DE1027668B

DE1027668B - Method of making steroids

Info

Publication number: DE1027668B
Application number: DEU3701A
Authority: DE
Inventors: John Alexander Hogg; Frank Harris Lincoln Jun
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1955-01-31
Filing date: 1956-01-11
Publication date: 1958-04-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Steroiden Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-niedrig-Alkyl-9a-halogen-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dionen und ihren 21-Estern sowie von 2-niedrig-Alkyl-9a-halogen-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trionen und deren 21-Estern, von denen insbesondere die 2-Methyl-9a-fluor-Verbindungen hervorragende mineralcorticoide, glucocorticoide und entzündungsbekämpfende Wirkungen aufweisen. Sie können als Heilmittel bei Entzündungen der Haut, der Augen und der Ohren von Menschen und Haustieren verwendet werden, die durch Kontaktdermatitis, allergische Reaktionen oder andere physiologische Funktionsstörungen und zahlreiche Bakterien- und Pilzinfektionen hervorgerufen wurden. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Formeln veranschaulicht: in welchen Ac ein Acylradikal einer Kohlenwasserstoffsäure mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und X ein Halogen vom Atomgewicht 19 bis 36, d. h. Fluor oder Chlor bedeutet. Der Ausdruck »niedriges Alkyl« in den Formeln und der vorliegenden Beschreibung bedeutet ein Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.Process for the preparation of steroids The present invention relates to a process for the preparation of 2-lower alkyl-9a-halogen-11β, 17a, 21-trioxy-4-pregnene-3,20-diones and their 21-esters as well as of 2-lower-alkyl-9a-halogen-17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-triones and their 21-esters, of which in particular the 2-methyl-9a-fluoro compounds are excellent mineral corticoids, glucocorticoids and have anti-inflammatory effects. They can be used as a remedy for inflammation of the skin, eyes and ears of humans and pets caused by contact dermatitis, allergic reactions or other physiological disorders and numerous bacterial and fungal infections. The method according to the invention is illustrated by the following formulas: in which Ac is an acyl radical of a hydrocarbon acid having 1 to 12 carbon atoms and X is a halogen of atomic weight 19 to 36, ie fluorine or chlorine. The term "lower alkyl" in the formulas and in the present specification means an alkyl having 1 to 8 carbon atoms.

Durch Oxydation der 11ß-ständigen Hydroxylgruppe eines 2-niedrig-Alkyl-9a-halogen-11ß, 17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dions erhält man das entsprechende 2-niedrig-Alkyl-9a-halogen-17a-oxy-21- acyloxy-4-pregnen-3,11,20-trion. Diese Steroide besitzen ebenfalls Nebennierenrinden-Hormonwirkung, die sich deutlich von derjenigen der entsprechenden Ester des 17a,21-Dioxy-4-pregnen-3,11,20-trions unterscheiden. Besonders wirksam erweist sich das 2-Methyl-9a-fluor-17a-21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trion und seine 21-Ester, wobei die Estergruppe eine niedere Acyloxy- und vorzugsweise eine Acetoxygruppe ist. Diese Verbindungen weisen eine beispielsweise mineralcorticoide, glucocorticoide und entzündungswidrige Wirkung auf, die sich von derjenigen der natürlichen oder bisher bekannten synthetischen Nebennierenrindenhormone unterscheidet. Ihre Wirkung gegen Entzündungen ist von besonderer Stärke.By oxidation of the 11ß-hydroxyl group of a 2-lower-alkyl-9a-halogen-11ß, 17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione, the corresponding 2-lower-alkyl-9a-halogen-17a-oxy-21- acyloxy-4-pregnene-3,11,20-trione. These steroids also have adrenal hormone effects, which differs significantly from that of the corresponding esters of 17a, 21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trione differentiate. 2-Methyl-9a-fluoro-17a-21-dioxy-4-pregnen-3,11,20-trione has proven to be particularly effective and its 21-ester, the ester group being a lower acyloxy and preferably is an acetoxy group. These compounds have, for example, a mineral corticoid, glucocorticoid and anti-inflammatory effects that differ from those of the natural or previously known synthetic adrenal cortex hormones. Its anti-inflammatory effect is particularly strong.

So besitzen z. B. die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten 2-Methyl-9a-fluor-Nebennierenrindenhormone eine etwa 20- bis 30mal größere glucocorticoide Wirkung, eine etwa 8,5mal größere entzündungswidrige Wirkung und eine etwa 60mal größere mineralcorticoide Wirkung als Dehydrocorticosteron-acetat.So have z. B. those produced by the process of the invention 2-methyl-9a-fluoro adrenal cortical hormone is an approximately 20 to 30 times larger glucocorticoid Effect, an anti-inflammatory effect about 8.5 times greater and one about 60 times greater mineral corticoid effect than dehydrocorticosterone acetate.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen können oral, örtlich oder parenteral verabreicht werden.The compounds prepared by the process of the invention can be administered orally, topically or parenterally.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.The following examples explain the process according to the invention.

