Verfahren zur Herstellung neuer Cyclosteroide Es wurde gefunden, dass man in guter Ausbeute 18,20-Cyclo-20-oxo-Verbindungen der 5a- oder 5fl- 21-Nor-pregnanreihe erhalten kann, wenn man 18,20-Cyclo-20-hydroxy-Verbindungen der 5a- oder 5i>-Pregnanreihe dehydratisiert und in den gebildeten .i 20-18,20-Cyclo-steroiden die Doppelbindung in 20,21-Stellung unter Oxydation spaltet.
Das Verfahren ist im folgenden Teilformelschema veranschaulicht:
EMI0001.0011
Verfahrensgemäss spaltet man in erster Reaktion Wasser ab. Dazu verwendet man vorzugsweise de hydratisierende Mittel, wie Thionylehlorid, Phosphor- oxychlorid, Methansulfochlorid usw., in Gegenwart basischer Stoffe, z. B. Pyridin, Collidin und derglei chen.
Die Wasserabspaltung lässt sich auch durch Behandlung mit Bromaeetamid-oder Bromsuccinimid- Pyridin und anschliessende Schwefeldioxyd-Behand- lung bzw. durch überführung in 20-O-Acyl-Derivate und durch Pyrolyse erreichen, wobei die 20-Sulfon- säureestergruppen, z.
B. Tosylate oder Mesylate, auch durch Umsetzung mit einer Lösung von Lithium- chlorid in Dimethylformamid abgespalten werden können. Die Wasserabspaltung lässt sich auch mittels saurer Silikate, z. B. Fullererde, durchführen. Die Wasserabspaltungsprodukte sind 418(20)-18,20-Cyclo- und d 20(21)_18,20-Cyclo-steroide der 5a- oder 5ss Pregnonreihe.
Die Aufspaltung der 20,21-Doppelbindung unter Oxydation kann in für die Spaltung von Doppelbin dungen unter Oxydation allgemein bekannter Weise erfolgen. .So können die durch Einwirkung von Ozon erhaltenen Ozonide reduktiv, z. B. mit Zink und Essigsäure, gespalten werden. Es ist aber auch mög lich, die Doppelbindung zu hydroxylieren, z. B. durch Einwirkung von molaren Mengen Osmiumtetroxyd, und die entstandenen Glykole mit Perjodsäure, Blei tetraacetat oder Natriumwismuthat zu spalten.
Die Aufspaltung der Doppelbindung kann auch in der Weise durchgeführt werden, dass man die Oxydation mit einem Alkalimetallperjodat, z. B. Natriumper- jodat, in, Gegenwart einer katalytischen Menge Osmiumtetroxyd unter Zusatz eines Alkalisalzes einer Carbonsäure, z. B. Kaliumacetat in einem wässrigen Medium, durchführt.
Die als Ausgangsstoffe dienenden 18,20-Cyclo- 20-hydroxy-Verbindungen der 5a- oder 5ss-Pregnan- reihe können gemäss dem Verfahren des belgischen Patentes Nr. 579770, hergestellt werden.
Die Verfahrensprodukte können ausser den ge nannten Substituenten weitere Substituenten auf weisen, wie freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Oxogruppen, Halogene, Alkyl- wie Methylgruppen, z. B. in den Stellungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 1.6, 17 und 19.
Sie- können im Ringsystem gesättigt sein oder Doppelbindungen aufweisen, beispielsweise in einer oder mehreren der Stellungen 4, 5, 9 (11), 11, 14 und 16. .Als funk- tionell abgewandelte Hydroxy- bzw. Oxogruppen kommen veresterte oder verätherte Hydroxygruppen bzw. ketalisierte oder enolisierte Oxogruppen oder Oximino-, Hydrazono- oder Semicarbazonogruppen in Frage.
Die Verfahrensprodukte mit freien Hydroxy- und/oder Oxogruppen lassen sich in bekannter Weise in ihre funktionellen Derivate, wie Ester, Äther, Enol- ester, Enoläther, Acetale, ihre entsprechenden Thio- derivate, z. B. Thioäther, Thioacetale und Ester von Thiosäuren, ferner Hydrazone und Oxime überführen.
