DE1470198A1 - Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyldesacetylaminocolchicinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyldesacetylaminocolchicinderivaten

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DE1470198A1
DE1470198A1 DE19631470198 DE1470198A DE1470198A1 DE 1470198 A1 DE1470198 A1 DE 1470198A1 DE 19631470198 DE19631470198 DE 19631470198 DE 1470198 A DE1470198 A DE 1470198A DE 1470198 A1 DE1470198 A1 DE 1470198A1
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Germany
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hydroxymethyl
general formula
desacetylamino
ether
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DE19631470198
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Roland Bardoneschi
Muller Dr Georges
Andre Poittevin
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Sanofi Aventis France
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Roussel Uclaf SA
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Description

Dr. F. Zumsfein - Dr. E. Assmann Dr. R. Koenigsberger
Dipl. Phys. R. riohbauer
Patentanwälte München 2, Bräuhausstrafc 4/III
52/zö
Case 778 P/D
Neue, vollständige Unterlagen
Roussel-Uclaf, Paris, Frankreich
Verfahren zur Herstellung von 1-Hydroxymethyldesacetylaminocolchicinderivaten.
Die vorliegende Erfindung "betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Colchicinderivate.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung neuer I-Hydroxymethyldesacetylaminocolchicinderivate, ihrer Ester und ihrer Äther der allgemeinen Formel:
OH2OR
909824/1288 O
Unterlagen (Art, / § ι Abs, ζ Nr, I *>~tz 3 tfcs Änderun{>egee. v
worin R einen Alkoxy- oder Alkylmercaptorest mit 1 oder 2
■p
Kohlenstoffatomen oder die Gruppe -Έ <^-Λ bedeutet, in der IL
und R2 Wasserstoffatome, AlkyIresie mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl- oder Aralkylreste darstellen oder zusammen einen gegebenenfalls sauerstoffhaltigen Ring bilden.
Das den Colchicinderivaten zugrunde liegende Skelett wird dem Colchicin entsprechend, wie in der obigen allgemeinen Formel I gezeigt, numeriert. Außerdem könnte es gemäß dem System RI 3923 des Ringindex, 2. Ausgabe, 1960, folgendermaßen numeriert werden:
CH2-OR
909824/1288
wo die i-CHg-OR-Colchicinderivate als 4-CH2-0R-Colchicine zu bezeichnen wären.
Die erfindungsgemäß erhaltenen neuen Verbindungen besitzen eine interessante biologische Wirkung. Insbesondere zeigen sie eine betonte antimitotische Wirkung und können andererseits in der Landwirtschaft technisch für die Modifikationen der Mitose und die Erzeugung von Polyploiden verwendet werden, entweder durch Berieseln der kultivierten Böden mit wäßrigen Lösungen oder Suspensionen dieser Produkte, oder durch vorherige Behandlung der Samen mit den reinen oder in einem Lösungsmittel verdünnten oder auf einem Träger befindlichen Produkten.
Außerdem können die Produkte unter anderem auch als Zwischenprodukte zur Herstellung weiterer Colchicinderivate verwendet werden.
Unter den nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Verbindungen v/erden die folgenden bevorzugt:
1-Hydroxymethyldesacetylaminocolchicin;
1-Hydroxymethyldesacetylaminothiocolchicin;
i-Hydroxymethyldesacetylamino-N-methylcolchiceinamid,
09Ö24/T2.88
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen wird durch das beigefügte Reaktionsschema erläutert. Dieses Schema bezieht sich natürlich nur auf bestimmte spezielle Desacetylaminocolchicinderivate, die Realctionsweisen lassen sich jedoch auf entsprechende Vieise auf andere Desacetyl^ aminocolchicinderivate anwenden.
