JPS6254317B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明はスピロノラクトン合成における価値あ
る中間体の新規な製造法に関する。 更に詳細には本発明は17β―ヒドロキシ―３―
オキソ―17α―プレグン―４―エン―21―カルボ
ン酸γ―ラクトン及び17β―ヒドロキシ―３―オ
キソ―17α―プレグナ―４，６―ジエン―21―カ
ルボン酸γ―ラクトンの製造法に関する。これら
の化合物は式（）： （ただし式中６―７位間の点線は上記二種化合
物のうちの後者の化合物の追加の二重結合を示
す）を有する。 式（）の△^６誘導体はそれ自体既知の方法に
よつてチオ酢酸（例えば英国特許第889310号明細
書に記載の操作による）と容易に反応して式
（）： をもつスピロノラクトンを与えることができる
が、このものは際立つた利尿及び抗高血圧性をも
つ商業上価値ある治療活性化合物である。 従前技術によれば、容易に入手しうる物質例え
ばデヒドロエピアンドロステロン（以後DHAと
略記する）、或はアンドロスト―４―エン―３，
17―ジオン（以後ADと略記する）から出発する
式（）で示される化合物のようなステロイドγ
―ラクトン類の合成はむしろ複雑な方法であつた
が、それは特にそのγ―ラクトン環の生成に数段
の反応工程を必要としたからである（例えば米国
特許第2705712号明細書参照）。該米国特許明細書
は例えばDHAから出発してこれをエチン
（ethyne）と反応させて17α―ヒドロキシ―17β
―エチン誘導体を与え、これをグリニア化合物と
反応させて対応するグリニア誘導体を生成させた
後に二酸化炭素を付加させ、対応する17α―ヒド
ロキシ―17β―（３−プロピン酸）化合物に転化
させ、接触還元及び酸性化の後に17α―ヒドロキ
シ―17β―（３―プロペン酸）γ―ラクトンに転
化させ、次にこれを接触還元させて17α―ヒドロ
キシ―17β―（３―ペロパン酸）γ―ラクトンに
する方法を開示している。この化合物において３
―ヒドロキシ基は更に酸化されて３―オキソ―△
⁴,⁶―ジエンにされねばならない。即ちこのγ―
ラクトン環の構成には数工程が含まれる。 他の方法としてドイツ特願第2404946号及び第
2404947号明細書によれば３―ヒドロキシ基を保
護された３―ヒドロキシ―17―オキソ―アンドロ
スタ―３，５―ジエンは2′，3′α―オキシラン―
2′―スピロ―17―アンドロスト―４―エン―３―
オン誘導体に転化され、これは塩基の存在下にジ
アルキルマロネートで処理され、17α―ヒドロキ
シ―17β―（アルコキシカルボニルプロパン酸）
γ―ラクトンを生成する。脱カルボキシル化の後
に所望のγ―ラクトン環が得られる。この方法も
γ―ラクトン環の構成に数工程を含む。 スピロノラクトンを生成させる方法の更に他の
一例は米国特許第4057542号明細書に開示され、
それによれば17β―ヒドロキシ―17α―エチン誘
導体（上述の米国特許第2705712号明細書参照）
の３―ヒドロキシ基を保護し、その化合物を低級
アルキルビニルエーテルで処理し17β―（１―低
級アルコキシ―１―エトキシ）―17α―エチニル
化合物とし、これをアルキルリチウム又はグリニ
ア化合物及び二酸化炭素で処理し17β―（１―低
級アルコキシ―１―エトキシ）―17α―（３―プ
ロピン酸）とし、これを17β―ヒドロキシ―17α
―（３―プロピン酸）に転化し、これを接触還元
及び酸化性した後に17β―ヒドロキシ―17α―
（３―プロパン酸）γ―ラクトンに転化する。こ
こにおいてもγ―ラクトン環の構成には数工程が
関与する。上述の引用文献は17β―ヒドロキシ―
３―オキソ―17α―プレグン―４―エン―21―カ
ルボン酸γ―ラクトン及び17β―ヒドロキシ―３
―オキソ―17α―プレグナ―４，６―ジエン―21
―カルボン酸γ―ラクトンに至る常に数工程を含
む全ての既知の経路のほんの一部を示すに過ぎな
い。 容易に入手し得るDHA又はADの誘導体から、
或はDHAそれ自体から出発して単一反応工程
で、しかも良好な収率で或種のアンドロステノン
上にγ―ラクトン環を生成させうることが今や本
発明によつて見出された。 式（）のステロイドγ―ラクトン製造のため
の本発明の新規方法は一般式（）： （ただし式中 (i) R₂及びR₃が水素原子である場合にR₁はヒド
ロキシ、アルコキシ、アルコキシ―アルコキシ
又は ―Ｏ―CH（OR₆）―R₅〔ただしR₅＝Ｈ、アル
キル；R₆＝アルキル又はCHであり、OR₆とR₅
とは共に５―又は６―員のヘテロ環状基を表
す〕を意味し；或は (ii) R₃が水素原子である場合にR₁及びR₂は同じ
か又は異るものであつてアルコキシ基を表し、
或は共に環状（２―3C）アルキレンジオキシ
基を表し；或は (iii) R₂＋R₃が二重結合である場合にR₁＝アルコ
キシ又はジアルキルアミノ又は

【式】 であつて１〜２個のヘテロ原子と共に５―或
は６―員のヘテロ環状基を表す） をもつアンドロスト―５―エン―17―オンを式
（）： （ただし式中Ｒは―OR′基を表し、そのR′はア
ルキル基を表し、或はＲは―Ｎ（R″）₂基を表
し、そのR″はアルキル基を表し、或は―Ｎ
