JPH0210147B2 - - Google Patents

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JPH0210147B2
JPH0210147B2 JP57163082A JP16308282A JPH0210147B2 JP H0210147 B2 JPH0210147 B2 JP H0210147B2 JP 57163082 A JP57163082 A JP 57163082A JP 16308282 A JP16308282 A JP 16308282A JP H0210147 B2 JPH0210147 B2 JP H0210147B2
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JP
Japan
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group
prostaglandin
type
producing
formula
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JP57163082A
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Ryoji Noyori
Seiji Kurozumi
Masaaki Suzuki
Toshio Kawagishi
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Teijin Ltd
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Teijin Ltd
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、プロスタグランデインＥ、Ｆ類（以
下PGE，PGFと略記）の新規な製造法に関する。
さらに詳しくは７―チオベンゾイルオキシ―プロ
スタグランデイン類を選択的に脱酸素反応に付す
ることによるPGE，PGF類の新規な製造法に関
する。 PGE，PGF類の典型的化合物である天然
PGE2，PGF2αは、子宮平滑収縮作用を有し、最
も有用な陣痛促進剤として医薬品として供せられ
ている。一方天然PGE1は１型プロスタグランデ
イン類の一つであり、血小板凝集抑制作用，血圧
降下作用等の特異な生物活性を有する化合物であ
り、近年医療の領域において末梢循環治療薬とし
て用いられている有用な天然物である。 従来これらPGE，PGF類の製取にあたつては
数多くの方法が知られており、（J.B.Bindraら，
Prostaglandin Sythesis，Academic Press
（1977）．参照），この中で代表的な方法としては、 (i) アラキトン酸またはジホモ―γ―リノレン酸
より生合成によつて得る方法（B.Samuelsson
ら，Angev.Chem.Imt.Ed.Engl.４，410（1965），
参照） (ii) 重要中間体であるCoreyラクトンを経由する
方法（E.J.Coreyら，J.Amer.Chem.Soc.，92，
397（1970）参照） (iii) 重要中間体である２―置換―２―シクロペン
テノン体を経由する（C.J.Sihら，J.Amer.
Chem.Soc.，97865（1975）参照） (iv) ５，６―デヒドロPGE2またはPGF2αを選択
的還元する方法（E.S.Ferdinandiら，Can.J.
Chem.，49，1070（1971）参照）（C.H.Linら，
Prostagladin，11，377（1976）参照） 等が挙げられる。 しかるに、これらの方法において、生合成によ
つて得る方法では原料である多価不飽和脂肪酸が
入手困難であり、しかもこれからの収率が非常に
低く、副生成物からの精製取が困難である。化学
合成によつて得る方法では出発原料を得るのに多
くの工程を有し、他方容易に出発原料からのプロ
スタグランデインの収率は非常に低い等の欠点が
ある。 近年これらの諸難点を克服すべく、PG骨格の
直接合成法として２―シクロペンテノン系への共
役付加反応につづくエノレートの捕捉過程を用い
た３成分連結プロセス法が考案されている（G.
Storkら，J.Amer.Chem.Soc.，97，6260（1975）．
K.G.Untchら、J.Org.Chem.44，3755参照）。 しかし、これらの試みはエノレートの捕捉を低
分子化合物であるホルムアルデヒド，トリメチル
シリルクロリドを用いて行ない、得られた重要中
間体を経由し化学合成によりPG骨格合成を達成
するという多段階を経なければならない難点を有
し、全収率も低いという欠点を有している。 本発明者はかかる点に着目し、プロスタグラン
デインＥ、Ｆ類の有利な化学合成法すなわち(i)容
易に得られる出発原料を用いる、(ii)反応工程が短
かい、(iii)全収率が高い等の利点を有する合成法を
見出すべく鋭意研究した結果、保護された４―ヒ
ドロキシ―２―シクロペンテノンより一段の反応
により高収率で得られる７―ヒドロキシプロスタ
グランデインＥ類から、７位のヒドロキシ基を選
択的に除去し、所望により官能基変換することに
よりPGE，PGF類が得られることを見い出し、
本発明に到達したものである。 すなわち下記式〔〕 ［式中、R11はC1〜C10のアルキル基又はトリ
（C1〜C7）炭化水素―シリル基を表わし、R2，R5
は同一もしくは異なり水素原子、置換もしくは非
置換のC1〜C10のアルキル基又は置換もしくは非
置換の５〜６員のシクロアルキル基を表し、
R31，R41は同一もしくは異なり水素原子又は保
護された水酸基を表わし、Ａはカルボニル基又は
