Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen, biologischen aktiven Disteroidyl Äthern.
Die erfindungsgemäss erzeugten Disteroidyl-Äther bestehen aus zwei durch ein Sauerstoffatom zusammengekettete Steroidteile St und ST, welches Sauerstoffatom des 17-Kohlenstoffatom des Steroidteiles St mit dem 3-Kohlenstoffatom des anderen Steroidteils St' bindet, wie dies durch die folgende Teilstruktur I
EMI1.1
gezeigt wird, worin die gebrochene Linie die Anwesenheit einer Doppelbindung in 2' (3') oder 3' (4')-Stellungen anzeigt.
Die Stellungen des Steroidteiles St' sind entsprechend bezeichnet (z. B. C1,, C2', C3' USW.), um dieselben von den entsprechenden Stellungen des anderen Steroidteils St zu unterscheiden.
Die erfindungsgemäss erzeugten Disteroidyl-Äther sind Derivate von 17ss-Hydroxysteroiden der Androstan-, 19-Norandrostan-, Gonan- oder 13-Äthylgonan-Reihen mit 3-Ketosteroiden der Androstan- oder Pregnan-Reihen, ebenso wie ihrer 18-Homo- und 19-Nor-Derivate.
Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man 17ss-Hydroxysteroid der Androstan-, 19-Norandrostan-, Gonan- oder 13-Äthylgonan-Reihen mit einem enolisierten oder acetalisierten 3 -Ketosteroid der Androstanoder Pregnan-Reihen, sowie mit einem 18-Homo- oder 19 Nor-Derivat derselben, zur Reaktion bringt, oder gemäss einer anderen Alternative, dass man ein 17-Cycloalkenyl-äther von genannten 17ss -Hydroxysteroid der Androstan-, l9-Noran- drostan-, Gonan- oder 13-Äthylgonan-Reihen direkt mit einem 3-Ketosteroid der Androstan- oder Pregnan-Reihen oder einem 18-Homo- oder 19-Nor-Derivat desselben, umsetzt.
Genannte Reaktionen können in einem organischen Lösungsmittel, unter wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart eines sauren Katalysators, bei Temperaturen über 70" C durchgeführt werden.
Die neuen erfindungsgemäss erzeugten Disteroidyl-Äther weisen interessante biologische Wirksamkeiten auf und zeigen verbesserte und/oder erhöhte hormonale Eigenschaften, im Vergleich mit jenen, die die Stammverbindungen, d. h. die zwei einzelnen Steroidteile, besitzen.
Erfindungsgemäss bevorzugt hergestellte Disteroidyl Äther sind jene der Androstan-Androstan-Reihen und Androstan-Pregnan-Reihen, entsprechend den folgenden Strukturformeln II und III:
EMI1.2
worin die Wellenlinien anzeigen, dass die zwei Wasserstoffatome, falls in 5- und 5'-Stellungen anwesend, und der gegebenenfalls anwesende Substituent in 16'-Stellung die aoder ss-Konfiguration haben kann;
R ist Wasserstoff, ein ketonischer Sauerstoff, oder eine mit einem Kohlenwasserstoff -mono-Carbonsäure-Rest veresterte a- oder ss-Hydroxygruppe; R1, Ra, und R2 sind jedes Wasserstoff oder Methyl; R2 ist Methyl oder Äthyl; R3 sind in Verbindungen der Formel II Wasserstoff, ss-Hydroxy oder Methyl, und in Verbindungen der Formel III Wasserstoff, ss-Hydroxy, ein ketonischer Sauerstoff oder Chlor, falls X gleichfalls Chlor ist; R4, ist Wasserstoff, eine a-Hydroxygruppe, gegebenenfalls mit einer niederaliphatischen Säure verestert sein kann, eine a-Methylgruppe, eine ss-Methylgruppe oder ein Methylenrest; Rsl ist Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe, die gegebenenfalls mit einer niederaliphatischen Säure verestert ist;
; R6' ist Wasserstoff oder eine mit einem Kohlenwasserstoff mono-Carbonsäurerest veresterte Hydroxygruppe; X ist Wasserstoff, Fluor oder Chlor, das Kohlenstoffatom in C,7,-Stellung kann eine der folgenden Strukturen
EMI2.1
aufweisen, worin A ein von einer Kohlenwasserstoff mono Carbonsäure abgeleiteter Säurerest ist, und B ist Wasserstoff oder ein gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und deren Isomere, Vinyl, Allyl, Allenyl, Äthynyl, Propynyl und Butynyl.
Die Ringe A und B können gesättigt sein oder können zwischen den Kohlenstoffatomen in 1,2-, 2,3-, 4,5- oder 5,6 Stellungen eine Ungesättigtheit oder zwischen den Kohlenstoffatomen in 1,2- und 4,5-Stellungen zwei Ungesättigtheiten aufweisen, währenddem die Ringe A' und B' in Verbindungen von Formel II eine der folgenden Strukturen (a), (b), (c) und (d) und in den Verbindungen der Formel III eine der Strukturen (a), (b), (d) und (e) wie dies im folgenden gezeigt wird, haben können:
EMI2.2
Die Verbindungen von Formel III können gleichfalls, ausser den oben spezifizierten Substituenten, einen Methylrest oder ein Halogenatom, insbesondere Fluor oder Chlor, in 6'-Stellung haben, falls entweder die Struktur (d) oder (e) anwesend ist.
Die Acyloxy- und Acylreste, welche in den erfindungsgemäss erzeugten Disteroidyl-Äthern anwesend sind, leiten sich mit Vorteil von Kohlenwasserstoff-mono-carbonsäuren, mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, ab. Diese Säuren können gesättigt oder ungesättigt sein und können eine gerade oder verzweigte aliphatische Kette oder können durch eine gegebenenfalls substituierte cycloaliphatische, arylaliphatische oder aromatische Gruppe gebildet sein. Typische Ester, die sich von organischen Monocarbonsäuren ableiten, sind Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Oenanthat, Caproat und ihre Isomere, Trimethylacetat, Aminoacetat, Phenoxyacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Cyclopentylacetat, Cyclopentylpropionat, Cyclohexylacetat, ss-Chlorpropionat, Laurat, Benzoat, p-Chlor- oder Fluorbenzoat und ähnliche.
Unter den von organischen Dicarbonsäuren sich ableitenden Hemiestern werden die Hemisuccinate und Hemiphthalate und ihre Salze mit organischen oder anorganischen Basen bevorzugt. Ester von polybasischen anorganischen Säuren wie Sulfat, Phosphat und ähnliche, sind gleichfalls von besonderem Interesse, da diese gewöhnlich in der Steroidtherapie verwendete wasserlösliche Ester liefern.