（R″）₂は５―又は６員のヘテロ環状基を表し、こ
の基はその環内に更にヘテロ原子を含有しうる）
をもつ有機リン化合物と強塩基の存在下に−90〜
＋50℃の温度において有機媒体中で反応させ式
（）： （ただし式中R₁，R₂及びR₃は上記の通りであ
る）をもつ対応するγ―ラクトンを生成させ、こ
うして得られた化合物をそれ自体既知の方法で式
（）の３―オキソ―プレグン―４―エン―21―
カルボン酸γ―ラクトン又は３―オキソ―プレグ
ナ―４，６―ジオン―21―カルボン酸γ―ラクト
ンに転化することからなる。 本明細書中で使用される“アルキル”という語
は６個未満の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アル
キル基を意味する。適正なアルキル基の例はメチ
ル、エチル、プロピル及びブチル基である。“そ
れ自体既知の方法”という語は従来使用された方
法又は文献中に記載された方法を意味する。 特に適正な式（）の出発原料は３―メトキシ
―又は３―エトキシ―アンドロスタ―３，５―ジ
エン―17―オン、３β―（2′―テトラヒドロピラ
ニルオキシ）―アンドロスト―５―エン―17―オ
ン、３，３―エチレンジオキシ―アンドロスト―
５―エン―17―オン及び３―（1′―ピロリジニ
ル）―アンドロスタ―３，５―ジエン―17―オン
である。 特に適正な式（）の有機リン化合物はアリル
ホスフエートビス―ジメチル―及びビス―ジエチ
ル―アミド、アリルジメチルホスフエート及びア
リルジエチルホスフエートである。 式（）のアンドロステノン誘導体と式（）
の有機リン化合物との反応は有機媒体中で行われ
る；適正な溶剤は例えばテトラヒドロフラン、ジ
エチルエーテル、１，２―ジメトキシエタン及び
ジオキサンのようなエーテル、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、ナフタリンのような芳香族炭化水
素、及びペンタン、ヘキサン及びシクロヘキサン
のような脂肪族炭化水素、トリエチルアミンのよ
うな第３級アミン及びそれらの混合物である。 反応中に反応温度は好適には−70〜０℃間に保
たれる。 反応混合物中に必然的に存在する適正な強塩基
は例えばアルキル―又はフエニル―リチウム化合
物である。適正な塩基の例はｎ―ブチルリチウ
ム、ｔ―ブチルリチウムメチルリチウム及びフエ
ニルリチウムである。好適にはｎ―ブチルリチウ
ムが使用される。 式（）の有機リン化合物は反応媒体中の強塩
基によつて活性化され、この活性型は次に式
（）のアンドロステノン誘導体とその活性化の
場所で反応する。強塩基による有機リン化合物の
活性化はシユツルツの報文〔G.Sturz、C.R.
Acad.Sc.Paris、t.277（1973）、395〕に示される
が、リン化合物及び他のアルデヒド及びケトンの
例として示されるアルデヒドであるラテロンから
のγ―ラクトンの生成もシユツルツらの報文
〔G.Sturzet al.，Tetrahedron Letters1（1976）
47―50〕に示されている。 式（）のγ―ラクトンはそれ自体既知の方法
によつて式（）の対応する３―ケト―△^４及び
３―ケト―△⁴,⁶誘導体に転化されうる。 R₁が―OR₄′基（ただしR₄′は既述の通りであ
る）であり、R₂とR₃とは一緒になつて３―４位
置における追加の結合を示し、或はR₁とR₂とは
同じか又は異るものであつてそれぞれ―OR₄′基
（ただしR₄′は上述の通りである）を表し、或はR₁
及びR₂は共に一緒になつてアルキリデンジオキ
シ基であり、R₃が水素原子を表す式（）のγ
―ラクトンは単純な加水分解によつて式（）の
３―ケト―△^４誘導体に転化されうる。 こうして得られる３―ケト―△^４化合物はｔ―
ブタノール又はキシレンのような適正な有機溶剤
中でクロラニルと共に加熱されることによつて式
（）の対応する３―ケト―△⁴,⁶誘導体に転化さ
れうる。 或はR₁が―OR₄′基（ただしR₄′は上述の通りで
ある）を示し、R₂とR₃とは共に３―４位置にお
ける追加の二重結合を示す式（）のγ―ラクト
ンは直接に式（）の３―ケト―△⁴,⁶化合物に
転化されうる。加水分解と６―７位置間への二重
結合の導入とが単一反応工程に組合わされたこの
転化はそれ自体既知の方法によつて式（）のγ
―ラクトンを室温において２，３―ジクロロ―
５，６―ジシアノ―ベンゾキノン（DDQ）又は
クロラニルと例えばアセトン―水混合物（95／
５；ｖ／ｖ）中で反応させて行われうる。 上述のγ―ラクトンはDDQ又はクロラニルに
よつて極めて都合よく直接に式（）の３―ケト
―△⁴,⁶化合物（これは上述のようにスピロノラ
クトン製造法における有用な中間体である）に転
化されうるからADの対応する３―エノールエー
テル〔即ちR₁，R₂及びR₃が前文に示された通り
である式（）の化合物〕は本発明の方法におけ
る特に好適な出発原料である。 他方、他の出発原料を使用すると得られる式
（）のγ―ラクトンの式（）の３―ケト―△
⁴,⁶誘導体への転化は実際の加水分解が行われた
後に少くとももう１つの反応工程〔即ち酸化及び
（又は）６―７位への二重結合の導入〕を常に必
要とする。 R₁が

