Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, biologischen aktiven Disteroidyl Äthern.
Die erfindungsgemäss erzeugten Disteroidyl-Äther bestehen aus zwei durch ein Sauerstoffatom zusammengekettete Steroidteile St und ST, welches Sauerstoffatom des 17-Kohlenstoffatom des Steroidteiles St mit dem 3-Kohlenstoffatom des anderen Steroidteils St' bindet, wie dies durch die folgende Teilstruktur I
EMI1.1
gezeigt wird, worin die gebrochene Linie die Anwesenheit einer Doppelbindung in 2' (3') oder 3' (4')-Stellungen anzeigt.
Die Stellungen des Steroidteiles St' sind entsprechend bezeichnet (z. B. C1,, C2', C3' USW.), um dieselben von den entsprechenden Stellungen des anderen Steroidteils St zu unterscheiden.
Die erfindungsgemäss erzeugten Disteroidyl-Äther sind Derivate von 17ss-Hydroxysteroiden der Androstan-, 19-Norandrostan-, Gonan- oder 13-Äthylgonan-Reihen mit 3-Ketosteroiden der Androstan- oder Pregnan-Reihen, ebenso wie ihrer 18-Homo- und 19-Nor-Derivate.
Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 17ss-Hydroxysteroid der Androstan-, 19-Norandrostan-, Gonan- oder 13-Äthylgonan-Reihen mit einem enolisierten oder acetalisierten 3 -Ketosteroid der Androstanoder Pregnan-Reihen, sowie mit einem 18-Homo- oder 19 Nor-Derivat derselben, zur Reaktion bringt, oder gemäss einer anderen Alternative, dass man ein 17-Cycloalkenyl-äther von genannten 17ss -Hydroxysteroid der Androstan-, l9-Noran- drostan-, Gonan- oder 13-Äthylgonan-Reihen direkt mit einem 3-Ketosteroid der Androstan- oder Pregnan-Reihen oder einem 18-Homo- oder 19-Nor-Derivat desselben, umsetzt.
Genannte Reaktionen können in einem organischen Lösungsmittel, unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart eines sauren Katalysators, bei Temperaturen über 70" C durchgeführt werden.
Die neuen erfindungsgemäss erzeugten Disteroidyl-Äther weisen interessante biologische Wirksamkeiten auf und zeigen verbesserte und/oder erhöhte hormonale Eigenschaften, im Vergleich mit jenen, die die Stammverbindungen, d. h. die zwei einzelnen Steroidteile, besitzen.
Erfindungsgemäss bevorzugt hergestellte Disteroidyl Äther sind jene der Androstan-Androstan-Reihen und Androstan-Pregnan-Reihen, entsprechend den folgenden Strukturformeln II und III:
EMI1.2
worin die Wellenlinien anzeigen, dass die zwei Wasserstoffatome, falls in 5- und 5'-Stellungen anwesend, und der gegebenenfalls anwesende Substituent in 16'-Stellung die aoder ss-Konfiguration haben kann;
R ist Wasserstoff, ein ketonischer Sauerstoff, oder eine mit einem Kohlenwasserstoff -mono-Carbonsäure-Rest veresterte a- oder ss-Hydroxygruppe; R1, Ra, und R2 sind jedes Wasserstoff oder Methyl; R2 ist Methyl oder Äthyl; R3 sind in Verbindungen der Formel II Wasserstoff, ss-Hydroxy oder Methyl, und in Verbindungen der Formel III Wasserstoff, ss-Hydroxy, ein ketonischer Sauerstoff oder Chlor, falls X gleichfalls Chlor ist; R4, ist Wasserstoff, eine a-Hydroxygruppe, gegebenenfalls mit einer niederaliphatischen Säure verestert sein kann, eine a-Methylgruppe, eine ss-Methylgruppe oder ein Methylenrest; Rsl ist Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, die gegebenenfalls mit einer niederaliphatischen Säure verestert ist;
; R6' ist Wasserstoff oder eine mit einem Kohlenwasserstoff mono-Carbonsäurerest veresterte Hydroxygruppe; X ist Wasserstoff, Fluor oder Chlor, das Kohlenstoffatom in C,7,-Stellung kann eine der folgenden Strukturen
EMI2.1
aufweisen, worin A ein von einer Kohlenwasserstoff mono Carbonsäure abgeleiteter Säurerest ist, und B ist Wasserstoff oder ein gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und deren Isomere, Vinyl, Allyl, Allenyl, Äthynyl, Propynyl und Butynyl.
Die Ringe A und B können gesättigt sein oder können zwischen den Kohlenstoffatomen in 1,2-, 2,3-, 4,5- oder 5,6 Stellungen eine Ungesättigtheit oder zwischen den Kohlenstoffatomen in 1,2- und 4,5-Stellungen zwei Ungesättigtheiten aufweisen, währenddem die Ringe A' und B' in Verbindungen von Formel II eine der folgenden Strukturen (a), (b), (c) und (d) und in den Verbindungen der Formel III eine der Strukturen (a), (b), (d) und (e) wie dies im folgenden gezeigt wird, haben können:
EMI2.2
Die Verbindungen von Formel III können gleichfalls, ausser den oben spezifizierten Substituenten, einen Methylrest oder ein Halogenatom, insbesondere Fluor oder Chlor, in 6'-Stellung haben, falls entweder die Struktur (d) oder (e) anwesend ist.
Die Acyloxy- und Acylreste, welche in den erfindungsgemäss erzeugten Disteroidyl-Äthern anwesend sind, leiten sich mit Vorteil von Kohlenwasserstoff-mono-carbonsäuren, mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, ab. Diese Säuren können gesättigt oder ungesättigt sein und können eine gerade oder verzweigte aliphatische Kette oder können durch eine gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische, arylaliphatische oder aromatische Gruppe gebildet sein. Typische Ester, die sich von organischen Monocarbonsäuren ableiten, sind Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Oenanthat, Caproat und ihre Isomere, Trimethylacetat, Aminoacetat, Phenoxyacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Cyclopentylacetat, Cyclopentylpropionat, Cyclohexylacetat, ss-Chlorpropionat, Laurat, Benzoat, p-Chlor- oder Fluorbenzoat und ähnliche.
Unter den von organischen Dicarbonsäuren sich ableitenden Hemiestern werden die Hemisuccinate und Hemiphthalate und ihre Salze mit organischen oder anorganischen Basen bevorzugt. Ester von polybasischen anorganischen Säuren wie Sulfat, Phosphat und ähnliche, sind gleichfalls von besonderem Interesse, da diese gewöhnlich in der Steroidtherapie verwendete wasserlösliche Ester liefern.
Die hormonale Wirksamkeit der erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen hängt selbstverständlich von den Eigenschaften der Stammsteroide, von welchen sie sich ableiten, ab, wobei aber die erfindungsgemäss erzeugten Disteroidylverbindungen einen Wirksamkeitsgrad und ein biologisches Verhalten zeigen, welches von jenem, hervorgerufen durch ein einfaches Gemisch der zwei konstituierenden Steroide, wesentlich verschieden ist.
im besonueren smd die erfindungsgemäss erzeugten Disteroidyl-Äther der Formel II der Androstan-Androstan Reihen, worin das Cl7,-Kohlenstoffatom die Struktur
EMI2.3
hat, wobei B Wasserstoff oder Niederalkyl ist, andro-anabolische Mittel, mit einem günstigeren anabolisch/androgenen Verhältnis oder mit einer höheren anabolischen Wirksamkeit, im Vergleich mit jener, die die zwei Steroidkomponenten zeigen. Die neuen erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen können deshalb mit Vorteil, statt der bekannten androgenen oder anabolischen Mittel, in den üblichen pharmazeutischen Präparaten für orale oder parenterale Verwendung eingesetzt werden.
Typische Derivate dieser Klasse von Verbindungen umfassen 17ss-(17'ss-Propionoxy-l9'-nor-androsta-3',5'-dien-3'- yloxy)- 1 9-norandrost-4-en-3 -on 17ss-(17'ss-Benzoyloxy 1 9'-norandrosta-3' ,5'-dien-3' - yloxy)- 1 9-norandrost-4-en-3-on 17ss-(17'ss-Phenylpropionoxy- 19' -norandrosta-3 ' ,5' -dien-
3'-yloxy)-19-norandrost-4-en-3-on 17ss -(17'ss-Lauryloxy- 19' -norandrosta-3 ' ,5' -dien-3 ' - yloxy)- 1 9-norandrost-4-en-3-on 17ss-(17'ss-Hydroxy- l 9'-norandrosta-3' ,5' -dien-3 '-yloxy)- 19 norandrost-4-en-3-on und die entsprechenden 17-Hemisuccinat-Derivate.
Diese Verbindungen zeigen eine höhere und verlängerte anabolische Wirksamkeit, auch wenn sie oral verabreicht werden.
Ein Vergleich durchgeführt zwischen 17ss - (1 7'ss-Pro- pionoxy- 19' -norandrosta-3 ',5' -dien-3 '-yloxy)- l 9-noran- drost-4-en-3-on und dem gut bekannten 17ss-Hydroxy-ester4-en-3-on-decanoat, einem der aktivsten anabolischen Mittel, beweist, dass bei derselben Dosis, 17ss- (17'ss-Propionoxy 19' - norandrosta-3' ,5' -dien-3 '-yloxy)- 19-norandrost-4-en-3 -on eine höhere anabolische Wirksamkeit, abgeleitet vom Gewicht des Muskels levator ani und eine bedeutend niedrigere androgene Wirksamkeit, abgeleitet vom Gewicht der Samenblase, zeigt als die entsprechende Referenzverbindung.
Die neuen erfindungsgemäss erzeugten Disteroidyl-Äther der Formel II, worin das Ct7,-Kohlenstoffatom die Struktur
EMI3.1
worin B ein Niederalkenyl oder ein Alkynylrest, d. h. 17'a Vinyl, Allyl, Allenyl, Äthynyl, Propynyl und ähnliche ist, und jene Disteroidyl-Äther, die sich von einem Progesteron- oder 17a-Acyloxyprogesteron-Teil, d. h.
Verbindungen der Formel III, worin R6, Wasserstoff und Rst Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy ist, eine verbesserte und/oder erhöhte progestationale Wirksamkeit aufweisen und empfängnisverhütende Eigenschaften haben. Überdies zeigen die neuen erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen anti-uterotrope, anti-hypophyse und östrogene Wirkungen bis zu einem gewissen Grad, wobei sich diese Nebenwirksamkeit, welche gewöhnlich mit einer progestinischen Wirksamkeit verbunden sind, mit einer niedrigeren Stärke zeigen, im Vergleich zu den Stammverbindungen.
Repräsentativ für diese Klasse von erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen sind 17ss-(17'a-Acetoxy-20'-oxopregna-3',5'-dien-3'-yloxy)-
5a-androstan-3-on 17ss-(17'ss-Acetoxy- 19'-nor-17'a-pregna-3',5'-dien-20' yn-3'-yloxy)-androst-4-en-3 -on 17ss-(17'ss-Acetoxy-l 9'-nor- 17'a-pregna-3',5'-dien-20' yn-3'-yloxy)-östr-5-en-3-ol-acetat 17ss-(17'a-Acetoxy-20'-oxo-6'-methylpregna-3' ,5'-dien
3'-yloxy)-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ss-(17'ss-Acetoxy-19'-nor-17'a-pregna-3',5'-dien-20' yn-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on.
Dieser erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen zeigen eine bedeutende Steigerung in der progestationalen Wirkung und aus diesem Grunde können sie mit Vorteil für die Behand Iung von physiologischen Leiden bei weiblichen Tieren und bei Frauen und auf ähnliche Weise wie die bekannten Progestine, z. B. Progesteron, 17a-Acyloxyprogesteron, Ethisteron und ähnliche, verwendet werden.
