DE1150076B

DE1150076B - Process for the production of therapeutically effective 6ª ‡ -fluoromethyl steroids

Info

Publication number: DE1150076B
Application number: DEU7668A
Authority: DE
Inventors: Philip Franklin Beal O; John Edward Pike
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1960-01-11
Filing date: 1960-12-19
Publication date: 1963-06-12

Description

Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer 6a-Fluormethylsteroide Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung therapeutisch wirksamer 6a-Fluormethylsteroide der allgemeinen Formel in der X Wasserstoff oder Fluor und R Wasserstoff oder der Acetylrest ist. Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man nach an sich bekannten Methoden eine Verbindung der allgemeinen Formel hydrolysiert, gegebenenfalls das erhaltene 6a-Fluormethyl-1 1,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion acetyliert, gegebenenfalls in das erhaltene 21-Acetat einen 9a-ständigen Fluorsubstituenten einführt und gegebenenfalls die 21-ständige Acetoxygruppe des erhaltenen 6a-Fluormethyl-9a-fluor-21-acetats hydrolysiert.Process for the preparation of therapeutically effective 6a-fluoromethyl steroids The present invention relates to a process for the preparation of therapeutically effective 6a-fluoromethyl steroids of the general formula in which X is hydrogen or fluorine and R is hydrogen or the acetyl radical. The process according to the invention consists in that, according to methods known per se, a compound of the general formula hydrolyzed, optionally the 6a-fluoromethyl-1 1,17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione obtained acetylated, optionally introducing a 9a-fluorine substituent into the obtained 21-acetate and optionally the 21-position Acetoxy group of the obtained 6a-fluoromethyl-9a-fluoro-21-acetate hydrolyzed.

Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Steroidverbindungen besitzen ausgeprägte entzündungswidrige, salz- und wasserregulierende, hypophysenhemmende, progestationale, glucocorticoide und antianabolische Eigenschaften bei verbessertem Verhältnis von therapeutischer Wirksamkeit zu unerwünschten Nebenreaktionen, wie Magen- und Darmstörungen, Ödernen usw., die bekanntlich von ähnlichen physiologisch wirksamen Steroiden ohne 6a-ständige Fluormethylgruppe verursacht werden. Sie eignen sich daher zur Behandlung von Entzündungen der Haut, Augen, Atemwege, Knochen und innerer Organe, die von Bakterien oder Viren, Kontaktdermatitis, allergischen Erscheinungen oder rheumatischer Arthritis herrühren. Sie können zu diesem Zweck in üblicher Weise zu Salben, Cremes, Lotionen, Sprays, Tabletten, Suspensionen und Lösungen verarbeitet werden, gegebenenfalls zusammen mit Antibiotika, insbesondere Penicillinen, Neomycin, Tetracyclin, Chloromycetin und Novobioein, sowie mit fungiziden Mitteln, wie Griseofulvin.Possess the novel steroid compounds obtainable according to the invention pronounced anti-inflammatory, salt and water regulating, pituitary inhibiting, progestational, glucocorticoid and anti-anabolic properties with improved Ratio of therapeutic effectiveness to undesirable side reactions, such as Gastric and intestinal disorders, edema, etc., which are known to be of similar physiological effective steroids without a 6a fluoromethyl group. You own It is therefore used to treat inflammation of the skin, eyes, airways, and bones internal organs caused by bacteria or viruses, contact dermatitis, allergic phenomena or rheumatoid arthritis. You can do this in the usual way processed into ointments, creams, lotions, sprays, tablets, suspensions and solutions are, if necessary together with antibiotics, especially penicillins, neomycin, Tetracycline, chloromycetin and novobioein, as well as fungicidal agents such as griseofulvin.

