen.
Das Reaktionsge misch wird gekühlt, das ausgeschiedene Selen durch Filtration über Aktiv-Kohle entfernt und mit 500 cm3 Essigester ausgewaschen. Die vereinigten Filtrate wäscht man nacheinander mit gesättigter Kochsalz-, mit Natriumjodid-, Natriumthiosulfat- und mit Na triumbikarbonat-Lösung, schliesslich mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft ein. Der dunkelbraune Rückstand (0,2 g) wird durch Chro- matographie aus Silicagel gereinigt und aus Methanol umkristallisiert.
Man erhält 0,7 g @1.-@.a(il>_16a- Methyl-pregnatrien-17r,f-ol-3.20-dion-21-acetat, das zwischen 210-211 schmilzt; 7.""" (Feinsprit) 240 my (E = 15 700). <I>Beispiel 12</I> 0,80 g flüssiges Schwefeltrioxyd werden in Stick stoffatmosphäre bei -10 bis -5 in 30 cm3 trockenes Pyridin tropfenweise eingetragen.
Zu dem erhaltenen Pyridin-Schwefeltrioxyd-Addukt in Pyridin lässt man unter fortdauernder Kühlung 3,6 g 9a-Fluor-1 6a-me- thylprednisolon, gelöst in 30 cm3 trockenem Pyridin, innerhalb von 30 Minuten zufliessen. Die Reaktions mischung wird zunächst 1-2 Stunden bei 0 gerührt, wobei das Pyridin-Schwefeltrioxyd-Addukt sukzessive in Lösung geht, und anschliessend weitere 2-3 Stun den bei Raumtemperatur gehalten.
Nun destilliert man das Pyridin im Vakuum bei maximal 40 Badtempe- ratur weitgehend ab. Der erhaltene Rückstand wird bis zur beginnenden Kristallisation wiederholt mit trok- kenem Äther digeriert, der Kristallbrei mit trok- kenem Äther überschüttet und über Nacht stehen gelassen. Man nutscht ab, löst das Kristallisat in 100 cm" Methanol und titriert die Lösung mit 1-n. Natrium-methylat auf pH 9.
Das bei der Titration aus fallende Natriumsulfat wird abgetrennt und das Filtrat bei maximal 40 Badtemperatur im Vakuum konzen triert, die eingeengte Lösung auf -40 bis -50 gekühlt und unter Rühren langsam in Äther ausgetragen. Die entstandene Kristallsuspension wird nach Kühlen über Nacht abgenutscht.
Man erhält 3-3,5g Natriumsalz des 9rt-Fluor-16a- methyl-prednisolon-21-hemisulfates, das in Wasser klar löslich ist und mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufär bung zeigt.
0,5g Natriumsalz des 9a-Fluor-16a-methyl-pred- nisolon-21-hemisulfates werden in 50 cm-' Methanol gelöst und durch eine mit verdünnter Salzsäure und Methanol vorbereitete Säule aus Amberlite IR-120>> (Markenprodukt) langsam durchfliessen gelassen; man wäscht mit Methanol nach, bis das ablaufende Filtrat im Ultraviolett bei 240 m,u. praktisch nicht mehr absorbiert. Das Filtrat wird im Vakuum bei maximal 40 Badtemperatur eingeengt, mit Äther verdünnt, wobei das 9a-Fluor-16a-methyl-predniso- lon-21-hemisulfat ausfällt.
Nach Stehenlassen über Nacht im Kühlschrank wird das Kristallisat abge- nutscht und getrocknet. Man erhält 0,4 g 9a-Fluor- 16a-methyl-prednisolon-21-hemisulfat, das in ver dünnter Natriumbicarbonatlösung klar löslich ist und mit Blautetrazol und verdünnter Natronlauge in der Kälte keine unmittelbare Blaufärbung zeigt.
In analoger Weise erhält man durch Umsetzen des Schwefeltrioxyd-Pyridin-Addukts mit 9a-Chlor-16a- methyl-prednisolon das 9a-Chlor-16a-methyl-predni- solon-21-hemisulfat und daraus das wasserlösliche Natriumsalz des 9a-Chlor-1 6a-methyl-prednisolon-21- hemisulfates,
mit 9a-Fluor-16a-methyl-prednison das 9a-Fluor-16a-methyl-prednison-21-hemisulfat und dar aus das wasserlösliche Natriumsalz des 9a-Fluor-16a- methyl-prednison-21-hemisulfats und mit 9a-Chlor- 16a-methyl-prednison das 9a-Chlor-16a-methyl-pred- nison-21-hemisulfat und daraus das wasserlösliche Natriumsalz des 9a-Chlor-16a.-methyl-prednison-21- hemisulfats.
<I>Beispiel 13</I> 1,177 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-cortisol werden in 10 cm3 Pyridin gelöst und nach Zusatz von 4,23 g ss-Phenyl-propionsäure-anhydrid unter Stick stoff während 30 Minuten auf 95 erwärmt. Die klare Reaktionslösung wird anschliessend im Vakuum bei 60-80 Badtemperatur möglichst weitgehend von Pyridin befreit. Man nimmt den Rückstand in Essig ester auf und wäscht die Lösung der Reihe nach mit i -Salzsäure, Wasser, 2 -Natriumbicarbonat und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie ein.
Der Rückstand liefert nach Digerieren mit Äther-Methanol-Hexan-Gemisch 1-Dehydro-9a- fluor-16a-methyl-cortisol-21-ss-phenyl-propionat, das bei 211-213 schmilzt.