Die als Endstoffe erhaltenen 18,20-Cyclo-20-oxo- Steroide können als Zwischenprodukte zur Herstel lung von 18-hydroxylierten Steroiden Verwendung finden, die sich in Aldosteron oder aldosteron- ähnliche 18-oxigenierte Steroide nach an sieh be kannten Methoden umwandeln lassen. Die über- führung der Verfahrensprodukte in Laktone von 18-Hydroxy-äthiosäuren z.
B. kann mittels Persäuren erfolgen:
EMI0002.0038
Diese Laktone können dann z. B. mit Methylma.gne- siumhalogeniden umgesetzt werden, wobei 18,20- Oxido-20-hydroxy- bzw. 18-Hydroxy-20-oxo-steroide der 5a- oder 5ss-pregnonreihe erhalten werden.
Zwischenprodukte des vorliegenden Verfahrens sind die d'20-18,20-Cyclo- und 18,20-Cyclo-20,21- dihydroxy-Verbindungen der Sa- oder 5/3-Pregnan- reihe.
Die Temperaturen sind in den nachfolgenden Bei spielen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 300 mg 18,20-Cyclo-3j3-acetoxy-20-hydroxy-5a- pregnan vom F. 139-140 , [a]n = + 15 (c = 0,77) werden in 10 ml Pyridin :gelöst, 4,5 g Phosphoroxy- chlorid zugegeben und das Gemisch während 2 Stun den auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, in Äther aufgenommen und mit Natrium-Karbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach dem Einengen der Atherlösung resultieren 281 mg Öl.
Durch Chromato- graphie an einer Säule neutralen Aluminiumoxyds (Akt. 11) werden mit Petroläther insgesamt 205 mg Kristalle eluiert, die eine positive Tetranitromethan- preb-- zeigen und nach viermaligem Umkristallisieren aus Äther-Methanol und Sublimation im Hoch vakuum bei 91 schmelzen, [a]n = + 40 (c = 0,79).
1. R.-Absorptionsspektrum in Tetrachlorkohlenstoff: Banden bei 3065, 1731, 1670, 878 cm-1. Es liegt das d - -18,20-Cyclo-3ss-acetoxy-5a-pregnen vor.
574 mg d a-18,20-Cyclo-3ss-acetoxy-5a-pregnen werden in 3 ml Pyridin gelöst und unter Kühlung mit 426 mg Osmiumtetroxyd versetzt. Nach 3tägigem Stehen im Dunkeln bei Raumtemperatur wird wäh rend 20 Minuten Schwefelwasserstoff eingeleitet, dann die Lösung vom ausgefallenen Osmiumsulfid abfiltriert und der Rückstand mit viel Pyridin nach gewaschen.
Die dunkelbraune Lösung wird im Va kuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand an einer Säule aus neutralem Aluminiumoxyd (Akt.<B>111)</B> durch Chromatographie gereinigt. Die mit Äther und mit Äther-Methanol-(10:1)-Gemischen eluierten Fraktionen (339<U>mg)</U> liefern nach vier maliger Kristallisation aus Methylenchlorid-Hexan Kristalle vom F. 177-178 , [a]" = + 4 (c = 0,57).
1. R.-Absorptionsspektrum: Banden bei 3320, 3210, 1725, 1238 cm-' (Nujol). Es liegt das 18,20-Cyclo- 3,ss-acetoxy-20,21-dihydroxy-5a-pregnan vor.
160 mg 18,20-Cyclo-3/3-acetoxy-20,21-dihydroxy- 5a-pregnan werden in 24 ml Methanol und 6 ml Pyri.din gelöst und mit einer Lösung von 1 g Perjod- säure in 4 ml Wasser versetzt. Nach 40minutigem Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktions gemisch in Äther aufgenommen, mit verdünnter Na tronlauge und Wasser gewaschen und eingedampft.
Der Rückstand (132 mg) schmilzt nach dreimaliger Kristallisation aus Methylenchlorid-Hexan bei 150 bis 151 , [a]n = + 8 (o = 0,75). 1. R.-Absorptionsspek- trum in Schwefelkohlenstoff: Banden bei 1778, 1735, 1245 cm-'. Es liegt das 18,20-Cyclo-313-acetoxy-20- oxo-21-nor-5ct-pregnan vor. Sein 2,4-Dinitrophenyl- hydrazon schmilzt nach Umlösen aus Methylen- chlorid-Hexan bei 219-220 .