Den Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren erhält man in folgender Weise: Durch Behandlung von 17a,21-Dihydroxy-4-pregnen-3,11,10-trion mit Formaldehyd in Gegenwart starker Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Perchlor-, Schwefelsäure u. ä., stellt man das entsprechende 17 : 20,20 21-Bismethylendioxyderivat her. Das erhaltene 17 20,20 : 21-Bismethylendioxy-4-pregnen-3,11 -dion wird anschließend einer Enolacylierung mit einem Alkenylacylat in Gegenwart eines Säurekatalysators, z. B. Isopropenylacetat in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure, oder anderen Enolacylierungsmitteln unterworfen. Das erhaltene 17 : 20,20 : 21 - Bismethylendioxy - 3,5 - pregnadien-1 1-on-3-acylat wird sodann mit Natriumborhydrid oder einem anderen geeigneten Reduktionsmittel hydriert und nachfolgend wieder acyliert, worauf man ein 17 : 20,20 : 21-Bismethylendioxy-3fl,11p-dihydroxy -5-pregnen-3-acylat erhält. Dieses wird in Gegenwart eines Katalysators mit Kohlenmonoxyd und Wasserstoff unter Überdruck zum 17 : 20,20 : 21-Bismethylendioxy-6a-hydroxymethyl-.3fl,lIß-dihydroxy-5a-pregnan-3-acylat hydroxymethyhert und anschließend mit einem organischen Sulfonylhalogenid, z. B. p-Toluolsulfonylehlorid, zum entsprechenden Tosyloxymethylderivat umgesetzt. Die Tosyloxymethylgruppe wird darauf mit einem Alkalifluorid, z. B. wasserfreiern Kaliumfluorid, in eine Fluormethylgruppe umgewandelt, und nach Alkalihydrolyse erhält man 17 : 20,20 : 21-Bismethylendioxy - 6a - fluormethyl - 3ß,llß - dihydroxy-5a-pregnan. Anschließend wird nach Oppenauer, d. h. in einem Keton, wie Aceton oder Cyclohexanon, mit einem Aluminiumalkoholat, z. B. Aluminiumisopropylat, oxydiert, worauf man 17 : 20,20 : 21-Bismethylendioxy - 6a - fluormethyl - 1 Iß - hydroxy-5a-pregnan-3-on erhält. Dieses geht bei der Dehydrierung mit Selendioxyd in den erfindungsgemäß eingesetzten Ausgangsstoff, das 17 : 20,20 : 21-Bisiiiethylendioxy-6a-fluoriiiethyl- 11 ß-hydroxy- 1,4-pregnadien-3-on, über. Für seine Herstellung wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.The starting material for the process according to the invention is obtained in the following way: By treating 17a, 21-dihydroxy-4-pregnen-3,11,10-trione with formaldehyde in the presence of strong acids such as hydrochloric, perchloric, sulfuric acid and the like ., the corresponding 17: 20.20 21-bismethylenedioxy derivative is prepared. The obtained 17 20.20 : 21-bismethylenedioxy-4-pregnen-3,11 -dione is then enolacylated with an alkenylate in the presence of an acid catalyst, e.g. B. isopropenyl acetate in the presence of p-toluenesulfonic acid, or other enol acylating agents. The obtained 17: 20.20 : 21 - bismethylenedioxy - 3,5 - pregnadien-1 1-one-3-acylate is then hydrogenated with sodium borohydride or another suitable reducing agent and subsequently acylated again, whereupon a 17: 20.20 : 21-bismethylenedioxy-3fl, 11p-dihydroxy -5-pregnen-3-acylate is obtained. This is hydroxymethylated in the presence of a catalyst with carbon monoxide and hydrogen under excess pressure to 17: 20, 20 : 21-bismethylenedioxy-6a-hydroxymethyl-.3fl, lIß-dihydroxy-5a-pregnane-3-acylate and then with an organic sulfonyl halide, z . B. p-toluenesulfonyl chloride, converted to the corresponding tosyloxymethyl derivative. The tosyloxymethyl group is then treated with an alkali fluoride, e.g. B. anhydrous potassium fluoride, converted into a fluoromethyl group, and after alkali hydrolysis one obtains 17: 20, 20 : 21-bismethylenedioxy - 6a - fluoromethyl - 3ß, 11ß - dihydroxy-5a-pregnane. Then, according to Oppenauer, d. H. in a ketone such as acetone or cyclohexanone with an aluminum alcoholate, e.g. B. aluminum isopropoxide, whereupon 17: 20, 20 : 21-bismethylenedioxy - 6a - fluoromethyl -1 Iß - hydroxy-5a-pregnan-3-one is obtained. This goes in the dehydrogenation with selenium dioxide in the inventively used starting material, the 17: 20,20: 21-Bisiiiethylendioxy-6a-fluoriiiethyl- 11 beta-hydroxy-1,4-pregnadien-3-one, about. Protection is not sought for its production in the context of the present invention.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren: Beispiel a) 6a-Fluormethyl-Ilß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion Durch lOccm auf einem Dampfbad erhitzter 60()/oiger Ameisensäure wird 5 Minuten Stickstoff geleitet. Dann werden der heißen Ameisensäure 60 mg 17 : 20,20 : 21-Bismethylendioxy-6a-fluoriiietliyl-Il#-hydroxy-1,4-pregnadien-3-on (F. - 255 bis 265'C) zugefügt, worauf man noch 15 Minuten unter Einleiten von Stickstoff auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung in eine Eis-Natriumbicarbonat-Mischung gegossen und das organische Material mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Zurück bleiben 57 mg kristalfines festes Material, die in 20 ml Methanol gelöst werden, die zuvor 20 Minuten mit Stickstoff behandelt wurden. Dann wird eine wäßrige Lösung von Kaliumbicarbonat (100 mgin 10 ml stickstoffbehandeltem Wasser) zugefügt und das Gemisch etwa 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird Essigsäure bis zum pH 7 zugeflügt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Aus dem Rückstand wird das organische Material mit Methylenehlorid extrahiert und der Extrakt mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen bleiben 58 mg kristallines Material zurück, die in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat gelöst und über eine Säule aus 5,0 g synthetischem Magnesiumsilikat chromatographiert werden, die zuvor mit Hexankohlenwasserstoffen (»Skellysolve B«) befeuchtet wurden. Aus den mit 30% Aceton-Hexankohlenwasserstoffen erhaltenen Eluaten werden leichtgefärbte Kristalle gewonnen, die nach der Umkristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen 19 mg 6a-Fluormethyl- 1 Iß,17a,21 -trihydroxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunkt 232 bis 235'C ergeben. Analyse für C22H29F05: Berechnet ..... C 67,35, H 7,4, F 4,85; gefunden ..... C 67,77, H 7,95, F 5,24.The following example illustrates the process according to the invention: Example a) 6a-fluoromethyl-ILß, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione 60% formic acid heated on a steam bath becomes nitrogen for 5 minutes by 10ccm directed. Then 60 mg of 17: 20, 20 : 21-bismethylenedioxy-6a-fluorineietliyl-II # -hydroxy-1,4-pregnadien-3-one ( temperature - 255 to 265 ° C.) are added to the hot formic acid, whereupon one further Heated for 15 minutes on the steam bath while passing in nitrogen. After cooling, the solution is poured into an ice-sodium bicarbonate mixture and the organic material is extracted with methylene chloride. The extract is washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off. What remains is 57 mg of crystalline solid material, which are dissolved in 20 ml of methanol that has previously been treated with nitrogen for 20 minutes. An aqueous solution of potassium bicarbonate (100 mg in 10 ml of nitrogen treated water) is then added and the mixture is stirred at room temperature for about 48 hours. Then acetic acid is added up to pH 7 and the solvent is removed under vacuum. The organic material is extracted from the residue with methylene chloride and the extract is dried with sodium sulfate. After evaporation, 58 mg of crystalline material remain, which are dissolved in a mixture of methylene chloride and ethyl acetate and chromatographed on a column of 5.0 g of synthetic magnesium silicate that has previously been moistened with hexane hydrocarbons ("Skellysolve B"). From the eluates obtained with 30% acetone-hexane hydrocarbons, slightly colored crystals are obtained, which after recrystallization from acetone-hexane hydrocarbons 19 mg of 6a-fluoromethyl- 1 Iß, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione from Melting point 232 to 235'C result. Analysis for C22H29F05: Calculated ..... C 67.35, H 7.4, F 4.85; found ..... C 67.77, H 7.95, F 5.24.

