Verfahren zur Herstellung von Steroiden Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung von in 6a-Stellung durch eine Alkyl- oder Arylgruppe substituierten 9a,21-Difluor-11 ss,17a-dihydroxy- 1,4-pregnadien-3,20-dionen, insbesondere von 6a-Methyl-9a,21-difluor-11ss,17a-dihydroxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion. Das erfindungsgemässe Verfahren wird z. B.
durch die folgenden Formeln illustriert:
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und ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9ss,llss-oxydo- 17a-hydroxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion mit Fluorwasserstoff behandelt.
Die als Ausgangsmaterial zu verwendenden Ver bindungen können aus den gemäss dem Verfahren der schweizerischen Patentschrift Nr. 364256 erhält lichen 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-11ss,17a-dihydroxy- 21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dionen erhalten werden durch Dehydratisierung, z.
B. mit Schwefelsäure, Thionylchlorid oder vorzugsweise mit einem N-Halogenamid oder N-Halogenimid und dann mit wasserfreiem Schwefeldioxyd unter Bildung der entsprechenden 17a-Hydroxy-21-fluor-1,4,9(11)-pregnatrien- 3,20-dione, die durch Behandlung mit unterhalogeniger Säure in die 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9a-halogen-11ss,17a- dihydroxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dione übergehen;
behandelt man diese mit einer schwachen Base, so erhält man die entsprechenden 9ss,1 lss-Oxydo-17a-hydroxy-21-fluor- 1,4-pregnadien-3,20-dione. Die erfindungsgemäss daraus erhältlichen 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9a,21-difluor- l1ss,17a-hydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione können gewünschtenfalls durch Oxydation mit Chromsänreanhydrid oder Bichromat in 6a-Alkyl(oder 6a-Aryl)-9a,
21-difluor-17a- hydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trione übergeführt werden. Die neuen 6a-Alkyl- und 6a-Aryl-9a,21-difluor-11i3,17a- dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dione und insbesondere die 6a-Methylverbindungen sowie die entsprechenden 17a - Hydroxy - 3,11,20 - trion- Verbindungen besitzen starke physiologische Wirk samkeit und speziell eine glucocorticoide Wirksam keit,
welche diejenige des Hydrocortisons um ein Mehrfaches übertrifft. Ausserdem bewirken sie keine Salzretention, sondern haben eine ausgesprochene diuretische Wirkung. Sie haben auch stark entzün dungshemmende Wirkung und eignen sich zur Be handlung von Arthritis, speziell in Fällen, wo ausser dem noch chronisch kongestive Herzschwäche, nephrotische Syndrome und andere Zirkulations- störungen vorhanden sind.
Die Verabreichung kann in Form der verschiedensten Präparate oral, parente- ral oder äusserlich erfolgen.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9ss,llss-oxydo-17a- hydroxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion vorzugsweise in einem Lösungsmittel mit Fluor wasserstoff umgesetzt. Als Lösungsmittel eignen sich Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Äthylendichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff usw., wobei Me- thylenchlorid und Tetrahydrofuran bevorzugt wer den.
Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unter Rühren bei Zimmertemperatur (20-30 C), wenn man Me- thylenehlorid als Lösungsmittel verwendet, und mit Tetrahydrofuran bei tieferen Temperaturen von 0 bis -80 C.
Mit Methylenchlorid bei Zimmertempera- tur verwendet man wässrige (48 % ige) Fluorwasser- stoffsäure, während mit Tetrahydrofuran bei tiefen Temperaturen flüssiger Fluorwasserstoff verwendet wird. Die Reaktionszeit liegt zwischen 1-24 Stun den, wobei 1 bis 12 Stunden in der Regel genügen.
Zur Aufarbeitung kann nach Beendigung der Um setzung in Wasser gegossen und mit einer verdünn ten Basenlösung wie Na- oder K-bicarbonatlösung oder dergleichen neutralisiert werden. Man kann auch starke Basen im überschuss anwenden. Dann kann mit wasserunlöslichen Lösungsmitteln, wie Me- thylenchlorid, extrahiert, die organische Schicht von der wässrigen Phase abgetrennt, mit Wasser gewa schen, getrocknet und verdampft werden.