Von besonderem Interesse sind jene erfindungsgemäss erzeugten Disteroidyl-Äther der Formel III, welche einen Corticalteil haben, der sich von 11ss -Hydroxy-corticosteroiden und von den entsprechenden ll-Keto-Analogen, wie vom Hydrocortison, Prednisolon, Prednison, ihren 6a-Halogenund 6a-Methyl-Derivaten, ihren 9a-Fluor- oder 9a-Chlor Analogen, deren 16a- oder 16ss-Methyl-Derivaten und 16 Methylen-Analogen, und entsprechenden 17-Estern und/oder 21-Estern derselben, ableitet.
Die neuen erfindungsgemäss erzeugten Disteroidyl-Äther, die zu dieser Klasse von Corticoiden gehören, übertreffen die Stammhormone in der antirheumatischen und antiallergischen Wirksamkeit und führen zu weniger unerwünschten Nebenwirkungen. Sie sind kräftige entzündungshemmende Mittel und als solche sind sie für die Behandlung von entzündlichen Bedingungen auf dieselbe Weise, wie die bekannten Corticoide, nützlich. Sie können somit auf intrakutanem und intramuskularem Wege, in wässriger Suspension oder wässn- ger Lösung, beispielsweise in Form des entsprechenden 21' Hemisuccinat-Alkalimetallsalzes verabreicht werden, oder sie können oral in Form von Tabletten, Kapseln, oder Sirup, in wässriger oder nichtwässriger Suspension, oder örtlich als Creme, Lotionen oder in Form von phthalmischen Suspensionen, gegeben werden.
In jedem Falle können die pharmazeutischen Formen gemäss in Fachgebiet wohl bekannten Verfahren präpariert werden.
Zwecks erfindungsgemässer Herstellung der Disteroidyl Äther der Formeln II und III wird mit Vorteil ein 17ss-Hydroxy-Steroid der Formel IV
EMI3.2
worin die gewellte Linie, die Struktur der Ringe A und B und die Substituenten R, R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Enoläther oder einem Acetal eines 3-Ketosteroids der Formel V oder mit einem Enoläther oder einem Acetal eines gesättigten oderi 14- d 4- oderz 1,4-ungesättigten 3 Ketosteroid der Formel VI
EMI3.3
worin die Wellenlinien die obige Bedeutung haben, das C17- Kohlenstoffatom die Strukturen
EMI3.4
aufweist, die Ringe A' und B' die Enolverätherung einer der oben angeführten Strukturen a), b), c),
d) oder e) annehmen und A und B den obigen Angaben entsprechen, und die Substituenten Rl,, R2" R3" R',, R,,, R6 und X dasselbe bedeuten wie oben angeführt, unter wasserfreien Bedingungen, in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines sauren Katalysators, bei Temperaturen von über 70" C, zur Umsetzung gebracht.
In den oben angeführten Formeln können die Ringe A' und 5' gesättigt sein oder sie können eine einfache Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 1,2- oder 4,5-Stellungen oder zwei Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen in 1,2- und 4,5-Stellungen haben.
Die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen können gleichfalls gemäss einer Alternative erzeugt werden, und zwar durch eine direkte Umsetzung eines 3-Ketosteroid der Formel V oder VI mit einem entsprechenden 17-Cycloalkenyl Äther, d. h. 17-Cyclopentenyl-äther, oder einem 17ss-Hydroxysteroid der Formel IV.
In beiden Fällen wird die Trans-Verätherungsreaktion unter wasserfreien Bedingungen, in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines sauren Katalysators, bei Temperaturen von über 70 C durchgeführt. Als organische Verdünnungsmittel können Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid oder Isooctan verwendet werden und als saure Katalysatoren können p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Pyridin-p-toluolsulfonat oder Pyridin-chlorhydrat eingesetzt werden.
Falls die so erhaltene Disteroidylverbindung Estergruppen enthält und es erwünscht ist, freie Hydroxygruppen zu erhalten, d. h. A= H, R und R6 = OH, ist es möglich, den Disteroidyläther einer teilweisen oder totalen Entacylierung zu unterwerfen. Der entsprechende Disteroidyläther kann dann einer weiteren Acylierung, gemäss bekannten Methoden, unterworfen werden, um die gewünschte veresterte Verbindung zu erhalten. Diese Reaktion ist dann besonders erforderlich, falls ein Hemicarbonsäure-Rest, wie ein Hemisuccinyl- oder Hemiphthalyl-Rest, in die 3-, 17'- oder 21'-Stellungen eingeführt werden soll, um das entsprechende 3-, 17'- oder 21' Hemisuccinat oder Hemiphthalat zu erhalten.
Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren umfasst gleichfalls eine mögliche Verätherung der unsubstituierten 17'ss -Hydroxygruppe der Disteroidylverbindungen der Androstan-Reihen, um die entsprechenden 17'-Cycloalkenyl äther zu erhalten und umfasst gleichfalls eine mögliche Reduktion der gegebenenfalls in 3- oder ll'-Stellung anwesenden Ketogruppen in die entsprechende Hydroxygruppe.
Die Struktur der Ringe A' und B' in den erfindungsgemäss erzeugten Disteroidylverbindungen hängt eng von der Natur der reagierenden 3-Ketosteroide ab. Wie oben angeführt können die Ringe A' und B' der 3-Ketosteroide der Formeln V oder VI gesättigt sein oder sie können zwei Doppelbindungen oder eine einfache Doppelbindung in den 1,2und/oder 4,5-Stellungen haben.
Falls das 3-Ketosteroid enolisiert ist, so in dem entsprechenden 3-Enoläther-Ausgangsmaterial oder in der entsprechenden Disteroidylverbindung, können die Ringe A' und B' auf dem Wege der Enolisierung eine der folgenden Strukturen haben: a) 5α,#2-En, falls das als Stammverbindung oder Ausgangs material verwendete 3-Ketosteroid gesättigt ist, oder zu den Sa-Reihen gehört; b) 5ss,d3-En, falls das 3-Ketosteroid eine gesättigte Ver bindung der 5ss-Reihen ist; c) 5a- oder 5P,d 1,3-Dien, falls das 3-Ketosteroid d l-unge- sättigt oder 5a- oder Sss-Reihen ist; d) d 3,5-Dien, falls das 3-Ketosteroid d 4-ungesättigt ist;
e) d lX3ss-Trien, falls das 3-Ketosteroid d 1,4-ungesättigt ist.
Die Enoläther der 3-Ketosteroide, welche als Ausgangsmaterialien im vorliegend erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind im allgemeinen Alkyl- oder Cycloalkyl-enoläther mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen im Alkyl oder Cycloalkyl: Bevorzugte Enoläther sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-enoläther und ihre Isomere. Falls das 3-Ketosteroid im erfindungsgemässen Verfahren in Form des Acetals zur Umsetzung gebracht wird, werden als Ausgangsmaterialien das Dimethyl- oder Diäthylacetal bevorzugt. Alle diese Verbindungen können gemäss in der Steroidchemie wohl bekannten Verfahren leicht erhalten werden.
Die erfindungsgemässe Herstellung repräsentativer Disteroidyl-äther wird in folgenden Beispielen näher erläutert.
Um diese Beispiele der Herstellung der Disteroidylverbindungen bequemer beschreiben zu können, sind die reagierenden Ausgangs steroide in zwei separaten Tabellen A und B zusammengestellt und mit einer fortschreitenden Zahl, die am Fusse der Buchstaben A oder B eingezeichnet ist, gekennzeichnet, Die 17-Hydroxy-Androstane oder die aktivierten Derivate derselben sind in Tabelle A eingetragen, während die 3-Keto-steroide oder ihre entsprechenden Enol-äther oder Acetale in Tabelle B eingetragen sind.
Tabelle A Al 17P-Hydroxy-Sa -androstan3-on A2 17ss -Hydroxy-5ss -androstan-3 -on A3 17ss-Hydroxy-Sa-androst-l-en-3-on A4 17ss-Hydroxyandrost-4-en-3-on .A5 17ss-Hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on A6 Sa-Androstan-3ss, 17ss-diol-3-acetat A7 Sa-Androstan-3a,17ss-diol-3-acetat A8 5ss-Androstan-3α,17ss-diol-3-acetat A9 5α
;-Androst-1-en-3ss,17ss-diol-3-acetat A10 Androst-5-en-3ss,17ss-diol-3-acetat All 5a-Androst-2-en-17ss-ol Al2 17ss-Hydroxyestr-4-en-3-on A13 Östr-4-en-3ss,17ss -diol-3 -acetat A14 17ss-Hydroxy-Sa-östran-3-on
A15 17ss-Hydroxygon-4-en-3-on A16 17ss-Hydroxyöstra-1 ,4-dien-3-on A17 17ss-Cyclopent-1'-enyloxy-androst-5-en-3ss-ol-acetat
Tabelle B B1 3,3 -Dimethoxy-5a-androstan-1 7ss-ol-acetat B2 3,3-Dimethoxy-5ss-androstan-17ss-ol-propionat B3 1,3,3-Trimethoxy-5α-androstan-17ss-ol-acetat
B4 3-Methoxy-5α
;-androsta-1,3-dien-17ss-ol-acetat
Bs 3-Äthoxyandrosta-3 5-dien- 17-on B6 3-Äthoxyandrosta-3 ,S -dien- 17ss -ol-acetat
B7 3-Äthoxyandrosta-3,5-dien-17ss-ol-propionat B8 3-Äthoxyandrosta-3,5-dien-17ss -ol-ss-cyclopentyl- propionat Bg 3-Äthoxyandrosta-3 ,5-dien-17ss -ol-benzoat Blo 3-Äthoxy-17a-methylandrosta-3 ,5-dien-17ss-ol-acetat B11 3-Äthoxy-9α-fluoro-17α
;-methylandrosta-3,5-diene- 1 lss,l7ss-diol-acetat B12 3-Äthoxyöstra-3 ,5-dien-1 7-on B13 3-Äthoxyöstra-3,5-dien-17ss-ol-acetat Bl4 3-Äthoxyöstra-3,5 -dien-1 7ss-ol-propionat B15 3-Äthoxyöstra-3,5-dien-17ss-ol-laurat B16 3-Äthoxyöstra-3 ,5-dien-17ss-ol-ss-phenylpropionat B17 3-Äthoxyöstra-3,5-dien- 17ss-ol-benzoat Bis 3,3-Dimethoxy-Sa-pregnan-20-on B19 3,3-Dimethoxy-Sss-pregnan-20-on B20 3-Äthoxypregna-3,5-dien-20-on B21 3-Äthoxy- 17a-hydroxypregna-3,5-dien-20-on-acetat B22 3-Äthoxy- 17a-hydroxy-6-methylpregna-3 ,5-dien-20-on- acetat B23 3-Äthoxy- 17a-hydroxy-6-chloropregna-3,5-dien-20-o acetat B24 <RTI
ID=4.46> 3-Äthoxy-6a,21-dimethyl-17a-pregna-3,5-dien-20-yn-
17ss-ol-acetat B25 3-Äthoxy-19-norpregna-3 ,5-dien-20-on B26 3-Äthoxy- 17a-hydroxy- 1 9-norpregna-3 ,5-dien-20-on acetat B27 3-Äthoxy-17α-methylöstra-3,5-dien-17ss-ol-acetat B28 3-Äthoxy- 1 9-nor-17a -pregna-3,5-dien-17ss-ol-acetat B29 3-Äthoxy-l9-nor-17a-pregna-3,5-dien-20-yn-17ss-ol- acetat B30 3-Äthoxy-21-methylene-19-nor-17a-pregna-3,5,20- trien- 1 7ss-ol-acetat B31 3-Äthoxy-21-ethynyl-19-nor-17a-pregna-3,5-dien-20 yn-17ss-ol-acetat B32 3-Äthoxy-1 3ss-ethyl- 1 7a-ethynylgona-3 ,S-dien- 17ss-ol- acetat B33 3-Äthoxy-17a,21-dihydroxypregna-3,5-diene-11,20- dion-21-acetat
Tabelle B (Fortsetzung) B34 <RTI
ID=5.1> 3-Äthoxy-11ss-17α,21-trihydroxypregna-3,5-dien-20- on-2 1-acetat B35 3-Äthoxy-9a-fluoro-llss,17a,21-trihydroxypregna-3,5- dien-20-on-21-acetat B36 3-Äthoxy-9α-fluoro-11ss,17α,21-trihydroxy-16ss- methylpregna-3,5-dien-20-on-21-acetat B37 3-Äthoxy-17α,21-dihydroxypregna-3,5-dien-11,20- dion-21-acetat B38 la,3 -Dimethoxy-17a,21-dihydroxypregna-3 ,5-dien 11 ,20-dion-2 1-acetat B39 3-Methoxy-9a, 1 lss-dichloro-17a ,2 l-dihydroxypregna-
1,3,5-trien-20-on-21-acetat B40 3-Methoxy-9a,1 1ss-dichloro-17a'2 l-dihydroxy-l 6a methylpregna- 1 ,3,5-trien-20-on-2 1-acetat B41 3-Methoxy-9α,11ss-dichloro-17α
;,21-dihydroxy-16ss- methylpregna-1,3 ,5-trien-20-on-2 l-acetat B42 3-Methoxy-9α-fluoro-17α,21-dihydroxy-16α-methyl- pregna-1,3,5-trien-11,20-dion-21-acetat B43 3-Methoxy-9a-fluoro-17a ,21-dihydroxy-16ss-methyl pregna-1'3,5-trien-1 1,20-dion-21-acetat B44 3-Methoxy-9a-fluoro- 17a,2 l-dihydroxy-l 6ss-methyl pregna-1,3 ,5-trien-1 1,20-dion- 17,2 l-diacetat B45 3-Methoxy-9a-fluoro- 17,2 1-dihydroxy- 1 6-methylene pregna- ,3,5-trien-1 1,20-dion-21-acetat B46 3-Methoxy-6a ,9a-difluoro- 17a,2 l-dihydroxypregna
1,3,5-trien-11,20-dion-21-acetat B47 3-Methoxy-6a ,9a-difluoro-17a-hydroxypregna-1,3 ,S-
trien-11,20-dion-17-propionat B48 3-Äthoxy-2 1-hydroxypregna-3,5-dien-20-on-acetat B49 3 ,3-Dimethoxy-17a-hydroxy-5ss-pregnan-20-on-acetat B50 3-Äthoxy-11ss-methyl-19-nor-17α-pregna-3,5-dien-
20-yn-17ss-ol B51 17ss-Hydroxyöstr-4-en-3-on-acetat B52 17ss-Hydroxy-5α-androstan-3-on-propionat
Beispiel 1
5 g Cortison-21-acetat-3-äthyl-enoläther (B37) wurden zu einer siedenden Lösung von 5,5 g Testosteron (A4) und 60 mg Pyridin-p-toluolsulfonat in 5000 ml Toluol zugegeben.