b) 6a-Fluormethyl-Ilß,17a,21-trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21 -acetat 0,338 g 6a - Fluormethyl - 1 Iß, 17a,21 - trihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion werden über Nacht in 10 ml Pyridin, das 2,5 ml Acetanhydrid enthält, stehengelassen. Nach 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch in eine Eis-Natriumbicarbonat-Mischung gegossen und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser, verdünnter Schwefelsäure und wieder mit Wasser gewaschen, bis sie neutral sind, und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhält man ein leichtgefärbtes, kristallines Produkt, das nach der Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und Hexankohlenwasserstoffen 248 mg 6a-Fluormethyl- 11 ß, 17a,21 -trihydroxy- 1,4-pregnadien-3.20-dion-21-acetat vom Schmelzpunkt 226 bis 229'C ergibt. Durch Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelgemisch erhält man ein gereinigtes Produkt vom Schmelzpunkt 231 bis 233'C. b) 6a-fluoromethyl-ILß, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21 acetate 0.338 g 6a - fluoromethyl - 1 Iß, 17a, 21 - trihydroxy-1,4-pregnadiene- 3,20-dione are left to stand overnight in 10 ml of pyridine containing 2.5 ml of acetic anhydride. After 18 hours the reaction mixture is poured into an ice-sodium bicarbonate mixture and then extracted with ethyl acetate. The combined extracts are washed with water, dilute sulfuric acid and again with water until neutral and then dried over sodium sulfate. After removal of the solvent, a slightly colored, crystalline product is obtained which, after recrystallization from a mixture of acetone and hexane hydrocarbons, 248 mg of 6a-fluoromethyl- 11β, 17a, 21-trihydroxy-1,4-pregnadiene-3.20-dione-21 acetate with a melting point of 226 to 229 ° C. A purified product with a melting point of 231 to 233 ° C. is obtained by recrystallization from the same solvent mixture.

