DE1568702A1 - Verfahren zur Herstellung neuer 19-Nor-steroide - Google Patents

Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E.Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.

PATENTANWÄLTE

TELEFON: SAMMEL-NR, 22 5341 8 MÖNCHEN 2,

TELEX 529979 BRÄUHAUSSTRASSE 4/111

TELEGRAMME: ZUMPAT
.POSTSCHECKKONTO; MÜNCHEN 91139

Bankkonto: Neue vollständig« Anmeldongsunterlagen

BANKHAUS H. AUFHÄUSER

52/zö

Östrane Teil 5

Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex, England

Verfahren zur Herstellung neuer 1-9-lio-r-steroide.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 19-Nor-steroide.

Es wurde gefunden, daß 19-Nor-steroide mit einem Pluoratom in der 11ß-Stellung von pharmakologischem Interesse sind, insbesondere hinsichtlich ihrer progestatiTen

Diese Verbindungen sind bis j etat nicht beschrieben. Einige der Verbindungen besitzen androgene und/oder anabolische Aktivität» Das Vorhandensein eines aliphatischen Substituenten in 17<*-Steilung, insbesondere einer Äthiny!gruppe, verleiht im allgemeinen progestative Aktivität.

009821/185«

BAD OBIG«**¹·

ι S 6 8 7 O

9a~wnsubBtituior-te 11ß«-3?luor~19-Eor-s1;esO5.ae stellen neue Ver« b indungen flar und biläen ο in Horlaaal vorliegender Erfindung„

Die Steroide können verooliiödene Rinsßubstitusnten tragen, beispielsweise in 17-Stelluag _ei_no hydroxylgruppe , eine gösoliütste I3iydro3cylgruppG_f eins Oiiogmxipo oder eine geschütate Oxogruppc. oder eine ali})iiatißchG, araliplmti&che, Acetyl- oder AcyloEy-■ acety!gruppe in Gegenviari; oder AbweooQheit einer HydroxyI- oder gesclititsteu Eyoro^Igridppej in 3-StellU'iig sine Os:o~₉ geschütiste O^o-ρ Hydroxyl- odor geschütsto Hj'flrosylsr-uppo uow· Die Steroide können Soppalbi&dunsen atifv^eisen; baicpioloweioe kann der Ring A vol!ai?üi»atiüGii üoin odöj? er ia^nu Soppclbindungen in der 1_f2-StelluTJ;5 mid/cdor dos? 4„ 5-Stolluns e»ufi;sisen_o Dsr Ring B kann ebenfalls imgecättigt OQiYLt beispiolovroiae mit Qinor in der 5#6-Stejl

Wenn Aoyloxygxuppon afö?enoM sind,, können öieoe oubstltuiertc oder unoubsftitu.iortö aJ.ii,hf\ticßiiG_f cyeloallrlKitisclie, aralipliatifj^lie oder arylJ.ociio Aeyio^yßxnappen ßein,. beiapxelsweiso Aceto:;/-, Ilosai^-drobijniioylosy-, ß-Pheaylpropionylo^- oder

BAD ORIGINAL 009821/18 56

Eu anderen gQEichttteten Hyüi'c»;y3g;iruppen ßohifößn Ätlvisr, &ei0pioli3~ veioe Allcoxygruppen rait 1 Ms 5 Kolaleixotoffatomen» oder Aralkoxy- oder Arjrloxygruppen,. inaböGoiii'.sre Ax^lraethoyiygsmppen wie Beny.yloxygruppen₀ Ζ« gescfciitstan Oxogi^uppon gehören Ketalgruppciif liolaplelßyöiße A-khylecdiosygiuppan uad EnolÜthsrgruppen, wie

Die aliphctiochcii Gruppen, (lic in eier 17-^toll\uig vorliegen ■

können_r enthalten vorangßv.'eine 1 bio 9 un« geeißnetorweiße 1 bis. 8 Kohlenntoffateac und können boiopiolov/ei.jo ßul)3tittxiert sein oder UnaUtti&u&g auii-zsißenc Zn Su"butituenl;en, v^ie anwesend sein kttanen, gehören beiopielDv/oioe HslogenatoisOi belGpiolBueioe CMor₅ oder Hyöroxy- oder Acylo^gruppono Zu braucUImrew aliph&tischcn SubBtituenton gehören no Methyl-·, A'thyl-, Piopyl-, Allyl-, Äthinyl-,

on usvr·

Zu beaondo3?s brauchbaren eriiiTdungBgeisaBen Sto/.Oiden ßehUren die 9c-unf3ubatituierten 5-θ3:ο-Δ -Hß-fluor-i^nor-steiOide und von diesen ist ύεο 11ß"Fluor°öBtr~4-eji~'3,17--dion sowohl W£,-jen seiner androgencn Alctivität eis auch v;egon neiner Verwendbavkeit ale ZwiechenprcdVikt bei der Heratelluiis von verwandtiin Verbindungen mit anderen Substltueaten in der 3- und/oder 17»SteJLUins besonders interessant. Wie oben bereite angegeben, aind alipbatische

0 09821/1856

BAD

SubntJ tu- ivfcon in

im al IgCE ninr.'i} branokhav_t mi dew iitij.clftil tät au ν«, rl πί hon.

'iK'iiiaaei' *i;i nc-hr- au«o;vriGWi?e1;i5rinif(in f.^«"pliai'f«a_r die ο in ot'-or

phantasei iiBchea Sv&sar oder Bin^tinittcl WHfl/odor cine*? oJf.j; mehreren uoitoren

enthalter. Verfcindungen nit progantationeller AktiTritÜ"-:; ld.fimm

te^'si.oo in Tii/'bi.tvJnos nit oinera odor nohrox'or». mit ÖDtrcgoner AlrfeiriiU*·. for.iiulio.i •!/(•r

Die ZucoD :isnnc?twunden liegon voi-V^gcvieiso in Fern von J}or?*c?."t'usö^:- einlioitei _f boJopicr-im^jiiJG TaIiIGt^pXi₉ Kapseln, Arapnllori tflci¹ Supponiti rien vor unS küansn "boi rtfclmietee Gelation_f Mil'tvuc_t Stärke, 2α3ΐΣ, I!a2neeii?"i0ti/aw?,t_f Uyclricrtco (33L, ein Polj.'ßX;,3 « λ_{ eine SupiOoitoriia^ruu^^iiG, sto^'lcOf pyragenjfreioa Vuif;BO)^r _t porenterel vcrty-'äelichc Ö5.g odor andere nichtwäßrlr;e U' oder ulhsl-fcigt: it;ulöioaoa oflor Sii^pensiono-,, DiDpj:.aioue»» StabilioieruR^o-, Eaulgieisittel, lüslich C5cii€K(lo Mittel Paffexaiitel