Das Gemisch wurde bei Rückfluss behandelt und das Lösungs- mittel wurde während etwa 40 min destilliert, dann wurden 0,6 ml Pyridin zugesetzt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck vollständig entfernt.
Der Rückstand wurde mit Methanol aufgenommen und filtriert und ergab 6,2 g von 17ss-(11',20'-Dioxo-17'a-hy droxy-21'-acetoxy-pregna-3',5'-dien-3'-yloxy)-androst-4- en-3-on mit F = 250-255 C. Durch weiteres Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol wurde ein F von 265 bis 268 C erhalten; [a]24 = +38 C (c = 1%, Dioxan).
Beispiel 2
4 g 1α,3α,3ss-Trimethoxy-5α-androstan-17ss-ol-acetat (B3) wurden zu einer siedenden Lösung von 4 g 3ss-Acetoxyandrost-5-en-17ss-ol (A10) und 120 mg Pyridin-p-toluol- sulfonat in 1500 ml Benzol zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss wärmebehandelt und das Lösungsmittel wurde während 150 min destilliert. Dann wurden einige Tropfen Pyridin zugefügt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck vollständig entfernt.
Der Rückstand wurde dann mit Methanol aufgenommen, filtriert und aus Methylenchlorid-Methanol kristallisiert; man erhielt 4,36 g 17ss-Acetoxy-5'a-androsta-1',3'-dien-3'-yloxy)-androst-5-en-3ss-ol-acetat mit F=223-229 C. Durch weiteres Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittelgemisch erzielte man 3,7 g des Produktes mit F von 230-233 C.
[a]24 = -8 C (c = 1%, Dioxan).
Beispiel 3
Ein Gemisch von 5 g Androstanolon-17-propionat-3,3dimethylacetal (B2) mit 5 g 3ss-Acetoxyandrost-5-en-17ss-ol (A10) in 30 ml Dimethylformamid wurde mit p-Toluolsulfonsäure behandelt und dann auf einem Ölbad bei 120-150 C während 40 min und hernach bei 180-200 C während 20 min erhitzt. Dann wurden einige Tropfen Pyridin zugefügt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck vollständig entfernt und der Rückstand wurde mit Methanol aufgenommen, es wurde filtriert und aus Methylenchlorid-Methanol kristallisiert; man erhieit 5 g 17ss-(17'ss-Propionoxy-5'aandrost-2'-en-3'-yloxy)-androst-5-en-3ss-ol-acetat mit F = 224-226 C. [ai24 = +3 C (c = 1%, Dioxan).
Gemäss dem in Beispielen 1-3 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden, in Tabelle I eingetragenen, Disteroidyl äther präpariert.
Tabelle I Beispiel Disteroidyläther F C erzeugt aus Nr.
4 17ss-(17'ss-Propionoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-androsta-
1,4-dien-3-on 215-218 A5 + B14
5 17ss-(17'ss-Benzoyloxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-androsta
1,4-dien-3-on 229-232 A5 + B17
6 17ss-[17'ss-(3"-Phenylpropionoxy)-östra-3',5'-dien-3'-yloxy] androsta-1,4-dien-3-on 210-213 A5 + B16
7 17ss-(17'ss-Propionoxyandrosta-3',5'-dien-3'-yloxy)-androst
4-en-3-on 195-198 mit A4 +B7
Erweichungs punkt 175
8 17ss-[17'ss-(3"-Cyclopentylpropionoxy)-androsta-3'-5'-dien- 175-177 mit A4 + B9 3' -yloxyj-androst-4-en-3 -on Er. bei 1700
9 17ss-(17'ss-Benzoyloxyandrosta-3',5'-dien-3'-yloxy)-androst- 265-268 mit A4 +Bg
4-en-3-on Er.
bei 250 10 17ss-(17'ss-Acetoxyandrosta-3'-5'-dien-3'-yloxy)-androst- 210-213 A4 + B6
4-en-3-on 11 17ss-(17'ss-Benzoyloxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-5a-androstan- 241-243 A7 + B17
3a-ol-acetat 12 17ss-(20'-Oxo-21'-acetoxypregna-3',5'-dien-3'-yloxy)-androst- 215-218 mit A4+B48
4-en-3-on Er. bei 210 13 17ss-(17'-Oxoandrosta-3',5'-dien-3'-yloxy)-androst-5-en- 208-212 A10+B5
3ss-ol-acetat Beispiel Disteroidyläther F C erzeugt aus Nr.
14 17ss-(17'ss-Acetoxy-17'a-methylandrosta-3"5'-dien-3'-yloxy)- 202-204 A4 +Blo androst-4-en-3-on 15 17ss-(17'a-Acetoxy-20'-oxo-6'-methylpregna-3',5'-dien- 240-243 A12 + B22
3'-yloxy)-östr-4-en-3 -on
16 17ss-(11',20'-Dioxo-17'α-hydroxy-21'-acetoxy-pregna- 272-274 mit A4 +B38
1',3',5'-trien-3'-yloxy)-androst-4-en-3-on Er. bei 265
17 17ss-(11',20'-Dioxo-17'α-hydroxy-21'-acetoxy-pregna- 252-255 mit A12+B38
1',3',5'-trien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on Er. bei 235
18 17ss-(17'ss-Acetoxy-5'α-androsta-1',3'-dien-3'-yloxy) 208-211 A3 +B3
5a-androst-1-en-3-on
19 17ss-(17'ss-Acetoxy-5'α
;-androsta-1',3'-dien-3'-yloxy)- 178-181 Ag + B3 5α-androst-1-en-3ss-ol-acetat 20 17ss-(17'a-Acetoxy-20'-oxopregna-3',5'-dien-3'-yloxy)- 262-264 A1 +B21 5a-androstan-3-on 21 17ss-(11'ss,17'α-Dihydroxy-20'-oxo-21'-acetoxy-pregna- 268-272 mit A12+B34
3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on Er. bei 255
22 17ss-(17'ss-Acetoxy-5'a-androst-2'-en-3'-yloxy)-5o-androstan- 217-220 A1 + B1
3-on 23 1 7ss-(17'ss-Acetoxy-5'a-andrort-2'-en-3'-ylozy)-Saandrost- 201-205 A3 + B1
1-en-3-on 24 17ss-(9'α
;-Fluor-1 1'ss' 17'a-dihydroxy-20'-oxo-2 '-acetoxy- 274-276 mit A12 + B36
16'ss-methylpregna-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on Er. bei 270
25 17ss-(9'α-Fluoro-11',20'-dioxo-17'α-hydroxy-21'-acetoxy- 240-243 mit A12+B43 16'ss-methylpregna- 1 ' ,3 '-5' -trien-3'-yloxy)-östr-4-en-3 -on Er. bei 227
26 17ss(9'α-Fluoro-11',20'-dioxo-17'α,21'-diacetoxy-16'ss-methyl- 192-196 A12+B44 pregna- 1 ,3',5'-trien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on
27 17ss-(1 7'ss-Acetoxy-5'a-androst-2'-en-3'-yloxy)-androsta- 240-243 As + B1
1,4-dien-3-on
28 17ss-(17'ss-Acetoxy-19'-nor-17'α
;-pregna-3',5'-dien-20'-yn- 221-224 A10+B29
3'-yloxy)-androst-5-en-3ss-ol-acetat
29 17ss(17'ss-Propionoxyöstra-3'5'-dien-3'-yloxy)-5α-androst-2-en 190-193 A11+B14
Beispiel 30
12 g 1 9-Nortestosteron- 17-propionat-3-äthyl-enoläther (B 14) wurden zu einer siedenden Lösung, die 12 g 19-Nortestosteron (als) und 0,8 g Pyridin-p-toluolsulfonat in 91 ml Toluol enthielt, zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel wurde während etwa 55 min destilliert. Dann wurde 1 ml Pyridin zugefügt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck vollständig entfernt. Der Rückstand wurde mit Methanol aufgenommen und filtriert und ergab 16,35 g 17ss-(17'ss-Propionoxyöstra-3',5'- dien-3'-yloxy)-östra-4-en-3-on mit F = 177-184 C.
Nach weiterem Umkristallisieren aus Äthylenchlorid-Äthanol betrug der Schmelzpunkt 185-188 C; [a]D24 = 91,50 C (c = 1%, Dioxan).
Gemäss dem oben angeführten Verfahren wurden die folgenden Disteroidyl-äther präpariert (Tabelle II).
Tabelle II Beispiel Disteroidyläther F C erzeugt aus Nr.
