DE2137546B2 - Verfahren zur herstellung von 17alpha -aethinyl-, methyl- und vinyl- 17beta acetyloxysteroiden der androstanbzw. oestranreihe - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 17alpha -aethinyl-, methyl- und vinyl- 17beta acetyloxysteroiden der androstanbzw. oestranreihe

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DE2137546B2 DE19712137546 DE2137546A DE2137546B2 DE 2137546 B2 DE2137546 B2 DE 2137546B2 DE 19712137546 DE19712137546 DE 19712137546 DE 2137546 A DE2137546 A DE 2137546A DE 2137546 B2 DE2137546 B2 DE 2137546B2
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Description

ill die eine freie 3-Oxogruppe aufweisende in
|7-Siellung veresterte Verbindung überführt.
17-(-Äthinylöstr-3.5-dien-3.17,7-diol-3.17-diacetat kann auch naeh dem in der USA.-Patentschrift 3 404 150 beschriebenen Verfahren hergestel,: werden, Nach diesem Verfahren wird die erste Reaktionsstufe, nämlich die Herstellung des Enoldiacetates. in Essiusäureanhydrid durch Jodkatalyse bewerkstelligt und danach wird das gewonnene Produkt in Methanol in Gegenwart von konzentrierter Salzsäure hydrolv-Siert.
Nach dem in der USA.-Patentschrift 3 40X371 beschriebenen Verfahren wird in grundsätzlicher andere ι Weise, nämlich ohne Katalysator in einem Gemisch von Essigsäureanhvdrid und Xylol durch azeotrope Destillation bei Temperaturen über 100 C aeelyiiert.
is ist auch roch eine in Gegenwart von Calciumcarbid oder Calciumhydrid durchgeführte Acetylielung bekannt, die aber ebenfalls bei höheren Temperatüren, und zwar bei der Siedetemperatur des hssigs:iureanhydrides vorgenommen wird (Monatshefte für Chemie 97. 62 [1966]; Journal für Praktische Chemie 311. 671 [1969]).
Schließlich ist aus The Journal of Organic Chemistry ?3 1196S). 1673 bis 1674 ein Verfahren zur Acetylierung um 17.!-Athinyl-17,;-hydroxyöstr-4-en-3-on ohne Katalysator durch ein Gemisch von Eisessig und Trill üoressi y sä urea uhyd rid hi>k:inni
Von den bekannten Verfahr.η ist die Veresterung «lurch Basenkatalyse (im allgemeinen mit Pyridin) nur bei Temperaturen über 100 C und mit mehrstündigen Reaktionszeiten in der Weise durchführbar, tiali das Hndprodukl aus dem Reaktionsgemisch »lurch Extraktion gewonnen werden kann. Ein ana-Iy tisch reines und eine zur Verwendung als Zwischenprodukt genügende Qualität aufweisendes Produkt ist nur nach mehrmaliger Reinigung in höchstens 8()%iger Ausbeute herstellbar, weil im Laufe der bei höheren Temperaturen vogenommenen mehrstündigen Umsetzung beispielsweise die Äthinylgruppen angegriffen werden und außerdem das Endprodukt durch etwa 10% Enoldiacetat verunreinigt ist.
Bei der durch p-Toluolsulfonsäure oder Jod katalysierten Acetylierung bildet sich das Enoldiacetat. aus dem erst in einer getrennten Stufe durch Hydrolyse eine Verbindung, die eine freie 3-Oxogruppe aufweist, hergestellt werden kann. Da die Reaktion nur in 2 Stufen zu bewerkstelligen ist, betragt die Ausbeute etwa 70%. Außerdem ist die Gewinnung des Produktes langwierig und kompliziert.
Die in einem Gemisch von Essigsäureanhydrid und Xylol durchgeführte azeotropc Acetylierung ergibt bessere Ausbeuten, dieses Verfahren ist jedoch hinsichtlich der Versuchsbedingungen außerordentlieh empfindlich, da nämlich schon Spuren von Mineralsäuren bzw. die praktisch nicht zr vermeidende Anreicherung von organischen Säuren, beispielsweise von Essigsäure, während der azeotropen Destillation bei den hohen Temperaturen zu Nebenreaktionen führen. Die Durchführung der Umsetzung im technischen Maßstab stößt somit auf Schwierigkeiten.