Man er hält das rohe 6a Alkyl- oder 6a-Aryl-9a,21-difluor-11ss,17a- dihydroxy-1,4-pregnadien-3,20-dion, das durch Umkristallisieren oder chromatographisch gereinigt werden kann. Die Oxydation des 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9a,21-difluor-llss,17a- dioxy-1,4-pregnadien-3,20-dions mit Chromsäureanhydrid oder Alkalichromat, z. B.
in Essigsäure gelöst, bei Temperaturen zwischen 0 und 40 C, ergibt das entsprechende 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9a,21-difluor-17a- oxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion. <I>Präparat 1</I> Eine Mischung von 1 g 6a-Methyl-llss,17a-di- hydroxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion, 650 mg N-Brom-acetamid und 6 ml Pyridin wird im Dunkeln 30 Minuten gerührt. Dann kühlt man im Eiswasser bad und bläst unter Rühren einen SO.- Strom auf die Oberfläche, bis die Kaliumjodid-Stärkeprobe negativ ausfällt.
Dann setzt man 50 ml Wasser zu und hält 30 Minuten bei 5 C. Der feste weisse Niederschlag wird abfiitriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man 0,79 g 6a-Methyl-17a-hydroxy-21-fluor-1,4,9(11)- pregnatrien-3,20-dion. <I>Präparat 2</I> Man löst 0,5 g 6a-Methyl-17a-hydroxy-21-fluor- 1,4,9(11)-pregnatrien-3,
20-dion in 20 ml Methylen- chlorid und versetzt mit einer Lösung von 1 ml 71'o/oiger Perchlorsäure in 10 ml Wasser und 200 mg N-Bromacetamid in 50 ml tert. Butylalkohol. Man hält 15 Minuten bei Zimmertemperatur und mischt mit einer Lösung von 0,3g Natriumsulfit in 12 ml Wasser. Man destilliert unter vermindertem Druck, bis der Rückstand sich trübt, und fällt durch Zugabe einer Mischung von 100 ml Eis und Wasser.
Der weisse kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einer Mi schung von Aceton und Skellysolve B umkristalli siert, wobei man 6a-Methyl-9a-brom-11fl,17a-dioxy-21-fluor- 1,4-pregnadien-3,20-dion erhält.
<I>Präparat 3</I> Eine Mischung von 0,45 g 6a-Methyl-9a-brom- l lss,17a-dihydroxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion, 0,45g wasserfreiem Kaliumacetat und 20 ml Aceton wird 5 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann wird abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Methylen- chlorid extrahiert.
Der Extrakt wird getrocknet, auf eine Säule aus 25 g Florisil (synthetisches Magne- siumsilikat) gegossen und mit Skellysolve B, das zu nehmende Anteile an Aceton enthält, eluiert. Das Eluat mit Skellysolve B plus 101/o Aceton enthält 6a-Methyl-9ss,1 lss-oxydo-17a-hydroxy-21-fluor- 1,4-pregnadien-3,20-dion. <I>Beispiel</I> Eine Lösung von 1 g 6a-Methyl-9/3,llss-oxydo- 17a-hydroxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,
20-dion in 50 ml Methylenchlorid versetzt man mit 5 ml 48o/oiger Fluorwasserstoffsäure und 0,5 ml 71o/oiger Perchlorsäure. Man rührt 6 Stunden kräftig bei Zimmertemperatur und giesst in überschüssige kalte 511/oige wässrige Natriumbikarbonatlösung. Die Me- thylenchloridphase wird abgetrennt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und auf eine Säule von 100 g Florisil gegossen.
Die Säule wird mit Skelly- solve B und Aceton entwickelt; die Rückstände aus den Fraktionen mit 1011/a Aceton geben beim Um kristallisieren reines 6a-Methyl-9a,21-difluor-l lss,17a-dihydroxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion vom Smp. 262-274 C (Zers.); Drehung [ab + 71 (in Aceton).