31 17ss-(17'ss-Benzoyloxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on 255-258 A12+B17
Erweichungs punkt bei 2450 32 17ss-[17'ss-(3"-Phenylpropionoxy)-östra-3',5'-dien-3'-yloxy]- 207-210 A12 + B16 östr-4-en-3-on 33 17ss-(17'ss-Lauryloxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on 121-123,5 mit A12+B15
Er. bei 115 34 17ss-(17'ss-Propionoxyandrosta-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr- 178-180 A12+B7
4-en-3-on 35 17ss-(17'ss-Propionoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-androst- 198-200 A4 + B14
4-en-3-on 36 17ss-(17'ss-Acetoxy-19'-nor-17'a-pregna-3',5'-dien-20'-yn- 151-153 A4 +B29
3'-yloxy)-androst-4-en-3 -on 37 17ss-(17'ss-Acetoxy-19'-nor-17'α
;-pregna-3',5'-dien-20'-yn 194-197 mit A12 + B29
3'-yloxy)-östr-4-en-3-on Er. bei 1600 38 17ss-(20'-Oxo-l9'-norpregna-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr- 173-176 A12+B25
4-en-3-on 39 17ss-(17'ss-Acetoxy-17'a-methylöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)- 213-215 mit A12 + B27 östr-4-en-3-on Er. bei 2050
Beispiel 40
Ein Gemisch von 2 g 17ss -Cyclopent- 1' -enyloxy)-androst- 5-en-3ss-ol-acetat (A17) und 2 g 19-Nortestosteronacetat (B51)in 20 ml Dimethylformamid wurde mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt und dann auf einem Ölbad auf 120 bis 150 C während 40 min und hernach bei 180-200 C während 30 min erhitzt.
Während dieser letzteren Zeitspanne wurde ein kleiner Stickstoffstrom in das Reaktionsgemisch durchperlen gelassen, dann wurden einige Tropfen Pyridin zugefügt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt; der Rückstand wurde dann mit Methanol aufgenommen und filtriert. Man erhielt 1, 28 g 17ss-(17'ss Acetoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-androst-5-en-3ss-ol-ace- tat mit F = 220-226 C. Nach weiterem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol erhielt man 1,1 g der Verbindung mit F = 230-233 C; [a]24 = -1130C (c = 1%, Dioxan).
Auf die obige Weise wurden hergestellt: 17ss-(17'ss-Propionoxy-5'a-androst-2'-en-3' yloxy)-androst-5-en-3ss-ol-acetat (aus A17 + B52) F= 224-226 C 17ss-(17'ss-Propionoxyandrosta-3',5'-dien-3'yloxy)-androst-5-en-3ss-ol-acetat (aus A17 + B7) F = 224-227 C
Beispiel 41
1 g 17ss-(17'ss-Propionoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy) östr-4-en-3-on (Beispiel 30) in 50 ml Methanol und 25 ml Methylenchlorid gelöst, wurden zu 7 ml einer 5%igen äthanolischen Kaliumhydroxidlösung zugegeben und während etwa 4 h in einer Stickstoffatmosphäre bei Rückfluss erhitzt.
Nach Einengen unter vermindertem Druck wurde das Gemisch in Wasser geschüttet und man erhielt 17ss-(17'ss-Hydroxyöstra- 3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on in Form eines weissen Feststoffes, welcher, nach Umkristallisieren aus Äthylenchlorid-Methanol, ein F = 250243 C aufwies; [a]D24 = 950 C (c = 1 %, Dioxan).
Dasselbe Verfahren wurde zur Herstellung der folgenden disteroidylfreien Alkohole verwendet:
Beispiel 42 17ss-(17'ss-Hydroxyandrosta-3',5'-dien-3'-yloxy)- androst-4-en-3-on (F =241-243 C) durch alkalische Entacylierung der Verbindung von Beispiel 10 und
Beispiel 43 172-(17'ss-Hydroxy-17'α-methylandrosta-3',5'-dien- 3'-yloxy)-androst-4-en-3-on (F = 180-182 C) durch Hydrolyse der Verbindung von Beispiel 14.
Beispiel 44
Eine Lösung von 1,86 g 17ss-(9'a-Fluor-11',20'-dioxo- 17'a-hydroxy-21'-acetoxy-16'ss-methylpregna-1',3' ,5'trien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on (Beispiel 25).in 90 ml Tetrahydrofuran und 90 ml Methanol, die unter Stickstoff gehalten wurde, wurde mit 1,86 ml von 1M Methanollösung von Natriummethoxyd gehalten. Nach Rühren bei Zimmertempera- tur während 20 min wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und filtriert. Ein Kristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol ergab 17ss-(9'a-Fluor-11',20'- dioxo-17'α,21'-dihydroxy-16'ss-methylpregna-1',3',5'- trien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on mit F = 259-262 C; [a]D24 = -68 C(c = 1%, Dioxan).
Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:
Beispiel 45 17ss-(l l'ss,17'a,21'-Trihydroxy-20'-oxopregna-3',5'-dien- 3'-yloxy)-östr-4-en-3-on (F bei 173-175 C (Zers.) aus der Verbindung von Beispiel 21 und
Beispiel 46 17ss-(9'a-Fluor- l l'ss ,17'a ,21'-trihydroxy-20'-oxo- 16'ss-methylpregna-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on (Fbei 194-200 C) aus der Verbindung von Beispiel 24.
Beispiel 47 a) Zu einer Lösung von 2 g 17ss-(17'ss-Acetoxy-5'a androst-2' -en-3'-yloxy)-5a-androstan-3-on (Beispiel 22) in 100 ml Methanol und 50 ml Tetrahydrofuran wurden 7 ml einer 10 %igen Kaliumcarbonatlösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss während 1 h gehalten; danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, es wurde Wasser zugesetzt, das Produkt wurde filtriert. Durch Umirristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol ergaben sich 1,5 g 17ss-(17'ss-Hydroxy-5'a-androst-2'-en-3'-yloxy)-5aandrostan-3-on mit F bei 257-260 C; [a]D24 = +63 C (c = 1 %, Dioxan).
b) Auf dieselbe Weise erhielt man 17ss-(17'ss-Hydroxy 5'α-androst-2'-en-3'-yloxy)-5α-androst-1-en-3-on mit F bei 243-246 C aus der Disteroidylverbindung von Beispiel 23.
Beispiel 48 3 -Äthoxy-l 7a-methylandrosta-3 ,5-dien-17ss -ol-acetat (Blo) wurde mit 3ss -Acetoxyandrost-5-en- 17ss -ol (Ato) gemäss dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, zur Umsetzung gebracht und man erhielt 17ss-(17'ss-Acetoxy-17'a methylandrosta-3 , 5-dien-3' -yloxy)-androst-5 -en-3ss-ol-ace- tat. Durch alkalische Entacetylierung unter den in Beispiel 47 beschriebenen Bedingungen gelangte man zum 17ss-(17'ss Hydroxy-17'a -methylandrosta3',5 '-dien-3' -yloxy)-androst- 5-en-3ss-ol mit F = 232-235 C; [a]D24 = -74,5" C (c = 1%, Dioxan).
Beispiel 49
3 g 17ss-(17'ss-Hydroxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr- 4-en-3-on, hergestellt gemäss Angaben von Beispiel 41, wurden mit 9 g Bernsteinsäureanhydrid in 60 ml Pyridin behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 60 C während 48 h gehalten, dann in Eiswasser geschüttet und das Produkt wurde, durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure ausgefällt. Nach Extraktion mit Äther und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man 2,85 g 17ss-(17'ss-Hemisuccinoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4- en-3-on, das nach Umkristallisieren aus Äther ein F von 175-180'C(Zers.) zeigte; [a]D24 =89 C (c = 1%, Dioxan).
Auf dieselbe Weise wurde aus der Verbindung von Beispiel 42 17ss-(17'ss-Hydroxyandrosta-3',5'-dien-3'-yloxy)androst-4-en-3-on-hemisuccinat mit F bei 227-230 C und mit einem Erweichungspunkt von 132-134 C hergestellt.
Beispiel 50
Eine, 1,4 g 17ss-(9'a-Fluor-1 1"20'-dioxo-17'a-21'- dihydroxy- 16'ss -methylpregna- 1' ,3',5'-trien-3 '-yloxy)-östr4-en-3-on, aus dem Beispiel 44, und 4,2 g Bernsteinsäureanhydrid in 42 ml Pyridin enthaltende Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Das Gemisch wurde dann in 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttet und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt.
Danach wurde der Rückstand aus Methylenchlorid-Methanol kristallisiert, und man erhielt 940 mg an Kristallen von 17ss-(9'a Fluor-11' ,20'-dioxo-17'a-hydroxy-21'-hemisuccinoxy-16'ss methylpregna-1',3 ',5'-trien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on, mit F = 197-201 C (Zers.); [a]D24 = -44 C (c = 1%, Dioxan).
Es soll bemerkt werden, dass das Bernsteinsäureanhydrid in obigem Verfahren durch ein Anhydrid anderer mono- oder di-carbon organischer Säuren, einschliesslich Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Oenanth-, Capron-, Benzoe-, Malon-, Phthal-, Glutar- und anderer Säureanhydride, wobei die ge wünschten Ester der entsprechenden Disteroidylverbindung erhalten werden.
Beispiel 51
In einem mit einem Stopfen versehenen Kolben wurden 0,731 g wasserfreies Pyridinsulfat mit 9,4 ml wasserfreiem Pyridin und 0,42 ml Essigsäureanhydrid versetzt und das Gemisch wurde während 30 min gerührt. Danach wurde eine Lösung von 1 g 17ss-(17'ss-Hydroxyöstra-3',5'-dien-3'- yloxy)-östr-4-en-3-on in 10 ml Pyridin zugefügt und das Gemisch wurde unter Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten. Der Inhalt des Kolbens wurde dann unter vermindertem Druck bei 40 C abgedampft; der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, auf ein pH von 11-12 mit einer 5 %igen wässrigen Natriumhydratlösung gebracht und nacheinander angewandten Portionen von n-Butanol extrahiert.
Nach Entfernen des Lösungsmittels durch ein kurzes Erhitzen wurde der Rückstand mit Äther aufgenommen und ergab 1 g 17ss (17'ss-Hydroxy-östra-3' ,5 '-dien-3' -yloxy)-östr-4-en-3 -on- sulfat in Form des Natriumsalzes, welches aus Methanol- Di äthyläther gereinigt wurde. [a]D24 = -82,6 C (c = 1%, Äthanol 950 C). Beispiel 52
Zu einer Lösung von 0,1 ml redestilliertem Phosphoroxychlorid in 5 ml Pyridin wurde, bei -25 C unter Rühren, eine Lösung von 400 mg 17ss-(9'a-Fluor-11'-20'-dioxo-17'a,21'- dihydroxy- 16'ss methylpregna 1 ' ,3',5 '-trien-3 '-yl-oxy)-5a- androst-1-en-3-on in 5 ml wasserfreiem Pyridin zugesetzt.
Zu dem sich gebildeten Dichlorid wurden 20 ml Wasser langsam zugefügt, wobei die Reaktionstemperatur auf etwa -10" C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann bei Zimmertemperatur während 10 min stehengelassen und das Pyridin im Vakuum, ohne Anwendung einer äusseren Wärmequelle, entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und es wurde eine Natriumbicarbonatlösung sorgsam zugegeben, bis das Gemisch einen pH 7 erreichte. Nach Extrahieren mit Chloroform wurde die wässrige Phase unter Vakuum bis zur Trockene konzentriert.
Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und, nach Zugabe zu der methanolischen Lösung eines 1: 1-Gemisches von wasserfreiem Äther und absolutem Äthanol, erhielt man 17ss-(9'α-Fluor-11',20'-dioxo-17'α,21'- dihydroxy- 16'ss-methylpregna- 1',3 ' ,5' -trien-3'-yloxy)-5ss- androst- 1-en-3-on-21'-dinatriumphosphat.
Beispiel 53
Die Verbindung von Beispiel 16, d. h. 17ss-(17'a-Acetoxy-20' -ozo-6' -methylpregna-3' ,5'-dien-3'-yloxy)-östr-4 en-3-on wurde mit 0,4 g Natriumborhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran, das 2 ml Wasser enthielt, behandelt. Nach Halten über Nacht bei Zimmertemperatur und unter zeitweiligem Rühren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, es wurde dann Wasser zugesetzt und das Produkt wurde filtriert. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid Methanol erhielt man 17ss-(17'a -Acetoxy-20'-oxo-6'-me- thylpregna-3' ,5'-dien-3' -yloxy)-östr-4-en-3ss-ol. [a]D24 = -128 C (Dioxan).