【式】基（ただしR₅及びR⁶は上記 のとおりである）を示し、R₂とR₃とがそれぞれ
水素原子を示す式（）のγ―ラクトンの上述の
方法による加水分解によつてR₁が水酸基である
式（）の対応するγ―ラクトン即ち３β，17β
―ジヒドロキシ―17α―プレグン―５―エン―21
―カルボン酸γ―ラクトンが得られる。 R₁が水酸基を示し、R₂とR₃とがそれぞれ水素
原子を表す式（）のアンドロステノン即ちデヒ
ドロエピアンドロステロン（DHA）自体を用い
て本発明の方法を行うと同じ化合物が直接得られ
る。 こうして得られる３β，17β―ジヒドロキシ―
17α―プレグン―５―エン―21―カルボン酸γ―
ラクトンはオペナウエル（Oppenauer）酸化に
よつて式（）の対応する３―ケト―△^４誘導体
に転化されうる。この反応はアルコール官能基と
シクロヘキサン又はＮ―メチルピペリジノンのよ
うな受容性カルボニル化合物との間のアルミニウ
ム触媒による水素交換（例えばアルミニウムトリ
イソプロピレートによる）を不活性有機溶剤例え
ばトルエン中でその反応混合物を加熱して行わせ
ることによつて達成されうる。 R₁が

【式】基（ただしR₇及びR₈は上述の 通りである）である式（）のγ―ラクトンはそ
のγ―ラクトンを酢酸／酢酸ナトリウム混合物又
は96％エタノール溶液中で加熱することによつて
式（）の３―ケト―△^４化合物に転化されう
る。 式（）の出発物質はそれ自体既知の方法で極
めて好収率でアンドロスト―４―エン―３，17―
ジオン（AD）から又はデヒドロエピアンドロス
テロン（DHA）から容易に得られる。ADは今日
では種々のステロールの発酵学的な側鎖分解によ
つて容易に多量に入手し得る。DHAは同様な方
法で得られるが、また主としてジオスゲニンの化
学転化によつて極めて大規模に製造される。この
ジオスゲニンはジオスコレア種（Dioscorea
varieties）の根茎から得られる。 R₁が―OR₄′基（ただしR₄′は上述のとおりであ
る）で、R₂及びR₃が共に３―４位の追加の結合
を示す式（）の出発物質はADから、一般式CH
（OR₄′）₃（但し―R₄′は上述の通りである）のオル
トホルメートと室温で酸触媒反応させて製造され
うる。 R₁が―OR₄基（R₄はアルキル基である）を表
し、R₂とR₃とがそれぞれ水素原子を表す式
（）の出発物質は塩基の存在下にDHAを対応す
るアルキルハライドと反応させて得られる。 R₁が

【式】基（ただしR₇及びR₈は上述の 通りである）であり、R₂とR₃とが共に３―４位
間の追加の結合を表わす式（）の出発物質は
AD及び対応するアミン

【式】（触媒と共 に、或はそれなしに）から水の共沸除去によつて
製造されうる。 R₁が１―ピロリジニル基を表し、R₂とR₃とが
共に３―４位間の追加の結合を表す式（）の化
合物もピロリジンをAD―メタノールの熱溶液に
添加し、続いて直ちに冷却することにより極めて
都合良く製造されうる。 R₁とR₂とがそれぞれ―OR₄′基（ただしR₄′は上
述の通りである）を表わすか或はR₁とR₂とが共
にアルキレンジオキシ基を表し、R₃が水素原子
を表わす式（）の出発物質はADから、まずそ
の17―ケト基を例えばADを対応する17―シアノ
ヒドリンに転化することにより保護することで製
造されうる。次にこのシアノヒドリン化合物をエ
タノール又はエチレングリコールのような所望の
アルコールと、酸性触媒例えばｐ―トルエンスル
ホン酸の存在下に反応させる。かようにして得ら
れた化合物をピリジンのような塩基の存在下に加
熱してその保護基を除去する。 R₁が

【式】基（ただしR₅はアルキル基 を表し、R₆は上述の通りであり、或はR₅とR₆と
は共に５―又は６員のヘテロ環状基の一部を構成
するアルキレン基を意味する）を表し、R₂とR₃
とがそれぞれ水素原子を表わす式（）の出発物
質は酸性触媒の存在下にDHAを式

【式】 （ただしR₅′は水素原子を表わす、即ち、R₅が
メチル基であるか又はR₅がR₅′より炭素原子の１
個少ないアルキル基である場合でR₆が上述の通
りであり、或はR₅′とR₆とがそれらの結合されて
いる炭素及び酸素原子と共に５―又は６員のへテ
ロ環状基を表す）のエノルエーテルと加熱するこ
とによつて製造されうる。 R₁が

【式】基（ただしR₅とR₆とは上述 の通りである）を表し、R₂とR₃とがそれぞれ水
素原子を表す式（）の出発物質は同様にDHA
と式

【式】（ただしR₅及びR₆は上述 の通りである）のアセタールとの反応によつて製
造されうる。 式（）の有機リン化合物はそれ自体既知の方
法で、50℃以下の温度で式 （ただしＲは上述の通りである）の対応するホ
スフオロクロリデートとアリルアルコールとの塩
基存在下での反応、又はアルカリ金属プロプ―２
―エン―１―オレエート、例えばナトリウムプロ
プ―２―エン―１―オレエートとの反応によつて
製造されうる。 式（）のホスフオロクロリデートはアルコー
ルR′OH（ただしR′は上述の通りである）又はア
ミンHN（R″）₂（ただしR″は上述の通りである）
とPOCl₃との０℃以下の温度での反応、又は式 （ただしR′は上述のとおりである）の化合物
