DE1807980C3

DE1807980C3 - Process for the production of new halogen pregnadienes

Info

Publication number: DE1807980C3
Application number: DE19681807980
Authority: DE
Inventors: Georg Dr.; Ehmann Ludwig Dr.;Kalvoda Jaroslav Dr.; Basel Anner (Schweiz)
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1967-11-17
Filing date: 1968-11-09
Publication date: 1976-06-16

Description

in diiur Verbindung der allgemeinen lurmalin diiur connection of general lurmal

CH₂R₁ CH ₂ R ₁

(Π)(Π)

\g\ welcher R, eine freie, veresterte oder verütherte Hydroxygruppe, R₂ die Gruppe \ g \ which R is a free, esterified or etherified hydroxyl group, R _{2 is} the group

OHOH

oderor

1-1
OOCCH,1-1
OOCCH,

X ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, Chlor an die 1,2-Doppelbindung addiert und aus der erhallenen 1,2-Dichlorverbindung Chlorwasserstoffsäure abspaltet, oder
b) in eine Verbindung der allgemeinen FormelX denotes a hydrogen or fluorine atom, chlorine is added to the 1,2-double bond and hydrochloric acid is split off from the 1,2-dichloro compound obtained, or
b) into a compound of the general formula

35 (III) 35 (III)

4040

in der Ri die in Formel 11 angegebene Bedeutung haben, an die 9,11-Doppelbindung unterbromige Säure anlagert, aus dem erhaltenen Bromhydrin durch Behandlung mit einem basischen Mittel Bromwasserstoff abspaltet und, wenn erwünscht, in der erhaltenen 9/Ul/*-Oxidoverbindung die 9/?,ll/<-Oxidogruppe mit Fluorwasserstoff oder einer Fluorwasserstoff abgebenden Verbindung aufspaltet, oder c) in Verbindungen der allgemeinen Formelin which Ri has the meaning given in formula 11 have sub-bromine to the 9,11 double bond Acid accumulates from the obtained bromohydrin by treatment with a basic agent hydrogen bromide split off and, if desired, the 9 / ?, ll / <- oxido group in the 9 / Ul / * - oxido compound obtained splits with hydrogen fluoride or a compound donating hydrogen fluoride, or c) in compounds of the general formula

(IV)(IV)

in der R₁, R₂ und X die in Formel II angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise eine Doppelbindung in i,2-Steilung einführt, oderin which R ₁ , R ₂ and X have the meaning given in formula II, introduces a double bond in the i, 2-position in a manner known per se, or

d) in Verbindungen der ungemeinen Formeld) in compounds of the uncommon formula

CH₂R,CH ₂ R,

(V)(V)

in der R₁ die in Formel Il angegebene Bedeutung besitzen, in an sich bekannter Weise eine I l/i- oder I lfi-Hydroxygruppe einführt und aus den erhaltenen I If/- oder I !«-Hydroxyverbindungen gegebenenfalls unter Ausbildung einer 9,1 !-Doppelbindung Wasser abspaltet, eine vorhandene Acetoxygruppe R₂ in die Hydroxygruppe überführt, und, wenn erwünscht, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen in freie Hydroxygruppen überführt, und oder in erhaltenen Verbindungen eine freie 21-Hydroxygruppe mit einer (C₁-bis C,)-Carbonsäure oder einer Phosphor- oder Schwefelsäure bzw. einem reaktiven Derivat derselben verestert und/oder mit einem (C₁ bis C₅)-Alkohol bzw. einem reaktiven Derivat derselben, veräthert.in which R _{1 has} the meaning given in formula II, introduces an I l / i or I lfi -hydroxy group in a manner known per se and, from the I If / or I! «- hydroxy compounds obtained, optionally with the formation of a 9.1 ! Double bond splits off water, converts an existing acetoxy group R ₂ into the hydroxyl group, and, if desired, converts esterified or etherified hydroxyl groups into free hydroxyl groups, and / or in the resulting compounds a free 21-hydroxyl group with a (C ₁ -C 1) -Carboxylic acid or a phosphoric or sulfuric acid or a reactive derivative thereof esterified and / or etherified with a (C ₁ to C ₅ ) alcohol or a reactive derivative thereof.

Die Addition von Chlor an die 1,2-Doppelbindung gemäß Methode a) erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise kann man in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan, die Chlorierung in Gegenwart einer Carbonsäure, wie z. B. Propionsäure, bei tiefer Temperatur im Dunkeln ausführen. Die Abspaltung von Chlorwasserstoff aus den 1,2-Dichlorverbindungen erfolgt durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise einer tertiären organischen Stickstoffbase wie z. B. Triäthylamin, Pyridin oder Kollidin.The addition of chlorine to the 1,2 double bond according to method a) takes place in a manner known per se. For example, you can in an inert solvent such as dioxane, the chlorination in the presence a carboxylic acid, such as. B. propionic acid, run at low temperature in the dark. The split of hydrogen chloride from the 1,2-dichloro compounds takes place by treatment with a base, preferably a tertiary organic nitrogen base such as B. triethylamine, pyridine or collidine.

Zur Anlagerung von unterbromiger Säure nach Methode b) verwendet man z. B. N-Brom-succinimid, vorzugsweise in Gegenwart von Perchlorsäure. Die Abspaltung von Bromwasserstoffsäure aus dem erhaltenen Bromhydrin zur 9f/,l 1/i-Oxidoverbindung mit einem basischen Mittel kann vorteilhaft mit einem Alkalimetallacetat, z. B. Natriumacetat in einem aliphatischen Alkohol wie z. B. Methanol oder Äthanol durchgeführt werden. Die erhaltene 9/i,l 1/i-Oxidogruppe wird mit Fluorwasserstoff in an sich bekannter Weise aufgespalten. Man verwendet wasserfreien Fluorwasserstoff, gegebenenfalls in einem indifferenten Lösungsmittel wie Chloroform. Tetrahydrofuran oder insbesondere Dimethylformamid oder auch wäßrige Fluorwasserstoffsäure. Man kann auch Verbindungen verwenden, die Fluorwasserstoff abgeben wie z. B.For the addition of hypobromous acid by method b), z. B. N-bromo-succinimide, preferably in the presence of perchloric acid. The elimination of hydrobromic acid from the obtained Bromohydrin to form the 9f /, l 1 / i-oxido compound with a basic agent can advantageously with an alkali metal acetate, e.g. B. Sodium acetate in an aliphatic Alcohol such as B. methanol or ethanol can be carried out. The obtained 9 / i, l 1 / i-oxido group is split with hydrogen fluoride in a manner known per se. One uses anhydrous Hydrogen fluoride, optionally in an inert solvent such as chloroform. Tetrahydrofuran or especially dimethylformamide or aqueous hydrofluoric acid. You can also have connections use that give off hydrogen fluoride such. B.

die Salze dieser Säure mit einer tertiären organischen Base wie z. B. Pyridin oder Derivate der Fluorwasserstoffsäure. Ein besonders günstiges Verfahren ist im US-Patent 32 11758 beschrieben und beansprucht, wonach man Fluorwasserstoffsäure in Form eines Adduktes mit einer Carbaminsäure oder Thiocarbaminsäure, insbesondere mit Harnstoff, zur Anwendung bringt.the salts of this acid with a tertiary organic base such as. B. pyridine or derivatives of hydrofluoric acid. A particularly favorable method is described and claimed in US Patent 32 11758, after which hydrofluoric acid in the form of an adduct with a carbamic acid or thiocarbamic acid, especially with urea.