Beim Umlösen des 18,20-Cyclo-3j3-acetoxy-20- oxo-21-nor-5a-pregnan aus Methylenchlorid-Metha- nol oder wässrigem Methanol erhält man das 18,20-Cyclo-3#,-acetoxy-20,20-dimethoxy- 21-nor-5 a-pregnan vom F. 138-139 , [a]j, _ + 77 (c = 0,57). 1. R.- Absorptionsspektrum in Schwefelkohlenstoff: Banden bei 1735 und 1245 cm-'.
Hydrolyse des 18,20-Cyclo-3/3-acetoxy-20-oxo- 21-nor-5a-pregnans mittels 5 ss/figer methanolischer Kalilauge bei Raumtemperatur liefert das 18,20- Cyclo-3j3-hydroxy-20-oxo-21-nor-5a-pregnan vom F. 113-114 (aus Aceton-Hexan). 1. R.-Absorptions- spektrum in Schwefelkohlenstoff: Banden bei 3500 und 1776 cm-'.
<I>Beispiel 2</I> Gemäss den Angaben im Beispiel 1 lässt sich :J5-18,20-Cyclo-3/3-acetoxy-20-hydroxy-pregnen durch Wasserabspaltung in das _l5.=11-18,20-Cyclo-3/:-acet- oxy-pregnadien überführen. Letztere Verbindung lie fert bei der Hydroxylierung das .J5-18,20-Cyclo-3/3- acetoxy-20,21-dihydroxy-pregnen, das mittels Perjod- säure zum 15-18,20-Cyclo-3j3-acetoxy-20-oxo-21- nor-pregnen gespalten wird.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt wer den: 5,121 g .J5-3/i-Acetoxy-20-keto-pregnen werden in 1 Liter n-Hexan gelöst und während 6 Stunden, wie im belgischen Patent N.r.579770 beschrieben, belichtet.
Das Lösungsmittel wird darauf eingedampft und das zurückbleibende Öl an 130 g neutralem Aluminiumoxyd (Akt.<B>11)</B> chromatographiert.
EMI0003.0004
Fraktion <SEP> Lösungsmittel <SEP> ml <SEP> Eluat <SEP> Smp.''\ <SEP> Bemerkungen
<tb> mg <SEP> <B>00c</B>
<tb> 1-5 <SEP> Petroläther-Benzol <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> 1000 <SEP> 3119 <SEP> Öl <SEP> + <SEP> Ausgangsmaterial
<tb> 6-8 <SEP> Benzol <SEP> 600 <SEP> 555 <SEP> Öl
<tb> 9-12 <SEP> Benzol-Äther <SEP> 20:
<SEP> 1 <SEP> 800 <SEP> 1286 <SEP> 142-l43 <SEP> Kristalle
<tb> 13-15 <SEP> Benzol-Äther <SEP> 1:1 <SEP> 600 <SEP> 218 <SEP> Öl
<tb> 16 <SEP> Äther <SEP> 200 <SEP> 21 <SEP> <B>Öl</B>
<tb> 17 <SEP> Methanol <SEP> 200 <SEP> 101 <SEP> Öl
<tb> "\ <SEP> Nach <SEP> einmaliger <SEP> Kristallisation <SEP> aus <SEP> Äther-Hexan. Die Fraktionen 1-5 bestehen zum grössten Teil aus Ausgangsmaterial (3,12 g). Die mit Benzol Äther-(20:1)-Gemisch eluierte Substanz (l,29 g) schmilzt nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Äther-Hexan konstant bei 145-146 . [ab = - 65 (c = 0,78). 1. R.-Absorptionsspektrum: Banden bei 3600, 1723, 1256 cm-' (Chloroform).