とテトラクロロメタンとの塩基、好適にはトリエ
チルアミンの存在下での反応によつて製造されう
る。 以下の諸例は本発明を例示する。 例 １ (a) 一定の乾燥窒素ガス流下に334mg（1.7ミリモ
ル）のアリルジエチルホスフエートを2.5mlの
テトラヒドロフランに溶解し溶液を2.5mlの
1.3Mのｎブチルリチウム―ヘキサン溶液
（3.25ミリモル）に対し−45〜−50℃の温度で
撹拌しながら滴下した。１時間後に155mg
（0.51ミリモル）の３―メトキシ―アンドロス
タ―３，５―ジエン―17―オンを１mlのテトラ
ヒドロフランに溶解した溶液を添加した。更に
40分間後に水を添加し、冷却浴を除き、有機層
をメチルイソブチルケトンと少量の水とで洗浄
した。この水層を除き有機層を水で洗浄し真空
蒸発した。残分をヘプタンから結晶化させると
150mg（収率83％）の３―メトキシ―17β―ヒ
ドロキシ―17α―プレグナ―３，５―ジエン―
21―カルボン酸γ―ラクトンの結晶、融点226
〜232℃（分解）、が得られた。 1R（CHCl₃）：1765、1655、1630、1170cm^-1。 (b) 4.45ｇ（19.6ミリモル）の２，３―ジクロロ
―５，６―ジシアノ―ベンゾキノン（以下
DDQと略記する）を50mlのアセトン／水
（95／５；ｖ／ｖ）混液に溶解した溶液を２分
間以内で撹拌された6.34ｇ（17.8ミリモル）の
３―メトキシ―17β―ヒドロキシ―17α―プレ
グナ―３，５―ジエン―21―カルボン酸γ―ラ
クトン〔前項(a)に記載の操作によつて製造〕の
150mlの同じアセトン／水混液中サスペンシヨ
ンに添加した。更に30分間撹拌した後に反応混
合物を濃縮した。この残留物にトルエンを加
え、若干の不溶物質を別した。水層を分離し
トルエンを真空除去した。残分をメタノールか
ら結晶化させた。洗浄し乾燥すると2.76ｇ（収
率46％）の白色結晶の17β―ヒドロキシ―３―
オキソ―17α―プレグナ―４，６―ジオン―21
―カルボン酸γ―ラクトン；融点163.5〜165℃
が得られた。 1R（CHCl₃）：1760、1650、1620、1590、
1180、1020cm^-1。 例 ２ ３―メトキシ―17β―ヒドロキシ―17α―プレ
グナ―３，５―ジエン―21―カルボン酸γ―ラク
トン（10ｇ）〔例１(a)記載の操作により製造され
た〕の100mlのアセトン／水（95／５；ｖ／ｖ）
混液中サスペンシヨンと7.0ｇのクロラニルとを
30分間還流加熱した。反応混合物を冷却しアセト
ンを真空下に除去した。残分を200mlのトルエン
中に溶解し、その溶液を２回50mlの1N水酸化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、３回100mlの水で洗浄
した。その有機溶剤を真空下に除去した。得られ
た残分（10.4ｇ）を酢酸エチルから結晶化させ
た。6.3ｇ（収率66％）の実質上白色結晶の17β
―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プレグナ―
４，６―ジエン―21―カルボン酸γ―ラクトン、
融点163〜164℃、が得られた。 母液を濃縮すると更に1.5ｇ（収率16％）の同
一の生成物が得られた。 例 ３ アリルホスフエートビス―ジメチルアミド
〔（1.0ｇ（5.2ミリモル）〕を６mlのテトラヒドロ
フランに溶解させた溶液を−50℃において一定の
乾燥窒素ガス流下に８mlの1.3Mのｎ―ブチルリ
チウム―ヘキサン溶液（10.4ミリモル）と５mlの
乾燥テトラヒドロフランとの混合液に徐々に添加
した。この混合物を90分間撹拌し、次に−70℃に
冷却し、1.3ｇ（4.1ミリモル）の３―エトキシ―
アンドロスタ―３，５―ジエン―17―オンを８ml
の乾燥テトラヒドロフランに溶解した溶液を加え
た。撹拌を−70℃で90分間継続し、次に0.5mlの
水を１mlのテトラヒドロフランに加えたものを添
加し、冷却を止めた。温度を20℃まで上昇せし
め、メチルイソブチルケトン及び水を添加した。
有機層を分離し、水で２回洗浄した。残つた水層
をメチルイソブチルケトンで洗浄し、有機層を合
わせて一滴のピリジンを加えて濃縮した。1.12ｇ
の白色固体が得られた。 この生成物をアセトン／水（95／５；ｖ／ｖ）
混液に溶解し、次にDDQと反応させた。通常の
精製操作とシリカゲルカラムでのクロマトグラフ
イ（溶離剤、２％アセトンを含むトルエン）を行
うと300mg（収率22％）の17β―ヒドロキシ―３
―オキソ―17α―プレグナ―４，６―ジエン―21
―カルボン酸γ―ラクトン、融点146〜150℃、が
単離された。 1R（CHCl₃）：1765、1660、1621、1588、
1172、1020cm^-1。 例 ４ 温度−40℃に冷却された３mlのテトラヒドロフ
ランに４mlの1.3Mのｎ―ブチルリチウム―ヘキ
サン溶液（5.2ミリモル）を一定の乾燥窒素ガス
流下に添加した。−50℃に冷却した後に0.67ｇ
（3.5ミリモル）のアリルホスフエートビス―ジメ
チルアミドを3.5mlのテトラヒドロフランに溶解
した溶液を撹拌しながら加えた。撹拌を更に105
分間―45℃で継続し、そこで314mg（１ミリモ