Das Infrarotspektrum bestätigte die angenommene Struktur. Analyse für C.-#4H.,31F06: Berechnet ..... C 66,36, H 7,14, F 4,38; gefunden ..... C 66,23, H 7,34, F 4,8 1. c) 6ct-Fluormethyl-Ilß,17a,21-trihydroxy-9a-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat Eine Lösung von 1,0 g 6a-Fluorinethyl- 11 fl, 1 7a,21 -trihydroxy - 1,4 - pregnadien - 3,20 - dion - 21 - acetat in 30 ml Pyridin wird mit 0,6 g N-Bromacetamid versetzt. Nach 15minutigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung auf 5 bis IO'C gekühlt und unter Schütteln so lange Schwefeldioxyd auf die Oberfläche der Lösung geleitet, bis angesäuertes Kaliumjodid-Stärkepapier nicht mehr gefärbt wird. Während der Schwefeldioxydbehandlung wird das Reaktionsgemisch warm. Durch Kühlung von außen und entsprechende Dosierung der Schwefeldioxydzufuhr wird die Temperatur auf unter 30'C gehalten. Dann wird zum Reaktionsgemisch Eiswasser gegeben und der erhaltene Niederschlag aus 6a-Fluormethyl-17a,21 -dihydroxy-1,4,9(I1)-pregnatrien-3,20-dion-21-acetat aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert.The infrared spectrum confirmed the assumed structure. Analysis for C- # 4H., 31F06: Calculated ..... C 66.36, H 7.14, F 4.38; found ..... C 66.23, H 7.34, F 4.8 1. c) 6ct-fluoromethyl-ILß, 17a, 21-trihydroxy-9a-fluoro-1,4-pregnadiene-3.20- dione-21-acetate A solution of 1.0 g of 6a-fluoroethyl- 11 fl, 1 7a, 21 -trihydroxy - 1,4 - pregnadiene -3.20- dione - 21 - acetate in 30 ml of pyridine is 0.6 g of N-bromoacetamide are added. After standing for 15 minutes at room temperature, the solution is cooled to 5 to 10 ° C and sulfur dioxide is passed onto the surface of the solution while shaking until acidified potassium iodide starch paper is no longer colored. The reaction mixture becomes warm during the sulfur dioxide treatment. The temperature is kept below 30 ° C. by external cooling and appropriate metering of the sulfur dioxide supply. Ice water is then added to the reaction mixture and the resulting precipitate is recrystallized from 6a-fluoromethyl-17a, 21-dihydroxy-1,4,9 (I1) -pregnatriene-3,20-dione-21-acetate from acetone-hexane hydrocarbons.