Die hormonale Wirksamkeit der erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen hängt selbstverständlich von den Eigenschaften der Stammsteroide, von welchen sie sich ableiten, ab, wobei aber die erfindungsgemäss erzeugten Disteroidylverbindungen einen Wirksamkeitsgrad und ein biologisches Verhalten zeigen, welches von jenem, hervorgerufen durch ein einfaches Gemisch der zwei konstituierenden Steroide, wesentlich verschieden ist.
im besonueren smd die erfindungsgemäss erzeugten Disteroidyl-Äther der Formel II der Androstan-Androstan Reihen, worin das Cl7,-Kohlenstoffatom die Struktur
EMI2.3
hat, wobei B Wasserstoff oder Niederalkyl ist, andro-anabolische Mittel, mit einem günstigeren anabolisch/androgenen Verhältnis oder mit einer höheren anabolischen Wirksamkeit, im Vergleich mit jener, die die zwei Steroidkomponenten zeigen. Die neuen erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen können deshalb mit Vorteil, statt der bekannten androgenen oder anabolischen Mittel, in den üblichen pharmazeutischen Präparaten für orale oder parenterale Verwendung eingesetzt werden.
Typische Derivate dieser Klasse von Verbindungen umfassen 17ss-(17'ss-Propionoxy-l9'-nor-androsta-3',5'-dien-3'- yloxy)- 1 9-norandrost-4-en-3 -on 17ss-(17'ss-Benzoyloxy 1 9'-norandrosta-3' ,5'-dien-3' - yloxy)- 1 9-norandrost-4-en-3-on 17ss-(17'ss-Phenylpropionoxy- 19' -norandrosta-3 ' ,5' -dien-
3'-yloxy)-19-norandrost-4-en-3-on 17ss -(17'ss-Lauryloxy- 19' -norandrosta-3 ' ,5' -dien-3 ' - yloxy)- 1 9-norandrost-4-en-3-on 17ss-(17'ss-Hydroxy- l 9'-norandrosta-3' ,5' -dien-3 '-yloxy)- 19 norandrost-4-en-3-on und die entsprechenden 17-Hemisuccinat-Derivate.
Diese Verbindungen zeigen eine höhere und verlängerte anabolische Wirksamkeit, auch wenn sie oral verabreicht werden.
Ein Vergleich durchgeführt zwischen 17ss - (1 7'ss-Pro- pionoxy- 19' -norandrosta-3 ',5' -dien-3 '-yloxy)- l 9-noran- drost-4-en-3-on und dem gut bekannten 17ss-Hydroxy-ester4-en-3-on-decanoat, einem der aktivsten anabolischen Mittel, beweist, dass bei derselben Dosis, 17ss- (17'ss-Propionoxy 19' - norandrosta-3' ,5' -dien-3 '-yloxy)- 19-norandrost-4-en-3 -on eine höhere anabolische Wirksamkeit, abgeleitet vom Gewicht des Muskels levator ani und eine bedeutend niedrigere androgene Wirksamkeit, abgeleitet vom Gewicht der Samenblase, zeigt als die entsprechende Referenzverbindung.
Die neuen erfindungsgemäss erzeugten Disteroidyl-Äther der Formel II, worin das Ct7,-Kohlenstoffatom die Struktur
EMI3.1
worin B ein Niederalkenyl oder ein Alkynylrest, d. h. 17'a Vinyl, Allyl, Allenyl, Äthynyl, Propynyl und ähnliche ist, und jene Disteroidyl-Äther, die sich von einem Progesteron- oder 17a-Acyloxyprogesteron-Teil, d. h.
Verbindungen der Formel III, worin R6, Wasserstoff und Rst Wasserstoff, Hydroxy oder Acyloxy ist, eine verbesserte und/oder erhöhte progestationale Wirksamkeit aufweisen und empfängnisverhütende Eigenschaften haben. Überdies zeigen die neuen erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen anti-uterotrope, anti-hypophyse und östrogene Wirkungen bis zu einem gewissen Grad, wobei sich diese Nebenwirksamkeit, welche gewöhnlich mit einer progestinischen Wirksamkeit verbunden sind, mit einer niedrigeren Stärke zeigen, im Vergleich zu den Stammverbindungen.
Repräsentativ für diese Klasse von erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen sind 17ss-(17'a-Acetoxy-20'-oxopregna-3',5'-dien-3'-yloxy)-
5a-androstan-3-on 17ss-(17'ss-Acetoxy- 19'-nor-17'a-pregna-3',5'-dien-20' yn-3'-yloxy)-androst-4-en-3 -on 17ss-(17'ss-Acetoxy-l 9'-nor- 17'a-pregna-3',5'-dien-20' yn-3'-yloxy)-östr-5-en-3-ol-acetat 17ss-(17'a-Acetoxy-20'-oxo-6'-methylpregna-3' ,5'-dien
3'-yloxy)-19-nor-androst-4-en-3-on und 17ss-(17'ss-Acetoxy-19'-nor-17'a-pregna-3',5'-dien-20' yn-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on.
Dieser erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen zeigen eine bedeutende Steigerung in der progestationalen Wirkung und aus diesem Grunde können sie mit Vorteil für die Behand Iung von physiologischen Leiden bei weiblichen Tieren und bei Frauen und auf ähnliche Weise wie die bekannten Progestine, z. B. Progesteron, 17a-Acyloxyprogesteron, Ethisteron und ähnliche, verwendet werden.
Von besonderem Interesse sind jene erfindungsgemäss erzeugten Disteroidyl-Äther der Formel III, welche einen Corticalteil haben, der sich von 11ss -Hydroxy-corticosteroiden und von den entsprechenden ll-Keto-Analogen, wie vom Hydrocortison, Prednisolon, Prednison, ihren 6a-Halogenund 6a-Methyl-Derivaten, ihren 9a-Fluor- oder 9a-Chlor Analogen, deren 16a- oder 16ss-Methyl-Derivaten und 16 Methylen-Analogen, und entsprechenden 17-Estern und/oder 21-Estern derselben, ableitet.