Zur Einführung einer Doppelbindung in Verbindungen der Formel IV gemäß Methode c) bedient man sich bekannter chemischer oder mikrobiologischer Dehydrierungsmethoden. Von den erstgenannten sind z. B. die Dehydrierung mittels Selendioxyd bzw. seieniger Säure, vorzugsweise in einem tertiären alipha-To introduce a double bond in compounds of the formula IV according to method c), one uses known chemical or microbiological dehydration methods. Of the former are z. B. the dehydrogenation by means of selenium dioxide or its acid, preferably in a tertiary aliphatic

tischen Alkohol wie leri.-Biiianol oder tcrt.-Amylalkohol oder mil ^,S-riichlur-S/j-cljcyuno-1,4-ben/udiinon in siedendem Benzol oder Dioxan /u nennen.table alcohol such as leri.-Biiianol or tcrt.-amyl alcohol or mil ^, S-riichlur-S / j-cljcyuno-1,4-ben / udiinon call in boiling benzene or dioxane / u.

Bei der mikrobiologischen Dehydrierung verwende I man z.B. Kulturen von Mikroorganismen der Arien Corynebaelcriuni simplex. Scpiomyxii nffiim oder Didymclla lycopersiei oder daraus isolierte. vom Myccl abgetrennte fin/yme.In the case of microbiological dehydration, one uses, for example, cultures of microorganisms of the Arias Corynebaelcriuni simplex. Scpiomyxii nffiim or Didymclla lycopersiei or isolated therefrom. fin / yme separated from myccl.

Die Einführung einer Hydroxylgruppe in 11//-SIeI- |wng gemäß Methode d) geschieht ebenfalls auf mikrobiologischem Weg, Man verwendet die in der Literatur beschriebenen Mikroorganismen, insbesondere solche der Gattunc. Curvularia z. B. Curvularia liinala oder Curvul.iria pallcsceus.The introduction of a hydroxyl group in 11 // - SIeI- | wng according to method d) also takes place on a microbiological basis Way, one uses the microorganisms described in the literature, especially those the Gattunc. Curvularia e.g. B. Curvularia liinala or Curvul.iria pallcsceus.

Zur Einführung einer I I./-Hydroxygruppc verwendet man z. B. Mikroorganismen der Ordnung Mucorales, insbesondere der Familie Mucoraccae wie z. B. der Gattungen Rhizopus oder Cunninghamclla, insbesondere Rhizopus nigricans oder solche der Galtung Aspergillus wie z. B. Aspergillus niger oder Aspergillus ochraccus.Used to introduce an I I./ -Hydroxygruppc one z. B. microorganisms of the order Mucorales, in particular the family Mucoraccae such as B. of the genera Rhizopus or Cunninghamclla, in particular Rhizopus nigricans or those belonging to the Aspergillus class such as. B. Aspergillus niger or Aspergillus ochraccus.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel IiI aus den entsprechenden in 9,11-Stellung gesättigten Wn- oder 1 !//-Hydroxyverbindungen durch Wasserabspaltung verwendet man als dehydratisierendcs Mittel z. B. Phosphoroxychlorid in Pyridin oder ein N-Halogenamid oder N-Halogcnimid wie z. B. N-Brom-succinimid und Schwefeldioxid unter wasserfreien Bedingungen, vorzugsweise in Pyridin.To prepare the compounds of the formula III from the corresponding Wn or 1! // hydroxy compounds saturated in the 9, 11 -position by elimination of water, the dehydrating agent used is, for. B. phosphorus oxychloride in pyridine or an N-halogenamide or N-Halogcnimid such. B. N-bromo-succinimide and sulfur dioxide under anhydrous conditions, preferably in pyridine.

Die gegebenenfalls vorzunehmende Freisetzung von veresterten oder verätherten Hydroxygruppen kann z. B. mit den für diese an sich bekannte Reaktion, üblicherweise in Betracht kommenden Mitteln, ζ Β. mit alkalischen bzw. sauren Mitteln, erlangt werden.The release of esterified or etherified hydroxyl groups, which may have to be carried out, can z. B. with the reaction known per se, usually suitable means, ζ Β. with alkaline or acidic agents.

Verfahrensgemäß wird, wenn erwünscht, die freie Hydroxygruppe in 21-Stellung verestert. Zur Herstellung der 21-Monoester behandelt man die 21-Hydroxyverbindungen in an sich bekannter Weise mil reaktiven funklionellen Carbonsäurederivaten, vorzugsweise mit solchen der obengenannten Sauren, wie z. B. mit einem Säurcanhydrid oder einem Säurchalogenid, z. B. in einer tertiären Base wie Pyridin.According to the method, if desired, the free Esterified hydroxyl group in position 21. The 21-hydroxy compounds are treated to produce the 21-monoesters in a manner known per se with reactive functional carboxylic acid derivatives, preferably with those of the above acids, such as. B. with an acid anhydride or an acid halide, z. B. in a tertiary base such as pyridine.

Verfahrensgemäß wird, wenn erwünscht, eine freie Hydroxygruppe in 21-Stcllung in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit reaktiven Derivaten der obengenannten Alkohole vcrälhert. Beispielsweise erhält man mit Dihydropyran in einem an der Reaktion sich nicht beteiligenden Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. Diathyläther oder Chloroform in Gegenwart von Phosphoroxychlorid die 21-Tetrahydropyranyläther. According to the process, if desired, a free hydroxyl group in the 21-position becomes more known per se Way, preferably with reactive derivatives of the alcohols mentioned above. For example, receives with dihydropyran in a solvent such as tetrahydrofuran which does not participate in the reaction. Diet ether or chloroform in the presence of phosphorus oxychloride, the 21-tetrahydropyranyl ether.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der obigen Formeln II bis V sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.The compounds of the above formulas II to V to be used as starting materials are known or can be prepared in a manner known per se.

Die Frfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen nun von einer auf irgendeiner Stufe .ils Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei dem ein Ausgangssloff unter den Reaktionsbedingungen gebildet wird. The invention also relates to those embodiments of the method in which now from one on any stage .ils intermediate available compound runs out and carries out the missing steps or terminating the process at any stage, or in which a starting material is formed under the reaction conditions.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die neuen, oben beschriebenen pharmakologisch virksamen Stoffe der vorliegenden Anmeldung als aktive Substanzen zusammen mit einem plinrma-/.eulischen Trägermaterial enthalten. Als Irager να-wendet man organische oder anorganische Stulle. die für die enlen.le. z. B. orale, parenteral oder inpische (/übe geeignet sind. VU die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nichl reagieren, wiez. B. Wasser, CJeIaline, Milchzucker, Slilrke, Magnesiumsteantt, Talk, pflanzliche öle. iJenz.ylalkohüle, Gummi, Polyalkylcnglykole. Vaseline, Cholesterin und andere bekannteThe present invention also relates to the production of pharmaceutical preparations for use in human or veterinary medicine which contain the new pharmacologically active substances of the present application described above as active substances together with a plinrma /. Eulian carrier material. As an Irager να-one uses organic or inorganic bread. those for the enlen.le. z. B. oral, parenteral or internal (/ over are suitable. VU the formation of the same, such substances come into question, which do not react with the new compounds, such as. Benzyl alcohols, gum, polyalkylcnglycols, petrolatum, cholesterol and other known ones

ίο Arzncimiltclträgcr. Die pharmazeutischen Präpanüc können in lesler Form. z. B. als Tabletten. Dragees oder Kapseln, oder in flüssiger oder halbdüssiger Form als Lösungen. Suspensionen, F.mulsionen. Salben oder Cremes vorliegen. Gegebenenfalls sind dieseίο Medicinal carrier. The pharmaceutical prepanüc can in readable form. z. B. as tablets. Dragees or capsules, or in liquid or semi-liquid form as solutions. Suspensions, emulsions. Ointments or creams are present. If applicable, these are

pharmazeutischen Präparate sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe. wie Konservierung«-. Stabilisicrungs-. Netz- oder Fmulgiermitlel. Salze zur Veränderung des osmolischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausga/igsproduktL- für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.pharmaceutical preparations sterilized and / or contain auxiliaries. like preservation «-. Stabilization. Wetting or emulsifying agents. Salts to change osmolic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The new compounds can also serve as an output product for the production of other valuable compounds.