Das Verfahren der Acylierung in Gegenwart von Calciumhydrid oder Calciumcarbid erfordert hohe Temperaturen, mehrstündige Reaktionszeiten, eine Aufarbeitung durch Extraktion und eine mehrmalige Reinigung des Endproduktes. Nur so ist ein analytisch reines und als Zwischenprodukt verwendbares Pro
dukt zu erhalten. Bei diesem Verfahren gehen neben der Bildung des sogenannten Enoldiacetates auch andere Nebenreaktionen vor sich.
Das Verfahren der Acetylierung mit Trifluoressigsäureanhydrid und Eisessig hat abgesehen von dem mit dem "1 rifluoressigsäureanhydrid verbundenen größeren Aufwand der; sehr großen Nach'eil. daß ein derart verunreinigtes Produkt (mit einem Gehalt an 27% i7,;-Trinuoracetatderivat und 4,1% Enoldiacetat) erhalten wird, daß es vor seiner Verwendung zweimal umkristallisiert werden muß. wobei die Ausbeuten gering sind, indem sie nicht einmal 60% erreichen.
Im Laufe von Versuchen der Anmelderin, welche die Behebung der obenerwähnten Nachteile der bekannten Verfahren zum Ziele hatten, vurden festgestellt, daß das gewünschte Endprodukt in einfacher Weise bei Zimmertemperatur in einer Reaktionsstufe und nahezu quantitativer Ausbeute herstellbar ist. wenn die Acetylierung mit Essigsäureanhydrid, vorzugsweise in einem einige Mole betragenden Überschuß und in Eisessig oder einem anderen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform, in Gegenwart von Zinkchlorid. Eisend II )-chlorid. Antimontrichlorid. Antimonpentachlorid bzw. Zinnchloriden und anderen Säurelösuncen. insbesondere von Chlorwasserstoffgas, durchgeführt wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren yiir HcTsieüun0 vi"»n 17..'-Acetvloxvst'-'rnidon. insbesondere solchen, die im Α-Ring eine enolisierbare Oxogruppe aufweisen, der allgemeinen Formel
OX
■■· i /
C D ' F
F.
worin X für einen Acetylrest steht. Y einen Äthinylrest. einen Methylrest oder einen Vinylrest bedeutet. Z Wasserstoff oder einen Mc'.hylrest darstellt. A. B. D. E und F für Wasserstoffatome stehen, C Wasserstoff bedeutet oder C und D zusammen eine Oxogrupne darstellen bzw. E und F statt der obigen Bedeutungen eine Doppelbindung darstellen, durch Umsetzen eines 17/i-Hydroxysteroides der allgemeinen Formel
OH
: Z
CDSF
E
worin A. B, C. D. E. F. Y und Z wie oben restgelegt sind, mit Essigsäureanhvdrid in vorzugsweise in bezug auf die Reaktion inerten Lösungsmitteln, welches &5 dadurch gekennzeichnet ist. daß die Acetylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart von Zinkchlorid. Eisen(III)-chlorid. Antimonchloriden bzw. Zinnchloridcn und anderen Säurelö-
Mulden. zweckinaßigcrvvcise um sai/saurcr I --Mgsaiirc. durchgcluhrt wird und nach dem /eiset/en de·* tihcr-Si_'lui-.sitien L.sMüsäm anil\ vii icie-. gegcbaieniaiis d>i> in sienniien Mengen ivon einigen !-Tozcitcni \ > ü Ikgende Liii.ildiai.-rt.it selektiv hydrolysiert w ;rd und die so erhaltene '. crhinduiiii der allgemeinen i ■.m"iih:1 I an- den; Rc.iktionsgciiiisch in bekannter W ci--c i-oliert wird.
Nach einer besonders \oriei!ha!ien Aiisluh:ung-- |\ 11;; ι der ί ΐί 11 u i ;i ii t' werden zur I ler- teilung mmi \ erhu.düngen, tier allgemeinen Lurine!
IiI,
/ -,'. ic nbcn !estgelcgi
lüi!. ais .s π-1-i.iniei
wiTii: "i .!lul / wie oben tesbjeleut .sind, verwendet.
I la*·1 erIiη.!ι.η;. --..vmäl'e Verfahren :-' abc: -.eib-t .erstündlich alieh aiii die Veresterung von im A.-Ring keine eni'iisierbare Üxognippe anweisenden I7.;-IL,-drox;, steroiden, beispielsweise von i 7..---^thinvl-
1 ~.;-huli o\\osir-4-en. gut anwendbai.