In analoger Weise gewinnt man aus ss-Phenyl-pro- pionsäure-anhydrid und 1-Dehydro-9a-fluor-16a-me- thyl-cortison, 1-Dehydro-9a-chlor-16a-methyl-corti- sol und 1-Dehydro-9a-chlor-16a-methyl-cortison in Pyridin das 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-cortison- 21-ss-phenyl-propionat,
das 1-Dehydro-9a-chlor-16a- methyl-cortisol-21-ss-phenyl-propionat und das 1-De- hydro - 9a - chlor- 16a-methyl-cortison-21-ss-phenyl- propionat.
<I>Beispiel 14</I> 1,177 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-cortisol, 5 cm3 n-Valeriansäureanhydrid und 10 cm3 Pyridin werden unter Stickstoff während 30 Minuten auf 95 erwärmt. Die klare, etwas gelbliche Reaktionslösung dampft man im Vakuum bei 60 Badtemperatur ein, wonach die Hauptmenge des Reaktionsproduktes aus kristallisiert, das abgenutscht, mit Hexan ausgewa schen und getrocknet wird.
Die Ausbeute beträgt 1,2 g 1-Dehydro - 9a-fluor - 16a-methyl-cortisol-21-n-väle- rianat, das bei 215-216 schmilzt; (Feinsprit) 240 mg (a = 15,500).
Analog gewinnt man aus n-Valeriansäureanhydrid und 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-cortison, 1-De- hydro-9a-chlor-16a-methyl-cortisol und 1-Dehydro-9a- chlor-16u-methyl-cortison in Pyridin 1-Dehydro-9a- fluor-16u-methyl-cortison-21-n-valerianat, 1-Dehydro- 9a-chlor-16a-methyl-cortisol-21-n-valerianat und 1- Dehydro - 9a - chlor -16a-methyl-cortison-21-n-valeri- anat.
Dieselben Reaktionsprodukte erhält man auch bei Verwendung von n-Valeriansäurechlorid anstelle von n-Valeriansäureanhydrid und Stehenlassen bei 20-30 unter Stickstoff während 15-20 Stunden. <I>Beispiel<B>15</B></I> 50 cm-' Methanol werden unter stetem Durchlei ten von trockenem, reinem Stickstoff während 15 Minuten zum Sieden erhitzt.
Man fügt rasch 0,434 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-cortisol-21-acetat hin zu und anschliessend 0,15 g bei 100 im Vakuum getrocknetes Kaliumacetat. Die klare Lösung wird 3 Stunden unter Stickstoff zum Sieden erhitzt und hernach im Vakuum auf ein Drittel konzentriert. Man verdünnt mit 300 cm33 Wasser, extrahiert mit Chloro form, wäscht den Extralot mehrmals mit Wasser, trocknet, filtriert und dampft ein. Der Rückstand wird mit Methylenchlorid angerührt, genutscht und getrocknet.
Man erhält 0,36 g 1-Dehydro-9a-fluor- 16a-methyl-cortisol, das bei 257-258 schmilzt; [a]n = +78 (Dioxan); A",,1, (Feinsprit) 240 m,u 15700).
<I>Beispiel 16</I> 3,92 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a-methyl-cortisol, 2,8 g ss,p-Dimethyl-glutarsäureanhydrid und 30 cm Pyridin werden unter Stickstoff während 60 Minuten auf 95-100 erwärmt. Die klare Reaktionslösung dampft man im Vakuum ein, löst den kristallinen Rückstand in Essigester-Methanol (20: 1) und wäscht die Lösung zunächst mehrmals mit 1 -Salzsäure und Wasser. Hernach werden die sauren Reaktionspro dukte mit
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-Natriumbicarbonat ausgezogen, daraus mit Eisessig ausgefällt, in Essigester-Methanol (20:1) aufgenommen und der Extrakt nach Waschen mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Man lässt meh rere Stunden bei 0 stehen, nutscht ab und trocknet. Die Ausbeute beträgt 1,6 g 1-Dehydro-9a-fluor-16a- methyl-cortisol-21-hemi-ss,/3-dimethyl-glutarat, das bei 206-208 schmilzt.
Nach derselben Weise gewinnt man durch Um setzen von ss,ss-Dimethyl-glutarsäureanhydrid mit 1-De- hydro-9a-fluor-16 a-methyl-cortison das 1-Dehydro- 9 a-fluor -16n. - methyl-cortison-21-hemi-P,ss-dimethyl- glutarat, mit 1-Dehydro-9a-chlor-16a-methyl-cortisol das 1-Dehydro-9a-chlor-16a-methyl-cortisol-21-hemi- ss,/-dimethyl-glutarat,
und mit 1-Dehydro-9a-chlor- 16a-methyl-cortison das 1-Dehydro-9a-chlor-16n,-me- thyl-cortison-21-hemi-ss,ss-dimethyl-glutarat.
Die in den Beispielen 1, 4 und 11 als Ausgangs material verwendeten Verbindungen lassen sich wie folgt herstellen: 1 g 16a-Methyl-allopregnan-11/3,17a-diol-3,20- dion-21-acetat wird in 10 cm-' Pyridin gelöst. Nach Zugabe von 0,75g N-Brom-succinimid wird die Lö sung während 1 _i Stunde bei Raumtemperatur in Stickstoffatmosphäre gerührt, dann auf -10 abgekühlt und bei dieser Temperatur so lange trockenes Schwe- feldioxyd-Gas eingeleitet, bis eine Probe der Reak tionslösung angesäuertes Kaliumjodid-Stärke-Papier nicht mehr färbt.
Zur Reaktionslösung fügt man dann 40 cm-' Wasser, lässt bei Eiskühlung noch 1 Stunde rühren und nutscht vom ausgefallenen Reaktionspro dukt ab. Durch Kristallisation aus Methanol erhält man das .A ?(11)-16a-Methyl-allopregnen-17a-ol-3,20- dion-21-acetat, das mit Tetranitromethan eine Gelb färbung gibt und bei 219-224 schmilzt.