009821/1856 bad original

Dio neuen orf indungsgGmiioon Sberoido Jcömion in libliclior Ue Um horgonfcolifc uerdon. GumHß einom \/ei boron Hortanal dor vorliogendon Erfindimr; χτίνύ. ein Vorfahr on ζην Hsr~ abollim;; von 1 lß~JPluor~i9~nor-nb.ei?oidim gsnohaffen, bei dom üln Mot-HydiOsy-ig-not'-aboroid aifc ο inen Reagano dor ttllgemülnen Formel I

¹ I I

ir - ο - σ

IL, F R

Die i/lUücioruDssmibtel dor obiisoo. aligemeinea Formal iimfaonon Kr-(2-Chlor-1, 1,2-brLfluo3:lifchyL)«dläbliyJ.aiain, IT-C i, i ,2,2-TiJbcaf Uioräbhyl)-diiibhylarain, H-(2-0hlor--1 _f 1,2-

-l, 1,2-briCluoi?-

Π09Η? I / 1 B 5.6

BAD

ub wird, uorin Ri und U₁^v die ^Loich üdor rei'ßcliionoLn komiöii, Alkylgruypen iaib 1 bis 5 KohLonnfcoffiife«i!K5ii üdü£ ArallQrl- odör Arylg2?uppcni uilor uunminon mifc dam Hfcickfjbon'a&om, an daß sie ßöbmiden sind, ülnon hofcarocyclloislioii Rösfc, der gegebönonfalla woifcero HofcQro~ abomn enilialfcon kann,
Rt OIiLoj? odor Fluor und
R, Chlocj Fluot» odör eins Trifluoi'mobhylßiiuppu bsilöufcen.

UbhyiMipi?opylamJUi_f 1[-(2-OhIOi?-1,1 _f2-fcrmuor£bhyl)-"dl-Lnobufcy lnmiii, 11-(2-ChLose-1,1 _>2~fcpLi*LuoriXfeh7]L)"dloofcyloiain, li-(2"01ilot'-l, 1-,2-brlfluoriifchyl)-mofchylIUliyliuain, ll~(2_t2-DißiiLov-1,1-ilUiuoijiibhyi) -lUtifchylwain, ΙΓ-( 1,1,2,3,3,3-HoxuL'luorpropyl, -diäbhylaialu, lf-( 1,! ,2,2-i*Qti*afluorllb]3yl)-illinopL'opylamlii and tltHY;IuIüheii» Öao HifcboL doi? VJalil ist ir-(2-ÜhLor-I, i ,2-bcLf Uioriibhyl)-dittthylamln.

Din L'Lnüi'IomingiJEilb-feoL dar? obon angegebenem tillßomolnon PοLTiH L ii Lud bcroLbn /onrsiidat uordeu, uiii HydroxyijriwpQii duL¹Ch iPluoraboma au ornobzaii, jedoch habon auf dom /JbOL¹Ol l{5tib Li) b dL» ToL'nuoh», dia Jlci-ilydroKjgruppEi duroh im OVBQbKuIi₁ Im uLIgomolnou zu liLlininLarimr; und

mn 9» 1 J-unsüöübbigban iTorbiiidiingon als Haupbproiliücb gofilhcfc, DIg bin jobsfe boi dioner Roaktion. verv/üiidöbon Äuogaiiiioabo^oLiio habon eino aaijulare Hsbhy!gruppe in dor iö-Sbelluiifi hnnouima und en wird nn^onozsmiGn, daß dlüns irL'uppo don Lauf dir iloalccioa v/ossafclieh ila dio Hörtkbion dor obly_tQn FluoriGrungasiifcfccL mib ry-19-no l"-b fco ro Ld :m dLu gmvlbm«hco Fluoirvcrbinaunig in guber Auobeube arglbb.

f) O 9 B I 1 / 18 5 6 ^BAD

156870?

Die i'3j\oi/ierTm^ v/irri Tor^ii^r^alne in !»öBtxrftRirdtteli «!α« ißt ,Icftaa IiGiUttjpjyii;·';«!, oao ninlit mit fiom jtO^iorierim^iVtuJrttijl v^e^ici/t _P iKidDXi^-Xfi-wGiy:?· uu<l .ali^haiiiinhe

Xther-utttl icrtiih'o .ÜLkcko'ii

Aceton» /.c<ü"^:;c>

iiiativliitJias, i:.-Jmi-o?iol_f t.-iitylalLoäd:¹ und iUiitfloIohon,;-I)u (Tiο /λϊ?ϊΗ?ΐί:ί?οίιοΤο litfuj.vi mn $orlttfr filgif: iü nicl)i--}u)ltti(in 5iü<.;u5^iffcfiti (ün lösli.ch OiHi₅, ißt ein

V/enn nicht Keitero Iluoxi i>b.«tiiu(-iiio flöllton die anCaaga in d»rir Btcroirl vro gruppen, (soechtitüt worden. '"i»ci3pieXi'.u^fßi,8ö diircn

Beeondora bevoxtjvgie AuBg&^r.verliicn.imson sied die «Jc-•tituierten He-Hydroxy-J-oxo-ii-ig-nor-steroide, voa äieeen ist deo 1iti«5ydrosy~Östr-4-ez»-3_t17-öioii im Hinblick auf die Wichtigkeit der entsprechenden Iiß-Fluorverfcinduag von besonder es XTtereooe₀

009821/1856

Die 11ßHäydroxy-19-nor-eteroide können in üblicher Weise hergestellt werden. So kann beispielsweise die 1 to-Hydroxygruppe in ein 19-Hor-steroid ohne Substituehten in -11 -Stellung durch mikrobiologische Methoden eingeführt werden, beispielsweise unter Verwendung von Organismen wie Aspergillus ochraoeus und Rhizopus nigricans·

Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der als Ausgangs-A Verbindungen verwendeten 11of-Hydroxysterolde ist die Umsetzung eines 9*-Dohydrosteroids mit Diboran und anschließender Umsetzung des so gebildeten Borkomplexes mit beispielsweise alkalischem Wasserstoffperoxid. Das Diboran kann in situ durch Umsetzung eines Borhydride, beispielsweise eines Alkalimetallborhydrids, und einer Lewis-Säure, wie BF*, erzeugt werden, jedoch wird das Diboran vorzugsweise außerhalb hergestellt« wenn diese Reagentien unerwünschte Reaktionen mit anderen vorliegenden Gruppen ergeben. Die Verwendung von außerhalb hergestelltem Diboran ißt beieplelsweise bei der Verwendung von 17-Xthylenketalen bevorzugt. Bestimmte Gruppen können durch das Diboran reduziert werden, beispielsweise eine 17-£otogruppe, und wenn eine solche Reduktion unerwünscht ist, sollten diese reduzierbaren Gruppen erst geschützt wordon. Ketogruppen können zweokoäBigerweise für diesen Zweck in Ketale überfuhrt werden.