Das crhndungsgemäße V'erlahren kann im einzelnen /ueckmäßigerwei .e wie folgt durchgeführt werden: Ls wird cmc Verbindung der allgemeinen l'ormei 111 b/:w. IV ii'i Eisessig oder in einem anderen i.osim^smittel, beispielsweise Chloroform, gelöst oder suspendiert und anschließend wird Essinsäurcanhvdrid sowie eine für die K.atal\::e ausreichende Menge von Zinkehlund. L'isen( 11 l)-ehlorid. Zimiehloriden bzw. Antimoin.-l.loriden /ugegi.ben. Das R.eaktninsgeniisch wird
2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen und anschließend wird eine etwa dem 5()slen Teil seines Volumens entsprechende Menge L.isessig nut einem Cieh;:.li an 4 bis ί'Ίι geliisler Salzsäure und etwa-mehr als die dem l"'herschr.li an L..ssigsiiureanh\dri-i entsprechende Menge Was- /.um Reaktionsueniiseh zugegeben. Nach weiteren: _- bis 3stiindigcm Stehen wird das Rcaklionsgcmisch Was.ser /uuctropiv Das ausgefallene Produkt wird abliltrieri. mit Wasser gut gewaschen und getrocknet.
Nach einer besonders bevorzugten Ausführungst'orm des erfindungsgemäßen Verfahrens kann auch so vorgegangen werden, daß gleichzeitig mit dem entsprechenden I "wis-Säure-Katalysator Salzsäure oder eine organische Sulfonsiiurc. zweckmäßigerweise salzsaurer Eisessig, ebenfalls in katalytischer Menge zur Lösung oder Suspension der Verbindungen der allgemeinen Formel III bzw. IV in Eisessig zugegeben wird. In dieser Weise wird die Reaktionsdauer um das 5-bis lOfache verkürzt. Nach 10 Minuten wird eine
dem überschüssigen Lssigsaure-tnluds iJ aqur. .dehie oder etwas grülierc Menge Wasser /inn He.ir.u ·ί:--- iieiiiisch /U'Jeüel'cn. Danach winl da·-. Rear.iioi:--L:emisch ^ bis .-iSlunden lang hei /.inmiertempieiaa;! stehengeiassen. und anschließend .'.iui e-, Was-·! /ugctroph. Das ausgeiaileüe l'rod'.ii-.i v.üd .-.Mn-.- ;:: uewa-.chen und geirccknel.
Nach den obigen .\usiiihi nngslorni.r. de-, eilintlunsjsgem'iiieii \erlahreiis --iii'.l die \ ei"hmdui:..^·!; der allgemeinen ionviell h/v., i! in eiufa-. ::er Wo·. hei Zininieneinperalur 1;: eine Reaktion-, .lute ..;.d über ^5",,!ilen Ausbeuten hei si.eilb.ii. D:e-.. '■> e/-liii'dimüeii kennen ummtielbar verwendet W--:*:-.-:':
Da-- Wesen des erlindungsgcmäl.'cu \ , ■ ;.i!ire! ' ·- sieiit darin, daß die in kat:il;.tisciien Men,. 11 ■-; ·.'.._;.-tleteil oben angegeben.ei. I .ev. is-S'liireii (.He i :-.·■ .-: ■ ':>--.■ de-. l-S.-.iüs:;.UH:.'.n;.'r-.di ulin'.iLi.üU hi-jUH- -cn. i!i:: dein Acelv lr..:ti< m ei; 11 .:'·.' '■ en l·.·'inr·'--'- --!!-.Ie:. .::..: ,,> die Keat.iion be-M.nL-vini.··. Dk :n :. ;: 'sei:,-;. Meilsjen '.erv.enuL:. andere S,;.ι:·.·, wie ιν:!··-..-ι;- '· -v-hleuniiil einerseits ebenlaiis '.'.^ iiea! : ; ■; .:::.; seits hydrulvMcri sie n-icli de;:: /ri-ei/e: iL ■;-
s ■lii.i-.sigen Anl.,dnde^ mn Wa-se: d.: : .:.-
der iveakiion -;i Mellue;i .·■;; einige!- Ι';'-··-· ν. :...'■ . hiideie i nokiiacetal -.eickli-. -ar ^t '■■·.· , -.:-.,.■■■ verbindung.