Indem 17ss-(9'a-Fluor-1 1"20'-dioxo-17'a,21'-diacet- oxy- 16'ss-methylpregna-1 ' ,3' ,5' -trien-3' -yloxy)-östr-4-en3-on dem obigen Verfahren unterworfen wurde, erhielt man das entsprechende 32-Hydroxy-Derivat im Gemisch mit 17ss (9'a-Fluor-l l'ss,17'a,21'-trihydroxy-20'-oxo-16'ss-methyl- pregna- 1' ,3' ,5'-trien-3' -yloxy)-östr-4-en-3ss-ol.
Beispiel 54
Zu einer wasserfreien siedenden Lösung bestehend aus 2,5 ml Cyclohexanon-diäthylketal und 20 mg p-Toluolsulfonsäure in 700 ml Benzol wurden 2 g 17ss-(17'ss-Hydroxy-5'a androst-2'-en-3'-yloxy)-5a-androstan-3-o beschrieben in Beispiel 47, Teil a, zugesetzt. Das Gemisch wurde dann, unter rascher Lösungsmitteldestillation, während etwa 40 min erhitzt, dann wurde 1 ml Pyridin zugefügt und das Lösungsmittel wurde vollständig unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Methanol-Äther aufgenommen, filtriert und aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert und man erhielt 1,7 g 17ss-[17'ss-(Cyclohex-l"-enyloxy)-5'a- androst-2'-en-3'-yloxy]-5α-androstan-3-on, mit F bei 148 bis 153 C (Zers.); [o]24 = +10 C (c = 1%, Dioxan).
Gemäss dem oben beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Disteroidyl-äther-Derivate erzeugt (Tabelle III):
Tabelle III Beispiel Nr. Disteroidyläther F C erzeugt aus 55 17ss-[17'ss-(1"-Phenylprop-1"-enyloxy)-5'α- 145-146 Verbindung von androst-2'-en-3' -yloxy]-5a-androstan-3-on Beispiel 47, Teil a, durch Reaktion mit Propiophenon diäthylketal 56 17ss-[17'ss-(n.Hex-l"-enyloxy)-5'a-androst-2'- 135-143 Verbindung von en-3'-yloxyj-5a -androstan-3-on Beispiel 47, Teil a, durch Reaktion mit Hexaldehyd diäthylacetal 57 17ss-[17'ss-(2'-Methylbut-1"-enyloxy)-5'α
;-androst- 168-170 Verbindung von 2'-en-3'-yloxy]-5a-androstan-3-on Beispiel 47, Teil a, durch Reaktion mit 2-Methyl butyraldehyd diäthylketal 58 17ss-[17'ss-(Cyclopent-1"-enyloxy)-5'α-androst- 163-171 Verbindung von 2'-en-3'-yloxy]-5a-androstan-3-on Beispiel 47, Teil a, durch Reaktion mit Cyclopentanon diäthylketal 59 17ss-[17'ss-(Cyclooct-1"-enyloxy)-5'α-androsta- 197-202 Verbindung von 1',3'-dien-3'-yloxy]-5α-androst-1-en-3-on Beispiel 47, Teil b, durch Reaktion mit Cyclooctanon dimethvlketal
The present invention relates to a process for the production of new, biologically active Disteroidyl ethers.
The Disteroidyl ethers produced according to the invention consist of two steroid parts St and ST which are chained together by an oxygen atom, which oxygen atom of the 17-carbon atom of the steroid part St binds with the 3-carbon atom of the other steroid part St ', as shown by the following partial structure I.
EMI1.1
is shown where the broken line indicates the presence of a double bond in the 2 '(3') or 3 '(4') positions.
The positions of the steroid part St 'are labeled accordingly (e.g. C1 ,, C2', C3 'etc.) in order to distinguish them from the corresponding positions of the other steroid part St.
The Disteroidyl ethers produced according to the invention are derivatives of 17ss-hydroxysteroids of the androstane, 19-norandrostane, gonane or 13-ethylgonane series with 3-keto steroids of the androstane or pregnane series, as well as their 18-homo- and 19-series -Nor derivatives.
The present inventive method consists in that 17ss-hydroxysteroid of the androstane, 19-norandrostan-, gonan- or 13-ethylgonane series with an enolized or acetalized 3-ketosteroid of the androstane or pregnane series, as well as with an 18-homo- or 19 nor derivative thereof, or, according to another alternative, that a 17-cycloalkenyl ether of said 17ss -hydroxysteroid of the androstane, 19-norandrostane, gonane or 13-ethylgonane series is directly with a 3-ketosteroid of the androstane or pregnane series or an 18-homo- or 19-nor derivative thereof.
These reactions can be carried out in an organic solvent, under anhydrous conditions and in the presence of an acidic catalyst, at temperatures above 70.degree.
The new Disteroidyl ethers produced according to the invention have interesting biological activities and show improved and / or increased hormonal properties, in comparison with those which the parent compounds, i. H. the two individual steroid parts, own.
Disteroidyl ethers preferably produced according to the invention are those of the androstane-androstane series and androstane-pregnane series, corresponding to the following structural formulas II and III:
EMI1.2
wherein the wavy lines indicate that the two hydrogen atoms, if present in the 5- and 5'-positions, and the substituent optionally present in the 16'-position, can have the a or ss configuration;
R is hydrogen, a ketonic oxygen, or an α- or β-hydroxy group esterified with a hydrocarbon monocarboxylic acid radical; R1, Ra, and R2 are each hydrogen or methyl; R2 is methyl or ethyl; R3 in compounds of the formula II are hydrogen, β-hydroxy or methyl, and in compounds of the formula III are hydrogen, β-hydroxy, a ketonic oxygen or chlorine, if X is also chlorine; R4 is hydrogen, an α-hydroxy group, which can optionally be esterified with a lower aliphatic acid, an α-methyl group, an β-methyl group or a methylene radical; Rsl is hydrogen or a hydroxyl group which is optionally esterified with a lower aliphatic acid;
; R6 'is hydrogen or a hydroxyl group esterified with a hydrocarbon monocarboxylic acid radical; X is hydrogen, fluorine or chlorine; the carbon atom in the C, 7, position can have one of the following structures
EMI2.1
where A is an acid radical derived from a hydrocarbon monocarboxylic acid, and B is hydrogen or a saturated or unsaturated alkyl with up to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl and their isomers, vinyl, allyl, allenyl, ethynyl, Propynyl and butynyl.
Rings A and B may be saturated or may have unsaturation between the carbon atoms in the 1,2-, 2,3-, 4,5- or 5,6 positions or between the carbon atoms in the 1,2- and 4,5-positions have two unsaturations, while the rings A 'and B' in compounds of formula II have one of the following structures (a), (b), (c) and (d) and in the compounds of formula III one of the structures (a), (b), (d) and (e) as shown below can have:
EMI2.2
The compounds of formula III can also, in addition to the substituents specified above, have a methyl radical or a halogen atom, in particular fluorine or chlorine, in the 6'-position if either structure (d) or (e) is present.
The acyloxy and acyl radicals which are present in the disisteroidyl ethers produced according to the invention are advantageously derived from hydrocarbon monocarboxylic acids with up to 12 carbon atoms. These acids can be saturated or unsaturated and can be a straight or branched aliphatic chain or can be formed by an optionally substituted cycloaliphatic, arylaliphatic or aromatic group. Typical esters derived from organic monocarboxylic acids are acetate, propionate, butyrate, valerate, oenanthate, caproate and their isomers, trimethylacetate, aminoacetate, phenoxyacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, cyclopentyl acetate, cyclopentylpropionate, cyclopentylpropionate, cyclohexyl acetate, sorbitol. p-chloro or fluorobenzoate and the like.
Among the hemiesters derived from organic dicarboxylic acids, the hemisuccinates and hemiphthalates and their salts with organic or inorganic bases are preferred. Esters of polybasic inorganic acids such as sulfate, phosphate, and the like, are also of particular interest as these provide water soluble esters commonly used in steroid therapy.
The hormonal effectiveness of the compounds produced according to the invention depends of course on the properties of the parent steroids from which they are derived, but the Disteroidylverbindungen produced according to the invention show a degree of effectiveness and a biological behavior that caused by a simple mixture of the two constituent steroids , is significantly different.
in particular the Disteroidyl ethers of the formula II of the androstane-androstane series produced according to the invention, in which the Cl7, carbon atom has the structure
EMI2.3
where B is hydrogen or lower alkyl, andro-anabolic agents, with a more favorable anabolic / androgenic ratio or with a higher anabolic potency, compared to those exhibiting the two steroid components. The new compounds produced according to the invention can therefore be used with advantage, instead of the known androgenic or anabolic agents, in the usual pharmaceutical preparations for oral or parenteral use.
Typical derivatives of this class of compounds include 17ss- (17'ss-propionoxy-19'-nor-androsta-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -1 9-norandrost-4-en-3-one 17ss - (17'ss-benzoyloxy 1 9'-norandrosta-3 ', 5'-diene-3' - yloxy) - 1 9-norandrost-4-en-3-one 17ss- (17's-phenylpropionoxy- 19 ' -norandrosta-3 ', 5' -dien-
3'-yloxy) -19-norandrost-4-en-3-one 17ss - (17'ss-lauryloxy- 19 '-norandrosta-3', 5 '-diene-3' - yloxy) - 1 9-norandrost- 4-en-3-one 17ss- (17'ss-hydroxy- l 9'-norandrosta-3 ', 5' -diene-3 '-yloxy) - 19 norandrost-4-en-3-one and the corresponding 17 - Hemisuccinate derivatives.
These compounds show greater and prolonged anabolic potency even when administered orally.
A comparison was made between 17ss - (17'ss-propionoxy-19 '-norandrosta-3', 5 '-diene-3' -yloxy) -1 9-norandrost-4-en-3-one and the well-known 17ss-hydroxy-ester4-en-3-one-decanoate, one of the most active anabolic agents, proves that at the same dose, 17ss- (17'ss-propionoxy 19 '- norandrosta-3', 5 '-diene -3'-yloxy) -19-norandrost-4-en-3-one shows a higher anabolic activity, derived from the weight of the levator ani muscle, and a significantly lower androgenic activity, derived from the weight of the seminal vesicle, than the corresponding reference compound.
The new according to the invention produced Disteroidyl ethers of the formula II, in which the Ct7, carbon atom has the structure
EMI3.1
wherein B is lower alkenyl or an alkynyl radical, d. H. 17'a is vinyl, allyl, allenyl, ethynyl, propynyl, and the like, and those disteroidyl ethers derived from a progesterone or 17a-acyloxyprogesterone moiety, i.e. H.
Compounds of the formula III in which R6, hydrogen and Rst is hydrogen, hydroxy or acyloxy, have an improved and / or increased progestational effectiveness and have contraceptive properties. In addition, the new compounds produced according to the invention show anti-uterotropic, anti-pituitary and estrogenic effects to a certain extent, these side effects, which are usually associated with a progestinal activity, being shown with a lower strength compared to the parent compounds.
Representative of this class of compounds produced according to the invention are 17ss- (17'a-acetoxy-20'-oxopregna-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -
5a-androstan-3-one 17ss- (17'ss-acetoxy-19'-nor-17'a-pregna-3 ', 5'-dien-20'yn-3'-yloxy) -androst-4-en -3 -on 17ss- (17'ss-acetoxy-l 9'-nor- 17'a-pregna-3 ', 5'-dien-20'yn-3'-yloxy) -ostr-5-en-3 -ol-acetate 17ss- (17'a-acetoxy-20'-oxo-6'-methylpregna-3 ', 5'-diene
3'-yloxy) -19-nor-androst-4-en-3-one and 17ss- (17'ss-acetoxy-19'-nor-17'a-pregna-3 ', 5'-diene-20' yn-3'-yloxy) oestr-4-en-3-one.