Die Verbindungen der vorliegenden Anmeldung können auch als Futlerzusatzmiltel verwendet werden.The compounds of the present application can also be used as Futler additive.

Die Frfindung wird in den folgenden Beispielen nähet beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The invention is described in detail in the following examples. The temperatures are in degrees Celsius specified.

Example I.

30,0 g I¹ ^A- (vi- Fluor- 16./- methyl - 1I//.1Tu -dihydroxy -21 -aceioxy-.l^O-dioxo-pregnadien (Paramethason-acetat) werden in 1500 ml Dioxan gelöst. Man kühlt bis zur beginnenden Kristallisation des Dioxans, gießt auf einmal 150 ml einer Lösung von30.0 g of I ¹ ^A - (vi- fluoro- 16./- methyl - 1I //. 1 Tu -dihydroxy -21-aceioxy-.l ^ O-dioxo-pregnadiene (paramethasone acetate) are in 1500 ml of dioxane It is cooled until the dioxane begins to crystallize, and 150 ml of a solution of

84 g Chlor in 1000 ml Propionsäure hinzu und läßt 2 Tage bei 0 bis 5 im Dunkeln stehen. Die Reaktionslösung wird dann auf 151 Wasser ausgetragen. Man extrahiert 4mal mit je 1 I Melhylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und nochmals mil Wasser. Die gewaschenen, vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum bei 30 bis 35 Badiempcratur vollständig eingedampft. Man erhält 48.2 g l⁴-o.i-FIuor-1.2-dichlori6 </-methyl-11//J7-/-dihydroxy-21 -acetoxy-3,20 - dioxo - pregrien; [«]:. = 'i-57" (c = 0,9% in Dioxan); >._max Feinsprit 250 m_:x (< = 10 500). Das Dichlorid ist nicht stabil und zersetzt sich beim Stehenlassen bei Raumtemperatur.84 g of chlorine in 1000 ml of propionic acid are added and the mixture is left to stand for 2 days at 0 to 5 in the dark. The reaction solution is then poured onto water. It is extracted 4 times with 1 l of methylene chloride each time and the extracts are washed successively with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution and again with water. The washed, combined extracts are dried over sodium sulfate, filtered and completely evaporated in vacuo at 30 to 35 bath temperature. 48.2 gl ⁴ -oi-fluorine-1,2-dichloro6 </ - methyl-11 // J7 - / - dihydroxy-21-acetoxy-3.20-dioxo-pregriene are obtained; [«] :. = 'i-57 " (c = 0.9% in dioxane); >. _max fine spirits 250 m _: x (<= 10 500). The dichloride is not stable and decomposes when left to stand at room temperature.

Example 2

Man löst die erhaltenen 48,2 g l⁴-6«-Fluor-1.2-dichlor-16«-methyl-11//, 17« - dihydroxy - 21 -acetoxy-3,20-dioxo-pregnen in 500 m! Pyridin und läßt 20Slunden bei Raumtemperatur stehen, wobei ein allmählicher Farbumschlag von Rosa nach Gelbbraun zu beobachten ist. Die Reaktionslösung wird hernach auf ein Gemisch von 3 kg Eis, 101 Wasser und 21 konzentrierte Salzsäure ausgetragen. Man extrahiert 5mal mit je I I Mclhylenchlorid und wäscht die Extrakte nacheinander mit Wasser, gesättigter w.iBrigci S.iiriumbicarbonallösung und nochmals mit Wasser Die gewaschenen, vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, nitriert und im VakuumThe 48.2 ^{g of 4} -6 "-fluoro-1,2-dichloro-16" -methyl-11 //, 17 "-dihydroxy-21-acetoxy-3,20-dioxoprene obtained are dissolved in 500 ml! Pyridine and left to stand for 20 hours at room temperature, a gradual change in color from pink to yellow-brown can be observed. The reaction solution is then poured onto a mixture of 3 kg of ice, 101% of water and 21% of concentrated hydrochloric acid. It is extracted 5 times with II methylene chloride each time and the extracts are washed successively with water, saturated aqueous solution of ironium bicarbonate and again with water. The washed, combined extracts are dried over sodium sulfate, nitrated and in vacuo

i>5 vollständig eingedampft. Zur Reinigung kristallisiert man den I indampfrückstaiid unter Zusat/ von etwas Aktivkohle aus Methanol und erhall 21.0 j I ^x-(i.,-I Itmi ■ 2 - L'hlni - !Λ/- methyl - 11 .;.17..i> 5 completely evaporated. For cleaning, the residual vapor is crystallized from methanol with the addition of some activated carbon and obtained 21.0 j I ^x - (i., - I Itmi ■ 2 - L'hlni -! Λ / - methyl - 11.;. 17 ..

21 -aceli)xy-3.20-dioxo-pregnadien vom Y. 132 bis 233 :\.i\ = + .">5 (c ■ Ι"» in Dioxan). /.,„„, Äthanol 251 m ■;.(·· = 14 700).21 -aceli) xy-3.20-dioxo-pregnadiene from Y. 132 to 233 : \. I \ = +. "> 5 (c ■ Ι" »in dioxane). /., "", Ethanol 251 m ■;. (·· = 14 700).

Das IR-Speklrum (Nujol) /eint Absorplionsbandcn unter anderem bei 2.76. 2.K6. 5.71. 5.77. 6.00. 6.09. K. 14. 9.41.9.60. 9.92 und 10,87;;..The IR spectrum (Nujol) / unites absorption bands among other things at 2.76. 2.K6. 5.71. 5.77. 6:00 am. 6.09. K. 14. 9.41.9.60. 9.92 and 10.87 ;; ..