D.!s ei iindungsgemal.-'ie \ eriaiü -n -im)-, '.,-j.·.' ■■. . \ ergleich zu den hekai/iilen 'v c !ahi .·;. ■:,. ..-.;::.·- riurj -. on atieii en, i'i^ii.'rbare '. ''■-., -.. ■ -uppen ,w- ...-.-·.■!μ :··..■;. !•."'tiäl'en 1 i\dri'-..vdenva!e:, in groi'j; Heii;::eit '.:·.;■' liher l)5"..igeii Ausbeuter! in nur eine: P-akii. nstufe.
lan /.clic! ei \oiicil des erlmduinisgi : ivn '·. e !"ahrens beslehl dann, daß die Durch:., i.ü:. Linsct/ung einfach ist und leicht m d-eii ;ech;:. ■--. he; Maßstab übertragen werden kann.
Das erlindumisgeniäße Nerfaiiren wn·; . i !ander folgenden nicht als Bcsehi .inI- nng ai'1/iiia-.-enden Beispiele näher erläiiteri.
B c i s ρ i e ! i 1 7,/-Athin_v 1-1 7..'-hy ti ι ■ '\vosir-4-en-3-i ·η : '-'-a·.·. i.ii
al L. s wurden 5g i 7,,-Aihinv I- i ' ;-lr,di, ι-;-. o-.i, - ■ -.-.1-011111 50 cm' L.isessig suspend π.τι. und /in ~ -.ispi. η-ι- ·ι. wurden unter kräftigem iUiliren Hi em" I -.-.igsa.ire.üi lndrid und Ig /inkchlorid /ugegci-.'.'n. Nach ciiaL'e Minuten langem Riiiiren wurde die Susj . 'isiiii klai. Zum Reaktioiisgemisch .-.urdcii 11.-.J: 2.5Sti.:nien langem Rühren bei /.irnmcnempcralu; i cm' 4' Salzsäure ■-nthaliender L.isessig und .'-'cm' W'a-.-ei /ugegeben. Nach noch 2 Stunden langem Rühren wurde das Reakiionsgemiseh 5(Ki cm' biswa-.sc· ziigetropft. Das ausgefallene weiße I 7,,-Athinv i-1 7 .-!;-, droxyüstr-4-en-3-on-l 7-aeelat v.uide abliltriert. in;i W'asser uut gewaschen und uelrocknet. Ausbeute: 5.5 g(96"d derTheoi ■.■): Schmelzpunkt: 15S bis 160 C: ['(]■' = - 2S) (Chloioform).
Analyse:
Berechnet ... C = 77,61. 11 == 8.29. O = 14.l()"-„: gefunden C" = 77.57. Ll = S.35. O --- 14.15%.
b) Es wurden 25Og 17«-,:\thin\l-17,;-hydroxyöstr-4-en-3-on in 25(K)Cm3 Eisessig suspendiert, und anschließend wurden bei Zimmertemperatur und unter kräftigem Rühren 5(X) cnrl Fssigsüureanliydrid, 50 cm3 4"(i Salzsäure enthaltender Eisessig und 50 g Zinkchlorid zugesetzt. Nach 6 bis 10 Minuten langem
Rühren wurde die Suspension klar. Das Reaktionsgemisch wurde noch 10 Minuten gerührt, und danach wurden im Laufe von 10 bis 15 Minuten 150 cm3 Wasser in der Weise zugegeben, daß die Temperatur 400C nicht überstieg. Das Reaktionsgemisch wurde
2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, und anschließend wurde es 25 1 Eiswasser zugetropft. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser bis zur Erreichung der neutralen Reaktion gewaschen und getrocknet. So wurden 281 g (98,5% der Theorie) na-Äthinyl-n/MiydroxyöstM-en-S-on-17-acetat erhalten; Schmelzpunkt: 159 bis 161°C; [„]» = - 29° (Chloroform).