Beispiel 1 2-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion Eine Lösung von 1,07 g (2,57 Millimol) 2-Methyl-9:11-ß-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion, das durch Umsetzung der entsprechenden, in 9(11)-Stellung ungesättigten Verbindung mit unterbromiger Säure und anschließende Behandlung des erhaltenen Bromhydrins mit einem HBr- abspaltenden Mittel hergestellt worden war, in 150 ccm Methylenchlorid wird durch Destillation auf 50 ccm eingeengt. Diesem Konzentrat fügt man bei Zimmertemperatur 5 ccm 48°j,iger Fluorwasserstoffsäure bei (zur Beschleunigung der Reaktion können noch 0,5 ccm 71°/oige Perchlorsäure zugesetzt werden). Nach 6stündigem starkem Rühren .gießt man das Gemisch in einen Überschuß 5°/oiger kalter wäßriger Natriumbikarbonatlösung. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und auf eine Säule von 100 g synthetischem Magnesiumsilikat (bekannt unter der Handelsbezeichnung »Florisil«) gegeben. Die Säule wird mit 200-ccm-Portionen Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter der Handelsbezeichnung »Skellysolve B«) mit 10 °/o Aceton entwickelt. Die B. bis 16. Eluatfraktionen enthalten 0,61 g 2-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion, welches nach Kristallisation aus Aceton, »Skellysolve B« bei 218 bis 222°C unter Zersetzung schmilzt. Eine aus demselben Lösungsmittel nochmals umkristallisierte Probe schmilzt bei 225 bis 228° C unter Zersetzung, weist eine Drehung [a]D = -f-156° in Dioxan und eine Absorption Alkohol 4d. = 239 m#L, E = 15,850 auf. Die Analyse ergibt: C24 HsaF 0 6 Berechnet ...... C 66,03, H 7,62, F 4,35; .gefunden ....... C 65,62, H 7,54, F 3,87. Beispiel 2 2-Methyl-9a-fluor-11ß, 17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion Man befreit eine Lösung von 437 mg 2-Methyl-9afluor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion, das, wie im Beispiell beschrieben, hergestellt wurde, von Sauerstoff, indem man Stickstoff hindurchleitet. Eine Lösung von 404 mg Kaliumbicarbonat in 4 ccm Wasser wird auf dieselbe Art vom Sauerstoff befreit. Dann werden beide Lösungen bei einer Temperatur zwischen 18 und 20°C in einer Stickstoffatmosphäre gemischt und 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei der Einfluß des Luftsauerstoffs mittels Stickstoff verhindert wird. Nun wird die Lösung mit Eisessig neutralisiert. Man konzentriert die neutrale Lösung durch Destillation bei Zimmertemperatur unter vermindertem Druck und kühlt sie anschließend 16 Stunden in einem Kühlschrank. Das ausgefallene 2-Methyl-9a-fluor-11ß,17a,21-trioxy-4-pregnen-3,20-dion wird abfiltriert und getrocknet. Es hat einen Schmelzpunkt von 237 bis 238°C, eine Drehung von [äAD = + 185° (in 95°/oigem Alkohol) und eine Absorption in Alkohol von 2",.x = 242 m#L; E = 15,250.Example 1 2-Methyl-9a-fluoro-11ß, 17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione A solution of 1.07 g (2.57 millimoles) 2-methyl-9: 11- ß-oxido-17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione, obtained by reacting the corresponding compound unsaturated in the 9 (11) position with hypobromous acid and then treating the bromohydrin obtained with an HBr separating agent had been prepared, in 150 cc of methylene chloride is concentrated by distillation to 50 cc. 5 cc of 48 ° hydrofluoric acid is added to this concentrate at room temperature (0.5 cc of 71% perchloric acid can be added to accelerate the reaction). After stirring vigorously for 6 hours, the mixture is poured into an excess of 5% cold aqueous sodium bicarbonate solution. The methylene chloride phase is separated off, dried with sodium sulfate and placed on a column of 100 g of synthetic magnesium silicate (known under the trade name "Florisil"). The column is developed with 200 cc portions of hexane hydrocarbons (known under the trade name "Skellysolve B") with 10% acetone. The B. to 16. eluate fractions contain 0.61 g of 2-methyl-9a-fluoro-11ß, 17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione, which after crystallization from acetone, "Skellysolve B" melts at 218 to 222 ° C with decomposition. A sample recrystallized again from the same solvent melts at 225 to 228 ° C. with decomposition, has a rotation [a] D = -f-156 ° in dioxane and an absorption alcohol 4d. = 239 m # L, E = 15,850. The analysis gives: C24 HsaF 0 6 Calculated ...... C 66.03, H 7.62, F 4.35; Found ....... C 65.62, H 7.54, F 3.87. Example 2 2-Methyl-9a-fluoro-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione A solution of 437 mg of 2-methyl-9afluoro-11ß, 17a-dioxy-21-acetoxy- 4-pregnen-3,20-dione, prepared as described in the example, from oxygen by bubbling nitrogen through it. A solution of 404 mg of potassium bicarbonate in 4 cc of water is deoxygenated in the same way. The two solutions are then mixed at a temperature between 18 and 20 ° C. in a nitrogen atmosphere and stirred for 5 hours at room temperature, the influence of atmospheric oxygen being prevented by means of nitrogen. Now the solution is neutralized with glacial acetic acid. The neutral solution is concentrated by distillation at room temperature under reduced pressure and then cooled in a refrigerator for 16 hours. The precipitated 2-methyl-9a-fluoro-11ß, 17a, 21-trioxy-4-pregnen-3,20-dione is filtered off and dried. It has a melting point of 237 to 238 ° C., a rotation of [äAD = + 185 ° (in 95% alcohol) and an absorption in alcohol of 2 ", x = 242 m # L; E = 15.250.