Es liegt das 45-18,20-Cyclo-3ss-acetoxy-20@-hydroxy-pregnen vor. <I>Beispiel 3</I> Analog den Angaben in Beispiel 1 lassen sich die folgenden Ausgangsstoffe in die entsprechenden Zwi schen- und Endprodukte überführen:
EMI0003.0012
Ausgangsstoffe:
<SEP> Zwischen- <SEP> und <SEP> Endprodukte:
<tb> d5-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy- <SEP> d5-20-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy 20-hydroxy-pregnen <SEP> pregnadien,
<tb> d5-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy 20,21-dihydroxy-pregnen,
<tb> 45-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy 20-oxo-21-nor-pregnen,
<tb> d5-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy- <SEP> d5#2o-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy lla-acetoxy-20-hydroxy-pregnen <SEP> 11a-acetoxy-pregnadien,
<tb> d5-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy 11 <SEP> a-acetoxy-20,21-dihydroxy-pregnen,
<tb> 45-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy lla-acetoxy-20-oxo-21-nor-pregnen, <I>Beispiel 4</I> 300 mg 18,20-Cyclo-3ss-acetoxy-20-hydroxy-Sa- pre.gnan werden nach den Angaben von Beispiel 1 dehydratisiert. Das erhaltene Rohprodukt,
ein Ge misch von A20-18,20-Cyclo-3ss-acetoxy-5a-pregnen und dls(2o)-18,20-Cyclo-3ss-acetoxy-5a-pregnen, wird nach den Angaben von Beispiel 1 mit Osmiumtetroxyd hydroxyliert und .das erhaltene Hydroxylierungs- produkt mit Perjodsäure behandelt. Die chromato- graphische Auftrennung des Reaktionsgemisches lie fert neben dem 18,20-Cyclo-3ss-acetoxy-20-oxo-21- nor-5a-pregnan das 3ss-Acetoxy-18,
20-dioxo-5a- pregnan, das bei 161-166,5 schmilzt, [a]D <I>= + 24 </I> (c = Ö,67).
<I>Beispiel 5</I> d4-18,20-Cyclo-3-oxo-20-hydroxy-pre:gnen wird nach den Angaben im Beispiel 1 durch Wasserab spaltung mittels Phosphoroxychlorid-Pyridin und Spaltung der 20,21-Doppelbindung (Osmium- tetroxyd, Perjodsäure) in das 44-18,20-Cyclo-3.20- dioxo-21 nor-pregnen überführt.
Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt wer den: 668 mg 45-18,20-Cyclo-3ss-acetoxy-20;-hydroxy- pregnen werden in 50 m15 o/o%ger methanollischer Kali lauge während 2 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nachdem auf Wasser gegossen worden ist, wird mit Äther extrahiert, mit Wasser neutral ge waschen und die Lösung eingedampft. Es fallen 584 mg Kristalle an,
deren Smp. nach viermaliger Kristallisation aus Methylenehlorid-Hexan bei 224 bis 225 konstant bleibt. [a]D =-29 (c = 0,37). 1. R. Absorptionsspektrum: Bande bei 3370 cm-1 (Nujol). Es liegt das 45 -18,20 - Cyclo - 3ss,20e - dihydroxy- pregnen vor.
190 mg 45 -18,20 - Cyclo - 3ss,20e - dihydroxy- pregnen kocht man in 20 ml Benzol mit 4 ml Aceton und 400 mg tert.-Aluminium-butylat während 16 Stunden am Rückfluss. Die Reaktionslösung wird darauf mit Äther verdünnt und die ätherische Lösung mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser gewaschen.
Das resultierende Rohprodukt wird wiederholt aus Aceton-Hexan kristallisiert und schmilzt konstant bei l91-192 . [a]n = + 130 (c = 0,77). I. R.-Absorp- tionsspektrum: Banden bei 3620, 1668, 1622 cm-1 (Chloroform). UV.-Absorptionsspektrum (in Fein sprit): bei 243 my (log a = 4.16). Es liegt das 44-18,20-Cyclo-3-oxo-20-hydroxy-pregnen vor.
Process for the preparation of new cyclosteroids It has been found that 18,20-cyclo-20-oxo compounds of the 5a or 5fl-21-nor-pregnane series can be obtained in good yield if 18,20-cyclo-20-hydroxy Compounds of the 5a or 5i> -pregnane series are dehydrated and in the 20-18,20-cyclo-steroids formed the double bond in the 20,21-position is cleaved with oxidation.
The procedure is illustrated in the following sub-formula:
EMI0001.0011
According to the process, water is split off in the first reaction. For this purpose, one preferably uses dehydrating agents such as thionyl chloride, phosphorus oxychloride, methanesulphochloride, etc., in the presence of basic substances, e.g. B. pyridine, collidine and the like chen.