ヒドロキシメチレン基を表わし、Ｂは―CH＝
CH―又は―Ｃ≡Ｃ―を表わし、表示〓は一重結
合又は二重結合を表す。］ で表わされる７―チオベンゾイルオキシプロスタ
グランデイン類を水素化トリ―ｎ―ブチル錫を用
いて選択的脱酸素反応に付し、次いで必要に応じ
て脱保護及び／又は加水分解反応に付すことを特
徴とする下記式〔〕 ［式中、R1は水素原子，C1〜C10のアルキル基又
はトリ（C1〜C7）炭化水素―シリル基を表わし、
R3，R4は同一もしくは異なり水素原子，水酸基
又は保護された水酸基を表わし、R2，R5A及び
Ｂは上記定義に同じ。］ で表わされるプロスタグランデインＥ、Ｆ類の新
製造法、並びに下記式〔〕 ［式中、R11，R2，R5，R31，Ａ，Ｂ及び表示〓
は上記定義に同じ。］ で表わされる７―チオベンゾイルオキシプロスタ
グランデイン類を水素化トリ―ｎ―ブチル錫を用
いて選択的脱酸素反応に付し、次いで５，６位の
二重結合もしくは三重結合をリンドラ一触媒、パ
ラジウム―硫酸バリウム―合成キノリン系触媒、
もしくはパラジウム―炭素触媒を用いて選択的に
還元し、必要に応じで９位のカルボニル基を還元
し、所望により脱保護及び／又は加水分解に付す
ことを特徴とする下記式〔〕 ［式中、B′は―CH＝CH―又は―CH2―CH2―
を表わし、R1，R2，R3，R4，R5，Ａ及び表示〓
は上記定義に同じ。］ で表わされる１型もしくは２型プロスタグランデ
インＥ、Ｆ類の新製造法である。 本発明方法において用いられる上記式〔〕で
表わされる７―チオベンゾイルオキシプロスタグ
ランデイン類は７―ヒドロキシプロスタグランデ
イン類（特開昭55−153725号公報及び特願昭56−
195590号参照）をチオベンゾイル化することより
容易にかつ高収率で調製することができる。 上記式〔〕において、R11は、C1〜C10のア
ルキル基又はトリ（C1〜C7）炭化水素―シリル
基を表わす。C1〜C10のアルキルとしては、例え
ばメチル，エチル，ｎ―プロピル，iso―プロピ
ル，ｎ―ブチル，sec―ブチル，tert―ブチル，
ｎ―ペンチル，ｎ―ヘキシル，ｎ―ヘプチル，ｎ
―オクチル，ｎ―ノニル，ｎ―デシル等の直鎖状
又は分岐状のものを挙げることができる。なかで
もメチル基，エチル基が好ましい。トリ（C1〜
C7）炭化水素―シリル基としては、例えばトリ
メチルシリル，トリエチルシリル，ｔ―ブチルメ
チルシリル基の如くトリ（C1〜C4）アルキルシ
リル基；ｔ―ブチルジフエニルシリル基の如きジ
フエニル（C1〜C4）アルキルシリル基又はトリ
ベンジルシリル基を挙げることができる。 R2，R5は同一もしくは異なり、水素原子また
は置換もしくは非置換のC1〜C10のアルキル基又
は置換もしくは非置換の５〜６員のシクロアルキ
ル基を表わす。非置換のC1〜C10のアルキル基と
しては例えば、メチル，エチル，ｎ―プロピル，
iso―プロピル，ｎ―ブチル，ｎ―ペンチル，ｎ
―ヘキシル，２―メチル―１―ヘキシル，２―メ
チル―２―ヘキシル，ｎ―ヘプチル，ｎ―オグチ
ル等の直鎖状又は分岐状のものが挙げられる。非
置換の５〜６員のシクロアルキル基としては、シ
クロペンチル基，シクロヘキシル基などが挙げら
れる。かかる非置換のC1〜C10のアルキル基，非
置換の５〜６員のシクロアルキル基の置換基とし
ては例えば、メチル，エチル，フエノキシ，トリ
フルオロメチル，トリフルオロメチルフエノキシ
基などが好ましく挙げられる。特にR2としては、
メチル，フエノキシ基もしくはトリフルオロメチ
ルフエノキシ基で置換されていてもよいメチル，
ｎ―ペンチル，ｎ―ヘキシル，２―メチル―１―
ヘキシル，シクロペンチル基又はシクロヘキシル
基が好ましく、なかでもｎ―ペンチル，ｎ―ヘキ
シル，２―メチル―１―ヘキシル，シクロペンチ
ル，シクロヘキシルが好ましい。R5としては水
素原子又はメチル基が好ましく、特に水素原子が
好ましい。R31，R41は同一もしくは異なり、水
素原子又は保護された水酸基を表わす。水酸基の
保護基としては、上記R11で詳述したと同様のト
リ（C1〜C7）炭化水素―シリル基；メトキシメ
チル，１―エトキシエチル，２―メトキシ―２―
プロピル，２―エトキシ―２―プロピル，（２―
メトキシエトキシ）メチル，ベンジルオキシメチ
ル，２―テトラヒドロピラニル，２―テトラヒド
ロフラニル，６，６―ジメチル―３―オキサ―２
―オキソ―ビシクロ〔３，１，０〕ヘキス―４―
イル基などの水酸基の酸素原子と共にアセタール
結合を形成する基などが挙げられる。R31，R41
はなかでも、ｔ―ブチルジメチルシリル基，２―
テトラヒドロピラニル基，１―エトキシエチル
基，２―メトキシ―２―プロピル基，（２―メト
キシエトキシ）メチル基が好ましい。 Ａはカルボニル基又はヒドロキシメチレン基を
表わし、Ｂは―CH＝CH―又は―Ｃ≡Ｃ―を表
わす。Ｂは特に―Ｃ≡Ｃ―が好ましい。表示〓は
一重結合又は二重結合を表わす。 本発明方法における前記式〔〕〜〔〕で表
わされるPG類はその７位，８位，９位（Ａがヒ
ドロキシメチレン基のとき），11位，12位，15位
に不斉炭素原子を有するため、各種の立体異性体
が存在するが、本発明方法におけるPG類はこれ
らすべての立体異性体，光学異性体及びそれらの
混合物を包含する。 本発明方法は上記式〔〕の７―チオベンゾイ
ルオキシPG類の７―チオベンゾイル基を除去す
ることにより達成される。すなわち７位の炭素―
酸素結合にトリ―ｎ―ブチル錫ハイドライドを反
応させることにより脱酸素反応を行ない７位の炭
素をメチレン基とすることが出来る。かかる方法
論は従来では糖の化学において知られている
（D.H.R.Bartonら，J.Chem，Soc.Perkins Ｉ，
1574（1975）；M.J.Robinsら，J.Amer.Chem.