Als Beispiele für die Verbindungen, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich sind, seien folgende genannt:
1-Hydroxymethyldesacetylaminocolchicin, 1-Hydroxymethyldesacetylaminothiocolchicin, 1-Hydroxymethyldesacetylaminocolchiceinamid, i-Hydroxymethyldesacetylamino-N-methylcolchiceinamid, i-Hydfoxymethyldesacetylamino-N-äthylcolchiceinamid, 1-Hydroxymethyldesacetylamino-N-isopropylcolchiceinamid, i-Hydroxymethyldesacetylamino-lTjN-dimethylcolchiceinamid, i-Hydroxymethyldesacetylamino-lTjN-diäthylcolchiceinamid, i-Hydroxymethyldesacetylamino-NjF-di-n-propylcolchiceinamid,
sowie die Ester oder Äther dieser Verbindungen und unter diesen besonders die Ester, wie die Phosphate, !Titrate, Foraiate, Acetate, Dimethylaminoacetate, Cyclopropylacetate, Pivalate, Propionate, Benzoate, Hexahydrobenzoate, Mischcarbonate mit Hexahydrobenzylalkohol und die Äther, wie z.B. die Methyl-, Äthyl- und Propylather.
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Das Verfahren der Erfindung besteht darin, daß man entweder
a) 1,i-Dichlormethyl-methyl-äther in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart von Zinn-(IY)-chiorid als Katalysator mit einem Desacetylaminocolchicinderivat der allgemeinen Formel:
II
umsetzt, anschließend dem Realctionsgemisch Wasser zusetzt, das erhaltene 1-Formy!derivat isoliert und mit einem Alkaliborhydrid reduziert, oder
b) einen Alkyl-chlormethyläther in Gegenwart von Zinn-(IV)-chlorid mit einem Desacetylamino-colchicinderivat der allgemeinen Formel II umsetzt und das erhaltene 1-Chlormethylderivat alkalisch hydrolysiert, oder
c) Desacetylamino-isocolchicin in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart von Zinn-(IV)-chlbrid als Katalysator mit 1,1-Dichlormethyl-methyl-äther umsetzt, dann dem Reaktionsgemisch Wasser zusetzt, das erhaltene Pormylderivat isoliert und mit einem Alkaliborhydrid reduziert, anschließend das so erhaltene 1-Hydroxymethyl-desacetylamino-isocolchicin durch aufeinander-
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folgende Behandlung mit Salzsäure und mit Diazomethan in eine Mischung von i-Hydroxymethyl-desacetylamino-colchicin und i-Hydroxymethyl-desacetylamino-isocolchicin umwandelt und diese durch Chromatographie trennt
und gegebenenfalls anschließend erhaltenes 1-Hydroxymethyldesacetylamino-colchicin mit einem 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthaltenden AUcylmercaptan in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure oder mit einer wäßrigen lösung eines Alkalisalzes eines 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthaltenden Alley !mercaptans oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
HIi
R2
zur Reaktion bringt.
sich Die Ausführung der Yerfahrensvariante a) läßt/weiter durch
folgende Punkte kennzeichnen:
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a) Das bei der 3?ormylierung verwendete Lösungsmittel ist Chloroform;
b) das verwendete Reduktionsmittel ist ein Alkaliborhydrid, wie Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid und die Reaktion wird in einem niederen Alkohol, vorzugsweise Methanol, oder in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, ausgeführt.
Ein geeignetes Ausgangsmaterial für die Herstellung der erfindungsgemäßen Colchicinderivate ist das Desacetylaminocolchicin, das durch Diazomethanbehandlung von Desacetylaminocolchicein erhalten wird, und dessen Herstellung von J.Schreier et Coll., Helvetica Chim. Acta 44, (1961), Seite 540, beschrieben wurde. Die Umsetzung mit Diazomethan, die weiter unten lediglich zur Erläuterung beschrieben wird, liefert eine Mischung von Desacetylaminocolchicin und Desacetylaminosocolchicin, die man chromatographisch trennt.
Selbstverständlich kann man diese Mischung auch als Ausgangsmaterial verwenden und die Trennung in einem späteren Stadium der Synthese vornehmen, z.B. nach der Einführung der Hydroxymethy!gruppe.
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ΐ-
In der Verfahrensvariante t>) wird insbesondere der Monochlormethylather verwendet.
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, auf jeder Synthesestufe die Derivate der Isoreihe zurückzugewinnen.