ル）の３―エトキシ―アンドロスタ―３，５―ジ
エン―17―オンを４mlのテトラヒドロフランに溶
解した溶液を−60℃の温度で滴下し、その混合物
を更に105分間撹拌した。0.5mlの水を１mlのテト
ラヒドロフランに加えたものを添加した後にその
溶剤を真空下に除去し、残留物をトルエンに溶解
した。有機層を水で２回洗浄し、そのトルエンを
真空下に除去した。残留油状物を５mlのアセトン
に溶解し50mgのｐ―トルエンスルホン酸を加え
た。５時間撹拌後、溶剤を真空下に除去し、残留
物をシリカゲルカラムでクロマトグラフイにかけ
た。この生成物をメタノールから結晶化すると
174mg（収率51％）の白色結晶の17β―ヒドロキ
シ―３―オキソ―17α―プレグン―４―エン―21
―カルボン酸γ―ラクトン、融点148〜150℃、が
得られた。 1R（CHCl₃）：1765、1660、1610、1171cm^-1。 例 ５ 容量10mlの1.25Mメチルリチウム―ジエチルエ
ーテル溶液、３mlのテトラメチル―エチレンジア
ミン及び４mlのテトラヒドロフランの混合物に対
し1.61ｇ（6.5ミリモル）のアリルホスフエート
ビス―ジエチルアミドを１mlのテトラヒドロフラ
ンに溶解した溶液を−40℃の温度で窒素雰囲気下
に撹拌しながら滴下した。更に５分間撹拌を続
け、0.97ｇ（3.2ミリモル）の３―メトキシ―ア
ンドロスタ―３，５―ジエン―17―オンを８mlの
テトラヒドロフランに溶解した溶液を加えた。メ
タノール及び水で加水分解し、通常の精製法とカ
ラムクロマトグラフイとを行うと228mg（収率20
％）の17β―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プ
レグン―４―エン―21―カルボン酸γ―ラクトン
が得られた。 例 ６ ｎ―ブチルリチウム―ヘキサン溶液（0.8M）
を−50℃において一定の乾燥窒素ガス流下で蒸留
直後の10mlのテトラヒドロフランで希釈した。そ
こで2.7ｇのアリルホスフエートビス―ジメチル
アミドと５mlのテトラヒドロフランとの混合物を
添加した。−50℃で50分間撹拌した後に1.0ｇの３
―（１―ピロリジニル）―アンドロスタ―３，５
―ジエン―17―オンの25mlの乾燥テトラヒドロフ
ラン中サスペンシヨンを加え、その混合物を更に
30分間撹拌した。メタノールと水との混合液で加
水分解し、トルエン及び1.25mlの酢酸を添加した
後に混合物を十分に振盪し。水層をトルエンで２
回抽出し、合わせた有機層を20ml宛の水で２回洗
浄し、濃縮した。1.23ｇの固体が得られた。 この生成物の700mgを１時間、11.5mlのメタノ
ール、2.7mlの水、1.05ｇの酢酸ナトリウム及び
1.1mlの酢酸と共に還流加熱して加水分解した。
水を加えトルエンで抽出し有機溶剤を除去すると
固体が得られ、これをシリカゲル上でクロマトグ
ラフイにかけた。294mg（収率52％）の17β―ヒ
ドロキシ―３―オキソ―17α―プレグン―４―エ
ン―21―カルボン酸γ―ラクトン、融点149〜151
℃、が得られる。 例 ７ (a) 例１の操作に従つて728mg（2.53ミリモル）
のデヒドロエピアンドロステロンを436mg（収
率50％）の３β，17β―ジヒドロキシ―17α―
プレグン―５―エン―21―カルボン酸γ―ラク
トン、融点183〜190℃、に転化した。 1R（CHCl₃）：約3615、約1765、1179、1047及
び1020cm^-1。 (b) 377mg（1.1ミリモル）の(a)の生成物、13mlの
乾燥トルエン、1.7mlのＮ―メチルピペリジノ
ン及び0.33ｇ（1.62ミリモル）のアルミニウム
トリイソプロピレートの混合物を5.25時間還流
加熱した。冷却後にその反応混合物を氷水中に
注加しその溶液を濃塩酸で酸性化した（PH
1.5）。水層を分離し、トルエン抽出後に有機層
を合わせ、これを中性となるまで洗浄した。溶
剤を蒸発し、その残留物をシリカゲル上でクロ
マトグラフイにかけた。257mg（収率68％）の
結晶が得られ、それをメタノールから再結し
た。その結果80mgの17β―ヒドロキシ―３―オ
キソ―17α―プレグン―４―エン―21―カルボ
ン酸γ―ラクトン、融点149.5〜151℃、が得ら
れた。 例 ８ (a) 8.3mg（33.4ミリモル）のアリルホスフエー
トビス―ジエチルアミドを10mlのトルエンに溶
解した溶液を−45℃以下の温度で撹拌下に40ml
の1.6Mのｎ―ブチルリチウム・トルエン溶液
に滴下した。−45℃で更に２時間撹拌を続け
た。そこで3.3ｇ（10ミリモル）の３，３―エ
チレンジオキシ―アンドロスト―５―エン―17
―オンを40mlのトルエンに溶解した溶液を10分
間に亘つて−45℃で添加した。撹拌を更に１時
間−40〜−50℃の温度で続けた。反応混合物に
５mlのメタノールを加えて反応を抑制し、水で
希釈した。有機層を分離し水で２回洗浄した。
溶剤を真空中で除去し、残留物をメタノールか
ら結晶化させた。2.3ｇ（収率60％）の３，３
―エチレンジオキシ―17β―ヒドロキシ―17α
―プレグン―５―エン―21―カルボン酸γ―ラ