001821/1856

BAD ORIGINAL

Die Diboranreakbion kann mit dem 9-»Kehyaro-19-sior«s-üöroid durchgeführt werden, das dem Hsi-Hyfeosystoroid entspricht, das für die Pluorierungsreaktion benötigt wird* und sie kann in einer fsnüiqren Stufe durchgeführt werden, l/essa die Herst ©llung τοπ

erwünscht ist_r ist es besonders sswockmäßig,, von 9-3 östran~3~äthsra mit einem aromatischen Ring A aussagen©»..

Durch Uiasetaung derartiger aroiaatischer Steroide mit Diboran ₉ wie Olsen beschrieben, und Oxydation des Produkts ύ ©rMit »ma den entsprechenden 1

der in das gewünscht© 3

diirchEediürfeionffiit einem AUsälimetall oder einem Erdailcali-

metalls voriaugsvfeise mit Mthiioa, in flüssigem Ammoniak in Gegenwart ©iner Subatans, die in flüssiges Ammoniak Protonen frei sot Kt₉ beispielsweise einen Alkohol, i^age wandelt werden kann. Anechließend wird sur üavrandlimg der 3-Enoläthergruppe in das Keton sauer hydrolysiert, Bs Wwien primäre, sekundäre oder tertiäre Alkohole verwendet werden» beispielsweise ltlianol odor t.-Butanol, wobei letsterer besonders ¥i3?ksajoi ist. Der entsprechende A *^J* '-3-Äther wird sueret ans dem aromatischen ^-Xther gebildet _? jedoch wird ßsr 3~A*ther bsi der Isolierung des Produkts in Kyclroayl umgewandelt und eine XJmlagerung ergibt das benötigte A^-J-Osor-steroid. Es ist möglich, eine geringere lioage des entsprechenden 3-OxQ-A -eteroids,

009821/1856

das die Ketoiorm deeΔ * ^ '-3-Hydroxysteroids darstellt, daa das anfängliche Hydrolyseprodukt deoA ·"' ^-3-ithers ist, 5SU isolieren.

Wenn Gruppen anwesend eind, dio durch irgendeines der obigen Reagentien beeinflußt werden» ist es erwünscht, diese eingangs zu schützen. So ist es beispielsweise bei der Herstellung der bevorzugten Verbindung 11ß-IPluoröstr-4-en~3»17-dion besonders swoclaaäßig, von einem 9-Dehydro-östronäthor, beispielsweise, dem Hethyläther, auszugehen, jedoch ist es zuerst bevorzugt, die 17-Oxogruppe, beispielsweise durch Eetalbilduns, au schützen. Sonst wird bei der Ketall/AmsionialcreduktiOii oder der Diboranrealction die 17-O3cogruppe sum Hydrooiyl reduziert und eventuell v/ird bei der Pluorierungsrealction sin KLuoratom in 17-Stellung eingeführt, das unerwünscht ist.

Der bevorsugte Weg vom S-Bahydro-Sstronmethyläther sum 11ß-Pluor»östr-4-en-3p17-dion ist im folgenden Roaktionsschema wiedergegeben:

BAD ORtGlNAL

0 09 821/1856

Ibüö7ü4

(IXI)

KO

(IV)

(TO)

001121/1856

Der 9-Dehydroäther I wird in sein Ketal II, beispielsweise durch die Umsetsung mit Xthylenglykol in saure» Medium umgewandelt. Die Verbindung II in ihrer optieoh aktiven Form ist bisher nicht beschrieben worden.

Die Verbindung II kann dann in die Hof-Bydroayverbindung III durcli Umsötaungmit Diboran und Oxydation», beispielsweise mit alkalischem Wasserst offperoayd, wie oben beschrieben, umgewandelt werden» Die Verbindung III 1st ebenfalls neu. , -

Die Verbindung III wird dann mit lithium in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkohols umgesetzt, um nach saurer Hydrolyse hauptsächlich das 3-Ozo-^lt-ßteroid V, gemischt mit einer geringeren Monge des 3-0χο«Λ ^ steroide VI su ergeben. Die Verbindung VI ist eine neue Subs tans. Sa wird vermutet, daß das 5-4!ethO3Qr-54f steroid IV als Zwischenprodukt gebildet wird» jedoch wird bei der Hydrolyse der 17-Kotalgrappe auch die J^sthoagrgruppe hydrolysiort und im größeren SJeil des Produkts verschiebt sich die 5(10)-Doppelbindung in die 4-Stellung in Konjugation mit der 3-Oxogruppo. Die Verbindungen V und VI können chromatographisch getrennt werden·

001*21/1 85-6

BAD OfliGtNAL

3)as 11a~Hydro2ysteroid wis?d schließlich in die eatsprechende neue 11ß-Pluo£vorbindiing ¥11, wie oben beschrieben, umgewandelt· " ". -v

e wie die Yerbin-» dung VII, können weiter behandelt werden, um verschieden© Gruppen ia die 17~StellTmg eiasvJöhrea, wenn notwendig nach selektiYGEi Schuts der ^-Oxogrnpps. So ist beispielsweise die UswäJiälmig in den entspreclionden 3-Ettolütiier möglich, beiöpieleweisö, durch UznsotsirAS iait einem Enol- H veräthöruögsmittöl, wie 2,2-Dim©tho2^ropaaj ia Gegenwa?,*t einer SUxvzq, boispielßweise von Soluol-p-sulfoneUure. HXq Doppelbindungen in dom Eaolatlior befinden sich in d©a 3- md 5C6)«Stelli»igea· Andere Yerfahren aum Soimtss der 3-0sogrupp3 lamfasaen die Bildung eines Ketals oder iiiiiokotalo oder eines Hyürasons, wie eines Semicarbazone. Die Art des ?3cMitseJiöea Systems wird in offensichtlicher Wsieo unter Besugaahme ®a£ die nachfolgenden Eeaktionsn ausgewählt _r die bewirkt werden sollen·

ι -

Die 3~Enoläthör können dann beispielsweise redusiert werden _r sum Beispiel ait ©i&eai Borhyäridreduktionamittol» wie einem Alkalimetallboräydrid* im. Sie 17-Osogruppe in eine Hydroxylgruppe uasuwaiadeln· 2)er 17-Hyö2?osy-3-enoläther kann dann in

009821/1856

BAD

das entsprechende 3-Οχο-Λ -steroid äureh Hydrolyse» beispielsweise Bit ϊlinexalsäure, umgewandelt werden« gegebenenfalls kann die IT-Hydrosygi'upps vor oder nach der Hydrolyse der I&ol&thsrgruppierratg aoyliert werden, bsi» spielsweise mit einem Acylieruagsiaittel, wie einem Acylhalogenid oder -anhydrid.