Zu einer Lösung von 1 g _1 ')(11@-16cc-Methyl-allo- pregnen-17a-ol-3,20-dion-21-acetat in 50 cm3 Aceton tropft man unter Rühren bei 15 eine Lösung von 1 g Bromsuccinimid in 25 cm-' Wasser. Anschliessend gibt man 20 cm3 einer 0,8-n. wässerigen Perchlorsäure- lösung zu. Nach 1/2 Stunden wird die Reaktionslösung durch Zugabe von Natriumbisulfitlösung entfärbt und anschliessend in Wasser gegossen.
Das ausgefallene 16a - Methyl-9 a-brom-allopregnan-11 ss,17a-diol-3,2 0- dion-21-acetat wird abgenutscht in 30 cm Methanol gelöst und mit einem Äquivalent 0,1-n. Natrium hydroxydlösung versetzt. Die erhaltene Mischung wird in Wasser gegossen, worauf das 16a-Methyl-9/3,llss- oxido-allopregnan-17a-ol-3,20-dion-21-acetat auskri stallisiert.
Zu einer Lösung von 0,5 g des obigen Epoxyds in 10 cm- Methylenchlorid fügt man 2 cms 48 % ige wässerige Fluorwasserstoffsäure und rührt das Reak tionsgemisch 5 Stunden bei Raumtemperatur, worauf man dasselbe in verdünnte Natrillmhydrogencarbonat- lösung giesst.
Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewa schen und nach dem Trocknen im Vakuum einge dampft. Das 16a-Methyl-9a-fluor-allopregnan-l <I>l</I> f3, 17a-diol-3,20-dion-21-acetat wird durch Umlösen aus Methylenchlorid-Äther gereinigt.
In analoger Weise lässt sich das obige Epoxyd durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in das 16 a-Methyl-9ri-chlor-allopregnan-llss,17cc-diol-3,20- dion-21-acetat überführen.
Die Oxydation in 11-Stellung lässt sich wie folgt durchführen: Zu einer Lösung von 1 g 16a-Methyl-9a-fluor- allopregnan - l 1ss, 17a - diol - 3,
20 - dion-21-acetat in 30 cm3 Essigsäure wird eine Lösung von 150 mg Chromtrioxyd in 5 cms 80 % iger Essigsäure unter gutem Rühren und bei einer Temperatur unter 20 zugetropft. Man lässt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen, giesst die Mischung in Eiswasser, trennt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn und kristallisiert ihn aus Aceton-Hexan um.
Man erhält so das 16a-Methyl-9a-fluor-allopregnan-17a-ol- 3,11,20-trion-21-acetat.
In analoger Weise wird 16a-Methyl-9a-chlor- allopregnan-l1ss,17a-diol-3,20-dion-21-acetat zum 16a - Methyl - 9a - chlor-allopregnan-17a-ol-3,11,20- trion-21-acetat oxydiert.
Process for the Production of Pregnadienes The present patent relates to a process for the production of Pregnadienes of the formula
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wherein R is a free or esterified hydroxyl group, Y is an oxo group or a hydrogen atom and a free or esterified hydroxyl group and X is hydrogen, a chlorine or a fluorine atom or X and Y together are three hydrogen atoms or a hydrogen atom and a 9,11 double bond or mean a 9,11-oxido group.
In the esters, the acid residues, e.g. B. those of saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids such as n-valeric acid or trimethyl acetic acid, the caproic acids such as i3-trimethylpro- pionic acid, the onenanth,
Caprylic, pelargonic, capric, undecylic acids, e.g. B. undecylenic acid, lauric, myristic, palmitic or stearic acids, e.g.
B. the oleic acid. Cyclopropyl-, -butyl-, -pentyl- and -hexyl-carboxylic acid, cyclopropylmethylcarboxylic acid, cyclobutylmethylcarboxylic acid, cyclopentylethylcarboxylic acid, cyclohexylethylcarboxylic acid, the cyclopentyl-, cyclohexyl- or phenyl-acetic acids or benzopropionic acids,
Phenoxy-alkanoic acids, such as phenoxy-acetic acid, p-chloro-phenoxy-acetic acid, 2,4-dichloro-phenoxy-acetic acid, 4-tert.-butyl-phenoxy-acetic acid, 3-phenoxy-propionic acid, 4-phenoxy-butyric acid, furan-2-carboxylic acid, 5-tert-butyl-furan-2-carboxylic acid, 5-bromo-furan-2-carboxylic acid, nicotinic acids,
of f-keto-carboxylic acids, e.g. B. acetessib, propionyl acetic, butyrylacetic or caprinoyl acetic acid, of amino acids such as diethylaminoessib acid, aspartic acid, etc. Instead of carboxylic acid residues, sulfonic acids, and also phosphoric, sulfuric or hydrohalic acids, can be present.
The esters of phosphoric and sulfuric acid or those esters which have a water-solubilizing group, such as a carboxyl or amino group, are of particular importance, since they can be used for the preparation of aqueous solutions. The half-esters thus obtained are derived from dicarboxylic acids, e.g.
B. from the oxal, amber, male, glutar, dimethylglutar, pimeline, acetone dicarbon, acetylene dicarbon, phthal, tetrahydrophthalic, hexahydrophthalic, endomethylene tetrahydrophthalic, Endomethylene-hexahydrophthal-, endoxy- hexahydrophthal-,
Endoxy - tetrahydrophthalic acid, trimellitic acid, pyromellitic acid, camphoric acid, cyclopropane, cyclobutanedicarboxylic acid, diglycolic acid, ethylene bisglycolic acid, polyethylene bisglycolic acids, thioglycolic acid, furanic, dihydrofuranic, tetrahydrofuranic dicarboxylic acids,
Cinchomeronic acid, as well as of the polyethylene glycol monoalkyl ether half esters of the above dicarboxylic acids.