クトン、m.p.221〜223℃、が得られた。 母液を濃縮すると更に510mg（収率13％）の
同一生成物の白色結晶が得られた。 1R（CHCl₃）：1764、約1670、1112、1100及び
1025cm^-1。 (b) 386mg（１ミリモル）の前項(a)の生成物を５
mlのアセトン、0.2mlの水及び50mgのｐ―トル
エンスルホン酸の溶液中に懸濁させた。75分間
室温で撹拌すると固体は完全に溶解した。更に
19時間撹拌を続け、そこで0.05mlのピリジンと
17mlの水とを添加した。結晶性沈殿を過して
集め乾燥した。190mg（収率56％）の17β―ヒ
ドロキシ―３―オキソ―17α―プレグン―４―
エン―21―カルボン酸γ―ラクトン、融点148
〜149.5℃（メタノール）、が得られた。 例 ９ (a) 例１の操作に従つて8.27ｇ（33.4ミリモル）
のアリルホスフエートビス―ジエチルアミドを
10mlのトルエンに加えたものを−45℃以下の温
度で撹拌下に40mlの1.6Mのｎ―ブチルリチウ
ム―トルエン溶液に加えた。その混合物を更に
２時間−60℃で撹拌し、そこで25mlのトルエン
中の3.72ｇ（10ミリモル）の３β―（2′―テト
ラヒドロピラニルオキシ）―アンドロスト―５
―エン―17―オンを−45℃で加えた。撹拌を−
40〜−50℃の温度で更に１時間続け、そこで反
応混合物に５mlのメタノールを加え反応を抑制
した。水を加え、その反応混合物を精製し、生
成物をメタノールから結晶化させると2.6ｇ
（収率61％）の３β―（2′―テトラヒドロピラ
ニルオキシ）―17β―ヒドロキシ―17α―プレ
グン―５―エン―21―カルボン酸γ―ラクト
ン、融点182.5〜184.5℃、が得られた。 1R（CHCl₃）：1765、1132、1075、1030〜1020
cm^-1。 (b) ５mlのアセトン、0.2mlの水及び痕跡のｐ―
トルエンスルホン酸の混合物の中で428mg（１
ミリモル）の前項(a)の生成物を19時間撹拌し
た。通常の精製操作を行うと180mg（収率52
％）の３β，17β―ジヒドロキシ―17α―プレ
グン―５―エン―21―カルボン酸γ―ラクトン
が得られた。 例７(b)の操作に従つてこの生成物を17β―ヒ
ドロキシ―３―オキソ―17α―プレグン―４―
エン―21―カルボン酸γ―ラクトンに転化し
た。 例 10 例８の操作に従い1.5ｇ（3.75ミリモル）の３
β―ｎ―ブトキシアンドロスト―５―エン―17―
オンを1.31ｇ（3.28ミリモル）の３β―ブトキシ
―17β―ヒドロキシ―17α―プレグン―５―エン
―21―カルボン酸γ―ラクトンに転化した。これ
をメタノールから結晶化させたものは融点92〜94
℃、1R吸収（CHCl₃）1760及び1090cm^-1を示し
た。 例 11 例６の操作に従い1.6ｇ（4.5ミリモル）の３―
（Ｎ―モルホリニル）―アンドロスタ―３，５―
ジエン―17―オンを0.87ｇ（2.21ミリモル）の３
―（Ｎ―モルホリニル）―17β―ヒドロキシ―17
α―プレグナ―３，５―ジエン―21―カルボン酸
γ―ラクトンに転化した。これをメタノールから
結晶化させたものは融点207〜210℃及び1R吸収
（CHCl₃）1760、1638、1608、1119及び1010cm^-1
を示した。 この生成物の411mg（１ミリモル）を例６の操
作に従つて加水分解すると261mg（0.76ミリモ
ル）の17β―ヒドロキシ―３―オキソ―17α―プ
レグン―４―エン―21―カルボン酸γ―ラクトン
が得られた。 例 12 例６の操作に従い1.5ｇ（4.36ミリモル）の３
―（２―メトキシエトキシ）―アンドロスタ―
３，５―ジエン―17―オンを0.88ｇ（2.2ミリモ
ル）の３―（２―メトキシエトキシ）―17β―ヒ
ドロキシ―17α―プレグナ―３，５―ジエン―21
―カルボン酸γ―ラクトン（油状物質）に転化し
た。これをメタノールから結晶化させたものは融
点130〜137℃及び1R吸収（CHCl₃）1760、
1652、1625、1168及び1120cm^-1を示した。 例８の操作に従つて加水分解すると17β―ヒド
ロキシ―３―オキソ―17α―プレグン―４―エン
―21―カルボン酸γ―ラクトンが得られた。 例 13 例６の操作に従い1.5ｇ（4.39ミリモル）の３
―イソブトキシアンドロスタ―３，５―ジエン―
17―オンを1.09ｇ（2.74ミリモル）の３―イソブ
トキシ―17β―ヒドロキシ―17α―プレグナ―
３，５―ジエン―21―カルボン酸γ―ラクトンに
転化した。このものは融点130〜135℃及び1R吸
収（CHCl₃）1768、1648、1623、1383及び1167cm
^-1を示した。 例８の操作に従い加水分解すると17β―ヒドロ
キシ―３―オキソ―17α―プレグン―４―エン―
21―カルボン酸γ―ラクトンが得られた。 例 14 例６の操作に従い1.5ｇ（4.38ミリモル）の３
―ブトキシアンドロスタ―３，５―ジエン―17―
オンを３―ブトキシ―17β―ヒドロキシ―17α―
プレグナ―３，５―ジエン―21―カルボン酸γ―
ラクトンに転化した。これをメタノールから結晶
化させると0.80ｇ（2.00ミリモル）の精製生成物