Die 17-Oxo-3-enoläther können auch mit metallorganischen Reagontien sur Einführung eines

substituenten ^ueaicmen mit einer 17^Hydro3ygruppa umgeeetst werden« So kann beispielov/oioö ein Aoetylid» wie ein Älkalimetallacetylidy verwendet vrerden, um das entsprechende 17t<-Xthinyl-17ß-3aydro3?3r'dsrivat au ergeben, oder es kann die Umsetzung mit einem Gteigaard-Roagonfl Terwendet werden» um die 17«-Älkyl-17ß-iiydroxinrerbindun{i zu ergeben. Die 17-Hydro2ygruppe kann gegöbononf alle wieder Tor oder nach der Hydrolyse der Inoläthergruppierung aoyliert werden·

Oegebenenfalla kann die ?«Ozogruppe zur Hydroxylgruppe reduziert werden, beispielsweise unter Verwendung eines Borhydridreduktionsmittels; Acylierung ergibt das entsprechende 3-Acyio2ydsrivet, beispielsweise das Acetat oder Benzoat. Die Sorhydridreduktion kann in Anwesenheit einer konjugierton Doppelbindung durchgeführt werden, und auf diesem Weg kännen beispielsweise Δ -3-KQ-fcone reduziert

009821/1856

BAD

werden. Auf diesem Weg ist es möglich, das 11ß-fluor-17ß-hydroxy-östr-4—en-3-on in das 1?*-Äthinyl-11ß-fluor-östr-4--en-3ß,17ß-diol-3,17-diacetat umzuwandeln, das eine neue Verbindung von Interesse auf dem AntifeÄLlitätsgebiet ist.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie zu begrenzen. Alle Temperaturangaben sind in ⁰C.

Beispiel 1;

17%17-Äthylendio3cy-3'-methoxyöstra-1,3.3(10) «9(1i)-tetraen

74 g 3-MethoxyÖstra-1,3,5(iO),9(11)-tetraen-17-on, 2,4 1 Äthylenglykol und' 0,7 g Toluol-p-sulfonsäure werden zusammen 5 Stunden bei 105°/18mm in einer St-ickstoffatmosphäre am Rückfluß gekocht. Das Ketal (82 g, 97 %), isoliert durch Zugabe der Mischung zu natriumbic&rbonat-

haltigern Masser, wird aus pyridinhaltigern Methanol j

kristallisiert, wobei sich unregelmässige Prismen mit einem P. = 146 bis 147° ergeben. £*]_D = + 63° (c » 0,85 in Chloroform), λ max « 262 bis 263 mjU/(£ - 18 800) und 296 bis 297 mu, (£.- 3 840).

Analyse: ⁰S

berechnet: C 77,3 H 7,0 %

77,6* 8,2

JO08821/1856

Diboran, das durch Zugabe von 16Og Natriumborhydrid in 1600 ml Siäthylenglykoldimethyläther zu 420 ml Bortrifluorid-ätherat in 390 ml Siäthylenglykoldimethyläther erzeugt v/ird, wird in einem Stickstoff strom 2,5 Stunden bei 0° durch eine lösung von 82 g 17,17-Äthylendioxy-3-methoxyöstra-1,3,5(10),9(1i)-tetraen in 910 ml Tetra-

P hydrofuran geleitet. Sie Mischung wird vorsichtig mit 2 1 2n-KatrIumhydroxyd, 780 ml Äthanol und anschließend mit 780 ml Wasserst ofJTperoxyd (100 Vol.) behandelt. Nach einsttindigem Rückflußkochen der Mischung wird das Produkt .mit Äther isoliert, um 87 g (100 ^) der 1 icHSydroxyver-• bindung als Schaum zu ergeben. Mj₃ ^s - 97° (c β 0,32 in Chloroform), Λ max » 274 bis 276 ταμ, (£ a 2 650) und 285 τψ> (€ « 1 530). Sas Produkt wird aus Äther/Petroläther (Ep β 40 bis 60°) kristallisiert, wobei sich Prismen mit

L einem P.* 82° ergeben, /ff/p « - 107° (o = 0,99 in Chloroform), ^iaax = 276 bis 277 *μ (£« 1 780), 285 bis 286 (£» 1 480).
Analyse: °21^H28°4

berechnet: C 73,2 H 8,2 % gefunden: 73,0 8,1

000821/1856

BAD ORIGINAL

Mit Essigsäureanhydrid und Pyridin bildet das P2?odukt das 1 !«-Acetat, das ein destillierbares öl mit einem Kp = 180 bis 200%),05 mm darstellt, faj^ » - 122° (6 a 1,2 in Chloroform), Xmsx = 224 mjm, (e » 8 900), 276 nyu,(e » 2 100) und 285 m/^(£» 1 700).
.Analyse: °23^H30⁰5

"berechnet: 0 71,5 H 7»8 $> gefunden: 71,5 8,0

22 g 17,17-ithylendioxyöstra-.1,3,5(10)-trien-11o(-ol in 320 ml Tetrahydrofuran werden zu einer lösung von

23 g lithium in 2 1 flüssigem Ammoniak und 220 ml t-Butanol gegeben. Hach 5 Stunden v/lrd die Reaktion mit 800 ml Äthanol gestoppt und die !lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und das 1s4-Dihydsosteroid wird durch Extraktion mit Äther isoliert. Das Produkt wird in 1 1 Äther mit SO ml konsentrierter Chlorwasserstoffsäure in 240 ml Wasser beim Erhitzen der Lösung für 3 Stunden unter Rückfluß hydrolysiert. Das Methanol wird im Vakuum abgedampft und das Steroid wird mit Chloroform isoliert. Kristallisation aus Eösigsäureäthjrlöster ergibt 8,2 g (45 #) 11«-Hydroxy-

009821/1856

568702

ÖBtr-4~en-3,17-aion, P. »207 bis 209°. &J-q « + 22°

(ο β 0,9 in Chloroform), Amax « 238 bis 239 mjm,{e » 15 850) Analyse: ^C18^H24°3

berechnet: C 75»0 H 8,4 Ί»

gefunden: 75,1 8,5

Chromatographie der Krlstallisationarückstände an ^ Plorisil (Magnesiumtrißilieat) ergibt Hep-Hydroacyöetr-