Soc.，103，932（1981）及びJ.R.Rasmussen，J.
Org.Chem.，46，4843（1981）参照）が、本発明
者らはこの方法論を上記式〔〕に適用した所、
高収率で目的とする上記式〔〕で表わされる
PGE，PGF類を得ることを見い出した。かかる
反応においては助剤が用いられる。特にα，α―
アゾビスイソブチロニトリル及びビス―ｔ―ブチ
ルベルオキシドが好ましく用いられる。用いられ
るトリ―ｎ―ブチル錫ハラドライドの使用量は原
料化合物の〔〕に対して0.5〜50当量好ましく
は１〜30当量の範囲で用いられ、助剤は用いるト
リ―ｎ―ブチル錫ハイドライドに対して0.05〜
10wt％、好ましくは0.1〜5wt％の範囲で使用す
ると有効である。反応は通常は不活性雰囲気下
（N2，アルゴン）で実施され、反応温度は０〜
130℃で、好ましくは20〜70℃で行なわれる。 反応は所望によつて不活性媒体中でも行なわ
れ、好ましくはベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素類；ペンタン，ヘキサン等の脂肪族炭化水
素類；エーテル，テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類が用いられる。反応の終点は原料化合物が消
失するのを薄層クロマトグラフイー等で追跡する
ことにより知ることが出来る。例えば反応温度が
50℃の時通常は0.5時間〜12時間で終了する。反
応後、反応生成物は反応混合物を通常の手段で、
例えば、抽出，水洗，乾燥，クロマトグラフイー
等で精製取することが出来る。 得られた生成物は必要に応じてR31，R41が保
護された水酸基であるとき、この保護基を除去し
ても良い。除去にあたつては例えば酢酸―水―テ
トラヒドロフラン混合物（３：１：１〜３：２：
２）中で生成物を室温で処理することによつて達
成される（E.J.Coreyら，J.Amer.Chem.Soc.，
24，6190（1972）を参照）。 また必要に応じて、１位のエスチル基（R11）
を加水分解してもよい。かかる加水分解は、例え
ばＦ型PGはアルカリ性水溶液，Ｅ型PGはリバー
ゼ，エステラーゼ等の加水分解酵素を用いて行な
うことができる。 かくして目的とする上記式〔〕で表わされる
PGE，PGF類を容易に、高収率で得ることが出
来る。 本発明においては、上記の如くして上記式
〔〕の７―チオベンゾイルオキシプロスタグラ
ンデイン類を選択的脱酸素反応に付した後、次い
で５，６位の二重結合もしくは三重結合を選択的
に還元し、必要に応じて９位のカルボニル基を還
元し、所望により脱保護及び／又は加水分解に付
すことによつて、上記式〔〕で表わされる１型
もしくは２型プロスタグランデインＥ、Ｆ類に導
びくことができる。 ５，６位の二重結合もしくは三重結合の選択的
還元はリンドラー触媒，パラジウム―硫酸バリウ
ム―合成キノリン系触媒，もしくはパラジウム炭
素触媒を用いた水素添加によつて好ましく行なう
ことができる。かかる還元反応は通常、ベンゼ
ン，シクロヘキサン等の有機溶媒中で好ましく行
なわれ、反応時間は通常１時間〜15時間，反応温
度は室温である。 ９位のカルボニル基の還元は、水素化ホウ素ナ
トリウム，水素化ホウ素リチウム，水素化ホウ素
カリウム，水素化ホウ素亜鉛などの水素化ホウ素
金属化合物，またはジイソブチルアルミニウムハ
イドライドと２，６―ｔ―ブチル―４―メチルフ
エノールの系による還元が好ましく、特に水素化
ホウ素ナトリウム，ジイソブチルアルミニウムハ
イドライドと２，６―ジ―ｔ―ブチル―４―メチ
ルフエノールの系による還元が好ましい。 水素化ホウ素金属化合物を用いる場合の反応溶
媒としてはメタノール，エタノール，プロパノー
ルなどの有機溶媒が好ましく、通常氷冷下に反応
が行なわれる。またジイソブチルアルミニウムハ
イドライドと２，６―ジ―ｔ―ブチル―４―メチ
ルフエノールの系を用いる場合には、反応溶媒と
してはトルエンなどが好ましく、通常―78℃に冷
却して数時間反応が行なわれる。 上記の５，６位の二重結合もしくは三重結合の
還元，９位のカルボニル基の還元の後、５，６位
の二重結合もしくは三重結合の還元を行なうこと
もできる。 還元反応の後、通常の方法により単離精製し所
望により前記した如き公知の脱保護反応あるいは
加水分解反応にすることができる。 かくして上記式〔〕で表わされる１型もしく
は２型プロスタグランデインＥ，Ｅ類が製造され
る。 本発明方法の特徴は次の諸点にある。(i)出発原
料の５，６位の結合が三重結合である場合は生成
物は５，６―デヒドロPGE2または５，６―デヒ
ドロPGF2類であるが、このものの従来の製法は
それぞれG.Justら（Can.J.Chem.，49，1070
（1971））及びC.H.Linら（Prostaglandins.，11，
377（1976））に報告されているが、これらの方法