These compounds produced according to the invention show a significant increase in the progestational effect and for this reason they can be used with advantage for the treatment of physiological ailments in female animals and in women and in a manner similar to the known progestins, e.g. B. progesterone, 17a-acyloxyprogesterone, ethisterone and the like can be used.
Of particular interest are those disteroidyl ethers of the formula III which are produced according to the invention and which have a cortical part which is different from 11ss -hydroxy-corticosteroids and from the corresponding ll-keto analogs, such as from hydrocortisone, prednisolone, prednisone, their 6a-halogen and 6a -Methyl derivatives, their 9a-fluoro or 9a-chlorine analogs, their 16a- or 16ss-methyl derivatives and 16 methylene analogs, and corresponding 17-esters and / or 21-esters thereof.
The new Disteroidyl ethers produced according to the invention, which belong to this class of corticoids, surpass the parent hormones in antirheumatic and antiallergic effectiveness and lead to fewer undesirable side effects. They are powerful anti-inflammatory agents and, as such, are useful for treating inflammatory conditions in the same way as the known corticoids. They can thus be administered intracutaneously and intramuscularly, in aqueous suspension or aqueous solution, for example in the form of the corresponding 21 'hemisuccinate alkali metal salt, or they can be administered orally in the form of tablets, capsules, or syrup, in aqueous or non-aqueous suspension , or topically as a cream, lotion or in the form of phthalmic suspensions.
In either case, the pharmaceutical forms can be prepared according to methods well known in the art.
For the purpose of preparing the Disteroidyl ethers of the formulas II and III according to the invention, a 17ss-hydroxy steroid of the formula IV
EMI3.2
wherein the wavy line, the structure of rings A and B and the substituents R, R1 and R2 have the above meaning, with an enol ether or an acetal of a 3-keto steroid of the formula V or with an enol ether or an acetal of a saturated or i 14- d 4- orz 1,4-unsaturated 3-ketosteroid of formula VI
EMI3.3
where the wavy lines have the above meaning, the C17 carbon atom the structures
EMI3.4
has, the rings A 'and B' the enol etherification of one of the structures a), b), c) listed above,
d) or e) and A and B correspond to the above information, and the substituents Rl ,, R2 "R3" R ',, R ,,, R6 and X mean the same as stated above, under anhydrous conditions, in an organic solvent and in the presence of an acidic catalyst, at temperatures above 70 "C, brought to reaction.
In the above formulas the rings A 'and 5' can be saturated or they can have a single double bond between the carbon atoms in 1,2- or 4,5-positions or two double bonds between the carbon atoms in 1,2- and 4,5-positions Have positions.
The compounds produced according to the invention can also be produced according to an alternative, namely by a direct reaction of a 3-ketosteroid of the formula V or VI with a corresponding 17-cycloalkenyl ether, ie. H. 17-cyclopentenyl ether, or a 17ss-hydroxysteroid of the formula IV.
In both cases, the trans-etherification reaction is carried out under anhydrous conditions, in an organic solvent and in the presence of an acidic catalyst, at temperatures above 70.degree. Benzene, toluene, xylene, dimethylformamide or isooctane can be used as organic diluents and p-toluenesulphonic acid, naphthalenesulphonic acid, pyridine-p-toluenesulphonate or pyridine chlorohydrate can be used as acidic catalysts.
In the case where the disisteroidyl compound so obtained contains ester groups and it is desired to have free hydroxyl groups, i. H. A = H, R and R6 = OH, it is possible to subject the Disteroidylether to a partial or total deacylation. The corresponding disisteroidyl ether can then be subjected to a further acylation, according to known methods, in order to obtain the desired esterified compound. This reaction is particularly necessary if a hemicarboxylic acid radical, such as a hemisuccinyl or hemiphthalyl radical, is to be introduced into the 3, 17 'or 21' positions in order to produce the corresponding 3, 17 'or 21 'Get hemisuccinate or hemiphthalate.
The present inventive method also includes a possible etherification of the unsubstituted 17'ss -hydroxy group of the Disteroidylverbindungen the androstane series in order to obtain the corresponding 17'-cycloalkenyl ethers and also includes a possible reduction of the optionally present in the 3- or 11'-position Keto groups into the corresponding hydroxy group.
The structure of the rings A 'and B' in the Disteroidylverbindungen produced according to the invention depends closely on the nature of the reacting 3-ketosteroids. As stated above, the rings A 'and B' of the 3-ketosteroids of the formulas V or VI can be saturated or they can have two double bonds or a single double bond in the 1,2 and / or 4,5 positions.
If the 3-ketosteroid is enolized, so in the corresponding 3-enol ether starting material or in the corresponding disteroidyl compound, rings A 'and B' can have one of the following structures via enolization: a) 5α, # 2- En, if the 3-ketosteroid used as the parent compound or starting material is saturated or belongs to the Sa series; b) 5ss, d3-En, if the 3-ketosteroid is a saturated connection of the 5ss series; c) 5a- or 5P, d 1,3-diene, if the 3-ketosteroid is d l-unsaturated or 5a or Sss series; d) d 3,5-diene, if the 3-ketosteroid is d 4-unsaturated;
e) d lX3ss-triene if the 3-ketosteroid is d 1,4-unsaturated.
The enol ethers of the 3-keto steroids which can be used as starting materials in the present process according to the invention are generally alkyl or cycloalkyl enol ethers with up to 7 carbon atoms in the alkyl or cycloalkyl: Preferred enol ethers are methyl, ethyl, propyl, butyl enol ethers and their isomers. If the 3-ketosteroid is reacted in the process according to the invention in the form of the acetal, the preferred starting materials are dimethyl or diethyl acetal. All of these compounds can be easily obtained according to methods well known in steroid chemistry.
The preparation according to the invention of representative Disteroidyl ethers is explained in more detail in the following examples.
In order to be able to describe these examples of the preparation of the Disteroidylverbindungen more conveniently, the reacting starting steroids are compiled in two separate Tables A and B and marked with a progressive number, which is drawn at the foot of the letters A or B, The 17-Hydroxy-Androstane or the activated derivatives thereof are entered in Table A, while the 3-keto steroids or their corresponding enol ethers or acetals are entered in Table B.
Table A A1 17P-Hydroxy-Sa-androstan3-one A2 17ss -hydroxy-5ss -androstan-3-one A3 17ss-Hydroxy-Sa-androst-1-en-3-one A4 17ss-Hydroxyandrost-4-en-3 -on .A5 17ss-Hydroxyandrosta-1,4-dien-3-one A6 Sa-Androstan-3ss, 17ss-diol-3-acetate A7 Sa-Androstan-3a, 17ss-diol-3-acetate A8 5ss-Androstan- 3?, 17ss-diol-3-acetate A9 5?
; -Androst-1-en-3ss, 17ss-diol-3-acetate A10 Androst-5-en-3ss, 17ss-diol-3-acetate All 5a-Androst-2-en-17ss-ol Al2 17ss-Hydroxyestr- 4-en-3-one A13 estr-4-en-3ss, 17ss-diol-3-acetate A14 17ss-hydroxy-sa-estran-3-one
A15 17ss-Hydroxygon-4-en-3-one A16 17ss-Hydroxyöstra-1, 4-dien-3-one A17 17ss-Cyclopent-1'-enyloxy-androst-5-en-3ss-ol-acetate
Table B B1 3,3-dimethoxy-5a-androstane-17ss-ol-acetate B2 3,3-dimethoxy-5ss-androstane-17ss-ol-propionate B3 1,3,3-trimethoxy-5α-androstane-17ss -ol-acetate
B4 3-methoxy-5?
; -androsta-1,3-dien-17ss-ol-acetate
Bs 3-ethoxyandrosta-3 5-dien-17-one B6 3-ethoxyandrosta-3, S-diene-17ss -ol acetate
B7 3-ethoxyandrosta-3,5-dien-17ss-ol-propionate B8 3-ethoxyandrosta-3,5-diene-17ss -ol-ss-cyclopentyl-propionate Bg 3-ethoxyandrosta-3, 5-diene-17ss -ol -benzoate Blo 3-ethoxy-17a-methylandrosta-3, 5-dien-17ss-ol-acetate B11 3-ethoxy-9? -fluoro-17?
; -methylandrosta-3,5-diene- 1 lss, l7ss-diol-acetate B12 3-ethoxyöstra-3, 5-dien-1 7-one B13 3-ethoxyöstra-3,5-dien-17ss-ol-acetate Bl4 3-ethoxyestra-3,5-dien-17ss-ol-propionate B15 3-ethoxyestra-3,5-diene-17ss-ol-laurate B16 3-ethoxyestra-3,5-dien-17ss-ol-ss-phenylpropionate B17 3-ethoxyestra-3,5-dien-17ss-ol-benzoate bis 3,3-dimethoxy-Sa-pregnan-20-one B19 3,3-dimethoxy-Sss-pregnan-20-one B20 3-ethoxypregna-3 , 5-dien-20-one B21 3-ethoxy-17a-hydroxypregna-3,5-dien-20-one acetate B22 3-ethoxy-17a-hydroxy-6-methylpregna-3, 5-dien-20-one - acetate B23 3-ethoxy- 17a-hydroxy-6-chloropregna-3,5-diene-20-o acetate B24 <RTI
ID = 4.46> 3-ethoxy-6a, 21-dimethyl-17a-pregna-3,5-dien-20-yn-
17ss-ol-acetate B25 3-ethoxy-19-norpregna-3, 5-dien-20-one B26 3-ethoxy- 17a-hydroxy- 1 9-norpregna-3, 5-dien-20-one acetate B27 3- Ethoxy-17α-methylestra-3,5-dien-17ss-ol-acetate B28 3-ethoxy-1 9-nor-17a -pregna-3,5-dien-17ss-ol-acetate B29 3-ethoxy-19- nor-17a-pregna-3,5-dien-20-yn-17ss-ol-acetate B30 3-ethoxy-21-methylene-19-nor-17a-pregna-3,5,20-trien-17ss-ol acetate B31 3-ethoxy-21-ethynyl-19-nor-17a-pregna-3,5-dien-20 yn-17ss-ol acetate B32 3-ethoxy-1 3ss-ethyl-1 7a-ethynylgona-3, S-dien-17ss-ol-acetate B33 3-ethoxy-17a, 21-dihydroxypregna-3,5-diene-11,20-dione-21-acetate
Table B (continued) B34 <RTI
ID = 5.1> 3-ethoxy-11ss-17α, 21-trihydroxypregna-3,5-dien-20-one-2 1-acetate B35 3-ethoxy-9a-fluoro-llss, 17a, 21-trihydroxypregna-3, 5-dien-20-one-21-acetate B36 3-ethoxy-9α-fluoro-11ss, 17α, 21-trihydroxy-16ss-methylpregna-3,5-dien-20-one-21-acetate B37 3- Ethoxy-17α, 21-dihydroxypregna-3,5-diene-11,20-dione-21-acetate B38la, 3-dimethoxy-17a, 21-dihydroxypregna-3, 5-diene 11, 20-dione-2 1 acetate B39 3-methoxy-9a, 1 lss-dichloro-17a, 2 l-dihydroxypregna-
1,3,5-trien-20-one-21-acetate B40 3-methoxy-9a, 1 1ss-dichloro-17a'2 l-dihydroxy-l 6a methylpregna- 1, 3,5-trien-20-one- 2 1-acetate B41 3-methoxy-9?, 11ss-dichloro-17?