The elimination of water can also be achieved by treatment with bromo-ethamide or bromosuccinimide-pyridine and subsequent sulfur dioxide treatment or by conversion into 20-O-acyl derivatives and by pyrolysis, the 20-sulfonic acid ester groups, e.g.
B. tosylates or mesylates, can also be split off by reaction with a solution of lithium chloride in dimethylformamide. The elimination of water can also be achieved by means of acidic silicates, e.g. B. Fuller's earth perform. The dehydration products are 418 (20) -18,20-cyclo- and d 20 (21) -18,20-cyclo-steroids of the 5a or 5ss pregnone series.
The splitting of the 20,21 double bond with oxidation can be carried out in a manner generally known for the cleavage of double bonds with oxidation. .So the ozonides obtained by the action of ozone can be reductive, z. B. with zinc and acetic acid, are split. But it is also possible, please include to hydroxylate the double bond, for. B. by the action of molar amounts of osmium tetroxide, and to split the resulting glycols with periodic acid, lead tetraacetate or sodium bismuthate.
The splitting of the double bond can also be carried out in such a way that the oxidation with an alkali metal periodate, e.g. B. sodium periodate, in the presence of a catalytic amount of osmium tetroxide with the addition of an alkali salt of a carboxylic acid, z. B. potassium acetate in an aqueous medium.
The 18,20-cyclo-20-hydroxy compounds of the 5a or 5ss-Pregnan series, which are used as starting materials, can be prepared in accordance with the process of Belgian patent no.
In addition to the substituents mentioned, the products of the process may have other substituents, such as free or functionally modified hydroxyl or oxo groups, halogens, alkyl groups such as methyl groups, eg. B. in positions 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 1.6, 17 and 19.
They can be saturated in the ring system or have double bonds, for example in one or more of the positions 4, 5, 9 (11), 11, 14 and 16. As functionally modified hydroxyl or oxo groups come esterified or etherified hydroxyl groups or ketalized or enolized oxo groups or oximino, hydrazono or semicarbazono groups.
The process products with free hydroxyl and / or oxo groups can be converted into their functional derivatives, such as esters, ethers, enol esters, enol ethers, acetals, their corresponding thio derivatives, eg. B. thioethers, thioacetals and esters of thioacids, also hydrazones and oximes.
The 18,20-cyclo-20-oxo-steroids obtained as end products can be used as intermediates for the production of 18-hydroxylated steroids, which can be converted into aldosterone or aldosterone-like 18-oxygenated steroids according to known methods. The conversion of the process products into lactones of 18-hydroxy-ethio acids z.
B. can be done using peracids:
EMI0002.0038
These lactones can then e.g. B. be reacted with Methylma.gne- siumhalogeniden, whereby 18,20-oxido-20-hydroxy- or 18-hydroxy-20-oxo-steroids of the 5a- or 5ss-pregnone series are obtained.
Intermediate products of the present process are the d'20-18,20-cyclo and 18,20-cyclo-20,21-dihydroxy compounds of the Sa or 5/3 pregnan series.
The temperatures are given in degrees Celsius in the following examples.
<I> Example 1 </I> 300 mg of 18,20-cyclo-3j3-acetoxy-20-hydroxy-5a-pregnane of F. 139-140, [a] n = + 15 (c = 0.77) in 10 ml of pyridine: dissolved, 4.5 g of phosphorus oxychloride were added and the mixture was heated on the water bath for 2 hours. After cooling, the reaction mixture is poured onto ice, taken up in ether and washed with sodium carbonate solution and water. After concentrating the ether solution, 281 mg of oil result.
Chromatography on a column of neutral aluminum oxide (act. 11) elutes a total of 205 mg of crystals with petroleum ether, which show a positive tetranitromethane preb-- and, after four recrystallization from ether-methanol and sublimation, melt at 91, [ a] n = + 40 (c = 0.79).
1. R. absorption spectrum in carbon tetrachloride: bands at 3065, 1731, 1670, 878 cm-1. The d - -18,20-cyclo-3ss-acetoxy-5a-pregnen is present.
574 mg of d a-18,20-cyclo-3ss-acetoxy-5a-pregnen are dissolved in 3 ml of pyridine and treated with 426 mg of osmium tetroxide while cooling. After standing for 3 days in the dark at room temperature, hydrogen sulfide is passed in during 20 minutes, then the solution is filtered off from the osmium sulfide which has precipitated and the residue is washed with a lot of pyridine.