Example 3

32.4 μ l¹⁴-iv/-Huor-2-ehlor-16<i-mcthyl-l1,;.17./-dihydroxy-21 -aceloxy^^O-dioxo-prcgnadicn werden in 165 ml I'yridin gelöst. Unter Rühren in Slickstoffatmosphärc läßt man eine Auflösung von 17.Ig N-Brom-suceinimid in 285 ml Pyridin innerhalb von 10 Minuten bei 20 bis 25 zufließen. Die bräunliche Reaklionslösung wird sodann auf -12 bis -13 gekühlt. Anschließend leitet man unter andauernder und sukzessive verstärkter Kühlung bei - 12 bis schließlich -20 im Verlauf von 50 bis 70 Minuten im mäßigen Strom Schwefeldioxyd ein bis sich in der Reaktionslösung kein aktives Brom mehr nachweisen läßt: das Einleiten von Schwefeldioxyd wird hernach noch 15 bis 20 Minuten lang fortgesetzt. Nach Absetzen der Kühlung läßt man in die braune, teilweise kristalline Reaktionsmischung zunächst langsam, dann in schnellerem'lempo innerhalb von I¹ _: bis 2 Stunden total 225OmI Wasser zutropfen. wobei unter allmählichem lemperaiuranslieg auf 20 bis 25 das Reaklionsprnitiiki'aus der vorübergehend sich aufklärenden Losung langsam auskristallisiert. Das Produkt wird abgenutscht. mit 1000ml Wasser ausgewaschen und 1111 Y.ikuum bei 50 h;s 60 getrocknet. Die Ausbeule beii.i-t 29.1 g I^{1 4} """-(w-I luor-2-chIor-16.,-methvl - 17.,-hydroxy - 21 -atcloxy ■ 3.20-dioxo-pregnatn'en w»m Γ 12* his 132 ;[.<) 8 U 1.0% in32.4 ^{μl 14} -iv / -Huor-2-ehlor-16 <i-methyl-l1,;. 17./-dihydroxy-21 -aceloxy ^^ O-dioxo-prcgnadicn are dissolved in 165 ml of pyridine. While stirring in a nitrogen atmosphere, 17 lg of N-bromo-suceinimide is dissolved in 285 ml of pyridine within 10 minutes at 20 to 25 minutes. The brownish reaction solution is then cooled to -12 to -13. Then, with continuous and successively increased cooling at -12 to finally -20, in the course of 50 to 70 minutes in a moderate stream of sulfur dioxide until no more active bromine can be detected in the reaction solution: the introduction of sulfur dioxide is then 15 to 20 Continued for minutes. After the cooling has stopped, a total of 2250 ml of water is added dropwise to the brown, partially crystalline reaction mixture, initially slowly, then at a faster rate within ¹ _{: 1 to 2 hours.} the reaction principle slowly crystallizes out of the temporarily clearing solution, with a gradual temperature rise to 20 to 25. The product is sucked off. Washed out with 1000 ml of water and dried 1111 Y.ikuum at 50 h; 60 s. The bulge at 29.1 g I ^{1 4} """- (wI luor-2-chloro-16., - methvl - 17., - hydroxy - 21 -atcloxy ■ 3.20-dioxo-pregnatn'en w» m Γ 12 * up to 132; [. <) 8 U 1.0% in

Chlnniformi /,.,,, I cinspnt 247 m_:, ( 15900).Chlnniformi / ,,, I cinspnt 247 _m., (15900).

H e 1 s ρ 1 e I 4H e 1 s ρ 1 e I 4

/ .·, iiKi l.nsmi·.· von 5.<ϊ'"ιμ ΐ'^ι'"^Πι-2 < h!;>r- _A0 '. Hin.: If.■ <-methyl- V20-du>no-1 L;.17./-dihydroxy-.Ί -.in-i..\v-piegnairien in 60 ml absolutem Dioxan miil ~/ ml O.^n-IY'chlorsäure werden unter L.ichlni^liliiß und Ruinen bei IK bis 20 innert 15 VIiniiUn 2.34 μ N Hroinacelamid in 40 ml absolutem |)ΐι·\,;η /iiL'oiroplt und anschließend 4 Stunden unter SiKksintLitmusphari: und im Dunkeln bei /immerlunpcialu' ;viüh'i D.mn werden innert 10 Minuten IMnI 10%ige Natriumlhiosulfatlösung (Entfärbung) und anschließend innert 15 Minuten 100 ml Wasser _so hei IX his 20 zugelropfi. Nach langsamer /ugabc einer I οΜίημ von 1.5 g Natriumhydroxid in 15 ml Wasser und 10 ml Methanol bei etwa 20 wird das rötliche < κ misch I Stunde unter Stieksioffalmospli.irc bei /iinmeriemperatur geruhri. Bei elw.i 10 weiden ^ mn. M M) Minuten 400 tv.I Wasser zugelropfl. worauf 1I1. .niMviallene Siibsi.m/ ahj-enulschl. mit Wasser >' hriu.isilun. in Methylenchlorid gelöst, die I o-■■· ιιΙηγ N.iinunisull.il pelrncknel und am Wassei ι ,1. s .ikιιιιτΓι zur I roekcne eingedampft wird Der _f„, '·■ s. h.ium (4.64 gl lieleil nach Hesprit/cn mit ¹ .pnil I tnli'sen aus eiin-m Melhvlenchlond-■' I .-...1 \ilu-i < iemiseh ^. IM ν reines t^f ' ?-f hlor- !' · (1, iiH'ilnl ^c) ;.l 1 . - oxido - V2(i - dioMi-■ ' . li.ivv pn i'ii.iilieti ν "in Schmelzpuiikl 200 f_ll; /. ·, IiKi l.nsmi ·. · Of 5. <ϊ '"ιμ ΐ' ^ι '" ^Πι -2 <h!;> R- _A0 '. Hin .: If. ■ <-methyl- V20-du> no-1 L; .17 ./- dihydroxy-.Ί -.in-i .. \ v-piegnairien in 60 ml absolute dioxane miil ~ / ml O. ^ n-IY'chloric acid under L.ichlni ^ liliiß and ruins at IK up to 20 within 15 VIiniiUn 2.34 μN Hroinacelamid in 40 ml absolute |) ΐι · \ ,; η / iiL'oiroplt and then 4 hours under SiKksintLitmusphari: and in the dark at / immerlunpcialu ';viüh'i D.mn 10 minutes Imni be within 10% Natriumlhiosulfatlösung (discoloration), and then within 15 minutes 100 ml of water _so zugelropfi hei IX his 20th After slowly adding 1.5 g of sodium hydroxide in 15 ml of water and 10 ml of methanol at about 20, the reddish <κ mix is stirred for 1 hour under Stieksioffalmospli.irc at / iinmeri temperature. At elw.i 10 weiden ^ mn. M M) minutes 400 tv.I water droppered. whereupon 1I1. .niMviallene Siibsi.m / ahj-enulschl. with water>'hriu.isilun. dissolved in methylene chloride, the I o- ■■ · ιιΙηγ N.iinunisull.il pelrncknel and am Wassei ι, 1. s .ikιιιιτΓι is evaporated to the I roekcne The _f ", '· ■ shium (4.64 gl lieleil according to Hesprit / cn with ¹ .pnil I tnli'sen from aiin-m Melhvlenchlond- ■' I.-... 1 \ ilu- i <iemiseh ^. IM ν pure t ^f '? -f hlor-!' · (1, iiH'ilnl ^c ); .l 1. - oxido - V2 (i - dioMi- ■ '. li.ivv pn i' ii.iilieti ν "in melting puiikl 200 f _ll;

I \I \

IR-Spcktrum: Banden unter anderem bei 2,77, 2,85, 5,84, 5,97, 6,03, 6,20, 8,80, ?,37, 9,90, 10.10, 10,95 und 11,87[A.IR spectrum: bands at 2.77, 2.85, 5.84, 5.97, 6.03, 6.20, 8.80,?, 37, 9.90, 10.10, 10.95 and 11.87 [A.