Die neuen erfindungsgemäss erzeugten Disteroidyl-Äther, die zu dieser Klasse von Corticoiden gehören, übertreffen die Stammhormone in der antirheumatischen und antiallergischen Wirksamkeit und führen zu weniger unerwünschten Nebenwirkungen. Sie sind kräftige entzündungshemmende Mittel und als solche sind sie für die Behandlung von entzündlichen Bedingungen auf dieselbe Weise, wie die bekannten Corticoide, nützlich. Sie können somit auf intrakutanem und intramuskularem Wege, in wässriger Suspension oder wässn- ger Lösung, beispielsweise in Form des entsprechenden 21' Hemisuccinat-Alkalimetallsalzes verabreicht werden, oder sie können oral in Form von Tabletten, Kapseln, oder Sirup, in wässriger oder nichtwässriger Suspension, oder örtlich als Creme, Lotionen oder in Form von phthalmischen Suspensionen, gegeben werden.
In jedem Falle können die pharmazeutischen Formen gemäss in Fachgebiet wohl bekannten Verfahren präpariert werden.
Zwecks erfindungsgemässer Herstellung der Disteroidyl Äther der Formeln II und III wird mit Vorteil ein 17ss-Hydroxy-Steroid der Formel IV
EMI3.2
worin die gewellte Linie, die Struktur der Ringe A und B und die Substituenten R, R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einem Enoläther oder einem Acetal eines 3-Ketosteroids der Formel V oder mit einem Enoläther oder einem Acetal eines gesättigten oderi 14- d 4- oderz 1,4-ungesättigten 3 Ketosteroid der Formel VI
EMI3.3
worin die Wellenlinien die obige Bedeutung haben, das C17- Kohlenstoffatom die Strukturen
EMI3.4
aufweist, die Ringe A' und B' die Enolverätherung einer der oben angeführten Strukturen a), b), c),
d) oder e) annehmen und A und B den obigen Angaben entsprechen, und die Substituenten Rl,, R2" R3" R',, R,,, R6 und X dasselbe bedeuten wie oben angeführt, unter wasserfreien Bedingungen, in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines sauren Katalysators, bei Temperaturen von über 70" C, zur Umsetzung gebracht.
In den oben angeführten Formeln können die Ringe A' und 5' gesättigt sein oder sie können eine einfache Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in 1,2- oder 4,5-Stellungen oder zwei Doppelbindungen zwischen den Kohlenstoffatomen in 1,2- und 4,5-Stellungen haben.
Die erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen können gleichfalls gemäss einer Alternative erzeugt werden, und zwar durch eine direkte Umsetzung eines 3-Ketosteroid der Formel V oder VI mit einem entsprechenden 17-Cycloalkenyl Äther, d. h. 17-Cyclopentenyl-äther, oder einem 17ss-Hydroxysteroid der Formel IV.
In beiden Fällen wird die Trans-Verätherungsreaktion unter wasserfreien Bedingungen, in einem organischen Lösungsmittel und in Gegenwart eines sauren Katalysators, bei Temperaturen von über 70 C durchgeführt. Als organische Verdünnungsmittel können Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid oder Isooctan verwendet werden und als saure Katalysatoren können p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Pyridin-p-toluolsulfonat oder Pyridin-chlorhydrat eingesetzt werden.
Falls die so erhaltene Disteroidylverbindung Estergruppen enthält und es erwünscht ist, freie Hydroxygruppen zu erhalten, d. h. A= H, R und R6 = OH, ist es möglich, den Disteroidyläther einer teilweisen oder totalen Entacylierung zu unterwerfen. Der entsprechende Disteroidyläther kann dann einer weiteren Acylierung, gemäss bekannten Methoden, unterworfen werden, um die gewünschte veresterte Verbindung zu erhalten. Diese Reaktion ist dann besonders erforderlich, falls ein Hemicarbonsäure-Rest, wie ein Hemisuccinyl- oder Hemiphthalyl-Rest, in die 3-, 17'- oder 21'-Stellungen eingeführt werden soll, um das entsprechende 3-, 17'- oder 21' Hemisuccinat oder Hemiphthalat zu erhalten.
Das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren umfasst gleichfalls eine mögliche Verätherung der unsubstituierten 17'ss -Hydroxygruppe der Disteroidylverbindungen der Androstan-Reihen, um die entsprechenden 17'-Cycloalkenyl äther zu erhalten und umfasst gleichfalls eine mögliche Reduktion der gegebenenfalls in 3- oder ll'-Stellung anwesenden Ketogruppen in die entsprechende Hydroxygruppe.
Die Struktur der Ringe A' und B' in den erfindungsgemäss erzeugten Disteroidylverbindungen hängt eng von der Natur der reagierenden 3-Ketosteroide ab. Wie oben angeführt können die Ringe A' und B' der 3-Ketosteroide der Formeln V oder VI gesättigt sein oder sie können zwei Doppelbindungen oder eine einfache Doppelbindung in den 1,2und/oder 4,5-Stellungen haben.
Falls das 3-Ketosteroid enolisiert ist, so in dem entsprechenden 3-Enoläther-Ausgangsmaterial oder in der entsprechenden Disteroidylverbindung, können die Ringe A' und B' auf dem Wege der Enolisierung eine der folgenden Strukturen haben: a) 5α,#2-En, falls das als Stammverbindung oder Ausgangs material verwendete 3-Ketosteroid gesättigt ist, oder zu den Sa-Reihen gehört; b) 5ss,d3-En, falls das 3-Ketosteroid eine gesättigte Ver bindung der 5ss-Reihen ist; c) 5a- oder 5P,d 1,3-Dien, falls das 3-Ketosteroid d l-unge- sättigt oder 5a- oder Sss-Reihen ist; d) d 3,5-Dien, falls das 3-Ketosteroid d 4-ungesättigt ist;
e) d lX3ss-Trien, falls das 3-Ketosteroid d 1,4-ungesättigt ist.
Die Enoläther der 3-Ketosteroide, welche als Ausgangsmaterialien im vorliegend erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden können, sind im allgemeinen Alkyl- oder Cycloalkyl-enoläther mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen im Alkyl oder Cycloalkyl: Bevorzugte Enoläther sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-enoläther und ihre Isomere. Falls das 3-Ketosteroid im erfindungsgemässen Verfahren in Form des Acetals zur Umsetzung gebracht wird, werden als Ausgangsmaterialien das Dimethyl- oder Diäthylacetal bevorzugt. Alle diese Verbindungen können gemäss in der Steroidchemie wohl bekannten Verfahren leicht erhalten werden.
Die erfindungsgemässe Herstellung repräsentativer Disteroidyl-äther wird in folgenden Beispielen näher erläutert.