Zu einer Lösung von 6,0 g 6a-Fluormethyl-17a,21 - dihydroxy - 1,4,9(11) - pregnatrien - 3,20 - dion-21-acetat in 100m1 Methylenehlorid und 200m1 tert.Butylalkohol wird eine Lösung von 14m1 72%iger Perchlorsäure in 100 ml Wasser und sodann eine Lösung von 2,5 g N-Bromacetamid in 60 ml tert. Butylalkohol gegeben. Nach 15minutigem Rühren des Reaktionsgemisches wird eine Lösung von 3 g Natriumsulfit in 150 ml Wasser zugefügt und das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 50'C auf ein kleines Volumen eingeengt. Dann wird in einem Eisbad gekühlt und unter Rühren mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt. Nach Istündigem Rühren wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und der Filterkuchen aus 6a-Fluormethyl-1 Iß, 17a,21 - trihydroxy - 9a - brom - 1,4 - pregnadien- 3,20-dion-21-acetat mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet.To a solution of 6.0 g of 6a-fluoromethyl-17a, 21 - dihydroxy - 1,4,9 (11) - pregnatrien - 3,20 - dione 21-acetate in 200m1 100M1 fuse Methylenehlorid and tert-butyl, a solution of 14m1 of 72% perchloric acid in 100 ml of water and then a solution of 2.5 g of N-bromoacetamide in 60 ml of tert. Given butyl alcohol. After the reaction mixture has been stirred for 15 minutes, a solution of 3 g of sodium sulfite in 150 ml of water is added and the reaction mixture is concentrated to a small volume under reduced pressure at 50.degree. It is then cooled in an ice bath and the same volume of water is added while stirring. After stirring for 1 hour, the precipitated product is filtered off and the filter cake made of 6a-fluoromethyl-1 Iß, 17a, 21 - trihydroxy -9a- bromo - 1,4 - pregnadiene-3,20-dione-21-acetate is washed with water and on the Air dried.

Zu einer Lösung von 7,Og 6a-Fluormethyl-1 Iß, 1 7a,21 - trihydroxy - 9a - brom - 1,4 - pregnadien-3,20-dion-21-acetat in 200m1 Aceton werden 7,Og Kaliumacetat gegeben. Die erhaltene Suspension wird unter Rückfluß 17 Stunden zum Sieden erhitzt. Dann wird auf einem Dampfbad unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Methylenehlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dann wird der Rückstand in Methylenehlorid wieder aufgelöst und über synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Die Säule wird mit Hexankohlenwasserstoffen, die steigende Anteile Aceton enthalten, eluiert. Das ausgewaschene 6-Fluormethyl-9ß,llß-oxido-17a,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat wird durch Eindampfen des Eluats vom Lösungsmittel befreit.To a solution of 7, Og 6a-fluoromethyl-1 Eat, 1 7a, 21 - trihydroxy - 9a - bromo - 1,4 - pregnadiene-3,20-dione-21-acetate in 200m1 of acetone are added 7, Og potassium acetate. The suspension obtained is heated to boiling under reflux for 17 hours. It is then concentrated to a small volume on a steam bath under reduced pressure, diluted with water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extracts are combined, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The residue is then redissolved in methylene chloride and chromatographed over synthetic magnesium silicate. The column is eluted with hexane hydrocarbons containing increasing proportions of acetone. The washed-out 6-fluoromethyl-9β, 11β-oxido-17a, 21-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate is freed from the solvent by evaporating the eluate.