c) Es wurden 5 g 17a-Ä thinyl-17ß-hydroxyöstr-4-en-3-on in 50 cm3 Eisessig suspendiert, und anschließend wurden zur Suspension bei Zimmertemperatur und unter kräftigem Rühren 10 cm3 Essigsäureanhydrid, 1 cm3 4% Salzsäure enthaltender Eisessig und 1 g Eisen(III)-chlorid zugegeben. Nach einigen Minuten, während welcher die Suspension sich klärte, wurden
3 cm3 Wasser in der Weise zugesetzt, daß die Temperatur 400C nicht überstieg. Nach 2,5 Stunden langem Stehen bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch 500 cm3 Eiswasser zugetropft. Das ausgefallene Ha-Athinyl-n/MiydroxyostM-en-S-on-n-acetat wurde abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 5,6 g (98% der Theorie); Schmelzpunkt: 157 bis i59°C; [«]" = -28,5° (Chloroform).
Beispiel 2
17(i-Ä thinyl-1 T/MiydroxyöstM-en-17-acetat
Es wurden 5 g 17a-Äthinyl- 17/i-hydroxyöstr-4-en in 50 cm3 Eisessig gelöst, und anschließend wurden unter kräftigem Rühren bei Zimmertemperatur 10 cm3 Hssigsäureanhydrid, 0,5 g Zinkchlorid und 1 cm3 4% Salzsäure enthaltender Eisessig zur Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, und danach wurde es 500 cm3 Eiswasser zugetropft. Das ausgefallene 17n-Äthinyl-17^-hydroxyöstr-4-en-17-acetat wurde abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 5,6 g (97,5% der Theorie); Schmelzpunkt: 158 bis 161°C.
Analyse:
Berechnet ...C = 80,93, H = 9,26, O = 9,8%;
gefunden .... C = 80,76, H = 9,32, O = 10,00%.
Beispiel 3
17(.-Methyl-17/?-hydroxyöstr-4-en-3-on-17-acetat
55
Es wurden 25 g Πα-Methyl-17/i-hydroxyöstr-4-en-3-on in 250 cm3 Eisessig suspendiert, und anschließend wurden 40 cm3 Essigsäureanhydrid, 5 cm3 4% gelöste Salzsäure enthaltender Eisessig und 2 g Antimontrichlorid zur Suspension zugegeben. Nach etwa 30 Minuten langem Rühren wurde die Suspension klar, und nach noch 10 Minuten dauerndem Rühren wurde das überschüssige Essigsäureanhydrid mit 15 cm3 Wasser zersetzt. Nach 2 Stunden langem Stehen bei Zimmertemperatur wurde das Reaktionsgemisch 2,5 1 Eiswasser zugetropft Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und getrocknet. So wurden 27,8 g (97% der Theorie) 1 In - Methyl -17/< - hydroxyöstr - 4 - en - 3 - on -17 - acetat erhalten; Schmelzpunkt: 100 bis 103oC;[n]'r! = +21 (Dioxan).
Analyse:
Berechnet ..C = 76,32. H = 9,15, O = 14,53%; gefunden .... C = 76,20, H = 9,21, O = 14,55%.
Beispiel 4
17ii-Methyl-17/i-hydroxyandrost-4-en-3-on-17-acetat
Es wurden 10 g 17<i-Methyl-17/(-hydroxyandrost-4-en-3-on in 100 cm3 Eisessig bei Zimmertemperatur gelöst und anschließend wurden 8 cm3 Essigsäureanhydrid. 0.5 g Zinkchlorid und 2 cm3 5% gelöste Salzsäure enthaltender Eisessig zugesetzt. Nach 15 Minuten langem Rühren bei Zimmertemperatur wurde das überschüssige Essigsäureanhydrid mit 6 cm3 Wasser zersetzt, wobei darauf zu achten war, daß während der Zugabe des Wassers die Temperatur 40° C nicht überstieg. Nach noch 3 Stunden langem Rühren wurde das RcaKtionsgemisch 1000 cm3 Eiswasser zugetropft. Das ausgefallene 17«-Methyl- 17/f-hydroxyandrost-4-en-3-on-l 7-acetat wurde abfiltriert, mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 11 g (96,2% der Theorie); Schmelzpunkt: 173 bis 175°C; [«]" = +89° (Chloroform).
Analyse:
Berechnet ...C = 76.70, H = 9,36, O = 13.93%; gefunden .... C = 76.85, H = 9,45, O = 13.85%.