Um diese Beispiele der Herstellung der Disteroidylverbindungen bequemer beschreiben zu können, sind die reagierenden Ausgangs steroide in zwei separaten Tabellen A und B zusammengestellt und mit einer fortschreitenden Zahl, die am Fusse der Buchstaben A oder B eingezeichnet ist, gekennzeichnet, Die 17-Hydroxy-Androstane oder die aktivierten Derivate derselben sind in Tabelle A eingetragen, während die 3-Keto-steroide oder ihre entsprechenden Enol-äther oder Acetale in Tabelle B eingetragen sind.
Tabelle A Al 17P-Hydroxy-Sa -androstan3-on A2 17ss -Hydroxy-5ss -androstan-3 -on A3 17ss-Hydroxy-Sa-androst-l-en-3-on A4 17ss-Hydroxyandrost-4-en-3-on .A5 17ss-Hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on A6 Sa-Androstan-3ss, 17ss-diol-3-acetat A7 Sa-Androstan-3a,17ss-diol-3-acetat A8 5ss-Androstan-3α,17ss-diol-3-acetat A9 5α
;-Androst-1-en-3ss,17ss-diol-3-acetat A10 Androst-5-en-3ss,17ss-diol-3-acetat All 5a-Androst-2-en-17ss-ol Al2 17ss-Hydroxyestr-4-en-3-on A13 Östr-4-en-3ss,17ss -diol-3 -acetat A14 17ss-Hydroxy-Sa-östran-3-on
A15 17ss-Hydroxygon-4-en-3-on A16 17ss-Hydroxyöstra-1 ,4-dien-3-on A17 17ss-Cyclopent-1'-enyloxy-androst-5-en-3ss-ol-acetat
Tabelle B B1 3,3 -Dimethoxy-5a-androstan-1 7ss-ol-acetat B2 3,3-Dimethoxy-5ss-androstan-17ss-ol-propionat B3 1,3,3-Trimethoxy-5α-androstan-17ss-ol-acetat
B4 3-Methoxy-5α
;-androsta-1,3-dien-17ss-ol-acetat
Bs 3-Äthoxyandrosta-3 5-dien- 17-on B6 3-Äthoxyandrosta-3 ,S -dien- 17ss -ol-acetat
B7 3-Äthoxyandrosta-3,5-dien-17ss-ol-propionat B8 3-Äthoxyandrosta-3,5-dien-17ss -ol-ss-cyclopentyl- propionat Bg 3-Äthoxyandrosta-3 ,5-dien-17ss -ol-benzoat Blo 3-Äthoxy-17a-methylandrosta-3 ,5-dien-17ss-ol-acetat B11 3-Äthoxy-9α-fluoro-17α
;-methylandrosta-3,5-diene- 1 lss,l7ss-diol-acetat B12 3-Äthoxyöstra-3 ,5-dien-1 7-on B13 3-Äthoxyöstra-3,5-dien-17ss-ol-acetat Bl4 3-Äthoxyöstra-3,5 -dien-1 7ss-ol-propionat B15 3-Äthoxyöstra-3,5-dien-17ss-ol-laurat B16 3-Äthoxyöstra-3 ,5-dien-17ss-ol-ss-phenylpropionat B17 3-Äthoxyöstra-3,5-dien- 17ss-ol-benzoat Bis 3,3-Dimethoxy-Sa-pregnan-20-on B19 3,3-Dimethoxy-Sss-pregnan-20-on B20 3-Äthoxypregna-3,5-dien-20-on B21 3-Äthoxy- 17a-hydroxypregna-3,5-dien-20-on-acetat B22 3-Äthoxy- 17a-hydroxy-6-methylpregna-3 ,5-dien-20-on- acetat B23 3-Äthoxy- 17a-hydroxy-6-chloropregna-3,5-dien-20-o acetat B24 <RTI
ID=4.46> 3-Äthoxy-6a,21-dimethyl-17a-pregna-3,5-dien-20-yn-
17ss-ol-acetat B25 3-Äthoxy-19-norpregna-3 ,5-dien-20-on B26 3-Äthoxy- 17a-hydroxy- 1 9-norpregna-3 ,5-dien-20-on acetat B27 3-Äthoxy-17α-methylöstra-3,5-dien-17ss-ol-acetat B28 3-Äthoxy- 1 9-nor-17a -pregna-3,5-dien-17ss-ol-acetat B29 3-Äthoxy-l9-nor-17a-pregna-3,5-dien-20-yn-17ss-ol- acetat B30 3-Äthoxy-21-methylene-19-nor-17a-pregna-3,5,20- trien- 1 7ss-ol-acetat B31 3-Äthoxy-21-ethynyl-19-nor-17a-pregna-3,5-dien-20 yn-17ss-ol-acetat B32 3-Äthoxy-1 3ss-ethyl- 1 7a-ethynylgona-3 ,S-dien- 17ss-ol- acetat B33 3-Äthoxy-17a,21-dihydroxypregna-3,5-diene-11,20- dion-21-acetat
Tabelle B (Fortsetzung) B34 <RTI
ID=5.1> 3-Äthoxy-11ss-17α,21-trihydroxypregna-3,5-dien-20- on-2 1-acetat B35 3-Äthoxy-9a-fluoro-llss,17a,21-trihydroxypregna-3,5- dien-20-on-21-acetat B36 3-Äthoxy-9α-fluoro-11ss,17α,21-trihydroxy-16ss- methylpregna-3,5-dien-20-on-21-acetat B37 3-Äthoxy-17α,21-dihydroxypregna-3,5-dien-11,20- dion-21-acetat B38 la,3 -Dimethoxy-17a,21-dihydroxypregna-3 ,5-dien 11 ,20-dion-2 1-acetat B39 3-Methoxy-9a, 1 lss-dichloro-17a ,2 l-dihydroxypregna-
1,3,5-trien-20-on-21-acetat B40 3-Methoxy-9a,1 1ss-dichloro-17a'2 l-dihydroxy-l 6a methylpregna- 1 ,3,5-trien-20-on-2 1-acetat B41 3-Methoxy-9α,11ss-dichloro-17α
;,21-dihydroxy-16ss- methylpregna-1,3 ,5-trien-20-on-2 l-acetat B42 3-Methoxy-9α-fluoro-17α,21-dihydroxy-16α-methyl- pregna-1,3,5-trien-11,20-dion-21-acetat B43 3-Methoxy-9a-fluoro-17a ,21-dihydroxy-16ss-methyl pregna-1'3,5-trien-1 1,20-dion-21-acetat B44 3-Methoxy-9a-fluoro- 17a,2 l-dihydroxy-l 6ss-methyl pregna-1,3 ,5-trien-1 1,20-dion- 17,2 l-diacetat B45 3-Methoxy-9a-fluoro- 17,2 1-dihydroxy- 1 6-methylene pregna- ,3,5-trien-1 1,20-dion-21-acetat B46 3-Methoxy-6a ,9a-difluoro- 17a,2 l-dihydroxypregna
1,3,5-trien-11,20-dion-21-acetat B47 3-Methoxy-6a ,9a-difluoro-17a-hydroxypregna-1,3 ,S-
trien-11,20-dion-17-propionat B48 3-Äthoxy-2 1-hydroxypregna-3,5-dien-20-on-acetat B49 3 ,3-Dimethoxy-17a-hydroxy-5ss-pregnan-20-on-acetat B50 3-Äthoxy-11ss-methyl-19-nor-17α-pregna-3,5-dien-
20-yn-17ss-ol B51 17ss-Hydroxyöstr-4-en-3-on-acetat B52 17ss-Hydroxy-5α-androstan-3-on-propionat
Beispiel 1
5 g Cortison-21-acetat-3-äthyl-enoläther (B37) wurden zu einer siedenden Lösung von 5,5 g Testosteron (A4) und 60 mg Pyridin-p-toluolsulfonat in 5000 ml Toluol zugegeben.
