Verfahren zur Herstellung von Steroiden Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9a,21-difluor-11,B,17a-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dionen.
Das erfindungsgemässe Verfahren, das z. B. anhand der folgenden Formeln dargestellt werden kann
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ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9,11-oxydo-17a- hydroxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion mit Fluorwasserstoff behandelt.
Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden Ver bindungen können aus den gemäss dem Verfahren der schweizerischen Patentschrift Nr. 364255 erhält lichen 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-lli3,17a-dihydroxy- 21-fluor-4-pregnen-3,20-dionen erhalten werden durch Dehydratisierung, beispiels weise mit Thionylchlorid oder vorzugsweise mit einem Säure-N-halogenamid oder N-halogenimid und anschliessend mit wasserfreiem Schwefeldioxyd unter Bildung der entsprechenden 6a-Alkyl (oder 6a-Aryl)-17a-hydroxy-21-fluor- 4,
9 (11)-pregnadien-3,20-dione, die durch Behandlung mit einer unterhalogenigen Säure in die entsprechenden 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9a-halogen-11,B,17a- dihydroxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dione übergehen;
behandelt man diese mit einer milden Base, so erhält man die entsprechenden 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9,B,11ss-oxydo-17a- hydroxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dione. Die erfindungsgemäss daraus erhaltenen 6a-Alkyl (oder 6a-Aryl)-9a,21-difluor- 11,8,17a-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dione können gewünschtenfalls mit Chromsäureanhydrid oder einem Bichromat zu 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9a,21-difluor- 17a-hydroxy-4-pregnen-3,11,
20-trionen umgesetzt werden. Die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbin dungen, insbesondere 6a-Methyl-9a,21-difluor-11ss,17a-dihydroxy- 4-pregnen-3,20-dion sowie das aus diesem herstellbaren 6-Methyl-9a,21-difluor-17a-hydroxy- 4-pregnen-3,11,20-trion, besitzen einen hohen Grad an glucocorticoider Wirk samkeit, welche diejenige von Hydrocortison oder Cortison um das Mehrfache übersteigt.
Ausserdem bewirken sie keine Salzretention, sondern weisen eindeutig diuretische Eigenschaften auf. Sie besitzen ferner eine starke entzündungshemmende Aktivität und sind daher wertvolle Mittel zur Behandlung von Arthritis, insbesondere in Fällen, in welchen zu sätzlich zu chronischen congestiven Herzstörungen nephrotische Syndrome und andere Zirkulations- störungen auftreten. Die Verbindungen können z. B. als orale Präparate und Tabletten verabreicht wer den.
Besonders wertvoll ist das neue 6a-Methyl-9 a,21-difluor-11 ss, l7 a-dioxy- 4-pregnen-3,20-dion, welches auch für örtliche Applikationen, z. B. in Salben, Lotionen, Gelen, Cremen, Suppositorien, Stäbchen, wässrigen Suspensionen usw., angewendet werden kann.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das betreffende 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9,11-oxydo-17a- hydroxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion vorzugsweise in einem Lösungsmittel mit Fluor wasserstoff umgesetzt.
Als Lösungsmittel für diese Reaktion eignen sich Methylenchlorid, Tetrahydro- furan, Äthylendichlorid, Chloroform, Tetrachlor- kohlenstoff und deren Gemische und dergleichen, wobei vorzugsweise Methylenchlorid und Tetrahydro- furan zur Anwendung gelangen.
Mit Methylenchlorid bei Raumtemperatur wird im allgemeinen 48 /oige Fluorwasserstoffsäure verwendet, während mit Tetra- hydrofuran bei niedrigen Temperaturen flüssiger Fluorwasserstoff verwendet wird.
Die Reaktion wird vorzugsweise unter Rühren bei Zimmertemperatur (20-30 C) durchgeführt, wenn Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet wird, und bei niedri geren Temperaturen (0 bis -80 C), wenn Tetra- hydrofuran in Gegenwart eines chlorierten Kohlen wasserstoffes verwendet wird. Die Reaktionszeit be trägt zwischen 1 und 24 Stunden, wobei eine Dauer von 1-12 Stunden im allgemeinen genügt.