に比べて、本発明方法によれば目的物を得るには
はるかに簡便かつ高収率で達成することが出来
る。(ii)またこれらの生成物の５，６位の三重結合
をそれぞれ、公知の方法、例えばリンドラー触
媒，パラジウム―硫酸バリウム―合成キノリン系
触媒またはパラジウム―炭素触媒を効果的に用い
て水素添加することにより上記式〔〕で表わさ
れるそれぞれ２型または１型プロスタグランデイ
ンＥ、Ｆ類とすることも可能である。(iii)上記式
〔〕，〔〕，〔〕で表わされる化合物はいずれ
の過程においても公知の方法を用いる事によりお
互いにＦ型はＥ型（９―オキゾ体）あるいはＥ型
はＦ型（９―ヒドロキシ体）に相互に化学変換す
ることが出来る。（例えばＥ→Ｆ型S.Iguchiら、
Ball.Chem.Soc.Jpn.，54，3033（1981），K.G.
Untchら，J.Org.Chem.，44，3755（1979）参照；
Ｆ→Ｅ型E.W.Yanbeeら，Chem.Commun.1120
（1972）参照）(iv)本発明方法によれば上記式〔〕
の内一種のタイプの５，６―アセチレン型化合物
を出発原料にしてPGE2，E1，F2α，F1αの全ての
タイプのPG類に誘導することが出来る。 しかして本発明方法はプロスタグランデインＥ
類またはＦ類を従来法に比較してはるかに有利
に、簡便に提供できる方法といえる。 以下、本発明方法を実施例により更に詳細に説
明する。 実施例 １ チオベンゾエート１（233.4mg，0.32mmol）を
アルゴン下トリブチル錫ハイドライド（２ml）に
溶解し、ビス―ｔ―ブチルペルオキシド（８mg）
を加え、50℃にて35分攪拌した。室温に冷却後、
直接シリカゲルカラムクロマトグラフイー（20
ｇ，酢酸エチル―ヘキサン―ベンゼン＝１：15：
２）に供し２（157.4mg，83％を無色油状物として
得た。 ２のスペクトルデータ TLC：Rf0.50（酢酸エチル―ヘキサン＝１：
５） IR（neat）：1746，1246，827，767cm-1 1HNMR（CDCl3―CCl4＝１：１）δ； 0.04及び0.06（それぞれｓ，12，SiCH3×２）， 0.89（ｓ，18，SiC（CH3）3×２）， 0.92（ｔ，１，Ｊ＝6.5Hz，CH3）， 1.1―1.5（ｍ，８，CH2×４）， 1.7―2.9（ｍ，12，CH2CO×２，CH2C≡×
２，CH×２，及びCH2）， 3.65（ｓ，3.OCH3），4.05（ｍ，２，CHOSi×
２）， 5.4―5.7（ｍ，２，ビニル）． 13CNMR（CDCl3）δ； ―4.7，―4.5（２個分），―4.2，13.6，14.0，
16.9，18.0，18，２，22.6，24.2，25.0，25.8
（３個分），25.9（３個分），31.9，32.7，38.6，
47.7，51.4，51.9，52.9，72.7，73.1，77.3，
80.8，128.2， 136.8，173.4，213.4 〔α〕21 D：―13.9゜ （Ｃ1.59，CH3OH） 実施例 ２ チオベンゾエート1a（93mg，0.128mmol）水素
化トリブチル錫（0.7ml）およびビス―ｔ―ブチ
ルペルオキシド（４ml）の混合物をアルゴン中攪
拌下50℃に加熱する。30分後室温に冷却し直接シ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（５ｇ，酢酸
エチル―ヘキサン―ベンゼン＝１：20：５）に供
し2a（74.2mg，98％）を無色油状物として得た。 生成物のスペクトルデータは実施例１で得たも
のと同様であつた。 実施例 ３，４，５，６ 実施例１と同様の処方により、相当する７―チ
オベンゾイルオキシ体よりそれぞれ相当する下記
Ｅ型化合物を得た。それぞれの生成物の物性値は
下に表示した。 【表】 【表】 実施例 ７ ケトン体1a（7.2mg，0.01mmol）をメタノール
（0.5ml）に溶解し0゜にて攪拌下過剰（４〜５mg）
のNaBH4（粉末）をスパーテルで加えた。10分間
攪拌したのち、飽和NH4Cl水溶液を加えた。反
応液をCH2Cl2（10ml）にそそぎ飽和NH4Cl水溶液
（10ml）加え、抽出した。さらに水層をCH2Cl（10
ml）で抽出し、有機層を合わせてNa2SO4上で乾
燥した。減圧濃縮後、シリカゲルクロマトグラフ
イー（１ｇ，酢酸エチル―ヘキサン＝１：５）に
供し還元体であるアルコール７（6.9mg，Rf0.37，
Rf0.35゜（酢酸エチル―ヘキサン＝１：５）の１：
１立体異性体混合物）を得た。 ７のスペクトルデータ IR（液膜）；3600―3200，1740，1595， 1450，1313，785cm-1. 1HNMR（CDCl3）δ； 0.05―0.10（ｍ，12，ｓ，CH3×４）， 0.8―1.0（brs，21，Ｃ―CH3×７）， 1.1―1.5（br，８，CH2×４），1.58（ｓ，１，
OH）， 2.7―3.3（ｍ，10，CH2CO，CH2×２，CH2C