Das Gemisch wurde bei Rückfluss behandelt und das Lösungs- mittel wurde während etwa 40 min destilliert, dann wurden 0,6 ml Pyridin zugesetzt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck vollständig entfernt.
Der Rückstand wurde mit Methanol aufgenommen und filtriert und ergab 6,2 g von 17ss-(11',20'-Dioxo-17'a-hy droxy-21'-acetoxy-pregna-3',5'-dien-3'-yloxy)-androst-4- en-3-on mit F = 250-255 C. Durch weiteres Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol wurde ein F von 265 bis 268 C erhalten; [a]24 = +38 C (c = 1%, Dioxan).
Beispiel 2
4 g 1α,3α,3ss-Trimethoxy-5α-androstan-17ss-ol-acetat (B3) wurden zu einer siedenden Lösung von 4 g 3ss-Acetoxyandrost-5-en-17ss-ol (A10) und 120 mg Pyridin-p-toluol- sulfonat in 1500 ml Benzol zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss wärmebehandelt und das Lösungsmittel wurde während 150 min destilliert. Dann wurden einige Tropfen Pyridin zugefügt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck vollständig entfernt.
Der Rückstand wurde dann mit Methanol aufgenommen, filtriert und aus Methylenchlorid-Methanol kristallisiert; man erhielt 4,36 g 17ss-Acetoxy-5'a-androsta-1',3'-dien-3'-yloxy)-androst-5-en-3ss-ol-acetat mit F=223-229 C. Durch weiteres Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittelgemisch erzielte man 3,7 g des Produktes mit F von 230-233 C.
[a]24 = -8 C (c = 1%, Dioxan).
Beispiel 3
Ein Gemisch von 5 g Androstanolon-17-propionat-3,3dimethylacetal (B2) mit 5 g 3ss-Acetoxyandrost-5-en-17ss-ol (A10) in 30 ml Dimethylformamid wurde mit p-Toluolsulfonsäure behandelt und dann auf einem Ölbad bei 120-150 C während 40 min und hernach bei 180-200 C während 20 min erhitzt. Dann wurden einige Tropfen Pyridin zugefügt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck vollständig entfernt und der Rückstand wurde mit Methanol aufgenommen, es wurde filtriert und aus Methylenchlorid-Methanol kristallisiert; man erhieit 5 g 17ss-(17'ss-Propionoxy-5'aandrost-2'-en-3'-yloxy)-androst-5-en-3ss-ol-acetat mit F = 224-226 C. [ai24 = +3 C (c = 1%, Dioxan).
Gemäss dem in Beispielen 1-3 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden, in Tabelle I eingetragenen, Disteroidyl äther präpariert.
Tabelle I Beispiel Disteroidyläther F C erzeugt aus Nr.
4 17ss-(17'ss-Propionoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-androsta-
1,4-dien-3-on 215-218 A5 + B14
5 17ss-(17'ss-Benzoyloxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-androsta
1,4-dien-3-on 229-232 A5 + B17
6 17ss-[17'ss-(3"-Phenylpropionoxy)-östra-3',5'-dien-3'-yloxy] androsta-1,4-dien-3-on 210-213 A5 + B16
7 17ss-(17'ss-Propionoxyandrosta-3',5'-dien-3'-yloxy)-androst
4-en-3-on 195-198 mit A4 +B7
Erweichungs punkt 175
8 17ss-[17'ss-(3"-Cyclopentylpropionoxy)-androsta-3'-5'-dien- 175-177 mit A4 + B9 3' -yloxyj-androst-4-en-3 -on Er. bei 1700
9 17ss-(17'ss-Benzoyloxyandrosta-3',5'-dien-3'-yloxy)-androst- 265-268 mit A4 +Bg
4-en-3-on Er.
bei 250 10 17ss-(17'ss-Acetoxyandrosta-3'-5'-dien-3'-yloxy)-androst- 210-213 A4 + B6
4-en-3-on 11 17ss-(17'ss-Benzoyloxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-5a-androstan- 241-243 A7 + B17
3a-ol-acetat 12 17ss-(20'-Oxo-21'-acetoxypregna-3',5'-dien-3'-yloxy)-androst- 215-218 mit A4+B48
4-en-3-on Er. bei 210 13 17ss-(17'-Oxoandrosta-3',5'-dien-3'-yloxy)-androst-5-en- 208-212 A10+B5
3ss-ol-acetat Beispiel Disteroidyläther F C erzeugt aus Nr.