Zur Herstellung der Thioderivate kann man weiter, statt von den entsprechenden in Stellung 1 nicht substituierten Thioderivaten auszugehen, das i-Hydroxymethyl-desacetylaminocolchicin verwenden, das man entweder mit einem
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Alkylmercaptan, z.B. mit Methy!.mercaptan, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie z.B. Chloroform oder Tetrahydrofuran, umsetzt, wobei man die Umsetzung des Mercaptans mit einem sauren Mittel, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure katalysiert, oder die Colchicinverbindung mit einer wäßrigen lösung eines Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalzes eines Alkylmercaptans, z.B. Methylmercaptan, gegebenenfalls in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, wie z.B. Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan usw., umsetzt.
Zur Herstellung der Thioderivate kann man weiter von Desacetylaminocolchicin ausgehen, das man entweder mit einem Alkylmercaptan, z.B. mit Methylmercaptan, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Chloroform oder Tetrahydrofuran, umsetzt, wobei die Reaktion des Mercaptans durch ein saures Mittel, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, katalysiert wird, oder die Colchicinverbindung mit einer wäßrigen Lösung eines Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalzes eines Alkylmercaptans, z.B. Methylmercaptan, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan usw., umsetzt.
Die entsprechenden 1-hydroxymethylierten Derivate werden anschließend erfindungsgemäß wie oben beschrieben erhalten.
009124/1218
λα
Zur Herstellung der Colchiceinamide kann
man weiter so vorgehen, dasa man. zuerst die entsprechenden, in Stellung 1 nicht substituierten» Oolchiceinamide herstellt, indem man zuerst Desacetylaminocolchicin ins gewünsahto Amid durch Umsetzung mit Ammoniak, einem primären odor einem sekundären Amin überführt9 wobei die Umsetzung in wäßrigea Medium bei etwa 200C ausgeführt wird,, Dio Einführung der 1 «-Hydroxymethylfunktion erfolgt an3chliessend nach dem oben beschriebenen Verfahren der Erfindung*
Ebenso ist es möglich, um die
zu erhalten, statt von den in Stellung 1 nicht substituierten entsprechenden Amidoderivatcn. auszugehen, auerst das "!-I-methyldesacetylaminocoichicin herzustellen und dioeci a-', schlieseend ins gewünschte Amid zu überführen, dux*ch o^oota mit Ammoniak, einem primären Amin oder einem sekundären Jz^ Diese Umsetzung erfolgt in wäßrigem Medium bei etwa 200C,
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohiio ώΐ*ϋ irgendwie zu beschränken»
Präparation 1: Mischung von Desacetylaminoeolchicin II
Man behandelt 6 g Dasacetylamlnocolchicein I, hoi'gectoilv
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κ-
nach J, SOHHEIBER et CoIiL, Helvetica Chira. Acta, 44, Seite 540, (1961), gelöst in Methylenchlorid, mit einer Lösung von Diazomethan in Kethylenchlorid bio ein Übersehusa bestehen bleibt, zerstört den Überschuss des Reaktionsniittela mit einigen Tropfen Essigsäure und bringt im Vakuum zur Trockneβ
Die Mischung von Desacetylaminocolchicin II und Desacetylaminoisocolchicin III v/ird als solche direkt für die folgenden Schritte verwendet.
Präparation, 2: Trennung der Isomeren. II und III
Die oben erhaltene rohe Mischung wird über Liagnesiumsillkat chromatographier'S· Durch Elution mit Methylenchlorid erhält man das Desacetyiaiainocolehicin II (F = 132 bis 1840C), da3 aus Essigester kristallisiert.