To obtain the esters, for. B. the above acids, their halides, anhydrides, thiol derivatives and ketenes; Transesterification methods can also be used. To prepare the water-soluble salts, the half-esters can be used in a manner known per se, eg.
B. with alkali metal hydroxides, carbonates, bicarbonates, in particular with sodium bicarbonate, also with organic bases such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, di-benzylethylenediamine, ephedrine, or α-1-phenyl-2-methyl-aminopropane . The particular advantage of these half esters is that they form relatively stable aqueous solutions with the organic or inorganic bases mentioned.
The process products are characterized by a high biological effect. Special mention should be made of 16a-methyl-9a-chloro-prednisolone, 16a-methyl-9a-chloro-prednisone, primarily 16a-methyl-9a-fluoro-prednisolone and 16a-methyl-9a-fluoro-prednisone, as well as their 21 Esters, such as 21-cyclopentyl propionate, 21-phenyl propionate and the 21 esters of dicarboxylic acids, e.g.
B. succinic acid, dimethylglutaric acid, diglycolic acid, tetrahydrophthalic acid, which have a high effect in the liver glycogen and granuloma test. In contrast to the corresponding corticosteroids which are not methylated in the 16a position, the aforementioned pregnadiene compounds do not show the side effect of retention of sodium or only to a subordinate extent.
The process according to the invention consists in that allopregnans of the formula B
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treated with a dehydrating selenium compound. If desired, the hydroxy compounds obtained can be esterified in the 11- or 21-position or the esters obtained can be hydrolyzed.
As dehydrating selenium compounds are mainly selenium dioxide, z. B. in sublimed form, or selenious acid into consideration. The process according to the reaction to be carried out takes place, for. B. in an aqueous or non-aqueous solvent instead. The organic solvents used are primarily those which do not react or react only to a minor extent at the temperature chosen for the reaction with the dehydrogenating selenium compound.
Solvents have FITS tertiary alcohols such as tert-butanol or tert-amyl alcohol, in the presence of bases such as tertiary organic amines, eg. B. pyridine or collidine, be effective. The reaction mixture is heated if necessary under pressure or refluxed. After the reaction has ended, the selenium formed can be filtered off from the mixture and the reaction product can be isolated from the filtrate by known methods.
The products of the process with free hydroxyl groups can be converted into their esters, in particular into their 21 esters, in a known manner. In these esters the acid residues are e.g. B. those of the acids mentioned above.
In the compounds obtained with esterified hydroxyl groups, these can be converted into free hydroxyl groups by chemical or enzymatic hydrolysis, for example using acidic or basic agents, or by transesterification.
The starting materials can be prepared as follows: The j17 (- "0) - 16a-methyl-20 obtained by the action of methylmagnesium iodide on ad 1 6-20-ketone in the presence of Cu (I) chloride and reaction with acetyl chloride -acetoxy-allopregnane are oxidized with a peracid and the 17 obtained
20-oxido-20-acetate hydrolyzed under alkaline conditions. The 17α-hydroxy-20-ketone obtained is then brominated in the 21-position, the 21-bromide is reacted with an alkali metal acetate and finally the free hydroxyl group in the 3-position is oxidized to the ketone with bromoacetamide or bromosuccinimide.
Before the introduction of the double bonds in ring A, an existing I1-keto group can, if desired, be reduced to the 11 i., - hydroxy group. It is advantageous to use complex metal hydrides for this reduction, e.g. B. sodium borohydride in an anhydrous or aqueous solvent, e.g. B. methanol or tetrahydrofuran. During this reduction, existing keto groups in the S and 20 positions must be temporarily protected. This can e.g. B. done by ketalization or conversion to semicarbazones.
The free ketones can be extracted from the ketals and semicarbazones by acid hydrolysis, optionally with the addition of a ketone, e.g. B. acetone or pyruvic acid, regenerate again.
If necessary, an 11-hydroxy group can be split off with formation of a 9,11 double bond. One uses - dehydrating agents such as thionyl chloride, phosphorus oxychloride, methanesulfochloride, etc. in the presence of basic substances, eg.
B. pyridine, collidine and the like. 11 /) '- Hydroxy groups can also be split off particularly easily by treatment with bromoacetamide or bromosuccinimide pyridine and subsequent sulfur dioxide treatment. 1 l of a-sulfonic acid ester groups, e.g. B.
Tosylates or mesylates can also be split off with good yield by treatment with a solution of lithium chloride in dimethylformamide. The reduction of an 11-keto or the elimination of an 11-hydroxy group can be carried out before or after introduction, for. B. the 21-acetoxy and, 'or 3-keto grouping can be carried out.
Any necessary conversion of the 9,11 double bond into a 9,11-epoxy or 9α-chlorine or 9 (t-fluoro-11-hydroxy or -I 1-keto grouping can be carried out by known methods Hypobromous acid, for example, is attached to the 9,11 double bond in the presence of a strong acid, e.g., perchloric acid, and cleaved with the aid of basic agents, e.g.
B. potassium acetate or lithium acetate, hydrobromic acid and leaves on the 9.11ss epoxies formed chlorine or hydrofluoric acid einwir ken. By oxidation, e.g. B. with chromic acid-pyridine complex, you can get the corresponding 11-ketones.
Mixtures of substances for application in human or veterinary medicine which contain the new compounds mentioned and a solid or liquid drug carrier can be formed. The mixtures of substances can be prepared by methods known per se, for. B. using pharmaceutical, organic or organic carrier material suitable for parenteral, enteral, topical application. There are those substances in question that do not react with the process products such. B.
Water, vegetable oils, benzyl alcohols, polyethylene glycols, gelatine, lactose, starch, magnesium stearate, talc, petrolatum, cholesterol or other pharmaceutical carriers. In particular, special preparations are prepared for parenteral administration, preferably solutions, primarily oily or aqueous solutions, and also suspensions, emulsions or implants; For enteral application, tablets or dragees can also be prepared, for topical application, ointments or creams can also be produced.