Beispiel 5
17(i-Ä thinyl-17/i-hydroxyöstr-4-en-3-on-17-acetat
Es wurden 5 g 17<i-Äthinyl-17/i-hydroxyöstr-4-en-3-on in 50 cm3 Chloroform gelöst, und anschließend wurden 10 cm3 Essigsäureanhydrid und Ig Zinkchlorid zur Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, und danach wurden 1 cm3 4% gelöste Salzsäure enthaltendes Chloroform und 6 cm3 Wasser zugesetzt. Nach noch 2 Stunden langem Rühren -vurde das Reaktionsgemisch mit 100 cm3 Chloroform verdünnt und danach mit Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung säurefrei gewaschen. Die Chloroformlösung wurde nach dem Trocknen eingedampft, unii der Rückstand wurde mit η-Hexan verrieben, abfil triert und getrocknet. So wurden 5,2 g (91% der Theo rie) 17a-Äthinyl-l 7/j-hydroxyöstΓ-4-en-3-on-17-aceta erhalten; Schmelzpunkt: 158 bis 160° C; [α]? = -28,7° (Chloroform).
Beispiel 6
17a-Viny 1-17/J-hydroxy östr-4-en-3-on-17-acetat
Es wurden 25 g 17a-Vinyl-17/J-hydroxyöstr-4-ei 3-on in 250 cm3 Eisessig suspendiert, und anschließen wurden unter Rühren bei Zimmertemperatur 55 cn Essigsäureanhydrid, 5 g Zinkchlcrid und 5 cm3 4' gelöste Salzsäure enthaltender Eisessig zur Lösui zugegeben. Nach etwa 6 bis 10 Minuten lange Rühren wurde die Suspension klar. Es wurde nex
30951475
10 Minuten gerührt, und danach wurden im Laufe von 10 bis 15 Minuten 16 cm3 Wasser in der Weise zugegeben, daß die Temperatur 40° C nicht überstieg. Das Re-.ktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehengelassen, und anschließend wurde
es 2600 cm3 Eiswasser zugetropft. Der ausgcfa Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser sa'ui gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug Z (98,5% der Theorie) n-z-Vinyl-H/i-hydroxyostr-3-on-17-acetat; Schmelzpunkt: 98 bis 102X.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 17/i-Acet\lox\- iteroiden der allgemeinen F'ormel
    OX
    B ! Z I
    Y Y "
    /\ιΛΥ
    (I)
    C D ! F
    F
    worin X für einen Acetylrest steht. Y einen AtHn) 1-rest. einen Methylrest oder einen Vinylrest bedeutet. Z Wasserstoff oder einen Methylrest darstellt. A, B, D. V, und F für Wasserstoffatome stehen. C Wasserstoff bedeutet oder C und D zusammen eine Oxogruppe darstellen beziehungsweise E und F statt der obigen Bedeutungen eine Doppelbindung darstellen, durch Umsetzen eines 17,;-I Ivdroxysteroidcs der allgemeinen Formel
    Oll
    β ; ζ
    Y Y
    A A
    C D ! F
    (111)
    worin A, B. C, D, F, F, Y und Z wie oben festgelegt sind, mit Fssigsaureanhydrid in Lösungsmitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man die Acetylierung der Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart von Zinkchlorid, Eisen(III)-chlorid, Antimonchloriden bzw. Zinnchloriden und anderen Säurclösungen durchführt und nach dem Zersetzen des überschüssigen Essigsäureanhydrides gegebenenfalls das in geringen Mengen vorliegende Enoldiacetat selektiv hydrolysiert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch in bekannter Weise isoliert.
    50
    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur I lerslellung on H/i-Acetyloxysteroiden durch Acctylicrung von 7/i-Hydroxystcroidcn, insbesondere -solchen, die im t-Ring eine enolisierbare Oxogruppe aufweisen.
    Diese Acetylderivatc zeichnen sich durch wertvolle iologische Wirkungen aus. So ist beispielsweise (>o 7«-Äthinyl-17//-acetoxyöstr-4-cn-3-on eine peroral erabreichbare progestative Verbindung (USA.-Pasntschrift 2 964 537). Außerdem können auch viele lieser Verbindungen als Ausgangssubstanzen zur •lerstellung weiterer ähnliche biologische Wirkungen ufweisender Derivate verwendet werden. Von dem »benerwähnten 17«-Athinyl- 17/(-acetoxyöstr-4-enl-on wird beispielsweise bei der Synthese des in der Therapie vorteilhaften; Eigenschaften a'is die Grundverbindunu aufweisenden 17u-Athiriyl-17,;.3,;-dih\- droxyostr-4-en-3,;.17,;-diacetat ausgegangen (I he Chemistry and Biology of 17-substituted [-.sirene-3,;. 17, ,'-diols. F. Colt on. P. K 1 i m s t r a : Hormonal Steroids 2. 23 30 [1961]).