≡， CH×２），3.69（ｓ，３，OCH3）， 4.10（br，２，CHO×２），4.49（br，１，
CHO）， 5.3―5.6（ｍ，２，ビニル）， 6.34（ｄ，0.63H，Ｊ＝7.5Hz，CHOC（＝
Ｓ））， 6.60（ｄ，0.33H，Ｊ＝9.0Hz，CHOC（＝
Ｓ））， 7.45（ｍ，３，フエニル）， 8.20（dd，２，Ｊ＝9.2及び２Hz） 実施例 ８ 粗アルコール体７（6.9mg）をトリブチルチンヒ
ドリド（0.1ml）に溶解し、ビスｔ―ブチルベン
オキシド（４mg）を加え、27℃にて10分間，50℃
にて15分間加熱した。この際TLC（酢酸エチル―
ヘキサン＝１：５）上において目的とするアルコ
ール体を得た。 反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（３ｇ、酢酸エチル―ヘキサン＝１：10
→１：５）に供し、アルコール体（5.8mg）を得
た。少しスズ誘導体を含んでいたので、再度シリ
カゲルクロマトグラフイー（1.5ｇ，酢酸エチル
―ヘキサン―ベンゼン＝（１：7.5：１）に供し、
アルコール体８（4.1ml＋1aのケトン体より73％）
を無色液体として得た。 ８のスペクトルデータ TLC；Rf0.29（酢酸エチル―ヘキサン＝１：
５） IR（液膜）； 3640−3080，1745，1247，1020， 970，930，830，770cm-1 1HNMR（CDCl3）δ； 0.02及び0.05（それぞれ12，SiCH3×４）， 0.7−1.0（ｍ，21，Ｃ―CH3×７）， 2.1−3.5（m.20，CH2CO，CH2×６， CH2≡×２，CH×２），3.69（ｄ，１，Ｊ＝
8.3Hz， OH），3.67（ｓ，３，OCH3）， 4.00および4.24（dr，３，CHO×３）， 5.40（ｍ，２，ビニル） 〔α〕21 D：＋0.37゜ （Ｃ0.715，CH3OH） 実施例 ９，10，11，12 実施例８と同様の処方により、相当する７―チ
オベンゾイルオキシ体よりそれぞれ相当する下記
のＦ型化合物を得た。それぞれの生成物の物性値
は表示した。 【表】 実施例 13 ３―ブチル―２―（６―カルボメトキシ―１―
チオベンゾイロキシ―２―ヘキシニル）シクロペ
ンタノン1321.4mg（51.6μmol）とα，α―アゾビ
スイソブチロニトリル（AIBN）0.5ml（3μmol）
を乾燥THF1.0mlに溶かし、50℃に加湿した。こ
れに、水素化トリブチルスズ30.0mg（130μmol）
の乾燥THF溶液（0.5ml）を２分間で滴下し、そ
のままの温度で９時間攪拌した。濃縮し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイー（６％水処理した
Merck7734シリカゲル３ｇ、ヘキサン：酢エチ
＝6.1）にて分散し、３―ブチル―２―（６―カ
ルボメトキシ―２―ヘキシニル）シクロペンタノ
ン1411.4mg（79％）を得た。 14スペクトルデータ シリカゲルTLC Rf＝0.41（ヘキサン：酢エチ
＝３：１） IR（neat，cm-1）：1747（Ｃ＝Ｏ） 1HNMR（CDCl390MHz，ppm）δ； 3.66（ｓ，3H，―OCH3）， 2.57−2.00（ｍ，9H，【式】― CH2―Ｃ≡Ｃ―， 【式】），1.93−1.10（ｍ，11H，― CH2―， 【式】），0.92（ｔ，3H，―CH2CH3）13 CNMR（CDCl3，22.5MHz，ppm）δ； 218.6（ケトン），173.5（エステル）， 80.4（Ｃ≡Ｃ），78.0（Ｃ≡Ｃ），53.9，51.4， 41.0，38.0，34.3，32.8，29.3，27.1， 24.3，22.9，18.2，17.6，14.0 実施例 14，15，16，17，18，19，20，22 実施例13と同様の変換を種々の条件に実施して
その結果を下記に表示した。 【表】 ａ反応は原料とAIBNを溶媒に溶かし、反応温
度に昇温したのち同じ溶媒に溶かした（ｎ―
C4H9）3SnHを加えた；ｂ室温で原料，AIBN，
（ｎ―C4H9）3SnHを混ぜてから反応温度に昇温し
た。 実施例 23 アセチレン化合物２（48.2mg，0.081mmol）お
よび合成キノリン（25mg）をベンゼン（2.5ml）
に溶解し、シクロヘキサン（2.5ml），つづいて５
％Pd―BaSO4（25mg）を加えたのち水素雰囲気下
25℃にて３時間攪拌後、合成キノリン（50mg）お
よび５％Pd―BaSO4（50mg）を追加し、40℃にて
4.5時間攪拌した。触媒を過したのち酢酸エチ
ルで洗い、合わせて減圧濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフイー（８ｇ，
エーテル―ヘキサン＝１：10）に供し、集めた画
分を減圧濃縮したのち、さらに残査を真空ポンプ
減圧下（＜４mmHg）に７時間放置するとPGE2メ