If necessary, the preparations can be sterilized or auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts to change the osmotic pressure or buffers added.
In the examples below, the temperatures are given in degrees Celsius.
<I> Example 1 </I> A suspension of 500 mg 16a-methyl-9a-fluoro-21-acetoxy-allopregnan- I lfJ, 17a-diol-3,20-dione in 25 cm "- anhydrous t-butanol, 150 mg selenium dioxide and 0.05 cm3 pyridine are refluxed for 70 hours in a nitrogen atmosphere.
After cooling, the mixture is diluted with 50 cm3 of ethyl acetate, filtered through Celite (branded product) and the filter is rewashed well with ethyl acetate.
The combined ethyl acetate solutions are evaporated to dryness in vacuo, the residue is treated with water and then filtered. The dried residue is adsorbed on a column of 25 g of washed aluminum oxide and eluted with benzene-ether and ether, the fractions are combined, evaporated to dryness and crystallized from acetone-hexane, the 41.4-16a-methyl -9a-fluoro-21-acetoxy-pregnadiene-lss, 17a-diol- 3,
20-dione is obtained.
A solution of 100 mg of the acetate obtained in this way in 20 cubic meters of methanol is cooled to 0 with ice, and 12.5 mg of sodium methylate are added in a nitrogen atmosphere. The mixture is left to stand at 0 for 15 minutes, the solution is neutralized with acetic acid, evaporated to almost dryness and diluted with water. The precipitate is collected and recrystallized from acetone. This gives d1,4-16a-methyl-9a-fluoro-pregnadiene-1 Iss, 17a, 21-triol-3,20-dione.
Instead of sodium methylate, the same amount of sodium or potassium hydroxide can be used for the saponification.
. In an analogous way, 16a-methyl-9a-fluoro-21-acetoxy-allopregnan-17a-o1-3,11,20-trione can be converted to d 1,4-16a-methyl-9a-fluoro-21-acetoxy-pregnadiene - Dehydrate 17a-ol-3,11,20-trione.
<I> Example 2 </I> A mixture of 500 mg 16a-methyl-21-acetoxy-allopregnan-l1ss, 17a-diol-3,20-dione, 25 cm3 anhydrous t-butanol, 150 mg selenium dioxide and 0.05 cm3 pyridine at reflux for 70 hours in a nitrogen atmosphere. After cooling, the reaction mixture is diluted with 50 cm3 of ethyl acetate and filtered through Celite,
the filter was washed well with ethyl acetate and the combined filtrates were evaporated to dryness in vacuo. The residue is treated with water and filtered, the dried residue is adsorbed on a column of 25 g of washed aluminum oxide and the crystalline fractions are eluted with benzene ether and ether. The fractions are combined, they are recrystallized from acetone-hexane and the d 1,4-16a-methyl-21-acetoxy-pregnadiene-11ss, 17a-diol-3,20-dione is obtained.
100 mg of the acetate obtained in this way are dissolved in 20 cubic meters of methanol, cooled to 0 in a nitrogen atmosphere and 12.5 mg of sodium methylate are added. After standing for 15 minutes at 0, the solution is neutralized with acetic acid, evaporated to dryness in a vacuum and diluted with water. The precipitate is filtered off, recrystallized from acetone and 41,4-16a-methyl-pregna- diene-1 lss, 17a, 21-triol-3,20-dione is obtained.
<I> Example 3 </I> 500 mg of 41,4-16a-methyl-pregnadiene-11ss, 17a, 21-triol-3,20-dione are dissolved in 50 cm3 of pyridine, mixed with 0.5 cm3 of trimethyl acetic acid chloride , let the mixture stand for 4 hours at room temperature and pour it into water. It is extracted with methylene dichloride, the extract is washed with dilute hydrochloric acid, water, sodium bicarbonate solution and again with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness.
By recrystallizing the residue from acetone-hexane, 21-trimethyl acetate of 41.4 -16a-methyl-pregnadiene-1 1ss, 17a, 21-triol-3,20-dione is obtained.
<I> Example 4 </I> A mixture of 500 mg 16a-methyl-9a-chloro-21-acetoxy-allopregnan-1 lss, 17a-diol-3,20-dione, 25 cm- 'anhydrous t-butanol, 150 mg selenium dioxide and 0.05 cm3 pyridine are refluxed for 70 hours in a nitrogen atmosphere.
It is cooled, the mixture is diluted with 50 cm3 of ethyl acetate, filtered through Celite and the residue is washed thoroughly with ethyl acetate. The filtrate and the washing solutions are combined, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is treated with water, the precipitate is filtered off, dried and adsorbed on 25 g of washed aluminum oxide.
The fractions obtained by eluting with benzene-ether and ether and recrystallizing from acetone-hexane give the 41,4-16a-methyl-9a-chloro-21-acetoxy-pregnadiene-11, B, 17a-diol- 3,20-dione.
In an analogous manner, the 16α-methyl-9α-chloro-21-acetoxy-allopregnan-17a-ol-3,11,20-trione and the corresponding compound which is not halogenated in the 9α-position can be converted into A1.4-16a -Methyl-9a-chloro-21-acetoxy-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trione or 41.4 16a-methyl-21-acetoxy-pregnadien-17a-ol-3,11,20-trione dehydrate.
<I> Example 5 </I> 3.5 g of 41.4-16a-methyl-pregnadiene-11ss, 17a, 21-triol-3,20-dione are mixed in 50 cm3 of pyridine with 2.0 g of succinic anhydride under nitrogen for 30 minutes warmed on the boiling water bath. After cooling, it is carried out on dilute, ice-cold hydrochloric acid, filtered off with suction, washed with dilute hydrochloric acid and then with water, dried and crystallized from methanol. 41,4-16a-methyl-pregnadiene-11 / 1,17a-diol-3,20-dione-21L-hemisuccinate is obtained.