Zu etwa 1,3g Fluorwasserstoff in einer Polyäthylenflasche werden bei -60'C 2,3m1 Tetrahydrofuran und dann eine Lösung von 50Omg 6a - Fluormethyl - 9j3,1 Iß - oxido - 17a,21 - dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat in 2m1 Methylenchlorid gegeben. Die Steroidlösung wird mit einem weiteren Milliliter Methylenchlorid nachgespült. Die hellrote Lösung wird etwa 1 Stunde bei -30'C und dann etwa 18 Stunden bei -i-5jC stehengelassen. Danach wird sie vorsichtig mit überschüssiger, kalter Natriumbicarbonatlösung vermischt und das organische Material mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiern Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt. Dann wird die Lösung über synthetisches Magnesiumsilikat chromatographiert. Zur Entwicklung der Säule werden Hexankohlenwasserstoffe mit steigenden Anteilen an Aceton verwendet. Das eluierte 6a-Fluormethyl-1 1f3,17a,21-trihydroxy-9a-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat wird durch Eindampfen der Eluatfraktionen vom Lösungsmittel befreit und durch Umkristallisation aus Aceton-Hexankohlenwasserstoffen gereinigt. F. = 215 bis 217'C. Analyse für C._",H3oF--,06: Berechnet ..... F 8,41, gefunden ..... F 8,47. d) 6a-Fluormethyl-Ilß,17a,21-trihydroxy-9a-fluor-1,4-pregnadien-3.20-dion 3g 6a-Fluormethyl-Ilfl,17a,21-trihydroxy-9a-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion-21-acetat werden in 300 ml Methanol gelöst, das zuvor durch Hindurchleiten von Stickstoff (10 Minuten) von Luftsauerstoff befreit wurde. Der Lösung werden 25 ml einer ebenfalls von Sauerstoff befreiten 5%igen wäßrigen Lösung von Kaliumbicarbonat zugefügt. Dieses Gemisch läßt man 5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen und neutralisiert darauf mit verdünnter Essigsäure. Dann Wird das Gemisch auf einem Wasserbad bei 60'C unter vermindertem Druck auf etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt, mit Wasser versetzt und gekühlt. Das ausgefallene kristalline 6a-Fluormethyl-Ilß,17a,21-trihydroxy-9a-fluor-4-pregnen-3,20-dion wird auf einem Filter gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.To about 1.3g of hydrogen fluoride in a polyethylene bottle add 2.3m1 of tetrahydrofuran at -60'C and then a solution of 50Omg of 6a - fluoromethyl - 9j3.1 Iß - oxido - 17a, 21 - dihydroxy-4-pregnen-3.20- dione-21-acetate in 2m1 methylene chloride. The steroid solution is rinsed with another milliliter of methylene chloride. The light red solution is left to stand for about 1 hour at -30 ° C and then for about 18 hours at -i-5 ° C. It is then carefully mixed with excess, cold sodium bicarbonate solution and the organic material is extracted with methylene chloride. The combined extracts are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to a small volume. The solution is then chromatographed over synthetic magnesium silicate. Hexane hydrocarbons with increasing proportions of acetone are used to develop the column. The eluted 6a-fluoromethyl-1 1f3,17a, 21-trihydroxy-9a-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate is freed from the solvent by evaporation of the eluate fractions and purified by recrystallization from acetone-hexane hydrocarbons . F. = 215 to 217'C. Analysis for C ._ ", H3oF-, 06: Calculated ..... F 8.41, found ..... F 8.47. D) 6a-fluoromethyl-ILß, 17a, 21-trihydroxy-9a -fluoro-1,4-pregnadiene-3.20-dione 3g 6a-fluoromethyl-Ilfl, 17a, 21-trihydroxy-9a-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione-21-acetate are dissolved in 300 ml of methanol which has previously been freed from atmospheric oxygen by bubbling nitrogen through it (10 minutes). 25 ml of a likewise deoxygenated 5% aqueous solution of potassium bicarbonate are added to the solution. This mixture is left to stand for 5 hours at room temperature under nitrogen and then neutralized with The mixture is then concentrated to about a third of its volume on a water bath at 60 ° C. under reduced pressure, mixed with water and cooled. 4-pregnen-3,20-dione is collected on a filter, washed with water and dried.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of therapeutically effective 6a-fluoromethyl steroids of the general formula in which X is hydrogen or fluorine and R is hydrogen or the acetyl radical, characterized in that a compound of the general formula is obtained by methods known per se hydrolyzed, optionally the 6a - fluoromethyl -11, 17a, 21 - trihydroxy - 1,4 - pregnadiene-3,20-dione obtained acetylated, optionally introducing a 9a-fluorine substituent into the 21-acetate obtained and optionally the 21-position Acetoxy group of the obtained 6a-fluoromethyl-9a-fluoro-21-acetate hydrolyzed.