5(10)-en-3,17-dion, dao in Form tmregelmäßiger Prismen

kristallisiert. (Aceton), P. · 200 bis. 201^ö, {otj^ » +

(c » 1,2 in Chloroform),

Analyse: ⁰-j8^H24°3

berechnet: 0 75₁0 H 8,4 ί>

gefunden: 74,4 8,2

Beispiel 4;
b .-^ _r 17~dion

Eine Lösrung von 15 g 11<^-Hydro2?yöstr-4-en-3,17-dion in 300 ml letrahydrofuran wird mit 25 ml 8"-(2-ChIOr-I,!^- trifluoräthyl)-diäthylarain behandelt und die löeung wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht· Das Produkt wird mit Chloroform isoliert und aus Hethanol kristallisiert, wobei sich 6,7 g (45 #) 11ß~E!ttor-östr-4~en-3,17~dion als

009821/1856 _BAD

Priemen ergeben. P. »173 Mb 174°_t fotfy ^a + 148° (c a 0,8 in Chloroform), λίααχ «* 237 b/*(£ ■ 17 300). Analyse: C₁₈H₂₅ITO₂

ν.

berechnet: 0 74,5 H 8,0 # gefunden: 74,6 8,2

Beispiel 5:

11 ß"Pliior*7^">riiQthoxy 8 atra~3 ^ 5 (6 l-diG/i-' 17-on Eine MlBOhune von 1 g 11ß-Pluör-öatr-4-en-3,17-dion, 5 ml DiuGthylfoKnamid, 5 ml 2,2-DiinatkO2ypropan_t 0,2 ml Methanol und 0,03 g Soluol-p-Kulfonsäure worden 1,5 Stunden unter RUokfluß gokocht. Dao Produkt wird durch die Zugaoe dor Hisohung su natriumbicarDonathaltigern Wasser isoliert und wird aus pyridinhaltigem Methanol kristallisiert, vioboi sich 0,66 g (62 £) 11ß-Pluor-3-«iethoxyöotra-3_f5(6)-dion-17-on ale rachtwinklige Priemen ergeben· P. * 169 "bis 170°, /or/_D a + (ο a 1,07 in Chloroform), Amax « 240 bie 241 my~ (£ a 20 500). Analyse: ⁰^ 9^25^2

berechnet: C 75₁0 H .8,3 ^ gefunden: 75 »3 8,4

009821/1856

BAD ORIGSHAL

Beispiel 6:

Eine Lösung von ITatriuoacotylid in flüssigem Ammoniak wird hergestellt, indem 1,25 g Hatriua in 200 ial flüssigem Ammoniak gelöst und 3 Stunden lang Acetylen durch die Lösung in Gegenwart von 0,02 g Eisen-III-nitrat geleitet wird. 1,47 g 11ß-S^Iluor-3-iaötho3cyÖDtra-3,5(6)-tIion-i7-on in 50 ml Tetrahydrofuran v;erdon sugegeben und nach einer Stunde werden 4 g Asanoniunchlorid sugefügt. Bei d<sv Isolierung des Produkts mit Essigsäureäthyleotor'ergeben sich 1 g (65 $>) 17«-A'thinyl-11 ß«fluor~3-mothosy östra-3»5 ( 6 ) -dian-17ß-ol, das in Porm von Fri&icen aus vlißrigoa Methanol krietallieiert» F. « 129 bie 130°, /cy/j, * - 218° (c « 0,76 in Dioxan), Amax a 240 bis 241 m/* (e « 21 300). Analyse: Op₁H/,

	berechnet:	7ϊ	C	76	,3	H	8	•	,2
	gefunden:	lyl-Hfl-fluoÄlS		76	.2		8	,2
Beispiel		Oßt(
YJct~lLi;hix

0,5 g 17«°-ÄthiHyl-11ß-fluor-3-aietho^östra-3,5{6)dien-17ß-ol in 50 ml Methanol worden mit 0,5 Kl konsentrierter

und 10 al Wasser behandelt und die

009821/1856

BAD OfNGiNAL

Mischung wird 30 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das Methanol wird im Vakuum abgedampft und das Steroid wird durch Extraktion mit Chloroform isoliert, wobsi sich 0,27 s (57 $) 1?ei-=»Äthinyl-11ß-fluor-19-norteßtoateron ergeben, das aus Aceton in 3?orm von Prismen kristallisiert· ϊ. β 245° (Änderung der Krietallform bei 200°), /ctf^ » + (c β 0,8 in Chloroform), Am&K » 238 ει/λ.(^ a 17 400)· Analyses ^20^2^{r^2

berechnet; 0 -75,9 H 8,0 % gefunden: ' 75,8 ' 7,8

0,2 g 11ß»i^lluor'-3~m9tho2yößtra-3,5(6)«di©ii-17-oii in 2 ml Motlianol weicclön mit 0,05 g Hatriumborhydrid behan delt und die Lösung wird 15 Hinuten unter RttcldTluß gekocht« Das Hctlümol viird im Vakuum abgedampft» die lösung uird mit |

Viaseer vcrdlimit und das Steroid v/ird abfiltriert» v/obsi sich 0,13 g (64 $) 11ß-flu.or~3-iaßthoxjö0tra-3»5(ß)~dien-17ö~ol ergobßn, das aus Köthaaol in Porm von Prieaesi Icrißtallisior-t. ]?. = 115 bi© 118°,λΕ&χ ■ 240 ΣΗ/4,(ε= 19 800). Analyse: O^Hg^iOg

berechnet: 0 74,1 H 8,9 f>

gefunden: 74,5 8,9

009821/1856

BAD ORIGINAL

Beisgiöljj}

^I6~Pluqr~13~nortest oateron

0,15 g 11Ö-Fluor-3Hiiotho3yöstra-3_e5(6)-dlon-17ß-ol in 15 dl Methanol v/erden mit 0,15 ml Chlorwasserstoff säure in 5 Bsi Wasser bei 100° eine Stunde unter Rückfluß behan delt. Sas Iflsthanol wird im Vakuum abgedampft und dae Steroid wird durch Extraktion mit Äther isoliert, wobei sich 0,078 g (54 #) 110-Fluor~19-»orte8tosteron ergebBUi das in Porra von Prißsion (aus Aceton) kristallisiert· 1, a 181 bis T83°, Α?χ, = + 97° (c « 0,8 in Chloroform) _β Xiaai * 238 bis 239 τψ- {e » 17 100).