<I> Example 6 </I> To 1.00 g of 16a-methyl-allopregnan-17a-ol-3,20-dione-21-acetate in 50 ml of amylene hydrate and 1.5 ml of glacial acetic acid are added within 10 hours at reflux temperature and high-speed stirring 1.8 g of selenium dioxide, 50 ml of amylene hydrate were added dropwise and cooked for a further 35 hours with stirring.
Excreted selenium is removed by filtration through animal charcoal, the filtrate is diluted in 100 ml of ethyl acetate and washed with saturated sodium chloride, sodium iodide, sodium thiosulfate and sodium bicarbonate solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue consists of crude 41,4-16a-methyl-pregnadien-17a-ol-3,20-dione-21-acetate, which, after chromatography on aluminum oxide from acetone-ether, is obtained in crystals with a melting point of 178-180 becomes.
In an analogous manner, from d9 (11) _ 16a-methyl-allopregnene -17a-ol-3,20-dione-21-acetate and from 16a-methyl-allopregnan-lla, 17a-diol-3,20- dione-21-acetate 41,4,9 (11) -16a-methyl-pregna- trien-17a-ol-3,20-dione-21-acetate and 41.4-16a-methyl-pregnadiene-1l a, 17a -diol-3,20-dione-21-acetate. <I> Example 7 </I> 0,
09 g of 1-dehydro-9a-chloro-16a-methyl-hydrocortisone-21-acetate are in 25 cms abs. Dissolved methanol and treated with 0.011 g of sodium methylate under nitrogen and at 0. The solution is left to stand at 0 for 15 minutes and then neutralized with dilute acetic acid, evaporated in vacuo and water is added.
The precipitated product is filtered off with suction and recrystallized from acetone. Pure 1-dehydro-9a-chloro-16a-methyl-hydrocortisone is obtained. <I> Example 8 </I> 3.92 g of 1-dehydro-9a-fluoro-16a-methyl-hydrocortisone and 2.1 g of succinic anhydride are placed in 50 cm 3 of dry pyridine in a nitrogen atmosphere for 30 minutes on a boiling water bath warms. The reaction solution is allowed to cool, is introduced into dilute, ice-cold hydrochloric acid with stirring and is left to stand at room temperature overnight.
The precipitated reaction product is filtered off with suction, washed out with dilute hydrochloric acid and then with water, dried and recrystallized from methanol-acetone. 4.1 g of 1-dehydro-9a-fluoro-16a-methyl-hydrocortisone-21-hemisuccinate are obtained; it melts at 165-166.
<I> Example 9 </I> 4.1 g of 1-dehydro-9a-chloro-16a-methyl-hydrocortisone and 2 g of succinic anhydride are heated in 50 cm pyridine under nitrogen for 30 minutes on the water bath. The cooled reaction mixture is poured onto an ice-hydrochloric acid mixture with stirring and left to stand at room temperature overnight. The precipitated reaction product is filtered off with suction, washed with dilute hydrochloric acid and water, dried and recrystallized from acetone.
4.6 g of 1-dehydro-9a-chloro-16a-methyl-hydrocortisone-21-hemisuccinate are obtained.
<I> Example 10 </I> 0.39 g of 1-dehydro-9a-fluoro-16a-methyl-hydrocortisone are in 20 cm? Dissolved pyridine and, after adding 0.15 g of cyclopropylcarboxylic acid chloride, allowed to stand for 30 hours at room temperature under nitrogen. It is poured into ice water and the precipitated reaction product is extracted with a tetrahydrofuran-chloroform mixture (2: 3). The extract is then washed free of pyridine with dilute hydrochloric acid, then shaken with water, dilute soda solution and again with water, dried over sodium sulfate and evaporated.
The crystalline residue is digested with methylene chloride and gives pure 1-dehydro-9a-fluoro-16a-methyl-hydrocortisone-21-cyclopropylcarboxylic acid ester.
In the same way, 1-dehydro-9a-chloro-16a-methyl-hydrocortisone-21-cyclopropylcarboxylic acid ester is obtained from 1-dehydro-9a-chloro-16a-methyl-hydrocortisone and cyclopropylcarboxylic acid chloride in pyridine. <I> Example 11 </I> 2.00 gJ9 (11 @ -16ca-methyl-allopregnen-17a-ol-3,20-dione-21-acetate are dissolved in 80 cm3 of amylene hydrate with heating.
After adding 1 cm3 of glacial acetic acid and 0.2 cm3 of mercury, a solution of 2.64 g of selenium dioxide in 50 cm3 of amylene hydrate is added dropwise over the course of 10 hours while passing nitrogen over it and stirring vigorously at the boiling point. The reaction mixture is then refluxed for a further 40 hours with constant stirring; After 6-8 hours, no starting material can be detected in a sample of the reaction mixture by means of chromatography.
The reaction mixture is cooled, the precipitated selenium is removed by filtration through activated charcoal and washed out with 500 cm3 of ethyl acetate. The combined filtrates are washed successively with saturated sodium chloride solution, with sodium iodide, sodium thiosulfate and with sodium bicarbonate solution, and finally with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The dark brown residue (0.2 g) is purified by chromatography from silica gel and recrystallized from methanol.
0.7 g of @ 1 .- @. A (il> _16a-methyl-pregnatrien-17r, f-ol-3.20-dione-21-acetate, which melts between 210-211; 7. "" "(Feinprit ) 240 my (E = 15 700). <I> Example 12 </I> 0.80 g of liquid sulfur trioxide are added dropwise to 30 cm3 of dry pyridine in a nitrogen atmosphere at -10 to -5.