The dark brown solution is evaporated to dryness in a vacuum and the residue is purified by chromatography on a column of neutral aluminum oxide (file 111). The fractions (339 mg) eluted with ether and with ether-methanol (10: 1) mixtures yield crystals from F. 177-178 after four crystallizations from methylene chloride-hexane, [a] " = + 4 (c = 0.57).
1. R. absorption spectrum: bands at 3320, 3210, 1725, 1238 cm- '(Nujol). The 18,20-cyclo-3, ss-acetoxy-20,21-dihydroxy-5a-pregnane is present.
160 mg of 18,20-cyclo-3/3-acetoxy-20,21-dihydroxy-5a-pregnane are dissolved in 24 ml of methanol and 6 ml of pyridine, and a solution of 1 g of periodic acid in 4 ml of water is added . After standing for 40 minutes at room temperature, the reaction mixture is taken up in ether, washed with dilute sodium hydroxide solution and water and evaporated.
The residue (132 mg) melts after three crystallizations from methylene chloride-hexane at 150 to 151, [a] n = + 8 (o = 0.75). 1. R. absorption spectrum in carbon disulfide: bands at 1778, 1735, 1245 cm- '. This is 18,20-cyclo-313-acetoxy-20-oxo-21-nor-5ct-pregnane. Its 2,4-dinitrophenylhydrazone melts at 219-220 when it is redissolved from methylene chloride-hexane.
When 18,20-cyclo-3j3-acetoxy-20-oxo-21-nor-5a-pregnane is dissolved from methylene chloride-methanol or aqueous methanol, 18,20-cyclo-3 #, - acetoxy-20, 20-dimethoxy-21-nor-5 a-pregnane of F. 138-139, [a] j, _ + 77 (c = 0.57). 1. R.- absorption spectrum in carbon disulfide: bands at 1735 and 1245 cm- '.
Hydrolysis of the 18,20-cyclo-3/3-acetoxy-20-oxo-21-nor-5a-pregnane by means of 5 ss / figer methanolic potassium hydroxide solution at room temperature yields the 18,20-cyclo-3j3-hydroxy-20-oxo 21-nor-5a-pregnane from F. 113-114 (from acetone-hexane). 1. R. absorption spectrum in carbon disulfide: bands at 3500 and 1776 cm- '.
<I> Example 2 </I> According to the information in Example 1: J5-18,20-Cyclo-3/3-acetoxy-20-hydroxy-pregnen by splitting off water in the _l5. = 11-18.20- Cyclo-3 /: - convert acetoxy-pregnadiene. The latter compound supplies the .J5-18,20-cyclo-3/3-acetoxy-20,21-dihydroxy-pregnen on hydroxylation, which by means of periodic acid to 15-18,20-cyclo-3j3-acetoxy-20 -oxo-21- nor-pregnen is split.
The starting material can be prepared as follows: 5.121 g .J5-3 / i-acetoxy-20-keto-pregnen are dissolved in 1 liter of n-hexane and exposed for 6 hours, as described in Belgian patent No. 579770.
The solvent is then evaporated and the oil that remains is chromatographed on 130 g of neutral aluminum oxide (file 11).
EMI0003.0004
Fraction <SEP> solvent <SEP> ml <SEP> eluate <SEP> m.p. '' \ <SEP> remarks
<tb> mg <SEP> <B> 00c </B>
<tb> 1-5 <SEP> petroleum ether-benzene <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 1 <SEP> 1000 <SEP> 3119 <SEP> oil <SEP> + <SEP> starting material
<tb> 6-8 <SEP> Benzene <SEP> 600 <SEP> 555 <SEP> oil
<tb> 9-12 <SEP> benzene-ether <SEP> 20:
<SEP> 1 <SEP> 800 <SEP> 1286 <SEP> 142-l43 <SEP> crystals
<tb> 13-15 <SEP> Benzene-Ether <SEP> 1: 1 <SEP> 600 <SEP> 218 <SEP> oil
<tb> 16 <SEP> ether <SEP> 200 <SEP> 21 <SEP> <B> oil </B>
<tb> 17 <SEP> methanol <SEP> 200 <SEP> 101 <SEP> oil
<tb> "\ <SEP> After <SEP> one-time <SEP> crystallization <SEP> from <SEP> ether-hexane. Fractions 1-5 consist mainly of starting material (3.12 g). Those with benzene ether - (20: 1) -mixture of eluted substance (1.29 g), after repeated recrystallization from ether-hexane, melts constantly at 145-146. [Ab = - 65 (c = 0.78). 1. R. absorption spectrum: Bands at 3600, 1723, 1256 cm- '(chloroform).