Die Auf arbeitung kann folgendermassen erfolgen: Nach Be endigung der Reaktion wird das Gemisch in Wasser gegossen und mit einer verdünnten Basenlösung neu tralisiert, z. B. mit Natriumbikarbonat, Kalium bikarbonat oder dergleichen. Es kann auch ein über schuss einer starken Lauge verwendet werden.
Das Reaktionsgemisch wird sodann mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahiert, die organische Schicht vom wässrigen Ge misch getrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Man erhält so das rohe 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9a,21-difluor- 11p,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion, das durch Umkristallisieren oder Chromatographie- ren gereinigt werden kann.
Die Oxydation des 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9a,21-difluor- llss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dions auf übliche Weise, z. B. mit Chromsäureanhydrid oder einem Alkalichromat in Lösung, z.
B. in Essig säure, bei Temperaturen zwischen 0 und 40 C, er gibt das entsprechende 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9a,21-difluor- 17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trion. <I>Präparat 1</I> Ein Gemisch von 1 g 6a-Methyl-11f,17a-dioxy- 21-fluor-4-pregnen-3,20-dion,
650 mg N-Bromacet- amid und 6 cm3 Pyridin wurde im Dunkeln während 30 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gekühlt und ein Schwefeldioxydstrom auf die Oberfläche der gerührten Mischung geleitet, bis eine negative Kaliumjodid-Stärke-Reaktion erzielt wurde. Dann wurden 50 cm3 Wasser zur Mischung gege ben und das Gemisch während 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 5 C gehalten. Der ausgeschie dene weisse Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet.
Durch Umkristallisieren aus Aceton erhielt man etwa 0,7 g 6a-Methyl-17a-oxy-21-fluor-4,9(11)- pregnadien-3,20-dion. <I>Präparat 2</I> Eine Lösung von 0,5 g 6a-Methyl-17a-oxy-21- fhior-4,9(11)-pregnadien-3,
20-dion in 20 em3 Me- thylenchlorid wurde mit einer Lösung von 1 eins einer 71 %igen Perchlorsäure in 10 cm3 Wasser und 200 cm3 N-Bromacetamid in 50 cm3 tert. Butyl- alkohol versetzt. Die Lösung wurde während 15 Mi nuten auf Raumtemperatur gehalten und anschlie ssend mit einer Lösung von 0,3g Natriumsulfit in 12 em3 Wasser versetzt.
Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck destilliert, bis der Rückstand wolkig wurde. Das Produkt wurde sodann durch Zugabe von 100 cm3 eines Gemisches von Eis und Wasser gefällt. Der weisse, kristalline Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch aus Aceton und Skellysolve B-Hexankohlenwasserstoffen umkristallisiert, wobei 6a-Methyl-9a-brom-11ss,17a-dioxy-21-fluor- 4-pregnen-3,20-dion erhalten wurde.
<I>Präparat 3</I> Ein Gemisch von 0,45 g 6a-Methyl-9a-brom- llss,17a-dioxy-21-fluor-4-pregnen-3,20-dion, 0,45 g wasserfreiem Kaliumacetat und 20 cm-' Aceton wurde während 5 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt.
Das Gemisch wurde sodann abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenehloridextrakt wurde getrocknet und an einer Säule von 25 g Florisil (synthetisches Ma gnesiumsilikat) chromatographiert. Die Säule wurde mit Skellysolve B-Hexankohlenwasserstoffen mit steigendem Gehalt an Aceton entwickelt.
Das Eluat mit Skellysolve B plus 10% Aceton enthielt das ge- wünschte 6a-Methyl-9(11)-oxydo-17a-oxy-21-fluor- 4-pregnen-3,20-dion.