チルエステル11，15―ビス―ｔ―ブチルジメチル
シリルエーテル15（41.8mg，87％）が得られた。 15のスペクトルデータ TLC；Rf0.58（酢酸エチル―ヘキサン＝１：
５） IR（neat）； 1743，1243，1000，964，927，828，768cm-1 1HNMR（CDCl3）δ； 0.03及び0.06（それぞれａ，12，SiCH3×４）， 0.8−1.0（ｍ，21，Ｃ―CH3×７）， 1.2−1.5（ｍ，ｓ，CH2×４），1.6−2.9（ｍ，
12，CH2CO×２，CH2C＝×２，CH×２，
及びCH2）， 3.67（ｓ，３，OCH3），4.06（ｍ，２， CHOSi×２），5.37（ｍ，１，ビニル）， 5.54（ｍ，１，ビニル） 〔α〕21 D；−52.7゜ （Ｃ1.28，CH3OH） 本化合物は（−）―PGE2より誘導した11，15
の保護されたジシリル体と完全に一致した。 実施例 24 シリル体15（40mg，0.067mmol）を無水アセト
ニトリル（８ml）にとかし０℃にてHF―ピリジ
ン（0.1ml）を加え24℃にて30分攪拌後、さらに
HF―ピリジン（0.4ml）を追加し３時間攪拌し
た。飽和NaHCO3水溶液（20ml））へそそいだの
ち、酢酸エチルで３回（30ml×３）抽出した。合
わせてNa2SO4上で乾燥後、減圧濃縮した。残査
中のピリジンを除くためトルエンを加えさらに減
圧濃縮した。真空ポンプ減圧下（＜４mmHg）に
しばらく放置したのちシリカゲルクロマトグラフ
イー（２ｇ、酢酸エチル―ヘキサン（１：１）→
（１：０）グラデイエント）に供し（−）―PGF2
メチルエステル16（24.1mg，98％）を得た。 16のスペクトルデータ TLC：0.29（酢酸エチル―シクロヘキサン―
THF＝６：３：１） IR（液膜）；3680―3080，1744，970cm-1 1HNMR（CDCl3）δ； 0.90（ｔ，１，Ｊ＝6.5Hz，CH3），1.1−2.9 （ｍ，20，CH2CO×２，CH2C＝×２， CH×２），3.08（br，１，OH）， 3.66（ｓ，３，OCH3），4.06（ｍ，３， CHO×２及びOH），5.34（ｍ，１，ビニル）， 5.70（ｍ，１，ビニル） 13CNMR（CDCl3）δ； 14.0，22.6，24.7，25.1，26.6，31.7， 33.5，37.3，46.1，51.5，53.7，54.5， 72.0，73.0，126.6，130.8，131.5， 136.8，174.0，214.1 〔α〕22 D−71.7゜ （Ｃ1.043，CH3OH） 実施例 25 先に調製したジイソブチルアルミニウムハイド
ライド（１当量）／２，６―ジ―ｔ―ブチル―４
―メチルフエノール（２当量）のトルエン溶液
（0.192Msoln，2.24ml，0.43mmol）に−78℃にて
ケトン体２（25.5mg，0.043mmol）のトルエン溶
液（１ml）を加えた。 −78℃にて２時間攪拌後、昇温し−25〜−20℃
にて３時間攪拌した。飽和酒石酸水素ナトリウム
水溶液（10ml）を加え、激しく振とうした。 室温にて酢酸エチルで３回（20＋10＋10ml）抽
出し、合わせてNa2SO4上で乾燥後、減圧濃縮し
た。 シリカゲルクロマトグラフイー（５ｇ，酢酸エ
チル―ヘキサン＝５：１）に供し、アルコール体
17（23.5mg，92％，低極性成分）を得た。 17のスペクトルデータ TLC；Rf0.29（酢酸エチル―ヘキサン＝1.5） IR（液膜）；3640−3080，1745，1247， 1020，970，930，830，770cm-1 1HNMR（CDCl3）δ； 0.02及び0.05（それぞれｓ，12，SiCH3×４），
0.7−1.0（ｍ，21，Ｃ−CH3×７），2.1−3.5 （ｍ，20，CH2CO，CH2×６，CH2C≡×
２，CH×２）， 3.69（ｄ，１，Ｊ＝8.3Hz，OH）， 3.67（ｓ，３，OCH3），4.00および4.24（br， ３，CHO×３），5.40（ｍ，２，ビニル） 〔α〕21 D＋0.37゜ （Ｃ0.715，CH3OH） 実施例 26 アセチレン化合物17（28.7mg，0.048mmol）を
ベンゼン（１ml）に溶解しシクロヘキサン（１
ml）およびリンドラー触媒（28.7mg）を加えたの
ち、水素雰囲気下22〜23.5℃にて12時間攪拌し
た。触媒を過し、酢酸エチルで洗浄し、合わせ
て減圧濃縮した。 シリカゲルカラムクロマトグラフイー（６ｇ，
酢酸エチル―ヘキサン―ベンゼン＝１：15：２）
に供し、オレフイン体18（23.3mg，81％）を得た。 18のスペクトルデータ TLC；Rf0.32（酢酸エチル―ヘキサン＝１：
５） IR（neat）；3610−3280，1745， 1250，1000，970，938，830， 770cm-1 1HNMR（CDCl3）δ； 0.03及び0.05（それぞれｓ，12，SiCH3×４）， 0.8−1.0（ｍ，21，Ｃ―CH3×７），1.2−2.4 （ｍ，20，CH2CO，CH2×６，CH2C＝２，