Durch Elution mit einer Kischung von Methylenchlorid-Äther 1:1, gefolgt von einer iliachung von I<Iethylenchlorid«/tuhei· 1:1, die 1 $ Methanol enthält, erhält man das Desacetyl^:.:άο-isocolchicin III ( I1 « 1480C), das aus Äther kristallisiert
BeiBTi:leX "t: 1 -Ponttyldoaaoe-jylaiair.pcplohicin IY Man löst 2 g Deaacetylraminocolchicin II ( P » 182 bis 1840C)
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in 20 ml Methylenchlorid, kühlt auf -50C, gibt 5 ml 1,1 -Bichlorme thy lather zu und tropft danach 1,6 Hl Zinn(IV}chXoriil ^u,
Die lösung färbt sich dunkelrot und oin rotschworsco öl soheidot sich rasch ab, !lan lässt ohne Rühren bei 2O0C abcotscn« dabei entwickelt sich Ghlorwasoeretoff. iiach Ablauf von 5 ütundeijßiesst man auf Eis-Waaaeriaiachun/i, rälort 30 Kinutcn und extrahiert mit Kethylenchloricl. Bann wäscht nan nit Uacccr, verdünnter Natronlauge und mit Wasser uad bringt im Valraua zur Trockne«
Man erhält so 2,1 g einea Produktes t dac man über eilikat chromatographiert. Durch Elutioa mit Hothylcnchlorid, das 5 i> Methanol enthält, isoliert man 1,52 g i-FonayidsG-acetylaminooolchicin ( P « 134CC und 15O0G), dao aua Äther krlotallisiert·
Analyse; Ö21H22°6 = ^0'^
Berechnet: C 68,09 H 5,99 S^ Gefunden: 63,4 6,2
Die Verbindung wurdo bishör in der Literatur noch niclr'w ucechriebeno
90982A/1288 ^AD ORIGINAL
Beispiel 2: 1 ^fformyldeaacetylandnoiBocolchicin Y
Unter Verwendung des in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens formyliert man das Desacetylamlnoisocolchicln. III zum idesacetylaminoisocolchicin V.
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noeh nicht beschrieben.
Beispiel 3: Mischung von I-Pormyldssacetylaninocololiicin IV und i-fforayldeaacetylBminolBocolehicin V1
Durch Behandlung von 2 g der nach Präparation 1 erhaltenen rohen Mischung nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Ver*alii'c^ erhält man 2,2 g der Mischung von i-2'ormyldesacetylaminocolol..-j.-cin IV und 1-Pormyldesacetylaminoisocolchicin V, dio als solche in Beispiel 6 verwendet wird.
Beispiel 4? 1 ^Hydroxymethylfie3a.ee-frylamj.nocolchlcrln VI
0,5 β 1-Pormyldesacetylaminocolchicin werden in 5 ?al Methanol gelöst, auf +50C abgekühlt und 75 mg Kaliumborhydrid v/erden zugegeben« Man rührt eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur» stellt den pH-V/ert durch Zusatz von Essigsäure auf 6 ein9 e:;~ trahiert mit Methylenchlorid und bringt im Vakuum sur iroclaie.
Der Rückstand wird aus EöGigeater-Äthcrmlcchujig 1 :1 kristallieiort, wobei 300 mg I-Hydroxymethyiuoaaceu./Iaiainocolchicin VX
909824/12 8 8
BAD ORIGINAL
vom F = 1700C erhalten wordene
Analyoe: C21H24°6 = 3?2»4
Berechnet: 0 67,7 H 6,5 # Gefunden: 68,1 6,4
Das Produkt wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
Beispiel *>: 1 ~Hy droxyme thy 1Ί G s ac e ty Ic τ ■".? \o :r. η σ c öl p*~ 1 c ·' · \ VT '·"
Durch Reduktion des nach Beiapiel 2 erhaltenen i-PonnyicLcc«»· acetylaminoisocolchicins V nach dom oben beschriebenen Verfahren erhält man das I-Hydroxymethyldesacetylarainoisocolchi oin VII·
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben.
3eispiel 6: Mischung von 1-IIydroxyEiethyldesRcotylai^.;iocolchicin VI und I^Hy
aminoisocolchic.'ln VII
ftaoh dem in Beispiel 4 beschriebenen Vorfahren wc^icai 2,2 j der nach Beispiel 3 erhaltenen Mischung von I-Pox^yläcsacety! amlnocolchicin IV und I-Forcyldeeacetylaininoisoeolcliicia. V reduziert, wobei man 2,1 q einer iliachuns von 1-lIydro::wTictiiy." desacetylaminocolchicin VI und I-Ilydroxyniethyldesacetylauino·
909824/1288 BAo
isocolchicin VII erhält. Die Mischung wird über Magnesiumsilikat ehroraatographiert. Die Elution mit Hethylcnchloria, daß 2 i» Methanol enthält, ergibt 55 # 1-Hydrozymclihyldcaacetylaminocolchicin VI, das mit dem nach Beispiel 4 erhaltenen Produkt identisch ist·
Der Rest wird gemäss der Arbeitsweise von Beispiel 7 behandelt.