<I>Beispiel</I> Eine Lösung von 1 g 6a-Methyl-9(11)-oxydo- 17 a - oxy - 21- fluor - 4 - pregnen-3,20-dion wurde in 50 cm3 Methylenchlorid gelöst und mit 5 cm3 48%iger Fluorwasserstoffsäure und 0,5 cm3 710/aiger Per chlorsäure versetzt.
Das Gemisch wurde während 6 Stunden kräftig gerührt und anschliessend in einen Überschuss von kalter wässriger 5'%iger Natrium- bikarbonatlösung gegossen.
Die Methylenchlorid- schicht wurde abgetrennt, mit wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und an einer Säule von 100 g Florisil (synthetisches Magnesiumsilikat)
chromato- graphiert. Die Säule wurde mit Skellysolve B-Hexanen und Aceton entwickelt und die Fraktionen mit 10% Aceton umkristallisiert aus Aceton und Skellysolve B-Hexanen. Man erhielt reines 6a-Methyl-9a,21-difluor-11 fl,17a-dioxy- 4-pregnen-3,
20-dion, das bei 210-212 C unter Zersetzung schmolz und eine Drehung [a]n von -I- 89 in Aceton aufwies.
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Analyse:
<tb> ber. <SEP> für <SEP> <B>CZ2H3,04F2:</B> <SEP> F <SEP> 9,58
<tb> gef.:
<SEP> F <SEP> 9,24 Ersetzt man das 6a-Methyl-9(11)-oxydo-17a-oxy-21-fluor- 4-pregnen-3,20-dion durch andere 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9(11)-oxydo-17a-oxy- 21-fluor-4-pregnen-3,20-dione, in welchen der 6ständige Substituent Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Phenyl oder dergleichen ist,
so erhält man das entsprechende 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9a,21-difluor- 1 lss,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dion. Oxydiert man 6a-Methyl-9a,21-difluor-1 l ss,17a-dioxy- 4-pregnen-3,20-dion mit Chromsäureanhydrid in Essigsäurelösung, so er hält man 6a-Methyl-9a,21-difluor-17a-oxy-4-pregnen- 3,11,20-trion.
Oxydiert man andere 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9a,21-difluor- 11 i3,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione gemäss Beispiel 2 mit Chromsäureanhydrid in Essig säurelösung, so erhält man die entsprechenden 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9a,21-difluor- 17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trione, in welchen die Alkylgruppe Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
Pentyl oder Hexyl und die Aryl- gruppe Phenyl oder dergleichen ist.
Process for the preparation of steroids The present invention relates to a process for the preparation of 6a-alkyl (or 6a-aryl) -9a, 21-difluoro-11, B, 17a-dihydroxy-4-pregnene-3,20-dione.
The inventive method, which z. B. can be represented using the following formulas
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is characterized in that a 6a-alkyl (or 6a-aryl) -9,11-oxydo-17a-hydroxy-21-fluoro-4-pregnen-3,20-dione is treated with hydrogen fluoride.
The compounds to be used as starting material can be obtained from the 6a-alkyl (or 6a-aryl) -lli3,17a-dihydroxy-21-fluoro-4-pregnen-3,20-diones obtained according to the process of Swiss patent specification No. 364255 are obtained by dehydration, for example with thionyl chloride or preferably with an acid-N-haloamide or N-haloimide and then with anhydrous sulfur dioxide to form the corresponding 6a-alkyl (or 6a-aryl) -17a-hydroxy-21-fluoro-4 ,
9 (11) -pregnadiene-3,20-diones, which on treatment with a hypohalous acid give the corresponding 6a-alkyl (or 6a-aryl) -9a-halogen-11, B, 17a-dihydroxy-21-fluoro-4 -pregnen-3,20-dione pass over;
if this is treated with a mild base, the corresponding 6a-alkyl (or 6a-aryl) -9, B, 11ss-oxydo-17a-hydroxy-21-fluoro-4-pregnen-3,20-diones are obtained. The 6a-alkyl (or 6a-aryl) -9a, 21-difluoro-11,8,17a-dihydroxy-4-pregnen-3,20-diones obtained therefrom according to the invention can, if desired, be converted to 6a-alkyl (or with chromic anhydride or a bichromate) 6a-aryl) -9a, 21-difluoro-17a-hydroxy-4-pregnen-3,11,
20-trions are implemented. The new compounds obtainable according to the invention, in particular 6a-methyl-9a, 21-difluoro-11ss, 17a-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dione and the 6-methyl-9a, 21-difluoro-17a- hydroxy-4-pregnen-3,11,20-trione, have a high degree of glucocorticoider efficacy, which exceeds that of hydrocortisone or cortisone several times.