Analyse: her. für C22H2s04F2: F = 9,63 gef.: F = 9,80 Nach der gleichen Arbeitsweise, jedoch unter Verwendung von 6a-Alkyl-9ss,1 lss-oxydo-17a-hydroxy-21-fluor- 1,4-pregnadien-3,20-dione, in denen der 6ständige Substituent ein Äthyl-, Pro- pyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-,
Hexyl- oder Phenylrest oder dergleichen ist, erhält man die entsprechenden 6a-alkyl- oder -aryl-substituierten 9a,21-Difluor-1lss,17a-dihydroxy-1,4- pregnadien-3,20-dione. Oxydiert man 6a-Methyl-9a,21-difluor-l lss,17a-dihydroxy- 1,4-pregnadien-3,20-dion mit Chromsäureanhydrid in essigsaurer Lösung, so erhält man 6a-Methyl-9a,21-difluor-17a-hydroxy- 1,4-pregnadien-3,11,
20-trion. In analoger Weise verläuft die Oxydation von andern 6a-Alkyl- oder 6a-Aryl-9a,21-difluor-llss,17a- dihydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trionen, in denen der Substituent in 6-Stellung Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Phenyl usw. ist.
Process for the preparation of steroids The present invention relates to a process for the preparation of 9a, 21-difluoro-11ss, 17a-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20- substituted in the 6a-position by an alkyl or aryl group diones, especially of 6a-methyl-9a, 21-difluoro-11ss, 17a-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione. The inventive method is z. B.
illustrated by the following formulas:
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and is characterized in that a 6a-alkyl (or 6a-aryl) -9ss, llss-oxydo- 17a-hydroxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione is treated with hydrogen fluoride.
The compounds to be used as starting material can be obtained from the 6a-alkyl (or 6a-aryl) -11ss, 17a-dihydroxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3.20 obtained according to the process of Swiss Patent No. 364256 diones are obtained by dehydration, e.g.
B. with sulfuric acid, thionyl chloride or preferably with an N-haloamide or N-haloimide and then with anhydrous sulfur dioxide to form the corresponding 17a-hydroxy-21-fluoro-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,20-diones which are converted into 6a-alkyl (or 6a-aryl) -9a-halogen-11ss, 17a-dihydroxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-diones by treatment with hypohalous acid;
if this is treated with a weak base, the corresponding 9ss, 1ss-Oxydo-17a-hydroxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-diones are obtained. The 6a-alkyl (or 6a-aryl) -9a, 21-difluoro-l1ss, 17a-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-diones obtainable therefrom in accordance with the invention can, if desired, be converted into 6a-alkyl by oxidation with chromosene anhydride or bichromate ( or 6a-aryl) -9a,
21-difluoro-17a-hydroxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione can be converted. The new 6a-alkyl- and 6a-aryl-9a, 21-difluoro-11i3,17a-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-diones and in particular the 6a-methyl compounds and the corresponding 17a-hydroxy-3.11 , 20 - trione compounds have strong physiological effectiveness and especially a glucocorticoid effect,
which exceeds that of hydrocortisone several times. In addition, they do not cause salt retention, but have a pronounced diuretic effect. They also have a strong anti-inflammatory effect and are suitable for treating arthritis, especially in cases where there are also chronic congestive heart failure, nephrotic syndromes and other circulatory disorders.
Administration can take place orally, parenterally or externally in the form of the most varied of preparations.
When carrying out the process according to the invention, a 6a-alkyl- or 6a-aryl-9ss, 11ss-oxydo-17a-hydroxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione is reacted with hydrogen fluoride, preferably in a solvent . Suitable solvents are methylene chloride, tetrahydrofuran, ethylene dichloride, chloroform, carbon tetrachloride, etc., with methylene chloride and tetrahydrofuran being preferred.
The reaction is preferably carried out with stirring at room temperature (20-30 ° C.) if methylene chloride is used as the solvent, and with tetrahydrofuran at lower temperatures of 0 to -80 ° C.
With methylene chloride at room temperature, aqueous (48%) hydrofluoric acid is used, while with tetrahydrofuran, liquid hydrogen fluoride is used at low temperatures. The reaction time is between 1-24 hours, with 1 to 12 hours usually being sufficient.
For work-up, after the conversion has ended, it can be poured into water and neutralized with a dilute base solution such as sodium or potassium bicarbonate solution or the like. You can also use an excess of strong bases. It can then be extracted with water-insoluble solvents, such as methylene chloride, and the organic layer can be separated off from the aqueous phase, washed with water, dried and evaporated.