Beispiel 10:

;;^^ { 6)-»dien-17ß~ol

Eine Lösung von 0,626 g 11ß-Fluor~3-methO33röstra-3,5(6)-dien-17-oa in 14,5 Bl Tetrahydrofuran v/ird au einer Lösung von (fothylioagnesiumjodid gegeben, die durch die Ton 1,55 al Kethjljodid Bit 0,57 g ifögnesiura in 14₉5 ml Äther hergestellt worden ist. Die Lösung wird eine Stunde unter RüekfluS gekocht, es worden 5 ial einer gesättigten Lösung von Amoniumchlorid sugegeb&n und die organische Phase wird mit gesättigtem Fatriumbicarbonat und Wasser gewaschen. Beim Eindampfen uee Lösungsmittels und nach

009821/1856

BAD OfUGfNAL

IbSB-VU*

dreimaligen Uakrletallieleren des Rückstand* ana Methanol ergeben eich 0,124 g (19 Ϊ) 11B-iluor-nb£-«ethyl-5-MethO27eetra-3r?(6)-diea-17e-ol ale aolTatieierte Vadeln. 7, - 105 Me 115°, /ocj^ - - 104° (o - 0,44 la (3HC1_;); Xzaax « 240 bis 241 ημ,(ε* 18 400). Analyse:

0 73,8 H 9*2

gefunden: 74,0 9,4

Beiepicl 11

11 ß-Plttor«-17Br~hy tooxy«-

0_c?3 £

170-0I in 15 »1 Methanol werden eine Stande mit 0_p15 ml konzentrierter Ck-lorvfaeaereteff sHure und 5 xal Wooöer unter Rückfluß ornitat;* Die Löstmgßzsittel '.ferdeii .ta Vakuum abgedampft imd dan Produkt wird nach dem Isolieren, Kit Äther awe Aceton/Deichtpetroieum C&P· « 40 - 60°) nmicrietalliBiert, wolsei sich 0,074 e (34 £} 11ß»¥lttor~17ß~aydro3y~i7orHaethyl™

IPrisaen eTrgebciic £. » 143 biB 145°»

» + 52° Co « 0_f t4 In CHOl₅)? 2isax * 238 bis (ε« 14-SOO).
Analya«ν 0 ^ qHg^FOg

berechnet % C 74,5 H 8,9 j£ gefaadeni 74,2 8,5

0 09821/1856

BAD OFtSGlMAL

0,15 g 11ß-Pluor-19-nort©stoßteron werden in einer Mischung von 0,56 ml Benzol und 0,14 ml Pyridin in einer St iciest ofxatmosphäre mit einer Lösung von 0,084 zol iMPfcenylpropioaylchlorid in 0,28 ml Benzol behandelt. ITacMea die Mischung 6 Stunden bei 25° belassen worden ist, wird sie mit Benzol vordünnt und die Mischung wird mit 2n-ö3ilorwasßorsto£:£B8,urQ, 2n-Hatriushydroxid und Wasser gewaschen· Beim Eindampfen des Benzols ergeben sich 0,074 & (34 #) testosteroii-S-pIionylpropionat, daß in Pora von aus Äther/Itolchtpotroleiua (Kp. « 40 - 60°) kriotallißlart. P. β 114^P, CaJ-Q a + 67° (ο a 0,7 in OHOl₃) Änaax β (£» 18 000).
Analyse: O₉₇H,

beroehuot: C 76,4 H 7,8 gefunden: 76,4 7,8

009821/ 1856

BAD Of?iO?NAL

Beispiel 13: 1

ntwi ιΛιιιι <mmmtm»*m\iT\»nti-\\MAnwniwiiiniriniiinillinil

0,5 g

in 6 ml Methanol werden mit 0,4 g Hatriimkorliydsid in Gegenwart von Hatriussaetiiylat (liesgßßtellt aus 0,05 g Natrium) beiiaMelt und die lüschimg wird 2 Stunden imter Eückfltiß galcocht. Die I-öBimsssaittol wsräesi tm Takuwa abgedampft land das Produkt wis?d mit Ither Asolieirfe· Bi© Iiischiüag von '5δ<~ itn& Sß-Alkoliolen {O_s471 g) worden viertägige Balsaaölmig bsi 25° siit 6 ml Pyridin und 6 El Esöigsäiireaniayärid aeetyliQSt. Sie HlsoSmag vixd. in 3? gsgoss^a und das Steroid wiffd in Äther oxferahieri;. 33xtra3£t wi??d Eiit ^-©rdüsrntor Clilonmseerstoffsäure, verdünntem Hatx^iuinhydrosld und Wasser gewaschen· BqIw. Eindampfen des !there und der sr^oiEaligeii Ksietallieation des Rüekstandöö aus liotliaiiol ergeben sich 0,11 g (17-$) 17cc-lthinyl-11 ß-fluor~öst2?~4-sn-3B, 17i^-diol als rechteckige Prismen. 2?· « 170 bis 171°· Analyse ι

berechnet:	σ	71	,6	H	7	,8
gefunden:		71		7	t7

009821/1856

17^-ätliiiysrl-i 1 Ü-ZlnoT-fa^tho^Qaixa^ _?5 j 6) -flien

Eine Mischung von 0,4 g 17«~A^;liinyl-11ß-£luo:i>-3-me1&oxy-' östra~3,5(6)~dion-17ß-ol, 5 ml Pyridin lind 5 El Essiganaydrid wird 36 Stunden bei 90° in einer Stieltet of£-

erhitsi;. Die ge2ctihlte Itösucg uird in Wasser gegoas&n, daa ülterschiisslgeo ITatriumbicarbonat enthält, und das geiällte Storoid v/ird abfiltriort, gotrocknet und aus Hethanol uakristallisioii;« wobei ßioh 0,34 g (75 /^) 17ß-Aoet osy-17oi-äthinyl-11 ß-f luor-3-22öthO3syöGtra-3,5(6) -tUon als reolitecIdLge Priemon ergobsn. 5. a 162 bis 170°,

° a 240

(ε« 20	600).	-.	,2	H 7,85	ϊ 5	,1
Analyse:	O23H29PO5	C 74	,2	8,1	5	,3
	berechnet:	74	or-03	tr«4-en-3-on
Jg^y JbfU If J^XSf Jfm	gefunden:
17i3-Aoot	03^r-17cf-äthia#

Eine Mischung von 0,46 g 17«-=*Ithinyl-11ß-fluor-19-nortestosteron, 5 Ql Essigeäureanhydrid xmü. 5 ml Pyridin wird 10 Stunden auf 90° erhitzt. Haoh dem Verdünnon mit