CH×２）， 2.69（ｄ，１，Ｊ＝9.5Hz，OH）， 3.67（ｓ，３，OCH3），4.05（dr，３， CHO×３），5.40（ｍ，２，ビニル） 〔α〕23 D；＋12.3゜ （Ｃ1.037，CH3OH） なお18のIRおよび1HNMRスペクトルは（＋）
―PGF2αより導いたジシリル体のそれらと完全
に一致した。 実施例 27 シリル体18（21mg，0.035mmol）を酢酸（１ml）
に溶解し、H2O（0.33ml），THF（0.1ml）を加え、
55℃にて1.5時間攪拌した。大きな容器に移し、
トルエンを加え数回減圧濃縮をくり返し酢酸およ
びH2Oを飛ばした。残査をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイー（３ｇ，酢酸エチル―ヘキサン
（１：１）→（１：０）グラデイエント）に供し、
（＋）―PGF2αメチルエステル19（11mg，85％）
を得た。 19のスペクトルデータ TLC；Rf0.2（酢酸メチル―シクロヘキサン―
THF＝６：３：１） IR（液膜）；3640−3040，1738，1435， 1160，1116，1042，1020，968，858cm-1 1HNMR（CDCl3δ； 0.89（ｔ，３，Ｊ＝6.5Hz，CH3），1.2−2.4 （ｍ，20，CH2CO，CH2×６，CH2C＝×
２，CH×２）， 2.57（br，１，OH），3.29（br.1，OH）， 3.69（ｓ，３，OCH3），4.03（brm，３， CHO×３），5.3−5.6（ｍ，２，ビニル）， 13CNMR（CDCl3）δ； 14.0，22.6，24.8，25.2，25.6，26.6， 31.8，33.5，37.3，43.0，50.5，51.6， 55.8，72.9，73.0，78.0，129.1， 129.6，132.6，135.3，174.3 〔α〕20 D；＋31.4゜ （Ｃ0.423，CH3OH） なお合成物のスペクトル（IR，1HNMR，
13CNMR，TLC）は（＋）―PGF2αより導いた
（＋）―PGF2αmethylesterと完全に一致した。 参考例 １ 先に調製したジイソブチルアルミニウムハイド
ライド（１当量）／２，６―ジ―ｔ―ブチル―４
―メチルフエノール（２当量）のトルエン溶液
（0.192M溶液，2.3ml，0.44mmol）を−78℃にて
ケトン体15（20mg，0.034mmol）のトルエン（１
ml）溶液へ攪拌下加えた。 昇温し−25〜−20℃にて２時間攪拌後、飽和酒
石酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を加え激しく
振とうしたのち、酢酸エチルで３回（20＋10＋10
ml）で抽出した。合わせてNa2SO4上で乾燥後、
減圧濃縮した。残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（５ｇ，エーテルヘキサン＝１：５）
に供し、アルコール体18（17.5mg，87％，低極性
成分）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 ［式中、、R11はC1〜C10のアルキル基またはトリ
    （C1〜C7）炭化水素―シリル基を表し、R2，R5は
    同一もしくは異なり、水素原子、置換もしくは非
    置換のC1〜C10のアルキル基または置換もしくは
    非置換の５〜６員のシクロアルキル基を表し、
    R31，R41は同一もしくは異なり、水素原子また
    は保護された水酸基を表し、Ａはカルボニル基ま
    たはヒドロキシメチレン基を表し、Ｂは―CH＝
    CH―または―Ｃ≡Ｃ―を表し、表示〓は一重結
    合または二重結合を表す。］ で表される７―チオベンゾイルオキシプロスタグ
    ランデイン類を水素化トリ―ｎ―ブチル錫を用い
    て選択的脱酸素反応に付し、次いで必要に応じて
    脱保護および／または加水分解反応に付すること
    を特徴とする下記式〔〕 ［式中、R1は水素／原子、C1〜C10のアルキル基
    またはトリ（C1〜C7）炭化水素―シリル基を表
    し、R3，R4は同一もしくは異なり、水素原子、
    水酸基または保護された水酸基を表し、R2，R5、
    Ａ、表示〓およびＢは上記定義に同じ。］ で表されるプロスタグランデインＥ、Ｆ類の製造
    法。 ２ 選択的脱酸素反応において、助剤としてα，
    α′―アゾビスイソブチロニトリルまたはビス―ｔ
    ―ブチルペルオキドを用いる特許請求の範囲第１
    項記載のプロスタグランデインＥ、Ｆ類の製造
    法。 ３ 上記式〔〕において、R11がメチル基また
    はエチル基である特許請求の範囲第１項または第
    ２項記載のプロスタグランデインＥ，Ｆ類の製造