    Aus dem Schrifttum sind mehrere Verfahren zui Acylierung von Hydroxysteroidcn bekannt. Die Acylierung von primäre und sekundäre Hydroxygruppen aufweisenden Derivaten ist von einigen Ausnahmen wie in Allylstellung befindliche Hydroxygruppen aulweisenden'oder sterisch gehinderten Hydroxysteroiden. abgesehen, unter milden Reaktionsbedingungen leicht mittels saurer oder alkalischer Katalyse durch zuführen, wobei praktisch keine Nebenreaktionen vor sich gehen.
    Di*e Acylierung \on tertiäre Hydroxygruppen aulweisenden Verbindungen ist ebenfalls mittels der erwähnten sauren oder alkalischen Katalyse durchführbar, verläuft aber nur unter energischen Reaktionsbedingungen, beispielsweise bei Temperaturen über HX! C oder längerer. Reaktionszeiten, vollständig, so daß die Reaktion von Nebenreaktionen begleitet ist. wenn das Molekül auch andeie empfindliche Substituenten. z.B. Athinyl- oder Ox,!gruppen, aufweist irr. Falle eno!isierb:>n-r Oxoiiruppen kann sich das sogenannte Enoldiac-, :at bilden, das nur durch selektive Hydrolyse in das gewünschte Produkt überführt ■»vorder, kann.
    Die Acylierung von enolisierbare Oxogruppen aufweisenden tertiären Hydroxyderivalen. beispielweise von 17,; - Athinyl - 17,; - hydroxyöstr - 4 - en - 3 - on (Noräthisteron). Π" - Methyl - 17,; - hydroxyandrost-4 - en - 3 - on (Methyllestosteron) oder 17n - Methyl-17|i-hydroxyöstr-4-en-3-on (19-Normethyltestosteron). wurde gemäß Schrifttumsangaben bisher nach den folgenden Verfahren durchgeführt.
    In Gegenwart von basischen Katalysatoren (Pyridin) durchucführte Verfahren sind in den deutschen Patentschriften 1017 166 und 1126 384. den britischen Patentschriften 841411. 887 721 und 922 877. der belgischen Palentschrift 619 037. der französischen Patentschrift 1349 991 und der niederländi sehen Patentanmeldung 6 505 879 beschrieben. Diesen Verfahren ist gemeinsam, daß '.Ue Acylierung mit Essigsäureanhydrid bei Temperaturen über KK) C während 0.5 bis 16 Stunden durchgeführt wird. Dk so hergestellten Produkte sind erst nach mehrmaliger Umkristallisation oder andersartiger Reini iiung verwendbar und die Ausbeuten erreichen kaun 80%.
    Bekannt ist auch die in Gegenwart eines saurer Katalysators durchgeführte Acylierung von I7«-Athi nyl-17,;-hydroxyöstr-4-en-3-on bzw. von anderen ii 17-Slcllun;1 line tertiäre Ilydroxygruppe aufweiscndei Derivaten (deutsche Patentschrift 1017 166: USA. Patentschrift 2 964 537). Mit dir-.en Verfahren, bc welchen die Umsetzung in einem Säureanhydrid ode einem Gemisch von einem Säureanhydrid und Bcnzc in Gegenwart von p-Toliiolsulf insäure als Katalysa tor bei Zimmertemperatur oder höheren Temperature durchgeführt wird. ist. wenn das Molekül auch ein enolisierbare Oxogruppe aufweist, die Synthese vo 3-Oxo-l 7-acyloxyverbindungen nur in zwei Reaktion: stufen zu verwirklichen: so wird beispielsweise d;i durch Acetylierung von 17,i-Athinyl-17/,'-hydroxyösti 4 - cn - 3 - on erhaltene 17,i - Athinylöstr - 3.5 - dicr 3.l7/;-dioi-17,;-3.17-diacetat durch selektive Hydroly;
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