3.6 g of 9a-fluoro-1 6a-methylprednisolone, dissolved in 30 cm 3 of dry pyridine, are allowed to flow over the course of 30 minutes to the pyridine-sulfur trioxide adduct obtained in pyridine, with continued cooling. The reaction mixture is first stirred for 1-2 hours at 0, the pyridine-sulfur trioxide adduct gradually going into solution, and then kept at room temperature for a further 2-3 hours.
The pyridine is now largely distilled off in vacuo at a maximum bath temperature of 40. The residue obtained is digested repeatedly with dry ether until crystallization begins, the crystal pulp is covered with dry ether and left to stand overnight. It is filtered off with suction, the crystals are dissolved in 100 cm "of methanol and the solution is titrated to pH 9 with 1N sodium methylate.
The sodium sulfate which precipitates during the titration is separated off and the filtrate is concentrated in vacuo at a maximum bath temperature of 40, the concentrated solution is cooled to -40 to -50 and slowly discharged into ether with stirring. The resulting crystal suspension is filtered off with suction after cooling overnight.
3-3.5 g of sodium salt of 9rt-fluoro-16a-methyl-prednisolone-21-hemisulphate are obtained, which is clearly soluble in water and does not immediately turn blue when exposed to blue tetrazole and dilute sodium hydroxide solution when cold.
0.5 g sodium salt of 9a-fluoro-16a-methyl-prednisolon-21-hemisulfate are dissolved in 50 cm- 'methanol and slowly flow through a column of Amberlite IR-120 >> (branded product) prepared with dilute hydrochloric acid and methanol calmly; it is washed with methanol until the filtrate running off in the ultraviolet at 240 m, u. practically no longer absorbed. The filtrate is concentrated in vacuo at a maximum bath temperature of 40 and diluted with ether, the 9a-fluoro-16a-methyl-prednisolone-21-hemisulphate precipitating out.
After standing in the refrigerator overnight, the crystals are filtered off with suction and dried. This gives 0.4 g of 9a-fluoro-16a-methyl-prednisolone-21-hemisulphate, which is clearly soluble in dilute sodium bicarbonate solution and does not show an immediate blue coloration in the cold with blue tetrazole and dilute sodium hydroxide solution.
In an analogous manner, by reacting the sulfur trioxide-pyridine adduct with 9a-chloro-16a-methyl-prednisolone, 9a-chloro-16a-methyl-prednisolone-21-hemisulfate and from it the water-soluble sodium salt of 9a-chloro-1 are obtained 6a-methyl-prednisolone-21- hemisulfates,
with 9a-fluoro-16a-methyl-prednisone the 9a-fluoro-16a-methyl-prednisone-21-hemisulfate and from it the water-soluble sodium salt of 9a-fluoro-16a-methyl-prednisone-21-hemisulfate and with 9a-chlorine- 16a-methyl-prednisone 9a-chloro-16a-methyl-prednisone-21-hemisulphate and from it the water-soluble sodium salt of 9a-chloro-16a-methyl-prednisone-21-hemisulphate.
<I> Example 13 </I> 1.177 g of 1-dehydro-9a-fluoro-16a-methyl-cortisol are dissolved in 10 cm3 of pyridine and, after addition of 4.23 g of β-phenylpropionic acid anhydride, under nitrogen for 30 Heated to 95 minutes. The clear reaction solution is then freed as largely as possible of pyridine in vacuo at a bath temperature of 60-80. The residue is taken up in ethyl acetate and the solution is washed in succession with i-hydrochloric acid, water, 2 -sodium bicarbonate and water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated.
After digestion with an ether-methanol-hexane mixture, the residue yields 1-dehydro-9a-fluoro-16a-methyl-cortisol-21-ss-phenyl-propionate, which melts at 211-213.
In an analogous manner, one obtains from ß-phenylpropionic anhydride and 1-dehydro-9a-fluoro-16a-methyl-cortisone, 1-dehydro-9a-chloro-16a-methyl-cortisol and 1- Dehydro-9a-chloro-16a-methyl-cortisone in pyridine the 1-dehydro-9a-fluoro-16a-methyl-cortisone-21-ss-phenyl-propionate,
1-dehydro-9a-chloro-16a-methyl-cortisol-21-ss-phenyl-propionate and 1-dehydro-9a-chloro-16a-methyl-cortisone-21-ss-phenyl-propionate.
<I> Example 14 </I> 1.177 g of 1-dehydro-9a-fluoro-16a-methyl-cortisol, 5 cm3 of n-valeric anhydride and 10 cm3 of pyridine are heated to 95 for 30 minutes under nitrogen. The clear, somewhat yellowish reaction solution is evaporated in vacuo at a bath temperature, after which the majority of the reaction product crystallizes out, which is filtered off with suction, washed out with hexane and dried.
The yield is 1.2 g of 1-dehydro-9a-fluoro-16a-methyl-cortisol-21-n-valerianate, which melts at 215-216; (Fine spirit) 240 mg (a = 15,500).
Analogously, from n-valeric anhydride and 1-dehydro-9a-fluoro-16a-methyl-cortisone, 1-dehydro-9a-chloro-16a-methyl-cortisol and 1-dehydro-9a-chloro-16u-methyl- cortisone in pyridine 1-dehydro-9a-fluoro-16u-methyl-cortisone-21-n-valerianate, 1-dehydro-9a-chloro-16a-methyl-cortisol-21-n-valerianate and 1-dehydro-9a-chlorine -16a-methyl-cortisone-21-n-valerate.
The same reaction products are also obtained when using n-valeric acid chloride instead of n-valeric acid anhydride and allowing it to stand at 20-30 under nitrogen for 15-20 hours. <I> Example<B>15</B> </I> 50 cm- 'methanol are heated to boiling for 15 minutes while constantly passing dry, pure nitrogen through.