009821/1856

BAD

^ 27-

wird das Steroid abf iltriert, mit Wasser getrocknet und suor^t aus v&ßrigom Hothanol und daim auo AcGton/loiclitpstrolowm (Kp. « 60 - 80°) kristallisiert, wobei sich 0,16 g

en-3-on erßoban· P. » 158 bis 160°, ßxf^ = + 9° (c β 0,4 Chloroform), λΐ3&χ « 237 n,u- (£ » 17 200).

boreohnet: C 73,7 E 7»6

gofundoni .73,8 7»4

0,09 e 17«-Ätliinyl~11S-fluo3?-19--s]Lortößtoßteron ia 6 ml A'thar/Bioxoii (1:1) worden, snx oinor Iö«5i«iS von LithlOsa in 50 ml fltiosigaia Aismoniiäk gogoliGa wnd naoh ca. 5 Hinuten wird 1 g Aimaoniumohlorid tiugosobon. ;Jach dem Verdaiiipfca dos Aicnonialcs vfird dao Prodiilrt in Chloroform iaoliert und auo Hoölzanol lcrietalliQiert, wobei sich das 17oHÄtiiinyl~11ß-fluor--17ß"lJydroxy«5oi-ÖBtran-3-osi (0,034 g) in Poria von Prieacn nit einem P. β 250 bia 251° (Zoreetsung 234°) ergibt, daß Infrarot nnd profconG?i22agneti£ich3 riosoiia^BBpalrtreii aofvreiet, die mit der aixgsgobenon Stsoktur vareisibar Bind.

009821/1856

BAD

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1· Verfahren zur Herstellung von 11ß-Fluor-19-norsteroiden, dadurch gekennzeichnet, da/3 man ein 11Ä-Hydroxy-19-nor-steroid mit einem Fluorierungsmittel der allgemeinen Formel

   \ U

   tunsetzt, worin E^ und Rg* ^die -gleich oder verschieden sein können, Älkylgruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl- oder Arylgruppen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterocyclische Gruppe, die gegebenenfalls weitere Heteroatome enthalten kann, H, Chlor oder Fluor und
   B^ Chlor, Fluor oder eine Trifluormethylgruppe bedeuten.

   009821 / 1856

   BAD

   2· Verfalirön nach Anspruch. 1₉ dadurch g©l£©saseiclraet daß als i'luoriaraagemittöl 2r-(1_s1₉2»2

   1,1,2«tEifluorätliyl)-ai.isoi3iitylaE!in, 3i-C2-Olilor-1 ₉ 1,

   ßiäthylandn, ^-C 1,1,2,3,3_S3-HssafIuorp3?op3rl)~öiät!iylamin oder 2i-{1₉1,2,2-Sötra^luorätlijrl)«-öIiQop3?opylaiaia wird*

   3· Verfaliroii nack Anspruch 1, dadurch als IluoriQnmgssiitt©! JJ-(2-Chlo3!?-1»1₉2-tj?ifluorät%l)

   4. YerfaJaren sach ©ines der vövh.QZgQh@n&Q& Aaeprüelie, dadurch gelsesKssielinet, daß saa die üflaorl^nmg in eiiiea laearfeen

   5. Terfahreii aach Aiicpsueh 4> dadurch daß laaB als X^mi^süi.ai.ttöL'fioaii^ oip.Gii a^osatlsohert oder

   toff, siaexi lüstor,, ein Keton» sin Hitril, Äther oclor oinea torti,i£r@n Alkohol

   000821/1856

   BAD

   6· Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet;,, daß man. als Lösungsmittel ein polares Itueungssiittel verwendet«

   7· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß mn als Lösungsmittel !tetrahydrofuran verwendet.

   8· Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet» daß als Ausgangsverbindung ein Ste-uneubstitulertes 11«-Ii/dro3cy-3-oxo-Ä~19-nor-steroid verwendet wird.

   9· Verfahren nach einen der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, 3a3 das als Ausgangsaaterial verwendete 11a-Sydroxy-ateroid in 17-Steilung eine ^dro2y2gruppe, eine geschätzte Hydroxylgruppe, eine Osogruppe oder eine geschtitste gruppe oüer eine aliphatlsche, araliphatische, Acetyl- oder

   Acyloxyacetylgruppe in Gegem-art oder Abwesenheit einer öder geschützten Hydroxylgruppe; in 3-Steilung eine Oxo-, schützte Oxo-, Hydroxyl- oder geschützte Hydroxylgruppe und/o&er Doppelbindungen in den 1,2-, 3,4-, 4,S-, 5,10- oder 5, lungen

   009821 / 1856

   BAD OfNGINAL

   10» Yex£abrofc nach Aaspjraeh 9? fia&urehden IbII₉ daß Acylosjygruppa» vorliegen» diese

   11«, Verfatoon Bacht Anopswcli 1O_P ö,acliiröfe g@&eMSS©:i©lsmet₀ @ltai die

   yioxy- ca or Eoturoylosygruppsa

   12« Teriiabseii oach einem der Aasjpfileiae 9 tei® 11®

   daß di© geschultste B^r®xylgTOppe ©im©

   mit 1 Iiis 5 KoMLeaetoffatosiem cfier ©la© ist,

   12₁

   die gesehtttste Ososrcppe elme £©tül- oS@r 1st.

   14· Yei fahren nach ο inen der A&sprUcshe 9 %le 13₉ dadurch gekennseic&iet, daß aliphatlscho Gr^ppan, wenn solche To:?liegen, 1 bis 8 KohlenstoffcrtosG eafeiiüteu -jsä geßättigt oder «a^enS-

   009821 /1856

   BAD ORIGiNAL

   15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennsoicfcnet, daß die aliphatischen Gruppen ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxy- oder Acyloxygruppen als Substituenten enthalten.

   16. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausganges toroid 1 iccrHydroxy-östr-4~en~3,17-dion verwendet wird.

   17. Verfahren nach oinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Auegangssteroid durch Umsetzung des onteprGehenden 9»11~Eehydro8teroids mit Diboran und anschließender Umsetzung des so gebildeten Borkomplexes mit alkalischem Wasserstoffperoxid hergestellt wird.