7? Mischung von I-Hydrox^ethyldesacetylaniino« colchicin VI und iisocolch.icin VII
g des nach dem vorhergehenden Eeispiel erhaltenen »Hydroxymethyldesacetylaminoisocolchicins VII werden zwei stunden mit 100 al 0,5 η-Salzsäure auf 900C erhitzt. Dann wird c gekühlt, mit Kethylenchlorid extrahiert, mit Waoser gewaoehen d konzentriert.
Daa erhaltene 1-Hydroxyinethyldesacetylaminocolchicein VIIX wird direkt mit Diazomethan in Hethylenchlorid bis ein Überschuss bestehen bleibt behandelt·
Den Üborschusa an Realctionciaittel zerstört man durch Zusatfl von Eueigsäure und dampft im Viiiaazm zur Troclcne ein.
Kan erhält oo 9,2 £ einer Lliscliun^ von 1-Hydro::yae"«liyldcaacetylaminocolchicin VI und i-ilyäroxymethyldesacctylanino-
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ieoeolchlcin VII9 die erneut nach, dem in Beispiel 6 "beschriebenen Verfahren chromatographiert wird. Auf dieee Weico vrird die teilweise Umwandlung von I-Hydro^^ethyldeeacetylarainoieocolchicin VII in 1~Hydroxym3thyldesacetylaminocolchicin VI ermöglichte
Beispiel?, 8; 1-HydrQr.;rmethy7.de8accuy".c":'--i.ooo?,.ch?.cia VI S'UtIf'; A; 1-ChlorinGt?aylü.e3acetyl?jainoccIchlcin Xl
Man löst 1 g Desacetylaminocolchicin II, das nach Präparation 2 erhalten wurde, in 10 ml Methylenehlorid· Dann gibt man 2,6 ml Monochlormethyläther zu, lcüiilt auf +50O und gibt uiitei· Rühren 0,5 ml Zinn(IV)chlorid zu. Dann lässt man. die Tomporatur auf +2O0C kommen, rührt eine Stunde, giesot auf Bia, e mit üethylenchlorid und dampft im Vakuum zur !ürockne eino
Man erhält so 1»1 g 1-Chlormethyldeüacetylaminocolchiciii Hl!»
Die Verbindung v/urde bisher in der Literatur noch nicht beschrieben»
Stufe B: 1 -Hy C::o:.::rnQ thy 1 & e r ac ο ty7. a-nln ο ο ο 1 aht o<.n 71
Das oben erhaltene 1-Chlormethyldecacetylaininocolciiicia ΧΪ wird in 20 ml Aceton gelöst. Hierzu gibt man 6 ml Wacser und 2 g Bariumcarbonat.
BAD ORIGINAL 909824/128 8
Die Heaktionsmischung wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert, das Piltrat wird mit Methylenchlorid extrahiert und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Nun kristallisiert man au3 Eüsigeoter-Äthermiuchung 1 : 1 und erhält so das I^Iiydroxymethyldosacetylaminocolchicin VX, das mit dem nach Beispiel 4 erhaltenen Produkt identicch iut.
Be :'·. spiel 9» 1 -Hydroxyne -fay Id e sacety 1.a7rij.noth:lc τo~ .oh::.η;L:i I>"
Man Iö3t 100 mg I-Hydrorcymethyldesacetylaminocolchici^ Vl und 200 mg Ii atriumme thy !mercaptan in 4 nil 50&.g3n ilthanol und lä3Bt 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen.
mit
Dann, wird in/jiatriumchlorid geaättigtus V/aseer gegosoen, dv^rch Zugabe von Essigsäure angesäuert und mit MethyienchloricL o;> trahierto llan wäscht mit Y/aaser, troclaiet über llatriUEisu und dampft im Vakuum zur Trockne ein«
Durch ChromatograiJhiQ übel' Aluuiriiuiiioxyd und Ulution mit Mejhylonchlorid erhälx man 60 mg "5~llydro2:ymethyldeoacetylaininothiocolchicin IX, die aus Äther kristallisieren, P « "!640C, Ausbeute 40 #.