14 17ss-(17'ss-Acetoxy-17'a-methylandrosta-3"5'-dien-3'-yloxy)- 202-204 A4 +Blo androst-4-en-3-on 15 17ss-(17'a-Acetoxy-20'-oxo-6'-methylpregna-3',5'-dien- 240-243 A12 + B22
3'-yloxy)-östr-4-en-3 -on
16 17ss-(11',20'-Dioxo-17'α-hydroxy-21'-acetoxy-pregna- 272-274 mit A4 +B38
1',3',5'-trien-3'-yloxy)-androst-4-en-3-on Er. bei 265
17 17ss-(11',20'-Dioxo-17'α-hydroxy-21'-acetoxy-pregna- 252-255 mit A12+B38
1',3',5'-trien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on Er. bei 235
18 17ss-(17'ss-Acetoxy-5'α-androsta-1',3'-dien-3'-yloxy) 208-211 A3 +B3
5a-androst-1-en-3-on
19 17ss-(17'ss-Acetoxy-5'α
;-androsta-1',3'-dien-3'-yloxy)- 178-181 Ag + B3 5α-androst-1-en-3ss-ol-acetat 20 17ss-(17'a-Acetoxy-20'-oxopregna-3',5'-dien-3'-yloxy)- 262-264 A1 +B21 5a-androstan-3-on 21 17ss-(11'ss,17'α-Dihydroxy-20'-oxo-21'-acetoxy-pregna- 268-272 mit A12+B34
3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on Er. bei 255
22 17ss-(17'ss-Acetoxy-5'a-androst-2'-en-3'-yloxy)-5o-androstan- 217-220 A1 + B1
3-on 23 1 7ss-(17'ss-Acetoxy-5'a-andrort-2'-en-3'-ylozy)-Saandrost- 201-205 A3 + B1
1-en-3-on 24 17ss-(9'α
;-Fluor-1 1'ss' 17'a-dihydroxy-20'-oxo-2 '-acetoxy- 274-276 mit A12 + B36
16'ss-methylpregna-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on Er. bei 270
25 17ss-(9'α-Fluoro-11',20'-dioxo-17'α-hydroxy-21'-acetoxy- 240-243 mit A12+B43 16'ss-methylpregna- 1 ' ,3 '-5' -trien-3'-yloxy)-östr-4-en-3 -on Er. bei 227
26 17ss(9'α-Fluoro-11',20'-dioxo-17'α,21'-diacetoxy-16'ss-methyl- 192-196 A12+B44 pregna- 1 ,3',5'-trien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on
27 17ss-(1 7'ss-Acetoxy-5'a-androst-2'-en-3'-yloxy)-androsta- 240-243 As + B1
1,4-dien-3-on
28 17ss-(17'ss-Acetoxy-19'-nor-17'α
;-pregna-3',5'-dien-20'-yn- 221-224 A10+B29
3'-yloxy)-androst-5-en-3ss-ol-acetat
29 17ss(17'ss-Propionoxyöstra-3'5'-dien-3'-yloxy)-5α-androst-2-en 190-193 A11+B14
Beispiel 30
12 g 1 9-Nortestosteron- 17-propionat-3-äthyl-enoläther (B 14) wurden zu einer siedenden Lösung, die 12 g 19-Nortestosteron (als) und 0,8 g Pyridin-p-toluolsulfonat in 91 ml Toluol enthielt, zugesetzt. Das Gemisch wurde bei Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel wurde während etwa 55 min destilliert. Dann wurde 1 ml Pyridin zugefügt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck vollständig entfernt. Der Rückstand wurde mit Methanol aufgenommen und filtriert und ergab 16,35 g 17ss-(17'ss-Propionoxyöstra-3',5'- dien-3'-yloxy)-östra-4-en-3-on mit F = 177-184 C.
Nach weiterem Umkristallisieren aus Äthylenchlorid-Äthanol betrug der Schmelzpunkt 185-188 C; [a]D24 = 91,50 C (c = 1%, Dioxan).
Gemäss dem oben angeführten Verfahren wurden die folgenden Disteroidyl-äther präpariert (Tabelle II).
Tabelle II Beispiel Disteroidyläther F C erzeugt aus Nr.
31 17ss-(17'ss-Benzoyloxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on 255-258 A12+B17
Erweichungs punkt bei 2450 32 17ss-[17'ss-(3"-Phenylpropionoxy)-östra-3',5'-dien-3'-yloxy]- 207-210 A12 + B16 östr-4-en-3-on 33 17ss-(17'ss-Lauryloxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on 121-123,5 mit A12+B15
Er. bei 115 34 17ss-(17'ss-Propionoxyandrosta-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr- 178-180 A12+B7
4-en-3-on 35 17ss-(17'ss-Propionoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-androst- 198-200 A4 + B14
4-en-3-on 36 17ss-(17'ss-Acetoxy-19'-nor-17'a-pregna-3',5'-dien-20'-yn- 151-153 A4 +B29
3'-yloxy)-androst-4-en-3 -on 37 17ss-(17'ss-Acetoxy-19'-nor-17'α
;-pregna-3',5'-dien-20'-yn 194-197 mit A12 + B29
3'-yloxy)-östr-4-en-3-on Er. bei 1600 38 17ss-(20'-Oxo-l9'-norpregna-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr- 173-176 A12+B25
4-en-3-on 39 17ss-(17'ss-Acetoxy-17'a-methylöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)- 213-215 mit A12 + B27 östr-4-en-3-on Er. bei 2050
Beispiel 40
Ein Gemisch von 2 g 17ss -Cyclopent- 1' -enyloxy)-androst- 5-en-3ss-ol-acetat (A17) und 2 g 19-Nortestosteronacetat (B51)in 20 ml Dimethylformamid wurde mit 20 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt und dann auf einem Ölbad auf 120 bis 150 C während 40 min und hernach bei 180-200 C während 30 min erhitzt.
Während dieser letzteren Zeitspanne wurde ein kleiner Stickstoffstrom in das Reaktionsgemisch durchperlen gelassen, dann wurden einige Tropfen Pyridin zugefügt und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt; der Rückstand wurde dann mit Methanol aufgenommen und filtriert. Man erhielt 1, 28 g 17ss-(17'ss Acetoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-androst-5-en-3ss-ol-ace- tat mit F = 220-226 C. Nach weiterem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol erhielt man 1,1 g der Verbindung mit F = 230-233 C; [a]24 = -1130C (c = 1%, Dioxan).
Auf die obige Weise wurden hergestellt: 17ss-(17'ss-Propionoxy-5'a-androst-2'-en-3' yloxy)-androst-5-en-3ss-ol-acetat (aus A17 + B52) F= 224-226 C 17ss-(17'ss-Propionoxyandrosta-3',5'-dien-3'yloxy)-androst-5-en-3ss-ol-acetat (aus A17 + B7) F = 224-227 C
Beispiel 41
1 g 17ss-(17'ss-Propionoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy) östr-4-en-3-on (Beispiel 30) in 50 ml Methanol und 25 ml Methylenchlorid gelöst, wurden zu 7 ml einer 5%igen äthanolischen Kaliumhydroxidlösung zugegeben und während etwa 4 h in einer Stickstoffatmosphäre bei Rückfluss erhitzt.
Nach Einengen unter vermindertem Druck wurde das Gemisch in Wasser geschüttet und man erhielt 17ss-(17'ss-Hydroxyöstra- 3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on in Form eines weissen Feststoffes, welcher, nach Umkristallisieren aus Äthylenchlorid-Methanol, ein F = 250243 C aufwies; [a]D24 = 950 C (c = 1 %, Dioxan).