;, 21-dihydroxy-16ss-methylpregna-1,3, 5-trien-20-one-2 l-acetate B42 3-methoxy-9α-fluoro-17α, 21-dihydroxy-16α-methyl-pregna- 1,3,5-triene-11,20-dione-21-acetate B43 3-methoxy-9a-fluoro-17a, 21-dihydroxy-16ss-methyl pregna-1'3,5-triene-1 1,20- dione-21-acetate B44 3-methoxy-9a-fluoro- 17a, 2 l-dihydroxy-l 6ss-methyl pregna-1,3, 5-triene-1 1,20-dione-17.2 l-diacetate B45 3 -Methoxy-9a-fluoro- 17,2 1-dihydroxy- 1 6-methylene pregna-, 3,5-triene-1 1,20-dione-21-acetate B46 3-methoxy-6a, 9a-difluoro- 17a, 2 l-dihydroxypregna
1,3,5-triene-11,20-dione-21-acetate B47 3-methoxy-6a, 9a-difluoro-17a-hydroxypregna-1,3, S-
triene-11,20-dione-17-propionate B48 3-ethoxy-2 1-hydroxypregna-3,5-dien-20-one acetate B49 3, 3-dimethoxy-17a-hydroxy-5ss-pregnan-20-one acetate B50 3-ethoxy-11ss-methyl-19-nor-17α-prepregna-3,5-diene-
20-yn-17ss-ol B51 17ss-Hydroxyestr-4-en-3-one-acetate B52 17ss-Hydroxy-5α-androstan-3-one-propionate
example 1
5 g of cortisone-21-acetate-3-ethyl-enol ether (B37) were added to a boiling solution of 5.5 g of testosterone (A4) and 60 mg of pyridine-p-toluenesulfonate in 5000 ml of toluene.
The mixture was refluxed and the solvent was distilled over about 40 minutes, then 0.6 ml of pyridine was added and the solvent was completely removed under reduced pressure.
The residue was taken up with methanol and filtered and gave 6.2 g of 17ss- (11 ', 20'-Dioxo-17'a-hydroxy-21'-acetoxy-pregna-3', 5'-diene-3 ' -yloxy) -androst-4-en-3-one with F = 250-255 C. Further recrystallization from methylene chloride-methanol gave an F of 265 to 268 C; [a] 24 = +38 C (c = 1%, dioxane).
Example 2
4 g of 1α, 3α, 3ss-trimethoxy-5α-androstan-17ss-ol acetate (B3) was added to a boiling solution of 4 g of 3ss-acetoxyandrost-5-en-17ss-ol (A10) and 120 mg Pyridine p-toluenesulfonate in 1500 ml of benzene was added. The mixture was heat treated at reflux and the solvent was distilled over 150 minutes. Then a few drops of pyridine were added and the solvent was completely removed under reduced pressure.
The residue was then taken up in methanol, filtered and crystallized from methylene chloride-methanol; 4.36 g of 17ss-acetoxy-5'a-androsta-1 ', 3'-dien-3'-yloxy) -androst-5-en-3ss-ol-acetate with F = 223-229 C. Avg Further recrystallization from the same solvent mixture gave 3.7 g of the product with an F of 230-233 C.
[a] 24 = -8 C (c = 1%, dioxane).
Example 3
A mixture of 5 g of androstanolone-17-propionate-3,3dimethylacetal (B2) with 5 g of 3ss-acetoxyandrost-5-en-17ss-ol (A10) in 30 ml of dimethylformamide was treated with p-toluenesulfonic acid and then placed on an oil bath Heated at 120-150 ° C. for 40 minutes and then at 180-200 ° C. for 20 minutes. Then a few drops of pyridine were added and the solvent was completely removed under reduced pressure and the residue was taken up in methanol, it was filtered and crystallized from methylene chloride-methanol; 5 g of 17ss- (17'ss-propionoxy-5'aandrost-2'-en-3'-yloxy) -androst-5-en-3ss-ol acetate with F = 224-226 C. [ai24 = +3 C (c = 1%, dioxane).
According to the method described in Examples 1-3, the following Disteroidyl ether, entered in Table I, was prepared.
Table I Example of Disteroidyl Ether F C produced from No.
4 17ss- (17'ss-propionoxyöstra-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -androsta-
1,4-diene-3-one 215-218 A5 + B14
5 17ss- (17'ss-Benzoyloxyöstra-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -androsta
1,4-diene-3-one 229-232 A5 + B17
6 17ss- [17'ss- (3 "-phenylpropionoxy) -estra-3 ', 5'-dien-3'-yloxy] androsta-1,4-dien-3-one 210-213 A5 + B16
7 17ss- (17'ss-propionoxyandrosta-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -androst
4-en-3-on 195-198 with A4 + B7
Softening point 175
8 17ss- [17'ss- (3 "-Cyclopentylpropionoxy) -androsta-3'-5'-diene-175-177 with A4 + B9 3 '-yloxyj-androst-4-en-3-one Er. At 1700
9 17ss- (17'ss-Benzoyloxyandrosta-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -androst- 265-268 with A4 + Bg
4-en-3-one He.
at 250 10 17ss- (17'ss-acetoxyandrosta-3'-5'-dien-3'-yloxy) -androst- 210-213 A4 + B6
4-en-3-one 11 17ss- (17'ss-Benzoyloxyöstra-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -5a-androstane-241-243 A7 + B17
3a-ol-acetate 12 17ss- (20'-Oxo-21'-acetoxypregna-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -androst- 215-218 with A4 + B48
4-en-3-one He. at 210 13 17ss- (17'-oxoandrosta-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -androst-5-ene-208-212 A10 + B5
3ss-ol acetate example Disteroidylether F C generated from No.
14 17ss- (17'ss-acetoxy-17'a-methylandrosta-3 "5'-dien-3'-yloxy) - 202-204 A4 + Blo androst-4-en-3-one 15 17ss- (17 ' α-acetoxy-20'-oxo-6'-methylpregna-3 ', 5'-diene-240-243 A12 + B22
3'-yloxy) oestr-4-en-3-one
16 17ss- (11 ', 20'-dioxo-17' α-hydroxy-21'-acetoxy-pregna-272-274 with A4 + B38
1 ', 3', 5'-trien-3'-yloxy) -androst-4-en-3-one Er. at 265
17 17ss- (11 ', 20'-dioxo-17' α-hydroxy-21'-acetoxy-pregna-252-255 with A12 + B38
1 ', 3', 5'-trien-3'-yloxy) -estr-4-en-3-one Er. at 235
18 17ss- (17'ss-acetoxy-5 '? -Androsta-1', 3'-dien-3'-yloxy) 208-211 A3 + B3
5a-androst-1-en-3-one
19 17ss- (17'ss-acetoxy-5 '?
; -androsta-1 ', 3'-dien-3'-yloxy) - 178-181 Ag + B3 5? -androst-1-en-3ss-ol-acetate 20 17ss- (17'a-acetoxy-20' -oxopregna-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) - 262-264 A1 + B21 5a-androstan-3-one 21 17ss- (11'ss, 17' α-dihydroxy-20'-oxo- 21'-acetoxy-pregna-268-272 with A12 + B34
3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -estr-4-en-3-one Er. at 255
22 17ss- (17'ss-acetoxy-5'a-androst-2'-en-3'-yloxy) -5o-androstan- 217-220 A1 + B1
3-one 23 1 7ss- (17'ss-acetoxy-5'a-andrort-2'-en-3'-ylozy) -Saandrost- 201-205 A3 + B1
1-en-3-one 24 17ss- (9 '?
; -Fluor-1 1'ss '17'a-dihydroxy-20'-oxo-2' -acetoxy- 274-276 with A12 + B36
16'ss-methylpregna-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -ostr-4-en-3-one Er. at 270
25 17ss- (9 '? -Fluoro-11', 20'-dioxo-17 '? -Hydroxy-21'-acetoxy-240-243 with A12 + B43 16'ss-methylpregna- 1', 3 '- 5'-trien-3'-yloxy) -ostr-4-en-3-one Er. at 227
26 17ss (9 'α-fluoro-11', 20'-dioxo-17 'α, 21'-diacetoxy-16'ss-methyl-192-196 A12 + B44 pregna-1, 3', 5'- trien-3'-yloxy) oestr-4-en-3-one
27 17ss- (17'ss-acetoxy-5'a-androst-2'-en-3'-yloxy) -androsta-240-243 As + B1
1,4-diene-3-one
28 17ss- (17'ss-acetoxy-19'-nor-17 '?
; -pregna-3 ', 5'-dien-20'-yn-221-224 A10 + B29
3'-yloxy) -androst-5-en-3ss-ol-acetate
29 17ss (17'ss-propionoxyöstra-3'5'-dien-3'-yloxy) -5α-androst-2-en 190-193 A11 + B14
Example 30
12 g of 19-nortestosterone 17-propionate-3-ethyl-enol ether (B 14) were converted into a boiling solution which contained 12 g of 19-nortestosterone (as) and 0.8 g of pyridine-p-toluenesulfonate in 91 ml of toluene , added. The mixture was heated to reflux and the solvent was distilled over about 55 minutes. Then 1 ml of pyridine was added and the solvent was completely removed under reduced pressure. The residue was taken up in methanol and filtered, giving 16.35 g of 17ss- (17'ss-propionoxyöstra-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -östra-4-en-3-one with a melting point of 177 -184 C.
After further recrystallization from ethylene chloride-ethanol the melting point was 185-188 C; [a] D24 = 91.50 C (c = 1%, dioxane).
According to the procedure outlined above, the following Disteroidyl ethers were prepared (Table II).
Table II Example of Disteroidyl Ether F C generated from No.
31 17ss- (17'ss-Benzoyloxyöstra-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -ostr-4-en-3-one 255-258 A12 + B17
Softening point at 2450 32 17ss- [17'ss- (3 "-phenylpropionoxy) -estra-3 ', 5'-dien-3'-yloxy] - 207-210 A12 + B16 est-4-en-3-one 33 17ss- (17'ss-lauryloxyöstra-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -ostr-4-en-3-one 121-123.5 with A12 + B15
He. at 115 34 17ss- (17'ss-propionoxyandrosta-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -ostr- 178-180 A12 + B7
4-en-3-one 35 17ss- (17'ss-propionoxyöstra-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -androst- 198-200 A4 + B14
4-en-3-one 36 17ss- (17'ss-acetoxy-19'-nor-17'a-pregna-3 ', 5'-dien-20'-yn-151-153 A4 + B29
3'-yloxy) -androst-4-en-3-one 37 17ss- (17'ss-acetoxy-19'-nor-17 '?
; -pregna-3 ', 5'-dien-20'-yn 194-197 with A12 + B29
3'-yloxy) -estr-4-en-3-one Er. at 1600 38 17ss- (20'-Oxo-19'-norpregna-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -östr- 173-176 A12 + B25
4-en-3-one 39 17ss- (17'ss-acetoxy-17'a-methylöstra-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) - 213-215 with A12 + B27 oestr-4-en- 3-on he. at 2050
Example 40
A mixture of 2 g of 17ss-cyclopent-1'-enyloxy) -androst-5-en-3ss-ol acetate (A17) and 2 g of 19-nortestosterone acetate (B51) in 20 ml of dimethylformamide was treated with 20 mg of p-toluenesulfonic acid and then heated on an oil bath at 120 to 150 C for 40 minutes and then at 180-200 C for 30 minutes.
During this latter period a small stream of nitrogen was bubbled into the reaction mixture, then a few drops of pyridine were added and the solvent was removed under reduced pressure; the residue was then taken up in methanol and filtered. 1. 28 g of 17ss- (17'ss Acetoxyöstra-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -androst-5-en-3ss-ol-acetate with an F = 220-226 C. were obtained Further recrystallization from methylene chloride-methanol gave 1.1 g of the compound with F = 230-233 C; [a] 24 = -1130C (c = 1%, dioxane).