    法。 ４ 上記式〔〕において、R5が水素原子であ
    る特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項
    記載のプロスタグランデインＥ、Ｆ類の製造法。 ５ 上記式〔〕において、R2がｎ―ペンチル
    基、ｎ―ヘキシル基、２―メチル―１―ヘキシル
    基、シクロヘキシル基、またはシクロペンチル基
    である特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか
    １項記載のプロスタグランデインＥ、Ｆ類の製造
    法。 ６ 上記式〔〕において、R31，R41が同一も
    しくは異なり、２―テトラヒドロピラニル基、ｔ
    ―ブチルジメチルシリル基、１―エトキシエチル
    基、２―メトキシ―２―プロピル基または（２―
    メトキシエトキシ）メチル基である特許請求の範
    囲第１項〜第５項のいずれか１項記載のプロスタ
    グランデインＥ、Ｆ類の製造法。 ７ 上記式〔〕において、Ｂが―Ｃ≡Ｃ―であ
    る特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項
    記載のプロスタグランデインＥ、Ｆ類の製造法。 ８ 下記式〔〕 ［式中、R11はC1〜C10のアルキル基またはトリ
    （C1〜C7）炭化水素―シリル基を表し、R2，R5は
    同一もしくは異なり、水素原子、置換もしくは非
    置換のC1〜C10のアルキル基または置換もしくは
    非置換の５〜６員のシクロアルキル基を表し、
    R31，R41は同一もしくは異なり、水素原子また
    は保護された水酸基を表し、Ａはカルボニル基ま
    たはヒドロキシメチレン基を表し、Ｂは―CH＝
    CH―または―Ｃ≡Ｃ―を表し、表示〓は一重結
    合または二重結合を表す。］ で表される７―チオベンゾイルオキシプロスタグ
    ランデイン類を水素化トリ―ｎ―ブチル錫を用い
    て選択的脱酸素反応に付し、次いで５，６位の二
    重結合もしくは三重結合をリンドラー触媒、パラ
    ジウム―硫酸バリウム―合成キノリン系触媒、も
    しくはパラジウム―炭素触媒を用いて選択的に還
    元し、必要に応じて９位のカルボニル基を還元
    し、所望により脱保護および／または加水分解に
    付すことを特徴とする下記式〔〕 ［式中、B′は―CH＝CH―または―CH2―CH2
    ―を表し、R1は水素原子、C1〜C10のアルキル基
    またはトリ（C1〜C7）炭化水素―シリル基を表
    し、R3，R4は同一もしくは異なり、水素原子、
    水酸基または保護された水酸基を表し、R2，R5，
    Ａおよび表示〓は上記定義に同じ。］ で表される１型もしくは２型プロスタグランデイ
    ンＥ、Ｆ類の製造法。 ９ 選択的脱酸素反応において、助剤としてα，
    α′―アゾビスイソブチロニトリルまたはビス―ｔ
    ―ブチルペルオキシドを用いる特許請求の範囲第
    ８項記載の１型もしくは２型プロスタグランデイ
    ンＥ、Ｆ類の製造法。 １０ ９位のカルボニル基の還元が水素化ホウ素
    ナトリウムまたはジイソブチルアルミニウムハイ
    ドライドと２，６―ジ―ｔ―ブチル―４―メチル
    フエノールの系による還元である特許請求の範囲
    第８項または第９項記載の１型もしくは２型プロ
    スタグランデインＥ、Ｆ類の製造法。 １１ 上記式〔〕において、R11がメチル基ま
    たはエチル基である特許請求の範囲第８項〜第１
    ０項のいずれか１項記載の１型型もしくは２型プ
    ロスタグランデインＥ、Ｆ類の製造法。 １２ 上記式〔〕において、R5が水素原子で
    ある特許請求の範囲第８項〜第１１項のいずれか
    １項記載の１型もしくは２型プロスタグランデイ
    ンＥ、Ｆ類の製造法。 １３ 上記式〔〕において、R2がペンチル基、
    ヘキシル基、２―メチルヘキシル基、シクロヘキ
    シル基、またはシクロペンチル基である特許請求
    の範囲第８項〜第１２項のいずれか１項記載の１
    型もしくは２型プロスタグランデインＥ、Ｆ類の
    製造法。 １４ 上記式〔〕において、R31，R41が同一
    もしくは異なり、２―テトラヒドロピラニル基、
    ｔ―ブチルジメチルシリル基、１―エトキシエチ
    ル基、２―メトキシ―２―プロピル基または（２
    ―メトキシエトキシ）メチル基である特許請求の
    範囲第８項〜第１３項のいずれか１項記載の１型
    もしくは２型プロスタグランデインＥ、Ｆ類の製
    造法。
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