   18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Diboran durch die Uasetsung eines Borhydride mit

   ' einer Lovrie-Säure in situ erseugt wird·

   19. Verfahren nach eines; der Ansprüche 1 bis 16 ₉ dadurch gekennüeichnet, daß als Aungangosteroid ein 3-0χο-^ό-11erhydro3y-19-nor»3teroid verwendet wird, das durch die Reduktion des öntspreohenden 11ei~Eydro2y-östran~3~äthorß

   009821/1856

   BAD OfWGiNAL

   mit einen vollaromtisfthen Riiäg A imter TerneS'timf? ©ines AllsaliasiUlles oder Eeäalkaliaetalles ia flüssige» Jteiaoni&k in Gegenwart ©iner ia flüssigem Aoumiak pvotonenfieeieetjgeii Substanz und EsaehfolgüMe ß&t&?e Sydrolsr&e mxe ISmmn&lwßg 5-Eaoiath3rgsis.pp© in ein Ketoa hergestellt

   Verfeftrexi loach einem äes? Ansprüche 1 liis 9» föaelurch

   öaS der QiiO-DohydKo-oetroa-EiethyiUiiher ia sein

   isageuanäeli; ifiM_p das alt Diboran «sasesetet durch Perosgrd 02?jr€liert wisö₉ wobei sieh öas ii-äaeti)jläthe^-»17~ät1iyleiaketal ergibt _ΰ am mit

   einea Allsalimet-all oder ErteXhaXteetali in flüssigem AEaaonlak reduziert w&ä aaaclalieJaat saner h^rSrbl^sie^t wiM_r. wobei sich 11a-I^Sroay«-8sta?>-4-en-3»17-fiioa ergibt _p iae Sana alt eims® ningsaitt-al gessES Anspraeh 1 tng®s<ats1» wisS₉ wobei sieh

   ergibt-»' "

   21β Tsrifahren jsa©h ©Ines des? ^©rlisspgehesiaen Ansprüche ₉ da

   A.

   öiarch gelsanaseielmeti ciaß Sae suerst gebildete 4 «1 nor-ste^^id-feiT^äioa. ait elmos

   wird j, im den entsprechenden f»3SaioHlther

   0Q9821/1856

   22· Verfahren »ach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß als Enolver&therungsisittel 2,2-J)ittetho33rpropan In Gegenwart von Säure ▼enrendet wird,

   23· Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennseichnet, daß der Enoläther but üämnälung der 17-Oa:ogröppe in a ine 17-Hydroxygruppe reduziert wird.

   24· Verfahren nach Anspruch 23* dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion »it einen Borhydridreduktionsmittel durchgeführt wird.

   25· Verfahren nach Anspruch 23 oder 24, dadurch ge&ennseicbnet, daß der 17-Hydro33r-3-enoläther sum entoprechenden 3-Oso-^-steroid hydrolysiert wird.

   26. Verfahren nach Anspruch 21 oder 22, dadurch gekennzeichnet,

   ^w daß der 3-Enei&ther mit einem metallorganischen Reagens uege~ setzt wird, tun das entsprechende 17ß«ßubstituierts 17S-Hyöroxyeteroid svl bilden·

   27· Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gelcenneeiclmet, άι-,Β als metsllorganisches Reeseaa ein AHcalisetallacetylid oder ein Grignard-Reagens verwendet "wird«

   009821/1856

   BAD

   Terfatoea mcb ©ine® Hot AaspKfie&e 23 "htm Wl%

   t₉ fei aie .n

   Al© R@atÖ£tic>s Se* alttel

   gebildete 3^^ατ&^Β%®Έ&1ύ. mt% vlr&n tea Ä£@ eatogreeliraä© § eriialten.

   003821/1856

   32. 9a-unsubstituierte Hß-Fluor-19-nor-steroide.

   33. Steroide nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß sie in der 17-Stellung eine Hydroxylgruppe, eine geschützte Hydroxylgruppe, eine Oxogruppe, oder eine geschützte Oxogruppe, oder eine aliphatische Kohlenwasserstoff-, araliphatisch^ Kohlenwasserstoff-, Acetyl- oder Acyloxyacetylgruppe in Gegenwart oder Abwesenheit einer Hydroxyl- oder geschützten Hydroxygruppe; in der 3-Stellung eine Oxo-, geschützte Oxo-, Hydroxyl- oder geschützte Hydroxylgruppe und/oder Doppelbindungen in den 1,2-; 3,4-· 4,5-; 5,10- oder 5,6-Stellungen besitzen.

   34· Steroide nach Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine aliphatische Kohlenwasserst off gruppe in der 17-S.tellung besitzen.

   35. Steroide nach einem der Ansprüche 32 bis 34, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Doppelbindung in der 4,5-Stellung und eine Oxogruppe in der 3-Stellung besitzen.

   36. Steroide nach einem der Ansprüche 32 bis 35, dadurch gekennzeichnet, daß da, wo eine Acyloxygruppe vorhanden ist, dies eine aliphatische, cycloaliphatische, araliphatisch^ oder Arylacyloxy-Gruppe ist.

   37. Steroide nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, daß die Acyloxygruppe eine Acetoxy-, Hexahydrobenzoyloxy-, ß-Phenylpropionyloxy- oder Benzoyloxygruppe ist.

   38. Steroide nach einem der Ansprüche 33 oder 35 bis 37, dadurch gekennzeichnet, daß die geschützten Hydroxylgruppen Alkoxygruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Aralkoxy- oder Aryloxygruppen sind.

   39. Steroide nach einem der Ansprüche 33 oder 35 bis 38, dadurch gekennzeichnet, daß die geschützten Oxogruppen Ketal- oder Enoläthergruppen sind.

   009821/1856 _BAD ORIGINAL

   40. Steroide nach, einem der Ansprüche 32 bis 39, dadurch gekennzeichnet, daß sie in der 17-Stellung eine aliphatisch^ Kohlenwasserstoff gruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen besitzen, die unsubstituiert ist oder ein Halogenatom oder einen Hydroxy- oder Acyloxysubstituenten besitzt. ν

   41. Steroide nach Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, daß sie in der 17-Stellung eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Ithinyl- oder Chloräthiny!gruppe besitzen.

   42. 17oc-A"thinyl-11ß-fluor-3-methoxy-östra-3,5 (6)-dien-17ß-ol. 43· 11ß-iTuor-östr-4-en-3,17-dion. ■. .

   44. ^a-Äthinyl-Hß-fluor-^-nortestosiieron. - - ~ ■"

   45. 17a-Äthinyl-11ß-fluor-östr-4-en-3ß,,17ß-diol und sein Diacetat.

   46. 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-11ß-fluor-östr-4-en-3-on.

   47. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet,

   daß sie eines oder mehrere 9a-unsubstituierte 11ß-Pluor-19-nor- -\ steroide zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Yer- ^ diinnungsmittel und/oder eines oder mehrere weitere Hormone enthalten.

   0 09821/1856