In addition, they do not cause salt retention, but clearly have diuretic properties. They also have a strong anti-inflammatory activity and are therefore valuable agents for the treatment of arthritis, especially in cases in which nephrotic syndromes and other circulatory disorders occur in addition to chronic congestive heart disorders. The connections can e.g. B. administered as oral preparations and tablets who the.
The new 6a-methyl-9 a, 21-difluoro-11 ss, l7 a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione, which is also used for local applications, e.g. B. in ointments, lotions, gels, creams, suppositories, sticks, aqueous suspensions, etc., can be used.
When carrying out the process according to the invention, the 6a-alkyl (or 6a-aryl) -9,11-oxydo-17a-hydroxy-21-fluoro-4-pregnen-3,20-dione in question is preferably reacted with hydrogen fluoride in a solvent .
Suitable solvents for this reaction are methylene chloride, tetrahydrofuran, ethylene dichloride, chloroform, carbon tetrachloride and mixtures thereof and the like, methylene chloride and tetrahydrofuran being preferably used.
With methylene chloride at room temperature, 48% hydrofluoric acid is generally used, while with tetrahydrofuran liquid hydrogen fluoride is used at low temperatures.
The reaction is preferably carried out with stirring at room temperature (20-30 ° C.) when methylene chloride is used as the solvent, and at lower temperatures (0 to -80 ° C.) when tetrahydrofuran is used in the presence of a chlorinated hydrocarbon. The reaction time be between 1 and 24 hours, with a duration of 1-12 hours generally being sufficient.
The work-up can be carried out as follows: After the reaction has ended, the mixture is poured into water and neutralized with a dilute base solution, e.g. B. with sodium bicarbonate, potassium bicarbonate or the like. An excess of a strong lye can also be used.
The reaction mixture is then extracted with a water-immiscible solvent such as methylene chloride, the organic layer is separated from the aqueous mixture, washed with water, dried and evaporated. The crude 6a-alkyl- or 6a-aryl-9a, 21-difluoro-11p, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione, which can be purified by recrystallization or chromatography, is obtained in this way.
The oxidation of 6a-alkyl- or 6a-aryl-9a, 21-difluor- llss, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione in the usual way, for. B. with chromic anhydride or an alkali chromate in solution, e.g.
B. in acetic acid, at temperatures between 0 and 40 C, it gives the corresponding 6a-alkyl- or 6a-aryl-9a, 21-difluoro-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trione. <I> Preparation 1 </I> A mixture of 1 g 6a-methyl-11f, 17a-dioxy-21-fluoro-4-pregnen-3,20-dione,
650 mg of N-bromoacetamide and 6 cm3 of pyridine were stirred in the dark for 30 minutes. The mixture was cooled in an ice bath and a stream of sulfur dioxide was applied to the surface of the stirred mixture until a negative potassium iodide-starch reaction was obtained. Then 50 cm3 of water were added to the mixture and the mixture was kept at a temperature of about 5 ° C. for 30 minutes. The white precipitate which separated out was filtered off, washed with water and dried under vacuum.