Beispiel 3 2-Methyl-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,11,20-trion Einer Lösung von 174 mg (0,04 Mol) 2-Methyl-9a-fluor-11ß,17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dion (hergestellt wie vorstehend beschrieben) in 11,9 ccm Eisessig, die auf 14°C abgekühlt ist, fügt man unter Rühren während 20 Minuten tropfenweise eine Lösung von 0,55 g Chromtrioxyd in 1 ccm Eisessig und 1 ccm Wasser zu. Dann läßt man die Temperatur des Gemisches während einer Stunde auf 18°C ansteigen. Der Überschuß an Chromtrioxyd wird durch Zugabe einer wäßrigen Natriumsulfitlösung zerstört und das Produkt mit drei 15-ccm-Portionen Äther aus dem Reaktionsgemisch extrahiert, die Extrakte vereint, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und der Äther abgedampft. Der Rückstand besteht im wesentlichen aus 2-Methy l-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,11,20-trion, das durch Chromatographieren an einer Säule von 10 g synthetischem Magnesiumsilikat (»Florisil«) gereinigt wird. Das Entwickeln der Säule mit »Skellysolve B « unter Zusatz von steigenden Mengen Aceton ergibt Eluate von reinem 2-Methyl-9a-fluor-17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,11,20-trion.Example 3 2-Methyl-9a-fluoro-17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,11,20-trione A solution of 174 mg (0.04 mol) of 2-methyl-9a-fluoro-11ß, 17a-dioxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,20-dione (prepared as described above) in 11.9 cc of glacial acetic acid that has cooled to 14 ° C a solution of 0.55 is added dropwise over 20 minutes with stirring g of chromium trioxide in 1 cc of glacial acetic acid and 1 cc of water. Then leave the temperature of the mixture rise to 18 ° C over an hour. The excess of chromium trioxide is destroyed by adding an aqueous sodium sulfite solution and the product with three 15 ccm portions of ether extracted from the reaction mixture, the extracts combined, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and the ether evaporated. The residue consists essentially of 2-methyl-9a-fluoro-17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,11,20-trione, by chromatography on a column of 10 g of synthetic magnesium silicate ("Florisil") is cleaned. Developing the column with "Skellysolve B" below Addition of increasing amounts of acetone gives eluates of pure 2-methyl-9a-fluoro-17a-oxy-21-acetoxy-4-pregnen-3,11,20-trione.

Claims

PATENT CLAIMS:. 1. Process for the preparation of steroids of the general formula in which X denotes a fluorine or chlorine atom in the a position, R denotes a 0 H group in the β position or a keto group and Ac denotes the acyl radical of a carboxylic acid having 1 to 12 carbon atoms, characterized in that a 2-lower alkyl-9 , llß-oxido-17a-oxy-21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dione treated in a known manner with fluorine or hydrogen chloride, optionally saponified the acyloxy group in a known manner and the hydroxyl group of the compound obtained in a known manner oxidized with chromic acid.

2. Procedure according to claim 1, characterized in that a corresponding 2-1-methyl-9, 11ßoxidosteroid used as a starting compound.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that that the starting material is a 2-lower-alkyl-9,11ß-oxido-17a-oxy-21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dione used, the reaction of a 2-lower-alkyl-17a-oxy-21-acyloxy-4,9 (11) -pregnadiene-3,20-dione with hypobromous acid and conversion of the 2-lower-alkyl-9a-bromo-11ß, 17a-dioxy-21-acyloxy-4-pregnen-3,20-dione obtained into the corresponding 9 (11) -oxido compound.