The following were prepared: 17ss- (17'ss-propionoxy-5'a-androst-2'-en-3 'yloxy) -androst-5-en-3ss-ol-acetate (from A17 + B52) F = 224-226 C 17ss- (17'ss-propionoxyandrosta-3 ', 5'-diene-3'yloxy) -androst-5-en-3ss-ol-acetate (from A17 + B7) F = 224-227 C
Example 41
1 g of 17ss- (17'ss-propionoxyöstra-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) oestr-4-en-3-one (Example 30) dissolved in 50 ml of methanol and 25 ml of methylene chloride were added to 7 ml of a 5% ethanolic potassium hydroxide solution was added and the mixture was refluxed for about 4 h in a nitrogen atmosphere.
After concentration under reduced pressure, the mixture was poured into water and 17ss- (17'ss-Hydroxyöstra- 3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -ostr-4-en-3-one was obtained in the form of a white Solid which, after recrystallization from ethylene chloride-methanol, had an F = 250243 C; [a] D24 = 950 C (c = 1%, dioxane).
The same procedure was used to make the following disteroidyl-free alcohols:
Example 42 17ss- (17'ss-Hydroxyandrosta-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) - androst-4-en-3-one (F = 241-243 C) by alkaline deacylation of the compound of Example 10 and
Example 43 172- (17'ss-Hydroxy-17 'α-methylandrosta-3', 5'-dien-3'-yloxy) -androst-4-en-3-one (F = 180-182 C) Hydrolysis of the compound of Example 14.
Example 44
A solution of 1.86 g of 17ss- (9'a-fluoro-11 ', 20'-dioxo-17'a-hydroxy-21'-acetoxy-16'ss-methylpregna-1', 3 ', 5'triene -3'-yloxy) oestr-4-en-3-one (Example 25). In 90 ml of tetrahydrofuran and 90 ml of methanol, which was kept under nitrogen, was kept with 1.86 ml of 1M methanol solution of sodium methoxide. After stirring at room temperature for 20 minutes, the solvent was evaporated off under reduced pressure and the residue was taken up in water and filtered. Crystallization from methylene chloride-methanol gave 17ss- (9'a-fluoro-11 ', 20'-dioxo-17' α, 21'-dihydroxy-16'ss-methylpregna-1 ', 3', 5'-triene -3'-yloxy) -estr-4-en-3-one with F = 259-262 C; [a] D24 = -68 C (c = 1%, dioxane).
In the same way were made:
Example 45 17ss- (l l'ss, 17'a, 21'-trihydroxy-20'-oxopregna-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -estr-4-en-3-one (F at 173-175 C (decomp.) From the compound of Example 21 and
Example 46 17ss- (9'a-fluoro-1''s, 17'a, 21'-trihydroxy-20'-oxo-16'ss-methylpregna-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) - Oestr-4-en-3-one (F at 194-200 C) from the compound of Example 24.
Example 47 a) To a solution of 2 g of 17ss- (17'ss-acetoxy-5'a androst-2'-en-3'-yloxy) -5a-androstan-3-one (Example 22) in 100 ml of methanol and 50 ml of tetrahydrofuran were added to 7 ml of a 10% potassium carbonate solution. The mixture was held at reflux for 1 hour; then the solvent was removed under reduced pressure, water was added, the product was filtered. Recrystallization from methylene chloride-methanol gave 1.5 g of 17ss- (17'ss-hydroxy-5'a-androst-2'-en-3'-yloxy) -5aandrostan-3-one with F at 257-260 ° C ; [a] D24 = +63 C (c = 1%, dioxane).
b) In the same way, 17ss- (17'ss-hydroxy 5 'α-androst-2'-en-3'-yloxy) -5 α-androst-1-en-3-one with F at 243- 246 C from the disisteroidyl compound of Example 23.
Example 48 3-Ethoxy-l 7a-methylandrosta-3, 5-diene-17ss -ol acetate (Blo) was with 3ss -Acetoxyandrost-5-en-17ss -ol (Ato) according to the method described in Example 2 for Brought implementation and 17ss- (17'ss-acetoxy-17'a methylandrosta-3, 5-diene-3'-yloxy) -androst-5-en-3ss-ol-ace- did. Alkaline deacetylation under the conditions described in Example 47 gave 17ss- (17'ss hydroxy-17'a-methylandrosta3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -androst-5-en-3ss-ol with F = 232-235 C; [a] D24 = -74.5 "C (c = 1%, dioxane).
Example 49
3 g of 17ss- (17'ss-Hydroxyöstra-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -östr-4-en-3-one, prepared as described in Example 41, were mixed with 9 g of succinic anhydride in 60 ml Treated pyridine. The reaction mixture was then kept at 60 ° C. for 48 hours, then poured into ice water and the product was precipitated by the addition of dilute hydrochloric acid. After extraction with ether and removal of the solvent under reduced pressure, 2.85 g of 17ss- (17'ss-hemisuccinoxyöstra-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -östr-4-en-3-one, which after recrystallization from ether showed an F of 175-180'C (decomp.); [a] D24 = 89 C (c = 1%, dioxane).
In the same way, the compound of Example 42 became 17ss- (17'ss-hydroxyandrosta-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) androst-4-en-3-one hemisuccinate with F at 227-230 ° C and with a softening point of 132-134 ° C.
Example 50
One, 1.4 g of 17ss- (9'a-fluoro-1 1 "20'-dioxo-17'a-21'-dihydroxy-16'ss -methylpregna-1 ', 3', 5'-triene-3 '-yloxy) -estr4-en-3-one, from Example 44, and 4.2 g of succinic anhydride in 42 ml of pyridine-containing solution were stored overnight at room temperature The mixture was then poured into 500 ml of saturated sodium chloride solution and washed with ether The organic layer was separated, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed under reduced pressure.
The residue was then crystallized from methylene chloride-methanol, and 940 mg of crystals of 17ss- (9'a fluoro-11 ', 20'-dioxo-17'a-hydroxy-21'-hemisuccinoxy-16'ss methylpregna- 1 ', 3', 5'-trien-3'-yloxy) oestr-4-en-3-one, with F = 197-201 C (dec.); [a] D24 = -44 C (c = 1%, dioxane).
It should be noted that the succinic anhydride in the above process is replaced by an anhydride of other mono- or di-carbon organic acids, including acetic, propionic, butter, valerian, onenanthic, caproone, benzoin, malonic, phthalic -, Glutaric and other acid anhydrides, the desired esters of the corresponding Disteroidylverbindungen being obtained.
Example 51
In a stoppered flask, 0.731 g of anhydrous pyridine sulfate was added with 9.4 ml of anhydrous pyridine and 0.42 ml of acetic anhydride, and the mixture was stirred for 30 minutes. Thereafter, a solution of 1 g of 17ss- (17'ss-Hydroxyöstra-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -östr-4-en-3-one in 10 ml of pyridine was added and the mixture was stirred with stirring kept at room temperature overnight. The contents of the flask were then evaporated under reduced pressure at 40 ° C; the residue was taken up in water, brought to a pH of 11-12 with a 5% strength aqueous sodium hydrate solution and successively applied portions of n-butanol were extracted.
After removing the solvent by brief heating, the residue was taken up in ether and gave 1 g of 17ss (17'ss-hydroxy-oestra-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -estr-4-en-3 - on sulfate in the form of the sodium salt, which was purified from methanol diethyl ether. [a] D24 = -82.6 C (c = 1%, ethanol 950 C). Example 52
To a solution of 0.1 ml of redistilled phosphorus oxychloride in 5 ml of pyridine was added a solution of 400 mg of 17ss- (9'a-fluoro-11'-20'-dioxo-17'a, 21 '- dihydroxy-16'ss methylpregna 1', 3 ', 5' -trien-3 '-yl-oxy) -5a-androst-1-en-3-one in 5 ml of anhydrous pyridine added.
20 ml of water were slowly added to the dichloride which had formed, the reaction temperature being kept at about -10 ° C. The mixture was then left to stand at room temperature for 10 minutes and the pyridine was removed in vacuo without the use of an external heat source. The residue was taken up with water and sodium bicarbonate solution was carefully added until the mixture reached pH 7. After extraction with chloroform, the aqueous phase was concentrated to dryness under vacuum.
The residue was dissolved in methanol and, upon addition to the methanolic solution of a 1: 1 mixture of anhydrous ether and absolute ethanol, 17ss- (9 '? -Fluoro-11', 20'-dioxo-17 '? ;, 21'-dihydroxy-16'ss-methylpregna-1 ', 3', 5 '-trien-3'-yloxy) -5ss- androst-1-en-3-one-21'-disodium phosphate.
Example 53
The compound of Example 16, i.e. H. 17ss- (17'a-Acetoxy-20 '-ozo-6' -methylpregna-3 ', 5'-dien-3'-yloxy) -ostr-4 en-3-one was mixed with 0.4 g of sodium borohydride in 30 ml of tetrahydrofuran containing 2 ml of water treated. After holding overnight at room temperature with intermittent stirring, the solvent was removed under reduced pressure, then water was added and the product was filtered. After recrystallization from methylene chloride, methanol gave 17ss- (17'a-acetoxy-20'-oxo-6'-methylpregna-3 ', 5'-diene-3'-yloxy) -östr-4-en-3ss- oil. [a] D24 = -128 C (dioxane).
By 17ss- (9'a-fluoro-1 1 "20'-dioxo-17'a, 21'-diacet-oxy-16'ss-methylpregna-1 ', 3', 5 '-trien-3' -yloxy ) -ostr-4-en3-one was subjected to the above procedure, the corresponding 32-hydroxy derivative was obtained in admixture with 17ss (9'a-fluoro-1 l's, 17'a, 21'-trihydroxy-20 '-oxo-16'ss-methyl-pregna-1', 3 ', 5'-triene-3' -yloxy) -estr-4-en-3ss-ol.
Example 54
To an anhydrous boiling solution consisting of 2.5 ml of cyclohexanone diethyl ketal and 20 mg of p-toluenesulfonic acid in 700 ml of benzene, 2 g of 17ss- (17'ss-hydroxy-5'a androst-2'-en-3'-yloxy ) -5a-androstane-3-o described in Example 47, part a, added. The mixture was then heated with rapid solvent distillation for about 40 minutes, then 1 ml of pyridine was added and the solvent was completely removed under reduced pressure. The residue was taken up with methanol-ether, filtered and recrystallized from methylene chloride-methanol and 1.7 g of 17ss- [17'ss- (cyclohex-l "-enyloxy) -5'a- androst-2'-en- 3'-yloxy] -5α-androstan-3-one, with F at 148 to 153 C (dec.); [O] 24 = +10 C (c = 1%, dioxane).
According to the method described above, the following Disteroidyl ether derivatives were generated (Table III):
Table III Example No. Disteroidyl ether FC generated from 55 17ss- [17'ss- (1 "-phenylprop-1" -enyloxy) -5 'α-145-146 compound of androst-2'-en-3' -yloxy ] -5a-androstan-3-one Example 47, part a, by reaction with propiophenone diethylketal 56 17ss- [17'ss- (n.Hex-l "-enyloxy) -5'a-androst-2'- 135- 143 Compound of en-3'-yloxyj-5a -androstan-3-one Example 47, part a, by reaction with hexaldehyde diethylacetal 57 17ss- [17'ss- (2'-methylbut-1 "-enyloxy) -5 ' α; -androst- 168-170 compound of 2'-en-3'-yloxy] -5a-androstan-3-one Example 47, part a, by reaction with 2-methyl butyraldehyde diethyl ketal 58 17ss- [17'ss- ( Cyclopent-1 "-enyloxy) -5 'α-androst-163-171 Compound of 2'-en-3'-yloxy] -5a-androstan-3-one Example 47, part a, by reaction with cyclopentanone diethyl ketal 59 17ss- [17'ss- (cyclooct-1 "-enyloxy) -5 'α-androsta-197-202 compound of 1', 3'-dien-3'-yloxy] -5 α-androst-1-en -3-one example 47, part b, by reaction with cyclooctanone dimethvlketal