Dasselbe Verfahren wurde zur Herstellung der folgenden disteroidylfreien Alkohole verwendet:
Beispiel 42 17ss-(17'ss-Hydroxyandrosta-3',5'-dien-3'-yloxy)- androst-4-en-3-on (F =241-243 C) durch alkalische Entacylierung der Verbindung von Beispiel 10 und
Beispiel 43 172-(17'ss-Hydroxy-17'α-methylandrosta-3',5'-dien- 3'-yloxy)-androst-4-en-3-on (F = 180-182 C) durch Hydrolyse der Verbindung von Beispiel 14.
Beispiel 44
Eine Lösung von 1,86 g 17ss-(9'a-Fluor-11',20'-dioxo- 17'a-hydroxy-21'-acetoxy-16'ss-methylpregna-1',3' ,5'trien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on (Beispiel 25).in 90 ml Tetrahydrofuran und 90 ml Methanol, die unter Stickstoff gehalten wurde, wurde mit 1,86 ml von 1M Methanollösung von Natriummethoxyd gehalten. Nach Rühren bei Zimmertempera- tur während 20 min wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und filtriert. Ein Kristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol ergab 17ss-(9'a-Fluor-11',20'- dioxo-17'α,21'-dihydroxy-16'ss-methylpregna-1',3',5'- trien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on mit F = 259-262 C; [a]D24 = -68 C(c = 1%, Dioxan).
Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:
Beispiel 45 17ss-(l l'ss,17'a,21'-Trihydroxy-20'-oxopregna-3',5'-dien- 3'-yloxy)-östr-4-en-3-on (F bei 173-175 C (Zers.) aus der Verbindung von Beispiel 21 und
Beispiel 46 17ss-(9'a-Fluor- l l'ss ,17'a ,21'-trihydroxy-20'-oxo- 16'ss-methylpregna-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on (Fbei 194-200 C) aus der Verbindung von Beispiel 24.
Beispiel 47 a) Zu einer Lösung von 2 g 17ss-(17'ss-Acetoxy-5'a androst-2' -en-3'-yloxy)-5a-androstan-3-on (Beispiel 22) in 100 ml Methanol und 50 ml Tetrahydrofuran wurden 7 ml einer 10 %igen Kaliumcarbonatlösung zugegeben. Das Gemisch wurde bei Rückfluss während 1 h gehalten; danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, es wurde Wasser zugesetzt, das Produkt wurde filtriert. Durch Umirristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol ergaben sich 1,5 g 17ss-(17'ss-Hydroxy-5'a-androst-2'-en-3'-yloxy)-5aandrostan-3-on mit F bei 257-260 C; [a]D24 = +63 C (c = 1 %, Dioxan).
b) Auf dieselbe Weise erhielt man 17ss-(17'ss-Hydroxy 5'α-androst-2'-en-3'-yloxy)-5α-androst-1-en-3-on mit F bei 243-246 C aus der Disteroidylverbindung von Beispiel 23.
Beispiel 48 3 -Äthoxy-l 7a-methylandrosta-3 ,5-dien-17ss -ol-acetat (Blo) wurde mit 3ss -Acetoxyandrost-5-en- 17ss -ol (Ato) gemäss dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren, zur Umsetzung gebracht und man erhielt 17ss-(17'ss-Acetoxy-17'a methylandrosta-3 , 5-dien-3' -yloxy)-androst-5 -en-3ss-ol-ace- tat. Durch alkalische Entacetylierung unter den in Beispiel 47 beschriebenen Bedingungen gelangte man zum 17ss-(17'ss Hydroxy-17'a -methylandrosta3',5 '-dien-3' -yloxy)-androst- 5-en-3ss-ol mit F = 232-235 C; [a]D24 = -74,5" C (c = 1%, Dioxan).
Beispiel 49
3 g 17ss-(17'ss-Hydroxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr- 4-en-3-on, hergestellt gemäss Angaben von Beispiel 41, wurden mit 9 g Bernsteinsäureanhydrid in 60 ml Pyridin behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 60 C während 48 h gehalten, dann in Eiswasser geschüttet und das Produkt wurde, durch Zugabe von verdünnter Chlorwasserstoffsäure ausgefällt. Nach Extraktion mit Äther und Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man 2,85 g 17ss-(17'ss-Hemisuccinoxyöstra-3',5'-dien-3'-yloxy)-östr-4- en-3-on, das nach Umkristallisieren aus Äther ein F von 175-180'C(Zers.) zeigte; [a]D24 =89 C (c = 1%, Dioxan).
Auf dieselbe Weise wurde aus der Verbindung von Beispiel 42 17ss-(17'ss-Hydroxyandrosta-3',5'-dien-3'-yloxy)androst-4-en-3-on-hemisuccinat mit F bei 227-230 C und mit einem Erweichungspunkt von 132-134 C hergestellt.
Beispiel 50
Eine, 1,4 g 17ss-(9'a-Fluor-1 1"20'-dioxo-17'a-21'- dihydroxy- 16'ss -methylpregna- 1' ,3',5'-trien-3 '-yloxy)-östr4-en-3-on, aus dem Beispiel 44, und 4,2 g Bernsteinsäureanhydrid in 42 ml Pyridin enthaltende Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Das Gemisch wurde dann in 500 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttet und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt.
Danach wurde der Rückstand aus Methylenchlorid-Methanol kristallisiert, und man erhielt 940 mg an Kristallen von 17ss-(9'a Fluor-11' ,20'-dioxo-17'a-hydroxy-21'-hemisuccinoxy-16'ss methylpregna-1',3 ',5'-trien-3'-yloxy)-östr-4-en-3-on, mit F = 197-201 C (Zers.); [a]D24 = -44 C (c = 1%, Dioxan).
Es soll bemerkt werden, dass das Bernsteinsäureanhydrid in obigem Verfahren durch ein Anhydrid anderer mono- oder di-carbon organischer Säuren, einschliesslich Essig-, Propion-, Butter-, Valerian-, Oenanth-, Capron-, Benzoe-, Malon-, Phthal-, Glutar- und anderer Säureanhydride, wobei die ge wünschten Ester der entsprechenden Disteroidylverbindung erhalten werden.