Example 5

1,80 g I¹·⁴ - 2 - Chlor - da - fluor - 16« - mcthyl-9/i,l l//-oxido-3,20-dioxo-17f/,21 - dihydroxy-pregnadicn werden in 10 ml Pyridin und 1,0 ml Essigsäureanhydrid gelöst und 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die klare gelbe Lösung wird nach Aufgießen auf Eis-Wasser 30 Minuten gerührt und anschließend 2mal mit Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen werden hintereinander mit Wasser, verdünnter Schwefelsäure/Eis, Wasser, gesättigter NalriumhydrogencarbonatlÖsung/Eis und wieder mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Wasserstrahlvakuum zur Trocker^r eingedampft. Das anfallende gelbliche Öl (1,89 g) liefert nach Bespritzen mit Äther und einmaligem Umlösen aus Mcthylenchlorid/Äther 1,23 g reines 21-Acetat des genannten Ausgangstoffes vom F. 184'. UV-Spcktrum: ?._max = 254ηΐμ U = 15400) (in Äthanol). M = +5' i T (c = 0,580 in Chloroform). IR-Spektrum: Banden unter anderem bei 2,75, 5,70, 5.75. 5.96. 6.18. 7,25, S.l 2. 9.40. 9.93 und 10.95 μ. 1.80 g I ¹ · ^4-2 - chlorine - da - fluorine - 16 «- methyl-9 / i, ll // - oxido-3,20-dioxo-17f /, 21 - dihydroxy-pregnadicn are in 10 ml Pyridine and 1.0 ml of acetic anhydride dissolved and left to stand for 15 hours at room temperature. After pouring onto ice-water, the clear yellow solution is stirred for 30 minutes and then extracted twice with chloroform. The organic phases are washed successively with water, dilute sulfuric acid / ice, water, saturated NalriumhydrogencarbonatlÖsung / ice and then washed neutral with water, dried over sodium sulfate ^r evaporated and water-jet vacuum for Trocker. The yellowish oil obtained (1.89 g), after spraying with ether and redissolving once from methylene chloride / ether, yields 1.23 g of pure 21-acetate of the above-mentioned starting material of F. 184 '. UV spectrum: ?. _max = 254ηΐμ U = 15400) (in ethanol). M = +5 'i T (c = 0.580 in chloroform). IR spectrum: bands at 2.75, 5.70, 5.75, among others. 5.96. 6.18. 7.25, Sl 2. 9.40. 9.93 and 10.95 μ.

Example 6

2.62 g des im vorhergehenden Beispiel erhaltcnjri Acetats werden in ein Polyäthylcngcfaß /u 60 ml Harnstoff-Fluorwasscrstoff-Addukt (1 : 1.325) gegeben und 40 Stunden unter Luftabschluß mit einem Tcflonmagnctrührer bei 3" ( i 1 ) gerührt. Die Suspension wird unter Rühren auf 700g Fis und 200ml kon/. Ammoniak gegossen und anschließend mit Fisessig auf pH 7 gestellt. Die ausgefallene Substanz wird abgcnuisch!, mit Wasser nachgewaschen, in Chlorofo'm gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und am Wasscrstrahlvakuum zur Trockene eingedampft. Die anfallenden braunen Kristalle (etwa 2.8 g) werden in einem Toluol-Fssigcstcr-(4 : 1 (-Gemisch durch 120 g Silicagcl filtriert Die gelartig kristallisierenden Fraktionen werden in Methylcnchlorid heiß gelöst, worauf nach I inengen bei Normaldruck und Zugabe von wenig Äther 1.06 g reines l''⁴-2-('hlor-6.i,9./-difluor-16.(-mclhyl-3.20-dioxi> -1 !,i.n.z-dihydroxy- 21 -aceloxy-pregnadien vom I (202 ) 204 resultieren Auch die Mutterlauge enthält nach Dünnschichlchromatographic 95% dieses Produktes. [<ij,, - >, AVt ·. Z Ic -■ 0.497). UV-Spektrum: /._mlx = 246 niu (/ - 15 SOO). IR-Spcklrum: (Nujol) Banden unter anderem bei 2.82. 5.70, 5.76, 6,15. 7,83, 8,74, 9,37, 9,91, 10,50. 10,95 und 11.25 μ.2.62 g of the previous example erhaltcnjri acetate are in a Polyäthylcngcfaß / u 60 ml urea Fluorwasscrstoff adduct (1: 1,325) and stirred for 40 hours under exclusion of air with a Tcflonmagnctrührer at 3 "(i 1) The suspension is heated to with stirring. 700 g of FIS and 200 ml of con / ammonia are poured in and then adjusted to pH 7. The precipitated substance is washed off with water, dissolved in chloroform, the solution is dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in a water jet vacuum Crystals (about 2.8 g) are filtered through 120 g of silica gel in a 4: 1 (mixture of toluene and liquid) '' ⁴ -2 - ('chloro-6.i, 9 ./- difluoro-16. (-Mclhyl-3.20-dioxi> -1!, Inc-dihydroxy-21-aceloxy-pregnadiene from I (202) 204 result Also contains the mother liquor according to thin-layer chromatography, 95% of this product. [<ij ,, - >, AVt ·. Z Ic - ■ 0.497). UV spectrum: /. _mlx = 246 niu (/ - 15 SOO). IR spectrum: (Nujol) bands among others at 2.82. 5.70, 5.76, 6.15. 7.83, 8.74, 9.37, 9.91, 10.50. 10.95 and 11.25 µ.

Example 7

9.4 μ l¹⁴-6„-I-luor-2-chlor-l6₍,-mcthyl-ll//,17/₍-dihydroxy-21 -acc(oxy-3.20-dioxo-prcgn:idien werden m 400 ml Methanol unter Erwärmen zum Sieden mit Durchleiicn von Stickstoff gelöst. Anschließend kühlt man die erhaltene Lösung unter Stickstoff auf I bis 3 ab und läßt innerhalb von 15 bis 30 Minuten eine Auflösung von 1.7 g Nairiumbicarbonat in 50 ml Wasser zutropfen. Die Reaktionslösung wird hernach über Nacht bei I bis 3 unter Stickstoff weiter gerührt, wobei das Reaktionsprodukt sukzessive uuskristallisicri Man kontrolliert den Ablauf der Verseifung mittels Dünnschichtchromatographie auf Silicate!9.4 ^{μl 14} -6 "-I-luoro-2-chloro-l6 ₍ , -methyl-ll //, 17 / ₍ -dihydroxy-21 -acc (oxy-3.20-dioxo-prcgn: idien are m 400 ml of methanol The solution obtained is then cooled to 1 to 3 under nitrogen and a solution of 1.7 g of sodium bicarbonate in 50 ml of water is added dropwise over the course of 15 to 30 minutes I to 3 further stirred under nitrogen, the reaction product gradually becoming crystallized. The progress of the saponification is checked by means of thin-layer chromatography for silicates!