を与え融点123〜127℃及び1R吸収（CHCl₃）
1763、1650、1625及び1169cm^-1を示した。 例８の操作に従つて加水分解すると17β―ヒド
ロキシ―３―オキソ―17α―プレグン―４―エン
―21―カルボン酸γ―ラクトンが得られた。 例 15 例６の操作に従い1.5ｇ（4.57ミリモル）の３
―プロポキシアンドロスタ―３，５―ジエン―17
―オンを0.85ｇ（2.23ミリモル）の３―プロポキ
シ―17β―ヒドロキシ―17α―プレグナ―３，５
―ジエン―21―カルボン酸γ―ラクトンに転化し
た。このものは融点132〜136℃と1R吸収
（CHCl₃）1762、1651、1624及び1168cm^-1とを示
した。 例８の操作に従つて加水分解すると17β―ヒド
ロキシ―３―オキソ―17α―プレグン―４―エン
―21―カルボン酸γ―ラクトンが得られた。 例 16 例８の操作に従い2.1ｇ（6.33ミリモル）の３
β―メトキシメトキシアンドロスト―５―エン―
17―オンを1.06ｇ（2.73ミリモル）の３β―メト
キシメトキシ―17β―ヒドロキシ―17α―プレグ
ン―５―エン―21―カルボン酸γ―ラクトンに転
化した。これを塩化メチレン―ヘプタン混液から
結晶化させると融点157.5〜159℃、1R吸収
（CHCl₃）約1763、約1660、1149、1103、1041、
1031及び1020cm^-3を示した。 例８の操作に従つて加水分解すると17β―ヒド
ロキシ―３―オキソ―17α―プレグン―４―エン
―21―カルボン酸γ―ラクトンが得られた。 例 17 (a) 一定の窒素ガス流下に５mlのテトラヒドロフ
ランで希釈された15mlの1.5Mのｎ―ブチルリ
チウム―ヘキサン溶液を−60℃に冷却した。10
分間以内に２ｇ（12ミリモル）のアリルジメチ
ルホスフエートを4.5mlのトルエンに溶解した
溶液を滴下し、その混合物を−65℃で更に７分
間撹拌した。この反応混合物に水を加えて反応
を抑制し、上記の諸例中に記載された方法で回
収すると1.16ｇ（54％）の３―メトキシ―17β
―ヒドロキシ―17α―プレグナ―３，５―ジエ
ン―21―カルボン酸γ―ラクトンの結晶が得ら
れた。 (b) 前項(a)に記載の方法において次のアリルホス
フエートを使用した： (1) アリルジイソプロピルホスフエート、収率
36％でそのγ―ラクトンが得られた。 (2) アリルジ―ｎ―ブチルホスフエート、収率
19％でそのγ―ラクトンが得られた。 例 18 (a) 60ｇのアリルホスフエートビス―ジｎ―ブチ
ルアミドを60mlのテトラヒドロフランに溶解し
た溶液を−40℃において147mlの2.5Mのｎ―ブ
チルリチウム―トルエン溶液に対し30分間以内
に滴下した。この温度で更に60分間撹拌を続け
26ｇの３―メトキシ―アンドロスタ―３，５―
ジエン―17―オンを添加した。１時間後にその
反応混合物を500mlの塩化メチレンで希釈し
た。得られた溶液は高圧液体クロマトグラフイ
によれば、14.4ｇ（46％）の３―メトキシ―17
β―ヒドロキシ―17α―プレグナ―３，５―ジ
エン―21―カルボン酸γ―ラクトンを含有して
いた。 (b) 前項(a)に記載の方法において次のアリルホス
フエートアミドを使用した： (1) アリルホスフエートビス―モルホリド：常
法により水及び有機溶剤を用いて回収すると
0.64ｇの３―メトキシ―17β―ヒドロキシ―
17α―プレグナ―３，５―ジエン―21―カル
ボン酸γ―ラクトンの結晶が得られた。 (2) アリルビス―（１―ピロリジニル）ホスフ
オネート：反応混合物の薄層クロマトグラフ
イ分析でそのγ―ラクトンの存在が示され
た。 例 19 (a) 10ｇの0.6Mビニルリチウム・テトラヒドロ
フラン溶液を冷却し、この溶液に対し0.77ｇ
（3.1ミリモル）のアリルホスフエートジエチル
アミドを４mlのテトラヒドロフランに溶解した
溶液を−40〜−50℃で滴下した。−45℃で15分
間撹拌した後に450mg（1.5ミリモル）の３―メ
トキシ―アンドロスタ―３，５―ジエン―17―
オンを４mlのテトラヒドロフランに溶解した溶
液を加え、撹拌を続けた。薄層クロマトグラフ
イによれば若干の３―メトキシ―17β―ヒドロ
キシ―17α―プレグナ―３，５―ジエン―21―
カルボン酸γ―ラクトンが検出された。 (b) 前項(a)に記載の方法において0.4Mのフエニ
ルリチウム―テトラヒドロフラン溶液を使用し
た。薄層クロマトグラフイで反応混合物を精査
するとそのγ―ラクトンの存在が示された。 例 20 (a) ペンタンに溶解されたｔ―ブチルリチウム
（1.95M）を用いて例19(a)の操作を繰返し、短
時間内に０℃においてアリルホスフエートビス
―ジエチルアミド溶液に添加した。反応混合物
を−30℃に冷却し15分間撹拌した。900mg（３
ミリモル）の３―メトキシ―アンドロスタ―
３，５―ジエン―17―オンを10mlのテトラヒド
ロフランに溶解した溶液を−40℃で添加した。
通常の方法で回収した後にトルエン抽出物を濃
縮し、アセトンで希釈し、ｐ―トルエンスルホ
ン酸及び水で加水分解した。加水分解生成物の
クロマトグラフイによつて25％の17β―ヒドロ