Diü Verbindung wurde bisher in der Literatur noch nicht boschrieben O
90982W1288
Be i 3 P 1 j. a I 10; "5 -liydro^ysethyldcoace^ylajnino-i^
Man loot "300 m^ '*-IIycIro:::ycc1;hyldesace"wylami;':osolc:..iciiiL VI" in *i· ;.ΐΙ SO^igeiu LIetliaiiol, gibt 2 i^l cir.ci' wäßrigen lücu.:^ zu, die 35 i* laothylamin en^liälu taiu läast 17 oV^iw-i- ücl merteniperavui' stehen,, Dann sicoao i^a^. in zg/j ^-^Lüziohlov sät Mistes Waooci.', e:£«rahier-t Id^ IJc?'i;hylcnchlo^ii-.t wCücLw Was β er, troclaiei; über ITatxiuiaoulia'i;, filtrici'w und Vakuum aur Trockne eino
Man erhälu bo in
amino-lf-me-inylcolciiiceiriaaid X von P
Die Veraindung wurde bisher in der Iiiueraliur noca iii achriüben·
Durch Behandlung von 1C0 aj Euiw-vjotylaiHj.noQolcLxc-ii ZZ j—'«; 200 Eg Ivatriummetlxyl^w^c^ptan nucii den ia Ecä«r.Iel £■ "^3-ßchrio'oenei'i Verfahren erhall; sicui SO ag Dci coichicin ΧΪΪ vom ? s IvO0O, di*a auü äthermiachung 1 : 1 kria
90982^/1288 BAD ORK^NAL
ΙιιχΌΐι Echandlung von '»CO τ?ζ Dcaacctylcr.ri:;ocolcliicin I'-, iait tlononethylaiiin n&ch dom in Solcpic:. "JO lip erhalt man 85 ag D&üaco-^laiiir.o-^-uotiayicolCAiGcinaiaicl XIIX von P = 2TO0C.
;~r-7.ycc; C20H25(Mi « 34-1 »4
Berechnet: C 70,<-0 II 6,3 IT v/> 'j* Gefunden: 70,6
\l.q Veroindunc wurde bioiier in der Li-toratur noch nieiit bor iiricben.
l Iao"j!
Kon lücit 1 g Dösaco"'jyIriiino\;htocDlciiicia jIIX iu '*0 ml Ia cLlorid und gibt 2,5 al 1 |l-Dici:Iorffiw-uhylii'KiCir su· Itaa auf O0C, tropft 0,3 öl Zinn(IY/Chlorid zu und läaat diemischung 3 Stunden bei ZimraGr-jcr^ara'üur stehe:!.