609 62578609 62578

9 109 10

mit Toluol-Essigestcr 1:1 als Laufmittcl. Nach einer sammcn vollständig eingedampft und der Rückstand Verseifungsdauer von 10 bis 15 Stunden läßt sich in aus Feinsprit umgclöst. Man erhält 2.4 g l''⁴~6<*-9ii-Dider Reaktionslösung kein Ausgangsmalcrial mehr fluor - 2 - chlor - 16« - methyl - 11/;,17<ί - dihydroxyfeststellen. Nun wird das Rcaktionsgcmisch auf 21 21-acetoxy - 3,20-dioxo - pregnadien. das zwischen Wasser ausgetragen. Man extrahiert mehrmals mit 5 200 und 210 schmilzt: [</] + 61 {c — 1% in Di-Methylenchlorid, wäscht die Extrakte nacheinander. oxan und '/.,_mx (Feinsprit) 246 irw (/ = 16 100). Aus v/iedcrholt mit Wasser, trocknet diese über Natrium- den Mutterlaugen gewinnt man nach Konzentrieren sulfat, filtriert und dampft sie vollständig ein. Die weitere Mengen derselben Verbindung. Ausbeute an kristallinem Rohprodukt beträgt 7,65 g, . . das bei 175° schmilzt. Das Produkt ist dünnschicht- io be ι spiel ) chromatographisch rein (Silicagel, Toluol-Essigcster 18,0g I^{1 4}-6'4,9^-Difluor-16«-methyl-1 l,;.17«-di-I 1). Zur weiteren Reinigung kristallisiert man das hydroxy-21-lrimethylacetoxy-3,20-dioxo-pregnadien leicht gelbstichige Rohprodukt aus Essigestcr, wobei werden in 1500 ml reinem Dioxan gelöst. Man kühlt zunächst 2,87g l'-⁴-6«-Fluor-2-chlor-16«-methyl- bis zur beginnenden Kristallisation des Dioxans, 11//,17«,21 -trihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien vom 15 gießt auf einmal 90 ml einer Lösung von 72 g Chlor in F (180°) 181 bis 182" resultieren. 1000ml Propionsäure hinzu und läßt 7Tage beiwith toluene-ethyl acetate 1: 1 as solvent. After one completely evaporated and the residue saponification time of 10 to 15 hours can be dissolved in fine spirit. 2.4 g of ⁴ ~ 6 <* - 9ii -Dider of the reaction solution are obtained. The reaction is now to 21-acetoxy - 3,20-dioxo - pregnadiene. that carried out between water. It is extracted several times with 5,200 and 210 melts: [</] + 61 {c - 1% in dimethylene chloride, the extracts are washed one after the other. oxane and '/., _mx (fine spirits) 246 irw (/ = 16 100). Repeatedly with water, dried over sodium. The mother liquors are concentrated and sulphate is recovered, filtered and completely evaporated. The further amounts of the same compound. Yield of crystalline crude product is 7.65 g. . that melts at 175 °. The product is thin-layer io be ι game) chromatographically pure (silica gel, toluene-Essigcster 18.0 g I ^{1 4} -6'4,9 ^ difluoro-16 "-methyl-1 l,;. 17 '-di-I 1). For further purification, the hydroxy-21-trimethylacetoxy-3,20-dioxo-pregnadiene, slightly yellowish crude product, is crystallized from ethyl acetate, being dissolved in 1500 ml of pure dioxane. The mixture is cooled initially 2,87g L'- ⁴ -6 '-fluoro-2-chloro-16' -methyl- until the onset of crystallization of the dioxane, 11 //, 17 ", 21 trihydroxy-3,20-dioxo-pregnadien vom 15 pours all at once 90 ml of a solution of 72 g of chlorine in F (180 °) 181 to 182 "result. 1000 ml of propionic acid are added and left for 7 days

Die Mutterlauge liefert nach Konzentrieren weitere 0 bis 5" im Dunkeln stehen. Der Ansatz wird wie imAfter concentration, the mother liquor provides a further 0 to 5 " in the dark. The approach is as in

Mengen desselben Produkts. Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet und liefert 22,7 gQuantities of the same product. Example 1 worked up and gives 22.7 g

l⁴-6a,9a-Difluor-1,2-dichlor-l6r/-mcthyl-l 1//,17^-Oi-l ⁴ -6a, 9a-difluoro-1,2-dichloro-l6r / -methyl-l 1 //, 17 ^ -Oi-

Beispiel K ₂₀ hydroxy-21-trimclhylacctoxy-3,20-dioxo-pregncn,Example K ₂₀ hydroxy-21-trimclhylacctoxy-3,20-dioxo-pregncn,

9,0 g I^{1 4}-6«,9(i-Difluor- I6«-methyI-ll/<,17</-di- das bei 200° unter Zersetzung schmilzt, hydroxy - 21 - acetoxy - 3.20 - dioxo - pregnadien (FIu- Die erhaltenen 22,7 g I⁴ - 6</,9« - Difluor -1,2 - dimethasonacetat) werden in 750 ml reinem Dioxan unter chlor-lori-m-'thyl-11 ß, 17a-dihydroxy-21 -trimethyl-.Erwärmen gelöst. Nach dem Abkühlen bis zur be- acetoxy-3,2ü-dioxo-pregnen werden mit 300 ml rci-"ginnenden Kristallisation des Dioxans gießt man auf ₂₅ ncm. trockenem Pyridin übersiossen. wobei sich sofort einmal 66 ml einer Lösung, bestehend aus 36 g Chlor eine hellbraune klare Lösung"bildel. Man läßt 2 Tage in 500 ml reiner Propionsäure, hinzu und läßt das bei Raumtemperatur stehen und arbeitet nach Bei-Ganze 7 Tage bei 0 bis 5^r im Dunkeln stehen. Die spiel 2 auf. Das anfallende bräunliche, kristalline Reaktionslösung wird auf 31 Eiswasser ausgetragen. Rohprodukt (20.9 g) wird an 2300 g Silicagel (Säulen-Man extrahiert dreimal mit je 500 ml Methylenchlorid ₃₀ durchmesser 12 cm) mit Toluol-Essigesler 95 : 5 chro- und wäscht die Extrakte nacheinander mit Wasser. matographierl. Nach Abtrennen eines Vorlaufes gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und (Funkt. 10 bis 25) werden die Funktionen 38 bis 61 nochmals mit Wasser. Die gewaschenen, vereinigten eingedampft und der Rückstand aus Essigester umExtrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, fil- kristallisiert. Man erhall 4,68 g l'-⁴-6«,9,/-Dilluortricrl und im Vakuum bei 30 bis 35 Badtemperatur 35 2-chlor-16<i-methyl-ll/i,17<i-dihydroxy-21-trimethylvollständig eingedampft. Man erhält 11,7g acetoxy-3.20-dioxo-prcpiadien vom F. (242 I 2439.0 g I ^{1 4} -6 "9 (i-difluoro-I6 '-methyl-ll / <, 17 </ - melts the di- at 200 ° with decomposition, hydroxy - 21 - acetoxy - 3.20 - dioxo - pregnadiene (FIu The 22.7 g I ⁴ - 6 </, 9 "- difluoro -1,2 - dimethasone acetate obtained) are dissolved in 750 ml of pure dioxane under chloro-lori-m-ethyl-11 ß, 17a-dihydroxy -21 -trimethyl- .warming. After cooling until the acetoxy-3,2ü-dioxo-pregnene, 300 ml of crystallization of the dioxane are poured onto ₂₅ ncm. Of dry pyridine, which immediately overflows once 66 ml of a solution consisting of 36 g of chlorine forms a light brown clear solution. It is left in 500 ml of pure propionic acid for 2 days and left to stand at room temperature and, after all, stand in the dark for 7 days at 0 to 5 ^r Game 2. The brownish, crystalline reaction solution obtained is poured onto ice-water. Crude product (20.9 g) is extracted on 2300 g of silica gel (Column-Man extracts three times with 500 ml of methylene chloride _{30 in} diameter, 12 cm ) Chrochro- with toluene-Essigesler 95: 5 and wash the extracts one after the other with water. matographic After separating a forerun of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and (funct. 10 to 25), functions 38 to 61 are again with water. The washed, combined evaporated and the residue from ethyl acetate and extracts are dried over sodium sulfate, crystallized. One erhall 4.68 g L ^'4 -6', 9, / - Dilluortricrl in vacuo at 30 to 35 Bath temperature 35 2-chloro-16 <i-methyl-ll / i, 17 <i-dihydroxy-21- trimethyl completely evaporated. 11.7 g of acetoxy-3.20-dioxoprcpiadiene from F. (242 I 243