0.434 g of 1-dehydro-9a-fluoro-16a-methyl-cortisol-21-acetate are quickly added, followed by 0.15 g of potassium acetate dried under reduced pressure. The clear solution is heated to boiling for 3 hours under nitrogen and then concentrated to one third in vacuo. It is diluted with 300 cm33 of water, extracted with chloroform, the extra lot is washed several times with water, dried, filtered and evaporated. The residue is stirred with methylene chloride, suction filtered and dried.
0.36 g of 1-dehydro-9a-fluoro-16a-methyl-cortisol, which melts at 257-258; [a] n = +78 (dioxane); A ",, 1, (fine spirits) 240 m, u 15700).
<I> Example 16 </I> 3.92 g of 1-dehydro-9a-fluoro-16a-methyl-cortisol, 2.8 g of ss, p-dimethylglutaric anhydride and 30 cm of pyridine are brought to 95% under nitrogen for 60 minutes -100 heated. The clear reaction solution is evaporated in vacuo, the crystalline residue is dissolved in ethyl acetate-methanol (20: 1) and the solution is first washed several times with 1 hydrochloric acid and water. Thereafter, the acidic reaction products with
EMI0006.0035
Sodium bicarbonate extracted, precipitated therefrom with glacial acetic acid, taken up in ethyl acetate-methanol (20: 1) and the extract, after washing with water and drying over sodium sulfate, concentrated until crystallization began.
It is left to stand for several hours at 0, suction filtered and dried. The yield is 1.6 g of 1-dehydro-9a-fluoro-16a-methyl-cortisol-21-hemi-ss, / 3-dimethyl-glutarate, which melts at 206-208.
In the same way, 1-dehydro-9a-fluoro-16n is obtained by converting ss, ss-dimethylglutaric anhydride with 1-dehydro-9a-fluoro-16a-methyl-cortisone. - methyl-cortisone-21-hemi-P, ss-dimethyl-glutarate, with 1-dehydro-9a-chloro-16a-methyl-cortisol the 1-dehydro-9a-chloro-16a-methyl-cortisol-21-hemi- ss, / - dimethyl glutarate,
and with 1-dehydro-9a-chloro-16a-methyl-cortisone 1-dehydro-9a-chloro-16n, -methyl-cortisone-21-hemi-ss, ss-dimethyl-glutarate.
The compounds used as starting material in Examples 1, 4 and 11 can be prepared as follows: 1 g of 16a-methyl-allopregnan-11 / 3,17a-diol-3,20-dione-21-acetate is dissolved in 10 cm 'Pyridine dissolved. After adding 0.75 g of N-bromosuccinimide, the solution is stirred for 1½ hours at room temperature in a nitrogen atmosphere, then cooled to -10 and dry sulfur dioxide gas is introduced at this temperature until a sample of the reaction solution is obtained acidified potassium iodide starch paper no longer stains.
40 cm -1 of water is then added to the reaction solution, the mixture is stirred for a further hour while cooling with ice, and the precipitated reaction product is suctioned off. Crystallization from methanol gives .A? (11) -16a-methyl-allopregnen-17a-ol-3,20-dione-21-acetate, which turns yellow with tetranitromethane and melts at 219-224.
A solution of 1 g of bromosuccinimide is added dropwise to a solution of 1 g of 1 ') (11 @ -16cc-methyl-allopregnen-17a-ol-3,20-dione-21-acetate in 50 cm 3 of acetone, while stirring in 25 cm of water. Then 20 cm 3 of a 0.8 N aqueous perchloric acid solution are added. After 1/2 hour, the reaction solution is decolorized by adding sodium bisulfite solution and then poured into water.
The precipitated 16a-methyl-9a-bromo-allopregnan-11ss, 17a-diol-3,2 0-dione-21-acetate is suction filtered in 30 cm of methanol and dissolved with an equivalent of 0.1-n. Sodium hydroxide solution added. The mixture obtained is poured into water, whereupon the 16a-methyl-9/3, llss-oxido-allopregnan-17a-ol-3,20-dione-21-acetate crystallizes out.
2 cms of 48% aqueous hydrofluoric acid are added to a solution of 0.5 g of the above epoxide in 10 cm methylene chloride, and the reaction mixture is stirred for 5 hours at room temperature, after which it is poured into dilute sodium hydrogen carbonate solution.
The precipitated reaction product is extracted with methylene chloride, washed with water and, after drying, evaporated in vacuo. The 16a-methyl-9a-fluoro-allopregnan-l <I> l </I> f3, 17a-diol-3,20-dione-21-acetate is purified by dissolving from methylene chloride ether.
In an analogous manner, the above epoxide can be converted into 16α-methyl-9ri-chloro-allopregnan-llss, 17cc-diol-3,20-dione-21-acetate by treatment with hydrochloric acid.
The oxidation in the 11-position can be carried out as follows: To a solution of 1 g of 16a-methyl-9a-fluoroallopregnan - l 1ss, 17a - diol - 3,
20 - dione-21-acetate in 30 cm3 acetic acid, a solution of 150 mg chromium trioxide in 5 cms 80% acetic acid is added dropwise with thorough stirring and at a temperature below 20. The mixture is left to stand for 2 hours at room temperature, the mixture is poured into ice water, the precipitate is separated off, washed with water, dried and recrystallized from acetone-hexane.
The 16a-methyl-9a-fluoro-allopregnan-17a-ol-3,11,20-trione-21-acetate is obtained in this way.
In an analogous manner, 16a-methyl-9a-chloro-allopregnan-l1ss, 17a-diol-3,20-dione-21-acetate is converted to 16a-methyl-9a-chloro-allopregnan-17a-ol-3,11,20- trione-21-acetate is oxidized.