キシ―３―オキソ―17α―プレグン―４―エン
―21―カルボン酸γ―ラクトンが得られた。 (b) 例19(a)に記載の操作を560mlの2.2Mのｎ―ブ
チルリチウム―シクロヘキサン溶液及び100ml
のテトラヒドロフラン中の160ｇのアリルホス
フエートビス―ジエチルアミドから出発して繰
返した。反応及び回収後にそのγ―ラクトンが
74％の収率で得られた。 例 21 (a) 32ｇのアリルホスフエートビス―ジエチルア
ミドをテトラヒドロフランに溶解した溶液を＋
10℃においてｎ―ブチルリチウム―トルエン溶
液（98ml、2.5M）に徐々に添加した。＋10℃に
おいて撹拌を2.5時間続け26ｇの３―メトキシ
―アンドロスタ―３，５―ジエン―17―オンを
添加した。その混合物を＋10℃で１時間撹拌
し、水及び有機溶剤を添加するとそのγ―ラク
トンが52％の収率で単離された。 (b) 前項(a)に記載の方法でその反応を＋10℃の代
りに＋50℃で行つた。ｎ―ブチルリチウム及び
アリルホスフエートビス―ジエチルアミドの反
応時間は１時間であり、ステロイドの反応時間
は僅かに30分間であつた。そのγ―ラクトンの
収率は12％であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： （ただし式中６〜７位置の点線はこの化合物に
   追加される二重結合を示す）の17β―ヒドロキシ
   ―３―オキソ―21―カルボン酸γ―ラクトンの製
   造方法において、 一般式（）： （ただし式中） (i) R₂及びR₃が水素原子である場合にR₁はヒド
   ロキシ、アルコキシ、アルコキシ―アルコキシ
   又は―Ｏ―CH（OR₆）―R₅〔ただしR₅＝Ｈ、
   アルキル；R₆＝アルキル又はCHであり、OR₆
   とR₅とは共に５―又は６―員のヘテロ環状基
   を表す〕を意味し；或は (ii) R₃が水素原子である場合にR₁及びR₂は同じ
   か又は異るものであつてアルコキシ基を表し、
   或は共に環状（２―3C）アルキレンジオキシ
   基を表し；或は (iii) R₂＋R₃が二重結合である場合にR₁＝アルコ
   キシ又はジアルキルアミノ又は 【式】 であつて１〜２個のヘテロ原子と共に５―或
   は６―員のヘテロ環状基を表す） をもつアンドロスト―５―エン―17―オンを式
   （）： （ただし式中Ｒは―OR′基〔ただしR′はアルキ
   ル基である〕を表し、、或はＲは―Ｎ（R″）₂基
   〔ただしR″はアルキル基である〕を表し、或は―
   Ｎ（R″）₂基は５―又は６―員のヘテロ環状基を
   表し、その環中には更にヘテロ原子を含有しう
   る）をもつ有機リン化合物と−90℃〜＋50℃の温
   度において有機媒体内で強塩基の存在下に反応さ
   せて式（）： （ただし式中R₁，R₂及びR₃は上記の通りであ
   る）をもつ対応するγ―ラクトンを生成させ、こ
   うして得られた化合物をそれ自体既知の工程によ
   つて式（）の化合物へ転化させることを特徴と
   する方法。 ２ 式（）の原料物質が３―メトキシ―又は３
   ―エトキシ―アンドロスタ―３，５―ジエン―17
   ―オン、３β―（2′―テトラヒドロピラニルオキ
   シ）―アンドロスト―５―エン―17―オン、３，
   ３―エチレンジオキシ―アンドロスト―５―エン
   ―17―オン又は３―（1′―ピロリジニル）―アン
   ドロスタ―３，５―ジエン―17―オンである特許
   請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ 式（）の有機リン化合物がアリルホスフエ
   ートビス―ジメチル―又は―ビス―ジエチルアミ
   ド或はアリルジメチル―又はジエチルホスフエー
   トである特許請求の範囲第１又は２項に記載の方
   法。 ４ 式（）のアンドロステノン誘導体と式
   （）の有機リン化合物との反応が有機媒体中で
   行われる特許請求の範囲第１，２又は３項に記載
   の方法。 ５ 有機媒体がエーテル、芳香族及び脂肪族炭化
   水素及び第３級アミンからなる群から選ばれる溶
   剤である特許請求の範囲第４項に記載の方法。 ６ 有機媒体がテトラヒドロフラン、ジエチルエ
   ーテル、１，２―ジメトキシエタン、ジオキサ
   ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ナフタリ
   ン、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン及びト
   リエチルアミン及びそれらの混合物からなる群か
   ら選ばれる溶剤である特許請求の範囲第５項に記
   載の方法。 ７ 反応が−70〜０℃の温度で行われる特許請求
   の範囲第１〜６項の何れかに記載の方法。 ８ 強塩基がアルキル―及びフエニルリチウム化
   合物からなる群から選ばれる特許請求の範囲第１
   〜７項の何れかに記載の方法。 ９ リチウム化合物がｎ―ブチルリチウム、ｔ―
   ブチルリチウム、メチルリチウム及びフエニルリ
   チウムからなる群から選ばれる特許請求の範囲第
   ８項に記載の方法。