l⁴-6-<.9-/-Difluor-l,2-dichlor-l6ri-mcthyl-ll/;,17ri-di- bis ?44'-:[.«]■' + 58 (<· = 0.8% in Dioxan) und /.„,„l ⁴ -6 - <. 9 - / - Difluoro-1,2-dichloro-16ri-methyl-11 / ;, 17ri-di- to? 44 '-: [. «] ■' + 58 (<· = 0.8 % in dioxane) and /. ","

hydroxy - 21 - acetoxy - 3.20 - dioxo - pregnen. Das (Fcinsp.it) 247ma (, = 16 200). Die Mutterlauge He-hydroxy - 21 - acetoxy - 3.20 - dioxo - pregnen. Das (Fcinsp.it) 247ma (, = 16 200). The mother liquor He-

IR-Spektrum (Methylcnchlorid) zeigt Absorptions- fen nach Konzentrieren weitere Mengen brauchbarenThe IR spectrum (methyl chloride) shows absorption after concentration of further quantities which can be used

banden unter anderem bei 2.80. 3.95. 5,75. 5,95, 7,25, 40 Materials. 8.20.8,85, 9.45. 9,60. Ί0.05 und 11.35 μ.tied among other things at 2.80. 3.95. 5.75. 5.95, 7.25, 40 Materials. 8.20.8.85, 9.45. 9.60. Ί0.05 and 11.35 μ.

Das Dichlond is; nicht stabil und zersetzt sich beim Beispiel 10The dichlond is; not stable and decomposes in example 10

Stehenlassen bei Raumtemperatur. Pharmazeutisches Präparat in Form einer SalbeLet stand at room temperature. Pharmaceutical preparation in the form of an ointment

Man löst 11,7 g I⁴ - 6«,9-i - Difiuor - 1,2 - dichlor- zur lokalen Anwendung, enthaltend \^iA-?A'h\or- 11.7 g of I ⁴ - 6 ", 9-i - difluor - 1,2 - dichloro - are dissolved for local use, containing \ ^iA -? A'h \ or-

Iftw - methyl - Π,ί,Π./ - dihydroxy - 21 - acetoxy- ₄₅ 6,/.9„-difluor- l6„-methyl-3,20-dioxo-11,/,17,,-dihy-Iftw - methyl - Π, ί, Π. / - dihydroxy - 21 - acetoxy- ₄₅ 6, /. 9 "-difluor- l6" -methyl-3,20-dioxo-11, /, 17 ,, - dihy-

3.20-dioxo-prcgnen in 150 ml reinem Pyridin und läßt droxy-21-acetoxy-nrcgnadien. die Lösung 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen.3.20-dioxo-pregnen in 150 ml of pure pyridine and leaves droxy-21-acetoxy-nrcgnadiene. the solution stand for 24 hours at room temperature.

wobei ein allmählicher Farbwcehsei von ursprünglich Zusammensetzunggradually changing color from the original composition

Rosa auf Gelb wis Braun zu beobachten ist. Die VasclinPink on yellow wis brown is observed. The Vasclin

ftcaktionslösung wird sodann auf 1 1 eisgekühlte 50 Paraffinöl ^5%ftcaktionslösung is then to 1 1 ice-cold paraffin oil ^ 5%

iormäle Salzsäure ausgetragen. Man extrahiert fünf- Höhere FettalkoholcNormal hydrochloric acid discharged. One extracts five higher fatty alcohols

mal mit je 250ml Methylcnchlorid und wäscht die Wachse '^%times with 250ml methyl chloride each and washes the waxes

Extrakte nacheinander mehrmals mit eisgekühlter, Polyoxyüihylcn-Sorbilan-Derivat I . „Extracts successively several times with ice-cooled, Polyoxyüihylcn-Sorbilan derivative I. "

normaler Salzsäure, Wasser, eisgekühlter, gesättigter Sorbilan-Feltsäurccster f" 4,6/0normal hydrochloric acid, water, ice-cold, saturated sorbilane-Feltsäurccster f " 4.6 / 0

Hatriumbicarbonatlösung und nochmals mit Wasser. 55 Konservierungsmittel 0,2%Sodium bicarbonate solution and again with water. 55 preservatives 0.2%

Die gewaschenen und dann vereinigten Extrakte Parfüm , 0,1 %The washed and then combined extracts perfume, 0.1%

werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und Wasser 20%are dried over sodium sulfate, filtered and water 20%

fm Vakuum vollständig eingedampft. Man chromate»- !'■⁴-2-ChIor-6u,9ri-diniior-Fully evaporated in vacuo. One chromate »-! '■ ⁴ -2-ChIor-6u, 9ri-diniior-

{sraphicrt das erhaltene bräunliche, teilweise kristal- löu-mclhyl-S^O-dioxo-l l/U7"-di-{sraphicrt the brownish, partly crystal-lu-mclhyl-S ^ O-dioxo-l / U7 "-di

incRohprodukt(10g)an750gSilicagcl(Säulcndurch- 60 hydroxy-21-accloxy-pregnadien .. 0,1% messer 6 cm) und cluicrt zunächst mit Toluol-Essig-incRaw product (10g) of 750gSilicagcl (column through- 60 hydroxy-21-accloxy-pregnadiene .. 0.1% knife 6 cm) and cluicrt first with toluene-vinegar

ester 95: 5, dann mil 90: 10 und schließlich mit 80: 20. Die Fette und Emulgatoren werden zusammcngc-ester 95: 5, then 90:10 and finally 80:20. The fats and emulsifiers are combined

Aus den Vorläufen (Funkt. 69 bis 80) gewinnt man nach schmolzen, die Konservierungsmittel in Wasser gelöstFrom the preliminary steps (funct. 69 to 80), after melting, the preservatives are dissolved in water

Konzentrieren 0,7 g I¹·⁴ - 6«,9« - Difluor - 2 - chlor- und bei erhöhter Temperatur die Lösung in die FeIt-Concentrate 0.7 g I ¹ · ⁴ - 6 «, 9« - Difluor - 2 - chlorine and at higher temperature the solution in the FeIt-

I6rz-melhyl-!7r/-hydroxy-ll//,2l -diacctoxy-.VO-di- 65 schmelze einemulgicrt. Nach dem Erkalten wird eineI6rz-melhyl-! 7r / -hydroxy-ll //, 2l -diacctoxy-.VO-di- 65 melt an ulgicrt. After cooling down, a

oxo-prcgnadicnvomF.(240^[')246bis250^o;[u] t 90 Suspension des Wirkstoffes in einem Teil der FuIt-oxo-prcgnadicnvomF. (240 ^[ ') 246 to 250 ^o ; [u] t 90 suspension of the active ingredient in part of the

Ic= 1% in Dioxan) und /.„„„ (Feinsprit) 245 mμ schmelze in die Emulsion eingearbeitet Und anschlie-Ic = 1% in dioxane) and /. "" "(Fine spirit) 245 mμ melt incorporated into the emulsion and then

(/ = 14 600). Die Funktionen 86 bis 115 werden zu- ßcnd das Parfüm zugegeben.(/ = 14,600). Functions 86 to 115 are added to the perfume.