The 45-18,20-cyclo-3ss-acetoxy-20 @ -hydroxy-pregnen is available. <I> Example 3 </I> Analogously to the information in Example 1, the following starting materials can be converted into the corresponding intermediate and end products:
EMI0003.0012
Starting materials:
<SEP> intermediate <SEP> and <SEP> end products:
<tb> d5-18,20-Cyclo-3-ethylenedioxy- <SEP> d5-20-18,20-Cyclo-3-ethylenedioxy 20-hydroxy-pregnen <SEP> pregnadiene,
<tb> d5-18,20-Cyclo-3-ethylenedioxy 20,21-dihydroxy-pregnen,
<tb> 45-18,20-Cyclo-3-ethylenedioxy 20-oxo-21-nor-pregnen,
<tb> d5-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy- <SEP> d5 # 2o-18,20-Cyclo-3-äthylendioxy lla-acetoxy-20-hydroxy-pregnen <SEP> 11a-acetoxy-pregnadiene,
<tb> d5-18,20-Cyclo-3-ethylenedioxy 11 <SEP> a-acetoxy-20,21-dihydroxy-pregnen,
<tb> 45-18,20-Cyclo-3-ethylenedioxy lla-acetoxy-20-oxo-21-nor-pregnen, <I> Example 4 </I> 300 mg 18,20-Cyclo-3ss-acetoxy-20 Hydroxy-Sa- pre.gnan are dehydrated as described in Example 1. The crude product obtained,
a mixture of A20-18,20-cyclo-3ss-acetoxy-5a-pregnen and dls (2o) -18,20-cyclo-3ss-acetoxy-5a-pregnen is hydroxylated with osmium tetroxide and as described in Example 1 . Treated the hydroxylation product obtained with periodic acid. The chromatographic separation of the reaction mixture yields not only 18,20-cyclo-3ss-acetoxy-20-oxo-21-nor-5a-pregnane but 3ss-acetoxy-18,
20-dioxo-5a-pregnane melting at 161-166.5, [a] D <I> = + 24 </I> (c = Ö, 67).
<I> Example 5 </I> d4-18,20-Cyclo-3-oxo-20-hydroxy-pre: gnening is carried out according to the information in Example 1 by splitting off water using phosphorus oxychloride-pyridine and cleaving the 20,21 double bond (Osmium tetroxide, periodic acid) converted into the 44-18,20-cyclo-3.20-dioxo-21 nor-pregnen.
The starting material can be prepared as follows: 668 mg of 45-18,20-cyclo-3ss-acetoxy-20; -hydroxy-pregnen are heated to reflux temperature for 2 hours in 50 ml / o% ger methanolic potassium hydroxide solution. After pouring onto water, it is extracted with ether, washed neutral with water and the solution is evaporated. There are 584 mg crystals,
whose melting point remains constant at 224 to 225 after crystallization from methylene chloride-hexane four times. [a] D = -29 (c = 0.37). 1st R. Absorption spectrum: band at 3370 cm-1 (Nujol). The 45 -18.20 - cyclo - 3ss, 20e - dihydroxy pregnen is present.
190 mg of 45 -18.20 - cyclo - 3ss, 20e - dihydroxypregnen are refluxed in 20 ml of benzene with 4 ml of acetone and 400 mg of tert-aluminum butoxide for 16 hours. The reaction solution is then diluted with ether and the ethereal solution is washed with dilute sulfuric acid and water.
The resulting crude product is repeatedly crystallized from acetone-hexane and melts constantly at 191-192. [a] n = +130 (c = 0.77). I. R. absorption spectrum: bands at 3620, 1668, 1622 cm-1 (chloroform). UV absorption spectrum (in fine fuel): at 243 my (log a = 4.16). It is 44-18,20-cyclo-3-oxo-20-hydroxy-pregnen.