He keeps the crude 6a alkyl or 6a-aryl-9a, 21-difluoro-11ss, 17a-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione, which can be purified by recrystallization or chromatographically. The oxidation of 6a-alkyl- or 6a-aryl-9a, 21-difluoro-llss, 17a-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione with chromic anhydride or alkali chromate, e.g. B.
Dissolved in acetic acid at temperatures between 0 and 40 ° C. gives the corresponding 6a-alkyl- or 6a-aryl-9a, 21-difluoro-17aoxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione. <I> Preparation 1 </I> A mixture of 1 g 6a-methyl-llss, 17a-di-hydroxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 650 mg N-bromo-acetamide and 6 ml of pyridine is stirred in the dark for 30 minutes. Then you cool in the ice water bath and blow a SO stream onto the surface while stirring until the potassium iodide starch sample turns out negative.
50 ml of water are then added and the mixture is kept at 5 ° C. for 30 minutes. The solid white precipitate is filtered off, washed with water and dried in vacuo. After recrystallization from acetone, 0.79 g of 6a-methyl-17a-hydroxy-21-fluoro-1,4,9 (11)-pregnatriene-3,20-dione is obtained. <I> Preparation 2 </I> Dissolve 0.5 g of 6a-methyl-17a-hydroxy-21-fluoro-1,4,9 (11) -pregnatriene-3,
20-dione in 20 ml of methylene chloride and treated with a solution of 1 ml of 71% perchloric acid in 10 ml of water and 200 mg of N-bromoacetamide in 50 ml of tert. Butyl alcohol. It is kept at room temperature for 15 minutes and mixed with a solution of 0.3 g of sodium sulfite in 12 ml of water. It is distilled under reduced pressure until the residue becomes cloudy and precipitated by adding a mixture of 100 ml of ice and water.
The white crystalline precipitate is filtered off, washed with water, dried and recrystallized from a mixture of acetone and Skellysolve B, 6a-methyl-9a-bromo-11fl, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene -3,20-dione receives.
<I> Preparation 3 </I> A mixture of 0.45 g of 6a-methyl-9a-bromo- lss, 17a-dihydroxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 0.45g anhydrous potassium acetate and 20 ml of acetone is refluxed for 5 hours. It is then cooled, poured into water and extracted with methylene chloride.
The extract is dried, poured onto a column of 25 g Florisil (synthetic magnesium silicate) and eluted with Skellysolve B, which contains acetone to be taken. The eluate with Skellysolve B plus 101 / o acetone contains 6a-methyl-9ss, 1ss-oxydo-17a-hydroxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione. <I> Example </I> A solution of 1 g of 6a-methyl-9/3, llss-oxydo- 17a-hydroxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,
20-dione in 50 ml of methylene chloride is mixed with 5 ml of 48% hydrofluoric acid and 0.5 ml of 71% perchloric acid. The mixture is stirred vigorously for 6 hours at room temperature and poured into excess cold 511% aqueous sodium bicarbonate solution. The methylene chloride phase is separated off, dried with anhydrous sodium sulfate and poured onto a column of 100 g of Florisil.
The column is developed with Skelysolve B and acetone; the residues from the fractions containing 1011 / a acetone give pure 6a-methyl-9a, 21-difluoro-lss, 17a-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione with melting point 262-274 ° C. (Dec.); Rotation [from + 71 (in acetone).
Analysis: her. for C22H2s04F2: F = 9.63 found: F = 9.80 Following the same procedure, but using 6a-alkyl-9ss, 1 lss-oxydo-17a-hydroxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene- 3,20-diones, in which the 6-position substituent is an ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl,
Hexyl or phenyl radical or the like, the corresponding 6a-alkyl- or -aryl-substituted 9a, 21-difluoro-1lss, 17a-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-diones are obtained. If 6a-methyl-9a, 21-difluoro-lss, 17a-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione is oxidized with chromic anhydride in acetic acid solution, 6a-methyl-9a, 21-difluoro-17a is obtained -hydroxy-1,4-pregnadiene-3,11,
20-trion. The oxidation of other 6a-alkyl- or 6a-aryl-9a, 21-difluoro-llss, 17a-dihydroxy-1,4-pregnadiene-3,11,20-triones, in which the substituent is in 6- Position is ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, phenyl, etc.