Example 11

8 07 9808 07 980

14,3g l^-o^-Difluor^-chlor- 16,<-melhyl-14.3g l ^ -o ^ -Difluor ^ -chlor- 16, <- melhyl-

1 l/i, 17a-dihydroxy-21 -acetoxy-S^O-dioxo-pregnadien (2- Chlor- fiumethason -21 -acetat) werden in 950 ml Methanol unter Erwärmen zum Sieden und Durchlciten von Stickstoff gelöst. Anschließend kühlt man die erhaltene Lösung unter Stickstoff auf 0 bis 5" ab und läßt alsdann innerhalb von 10 Minuten eine Auflösung von 3,2 g Natriumbicarbonat in 38 ml Wasser zutropfen. Die Reaktionslösung wird hernach1 l / i, 17a-dihydroxy-21-acetoxy-S 1 O-dioxo-pregnadiene (2-chlorofiumethasone -21-acetate) are used in Dissolve 950 ml of methanol with heating to boiling and nitrogen blowing. Then cools the solution obtained is reduced to 0 to 5 "under nitrogen and then left within 10 minutes Dissolve 3.2 g of sodium bicarbonate in 38 ml of water and add dropwise. The reaction solution is afterwards

2 bis 3 Tage bei 0 bis 5° unter Stickstoff weitergerührt, wobei das Reaktionsprodukt sukzessive auskristallisicrt, Man kontrolliert den Ablauf der Verseifung mittels Dünnschichtchromatographie auf Silicagel mit Toluol-Aceton 1 : I als Laufmittel. Im Moment in der Reaktionslösung kein Ausgangsmaterial festzustellen ist, wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei 30'' Badtemperatur zunächst auf 2 bis 300 ml konzentriert und dann auf 1500 ml Wasser ausgetragen. Man extrahiert mehrmals mit Essigester, wäscht die Extrakte nacheinander wiederholt mit Wasser, trocknet diese über Natriumsulfat, filtriert und dampft sie vollständig ein. Die Ausbeute beträgt i2,2g an kristallinem I¹ ^A - 6</,9« - Difluor-2-chlor-l6α-rnethyl-1l//,17ίί,2l-trihydroxy-3,20-dioxopregnadien (2-ChIor-flumcthason), das zwischen 220 bis 222'' unter Zersetzung schmilzt; das Produkt ist dünnschichtchromatographisch rein (Silicagel, Toluol-Accton I : 1), [«]?? + 40 (= 0,97% in Dioxan). i._mux 245 ηψ (15000) in Feinsprit.Stirring for 2 to 3 days at 0 to 5 ° under nitrogen, the reaction product gradually crystallizing out. The progress of the saponification is checked by means of thin-layer chromatography on silica gel with toluene-acetone 1: I as the mobile phase. At the moment no starting material can be found in the reaction solution, the reaction mixture is first concentrated to 2 to 300 ml under reduced pressure at a bath temperature of 30 ″ and then poured into 1500 ml of water. It is extracted several times with ethyl acetate, the extracts are washed successively repeatedly with water, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated completely. The yield is 1.2 g of crystalline I ¹ ^A - 6 /, 9 "- difluoro-2-chloro-16α-methyl-1l //, 17ίί, 2l-trihydroxy-3,20-dioxopregnadiene (2-chloro-flumcthasone ), which melts between 220 to 222 '' with decomposition; the product is pure by thin-layer chromatography (silica gel, toluene-acetone I: 1), [«] ?? + 40 (= 0.97% in dioxane). i. _mux 245 ηψ (15000) in fine spirit.

Claims

Claims: I. Compounds dor general formula

iook

CH,CH,

(I)(I)

in which R, a free or with a (Cj to C ₅ ) -carboxylic acid or a phosphoric or sulfuric acid vereslerle / or with a (C, - to C ₅ ) alcohol or with tetrahydropyranol and / or tetrahydrofuranol hydroxyl group and X represents a hydrogen or fluorine atom.

2. Compounds of the general formula

2525th

3030th

3535

CH,

in which R _{1 is} a free or with a (Cj- to C ₅ ) -carboxylic acid or a phosphoric or sulfuric acid or etherified with a (C ₁ - to C ₅ ) -alcohol and X together with Y is a 9,11- A double bond or a 9 / 7,11 / J-oxido group.

4545

The present invention relates to a process for the production of new, in 2-StelIung by Chlorine-substituted steroids of the pregnane series of the formula

CH ₂ R ₁

5 °

5555

6060

(D(D

in which R. a free or with a (C, - until one (·,) · ('nrbonsilurc or a phosphorus or Schwell ·! · siliire vereslerle / or with a (C, · to Cj alcohol or with tetrahydropyrane! and or Teinihydmfuranol fooled hydroxyl group. X denotes a hydrogen or fluoroalom and Y an OH group or together with X "a 9.1! double bond or a 9 //. 1! // - oxido group.

The abovementioned suppurated hydroxyl groups R ₁ are above all those which are derived from organic carboxylic acids of the aliphatic, acyclic, aromatic or heterocyclic series. /. ti. of formic acid. Acetic acid, propionic acid, butyric acids. Valeric acids such as n-valeric acid. or trimethylacetic acid or trifluoroacetic acid, cyclopropane or butane, cyclopropylmethane carboxylic acid, succinic acid, or furan-2-carboxylic acid. The esterified hydroxyl groups can, however, also be those which are derived from a phosphoric or sulfuric acid.

The etherified hydroxyl groups are, for. B. Metboxy, Ethoxy, propoxy. Isopropoxy. Butoxy or amyloxy groups or, / - tetrahydropyranyloxy or -furanyloxy groups to mention.

The new compounds of the above formula I have valuable pharmacological properties. So In addition to a thymolytic and adrenal inhibiting effect, they also have an anti-inflammatory effect Effect on how in animal experiments, z. B. in the rat, in the foreign body granuloma test indicates. The new compounds can therefore be used as corticosleroid analogs, especially as anti-inflammatory Means, find use. The new compounds are also valuable intermediates for the manufacture of other useful substances, especially pharmacologically active compounds.

Particularly noteworthy is the I ¹ · -2-chloro-6 </, 9 "- difluoro-16" - methyl - 3.20 - dioxo-11 / <. 17a-dihydroxy-21-acetoxy-pregnadiene, which, for example, has a pronounced anti-inflammatory effect in rats when administered subcutaneously in doses of 0.1 to 1.0 mg / kg.

The comparative experiments carried out show that 2-chloro-flumethasone has an effect on granuloma formation after oral administration in doses of 0.01 mg kc causes significant inhibition, whereas the non-chlorinated compound in the 2-position. Flumethasone, only causes the same effect in doses of 0.04 mg / kg. The 2-chloro derivative is 4 times more effective than flumethasone.

In the paramethasone series it has been shown that with 2-chloro-paramethasone-21-acetate, when administered locally, produced a significant inhibition of granuloma formation at a dose of 0.01 mg / kg whereas to achieve the same effect with Paramethason 0.3 mg / kg are necessary. In this In the test, the 2-chloro derivative proves to be around 30 times more effective than the unsubstituted reference substance.

These test results prove that the already very good anti-inflammatory properties (the granuloma test is used to determine the anti-inflammatory effect) of the known 6 fluorinated Corticosteroids can be strengthened by chlorination in 2 positions.

The compounds of the above formula I can be obtained in a manner known per se. In particular can they be made that