Beispiel 51
In einem mit einem Stopfen versehenen Kolben wurden 0,731 g wasserfreies Pyridinsulfat mit 9,4 ml wasserfreiem Pyridin und 0,42 ml Essigsäureanhydrid versetzt und das Gemisch wurde während 30 min gerührt. Danach wurde eine Lösung von 1 g 17ss-(17'ss-Hydroxyöstra-3',5'-dien-3'- yloxy)-östr-4-en-3-on in 10 ml Pyridin zugefügt und das Gemisch wurde unter Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten. Der Inhalt des Kolbens wurde dann unter vermindertem Druck bei 40 C abgedampft; der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen, auf ein pH von 11-12 mit einer 5 %igen wässrigen Natriumhydratlösung gebracht und nacheinander angewandten Portionen von n-Butanol extrahiert.
Nach Entfernen des Lösungsmittels durch ein kurzes Erhitzen wurde der Rückstand mit Äther aufgenommen und ergab 1 g 17ss (17'ss-Hydroxy-östra-3' ,5 '-dien-3' -yloxy)-östr-4-en-3 -on- sulfat in Form des Natriumsalzes, welches aus Methanol- Di äthyläther gereinigt wurde. [a]D24 = -82,6 C (c = 1%, Äthanol 950 C). Beispiel 52
Zu einer Lösung von 0,1 ml redestilliertem Phosphoroxychlorid in 5 ml Pyridin wurde, bei -25 C unter Rühren, eine Lösung von 400 mg 17ss-(9'a-Fluor-11'-20'-dioxo-17'a,21'- dihydroxy- 16'ss methylpregna 1 ' ,3',5 '-trien-3 '-yl-oxy)-5a- androst-1-en-3-on in 5 ml wasserfreiem Pyridin zugesetzt.
Zu dem sich gebildeten Dichlorid wurden 20 ml Wasser langsam zugefügt, wobei die Reaktionstemperatur auf etwa -10" C gehalten wurde. Das Gemisch wurde dann bei Zimmertemperatur während 10 min stehengelassen und das Pyridin im Vakuum, ohne Anwendung einer äusseren Wärmequelle, entfernt. Der Rückstand wurde mit Wasser aufgenommen und es wurde eine Natriumbicarbonatlösung sorgsam zugegeben, bis das Gemisch einen pH 7 erreichte. Nach Extrahieren mit Chloroform wurde die wässrige Phase unter Vakuum bis zur Trockene konzentriert.
Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und, nach Zugabe zu der methanolischen Lösung eines 1: 1-Gemisches von wasserfreiem Äther und absolutem Äthanol, erhielt man 17ss-(9'α-Fluor-11',20'-dioxo-17'α,21'- dihydroxy- 16'ss-methylpregna- 1',3 ' ,5' -trien-3'-yloxy)-5ss- androst- 1-en-3-on-21'-dinatriumphosphat.
Beispiel 53
Die Verbindung von Beispiel 16, d. h. 17ss-(17'a-Acetoxy-20' -ozo-6' -methylpregna-3' ,5'-dien-3'-yloxy)-östr-4 en-3-on wurde mit 0,4 g Natriumborhydrid in 30 ml Tetrahydrofuran, das 2 ml Wasser enthielt, behandelt. Nach Halten über Nacht bei Zimmertemperatur und unter zeitweiligem Rühren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, es wurde dann Wasser zugesetzt und das Produkt wurde filtriert. Nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid Methanol erhielt man 17ss-(17'a -Acetoxy-20'-oxo-6'-me- thylpregna-3' ,5'-dien-3' -yloxy)-östr-4-en-3ss-ol. [a]D24 = -128 C (Dioxan).
Indem 17ss-(9'a-Fluor-1 1"20'-dioxo-17'a,21'-diacet- oxy- 16'ss-methylpregna-1 ' ,3' ,5' -trien-3' -yloxy)-östr-4-en3-on dem obigen Verfahren unterworfen wurde, erhielt man das entsprechende 32-Hydroxy-Derivat im Gemisch mit 17ss (9'a-Fluor-l l'ss,17'a,21'-trihydroxy-20'-oxo-16'ss-methyl- pregna- 1' ,3' ,5'-trien-3' -yloxy)-östr-4-en-3ss-ol.
Beispiel 54
Zu einer wasserfreien siedenden Lösung bestehend aus 2,5 ml Cyclohexanon-diäthylketal und 20 mg p-Toluolsulfonsäure in 700 ml Benzol wurden 2 g 17ss-(17'ss-Hydroxy-5'a androst-2'-en-3'-yloxy)-5a-androstan-3-o beschrieben in Beispiel 47, Teil a, zugesetzt. Das Gemisch wurde dann, unter rascher Lösungsmitteldestillation, während etwa 40 min erhitzt, dann wurde 1 ml Pyridin zugefügt und das Lösungsmittel wurde vollständig unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Methanol-Äther aufgenommen, filtriert und aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisiert und man erhielt 1,7 g 17ss-[17'ss-(Cyclohex-l"-enyloxy)-5'a- androst-2'-en-3'-yloxy]-5α-androstan-3-on, mit F bei 148 bis 153 C (Zers.); [o]24 = +10 C (c = 1%, Dioxan).
Gemäss dem oben beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Disteroidyl-äther-Derivate erzeugt (Tabelle III):
Tabelle III Beispiel Nr. Disteroidyläther F C erzeugt aus 55 17ss-[17'ss-(1"-Phenylprop-1"-enyloxy)-5'α- 145-146 Verbindung von androst-2'-en-3' -yloxy]-5a-androstan-3-on Beispiel 47, Teil a, durch Reaktion mit Propiophenon diäthylketal 56 17ss-[17'ss-(n.Hex-l"-enyloxy)-5'a-androst-2'- 135-143 Verbindung von en-3'-yloxyj-5a -androstan-3-on Beispiel 47, Teil a, durch Reaktion mit Hexaldehyd diäthylacetal 57 17ss-[17'ss-(2'-Methylbut-1"-enyloxy)-5'α
;-androst- 168-170 Verbindung von 2'-en-3'-yloxy]-5a-androstan-3-on Beispiel 47, Teil a, durch Reaktion mit 2-Methyl butyraldehyd diäthylketal 58 17ss-[17'ss-(Cyclopent-1"-enyloxy)-5'α-androst- 163-171 Verbindung von 2'-en-3'-yloxy]-5a-androstan-3-on Beispiel 47, Teil a, durch Reaktion mit Cyclopentanon diäthylketal 59 17ss-[17'ss-(Cyclooct-1"-enyloxy)-5'α-androsta- 197-202 Verbindung von 1',3'-dien-3'-yloxy]-5α-androst-1-en-3-on Beispiel 47, Teil b, durch Reaktion mit Cyclooctanon dimethvlketal