Recrystallization from acetone gave about 0.7 g of 6a-methyl-17a-oxy-21-fluoro-4,9 (11) pregnadiene-3,20-dione. <I> Preparation 2 </I> A solution of 0.5 g of 6a-methyl-17a-oxy-21-fhior-4,9 (11) -pregnadiene-3,
20-dione in 20 em3 of methylene chloride was treated with a solution of 1 one of a 71% perchloric acid in 10 cm3 of water and 200 cm3 of N-bromoacetamide in 50 cm3 of tert. Butyl alcohol added. The solution was kept at room temperature for 15 minutes and a solution of 0.3 g of sodium sulfite in 12 cubic meters of water was then added.
The mixture was distilled under reduced pressure until the residue became cloudy. The product was then precipitated by adding 100 cm3 of a mixture of ice and water. The white, crystalline precipitate was filtered, washed with water, dried and recrystallized from a mixture of acetone and Skellysolve B-hexane hydrocarbons, 6a-methyl-9a-bromo-11ss, 17a-dioxy-21-fluoro-4-pregnen-3 , 20-dione was obtained.
<I> Preparation 3 </I> A mixture of 0.45 g of 6a-methyl-9a-bromo- llss, 17a-dioxy-21-fluoro-4-pregnen-3,20-dione, 0.45 g of anhydrous potassium acetate and 20 cm- 'acetone was refluxed for 5 hours.
The mixture was then cooled, poured into water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract was dried and chromatographed on a column of 25 g of Florisil (synthetic magnesium silicate). The column was developed with Skellysolve B hexane hydrocarbons with increasing levels of acetone.
The eluate with Skellysolve B plus 10% acetone contained the desired 6a-methyl-9 (11) -oxydo-17a-oxy-21-fluoro-4-pregnen-3,20-dione.
<I> Example </I> A solution of 1 g of 6a-methyl-9 (11) -oxydo- 17 a - oxy - 21- fluoro - 4 - pregnen-3,20-dione was dissolved in 50 cm3 of methylene chloride and mixed with 5 cm3 of 48% hydrofluoric acid and 0.5 cm3 of 710% perchloric acid were added.
The mixture was stirred vigorously for 6 hours and then poured into an excess of cold aqueous 5% strength sodium bicarbonate solution.
The methylene chloride layer was separated, dried with anhydrous sodium sulfate and attached to a column of 100 g Florisil (synthetic magnesium silicate)
chromatographed. The column was developed with Skellysolve B-hexanes and acetone and the fractions with 10% acetone were recrystallized from acetone and Skellysolve B-hexanes. Pure 6a-methyl-9a, 21-difluoro-11 fl, 17a-dioxy-4-pregnen-3,
20-dione, which melted with decomposition at 210-212 C and had a rotation [a] n of -I- 89 in acetone.
EMI0003.0066
Analysis:
<tb> ber. <SEP> for <SEP> <B> CZ2H3,04F2: </B> <SEP> F <SEP> 9,58
<tb> found:
<SEP> F <SEP> 9.24 If the 6a-methyl-9 (11) -oxydo-17a-oxy-21-fluoro-4-pregnen-3,20-dione is replaced by other 6a-alkyl or 6a- Aryl-9 (11) -oxydo-17a-oxy-21-fluoro-4-pregnen-3,20-diones in which the 6-position substituent is ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, phenyl or the like ,
the corresponding 6a-alkyl- or 6a-aryl-9a, 21-difluoro-1 lss, 17a-dioxy-4-pregnene-3,20-dione is obtained. If 6a-methyl-9a, 21-difluoro-1 l ss, 17a-dioxy-4-pregnen-3,20-dione is oxidized with chromic anhydride in acetic acid solution, 6a-methyl-9a, 21-difluoro-17a is obtained oxy-4-pregnen-3,11,20-trione.
If other 6a-alkyl- or 6a-aryl-9a, 21-difluoro-11 i3,17a-dioxy-4-pregnen-3,20-diones according to Example 2 are oxidized with chromic anhydride in acetic acid solution, the corresponding 6a Alkyl or 6a-aryl-9a, 21-difluoro-17a-oxy-4-pregnen-3,11,20-trione, in which the alkyl group is ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl,
Is pentyl or hexyl and the aryl group is phenyl or the like.