liun extrahiert uan wie in Soicpiol 1 "üoschriebcix und erhält 1 c rohes "i-Porsiyldesacetylcminothiocolchicin i.XV»
Die Veroindung vmrde bicher in der Literatur noch nicht beschriebene
309824/128
»0
Man löst 1 g des oben erhaltenen rollen I-Pormjlüesacetylamiiiothiocolchicine in HO ml Methanol f kühlt auf +50C und £iVü 160 mg Kaliuiaborhydrid zu, Dann rührt man 2 Stundea bei Siamer temperatur j führt anschliessend die in Beispiel β beschriebene Behandlung durch und erhält so des I^Hydrosymothyl^ca·- acetylaminothiooolchicin IX vom 3? » 164°0, d&a mit dem nach Beispiel 9 erhaltenen Produkt identisch ist»
Beispiel 15ϊ i-PogmyldesacetylauJ.no^IT^methyloolohiceJj^.r'T.UT..TiT
In analoger V/eise, wie bei Beispiel 13 becchriejons führt üio Pormylierung von DesacetylaGino-Ji-methylcolchicGinamid sum i-Formyldesacetylamino-lT-raethylcolchiceinaiaid 2T/0
Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch niclit beschrieben«
Beis-piel 'S 6: 1 -Hydrosymetliyldesacetylamino-K-iuethylcolchiceinamid X
Man reduziert aaa oben erhaltene I-Pormyldesacetylamijio-H-methylcolchiceinamid XY nach dem in Beispiel 14 beschriebGn-r* Verfahren und erhält das I-Hydrozyscthyldosacctylasaino-I«- methylcolchiceinamid X vom P = IfQ0C, daü mit dem nach Zaia^L 10 erhaltenen Produkt identisch ist»
909824/1288
BAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. P a t e η t a η s ρ r Ü c h e
    äcKKSössssissS ssessiöSJ! äs SS=3 Assesses—
    1«· Verfahren ssur Herstellung .von»l-IIydro:-iyr/.ethyldosaoetyl*
    der alliiemeinen Formel
    CH2OH
    CIUO CH.,0
    CiI-, O
    worJLi Il einen Alkoxy- odor Alkyln;orcaptorest mit 1 oder 2 Xoii i^Ca oder die Qruppe -I1Cp^ bedeutet, in der H, und Λρ
    iiie, Allcylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl odor A-x-ikylreGte darstellen öder ausatnmen einen gegebenenfalls
    bilden, dadurcii gekennzeichnet, dai3 raan
    a) 1, l-Dicnloruetriyl-methyl-äthcr in einem geeigneten Lösun^sru Uiid in Gegenwart Von Zlnri-(Vl)-ciilorid als ICatalysator mit eine üci;^cetylan;inoculchieinderivat der allgemeinen Formel ,.
    II
    9098 24/1288
    umsetzt, anschließend dem Reaktionsgemisch Wasser zusetzt, ddc • erhaltene 1-Formylderivat isoliert und mit einem Alkaliborhydrid reduziert, odor
    b) einen Alkyl-chlormethyläther in Gegenwart von Zinn-(IV)-chlorid mit einem Desacetylamino-colehicihderivat'der allgemeinen Formel Il umsetzt und das ernaltene l-Ghlormethylderivat alkalisch hydrolysiert, oder ·
    c) Desacetylamino-isocolehicin in einem geeigneten Lösungsmittel und in Gegenwart von Zinn-(lV)-chlorid als Katalysator mit 1, l-Dichlormethyl-methyl-äther umsetzt, dann dem ReaictionsijemliSeii V/asser zusetzt, das erhaltene FormylclerivuT; isoliert .und mit einem Alkaliborhydrid reduziert, anschließend das so eriialtena l-Hydroxymetliyl-desacetylanilno-isocolchicin durch auz'einandertolgende Behandlung mit Salzsäure und mit Diazomethan in eine Mischung von l-Hydroxymethyl-desaüetylamino-colcliicin und ; l-IIydroxymethyl-desacetylamino-isocolchicin umv/andelt -und
    durch Chromatοsraphie trennt ·
    und gegebenenfalls anschließend erhaltenes 1-Hydroxymeti.iyl~ desacetylamino-colchicln mit einem 1 oder 2 Köhlers toiTatOi:.
    enthaltenden Alkylmercaptan in Gegenwart von y-Toluolsülfon •oder mit einer wässrigen Lösung eines Alkalisalzes eines i > 2 Kohlenstoff atome enthaltenden All:y !mercaptans oder mit
    909824/12 88
    BADOB1O»NAU
    Verbindung der allgemeinen Formel
    zur Reaktion bringt.
    ι 2. Verfahren na.cii Anspruch 1, dadurch' gekennzeicnuet, da3
    -ji als Ausüanssinaterial eine Mischung von Desacetylamino-colchicin und Desacetylamino-isocolchicin verwenden und die über die Mischun, der 1-Formylderivatö erhaltene Mischung von l-IIydroxyrne thy Idea aeetylamino-colciiicin und, l-Hydroxj^'iSOiiyldesacetylamino-isocol-,ioin durch Chrornatojraphle tromrc.
    909824/1288
    Leerseite
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