CN112125874A - 一种卡前列素氨丁三醇相关杂质左旋戊基15-酮及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物及其制备技术领域的一种卡前列素氨丁三醇相关杂质左旋戊基15‑酮及其制备方法，所述方法包括如下步骤：(1)在第五有机溶剂存在下，利用强碱对甲基三苯基卤化膦进行脱氢反应，反应一定时间后加入戊酸乙酯，继续反应一定时间，得到1‑三苯基膦‑2‑己酮；(2)将步骤(1)得到的1‑三苯基膦‑2‑己酮与苯甲酰科里内酯醛的第二有机溶剂溶液进行wittig反应，得到戊基15‑酮粗品；该方法具有操作简便、安全性高，且在优选条件下，所得产品收率高，纯度高，可满足用于杂质研究的要求等特点。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备领域中一种卡前列素氨丁三醇相关杂质左旋戊基15-酮及其制备方法。
背景技术
卡前列素氨丁三醇为含有天然前列腺素F2α的(15S)-15甲基衍生物的氨丁三醇盐，其化学名称为7-{3α,5α-二羟基-2β[(3S)-3-羟基-3-甲基-反-1-辛烯]-1α-环戊基}-顺-5-庚烯酸化合物-2-氨基-2-(羟甲基)-1,3-丙二醇，英文名称：7-(3α,5α-dihydroxy-2β-[(3S)-3-hydroxy-3-methyl-trans-1-octenyl]-1α-cyclopentyl]-cis-5-heptenoicacid compound with2-amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propanediol。分子式：C25H47NO8，分子量489.64。
早期的产后出血是导致围生期并发症的发生和死亡率增加的主要原因，也是产科严重并发症之一。当产妇合并有高龄、多胎妊娠、巨大儿、宫缩乏力等因素时，生产中极易出血，前列腺素是具有广泛生理作用的生物活性物质，具有多种重要的生理调节功能，其中前列腺素F2α具有收缩平滑肌作用，可以有效预防产后出血。卡前列素氨丁三醇注射液具有方便、安全、高效的预防产后出血的作用，且可避免进行紧急手术，对于减少产后出血的发生率及降低高危孕产妇的病死率具有重要意义，是目前临床用药中无可替代的产品。
目前，根据国家药品监督管理局药品审评中心及ICH指导原则要求，药品制备所用起始物料、中间体及成品必须进行充分的杂质研究，药品杂质研究工作已成为药品开发的重中之重。
左旋15-酮是卡前列素氨丁三醇全合成的关键物料，同时也是制备地诺前列素、阿巴前列素以及前列地尔等药物的关键物料，研究人员在进行杂质研究时意外发现了与左旋15-酮相关的杂质左旋戊基15-酮，而杂质研究不可避免的需要用到高纯度的杂质对照品。左旋戊基15-酮属左旋15-酮中的关键杂质，目前未检索到上述杂质及其合成方法，因此，研发一种左旋戊基15-酮的制备方法是目前亟待解决的新课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种卡前列素氨丁三醇相关杂质左旋戊基15-酮及其制备方法，该左旋戊基15-酮的制备方法操作简便、安全性高，且在优选条件下，所得产品收率高，纯度高，可满足用于杂质研究的要求。
本发明的目的是这样实现的：式I所示的戊基15-酮，
所述的戊基15-酮选自如式III所示的左旋戊基15-酮，
一种如式I所示的戊基15-酮的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)在第五有机溶剂存在下，利用强碱对甲基三苯基卤化膦进行脱氢反应，反应一定时间后加入戊酸乙酯，继续反应一定时间，得到1-三苯基膦-2-己酮；
(2)将步骤(1)得到的1-三苯基膦-2-己酮与苯甲酰科里内酯醛的第二有机溶剂溶液进行wittig反应，得到戊基15-酮粗品；
所述方法还包括步骤(3)：将步骤(2)得到的戊基15-酮粗品在第四有机溶剂中进行打浆，过滤，得戊基15-酮；
在步骤(1)中，所述第五有机溶剂选自四氢呋喃；所述甲基三苯基卤化膦选自甲基三苯基氯化膦、甲基三苯基溴化膦中的一种或几种；所述的强碱选自正丁基锂、叔丁醇钾中的一种或几种；所述脱氢反应的温度为-25℃～10℃，优选的脱氢反应的温度为-25℃～-5℃，更优选的脱氢反应的温度为-20℃～-15℃；所述加入戊酸乙酯时的温度为-25℃～10℃，优选的加入戊酸乙酯时的温度为-25℃～-5℃，更优选的加入戊酸乙酯时的温度为-20℃～-15℃；所述继续反应的温度为-25℃～10℃，优选的继续反应的温度为-25℃～-5℃，更优选的继续反应的温度为-20℃～-15℃；所述继续反应的时间为1～5小时，优选的反应时间为2-4小时，更有选的反应时间为3小时；在步骤(1)中，在所述继续反应一定时间之后，得到1-三苯基膦-2-己酮之前，还包括淬灭反应、萃取、浓缩、析出固体、第一有机溶剂打浆、过滤的步骤；所述淬灭反应为加水进行淬灭；所述第一有机溶剂选自正己烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选异丙醚；所述萃取为用第六有机溶剂对水层进行萃取；所述第六有机溶剂选自乙酸乙酯；所述脱氢反应在氮气保护下进行；所述强碱的加入方式为缓慢加入，所述缓慢加入的方式选自液体的滴加或固体的分批加入；所述戊酸乙酯的加入方式为滴加；所述浓缩选自减压浓缩；所述析出固体为从油状物中析出固体；所述甲基三苯基卤化膦的质量与第五有机溶剂的体积比为：40-68:300，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；所述甲基三苯基卤化膦与强碱的摩尔比为1:1～1.6；所述甲基三苯基卤化膦与戊酸乙酯的摩尔比为1:1～1.6；所述甲基三苯基卤化膦的质量与淬灭反应所用的水的体积比为60:180～300，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；所述甲基三苯基卤化膦的质量与第六有机溶剂的体积比为60:300～600，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；所述甲基三苯基卤化膦的质量与所述打浆用第一有机溶剂的体积比为60:150～260，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；
在步骤(2)中，所述的第二有机溶剂选自二氯甲烷或氯仿中的一种或几种；所述的wittig反应的反应时间为6～12小时，优选的反应时间为6～8小时；所述的wittig反应的反应温度为10～40℃，优选的反应温度为20-25℃；在步骤(2)中，在所述wittig反应之后，得到戊基15-酮粗品之前，还包括后处理步骤；所述后处理步骤包括(2a)对所述wittig反应后得到的反应液进行浓缩的步骤，(2b)对所述浓缩得到的剩余物用第三有机溶剂进行第一次析晶、过滤、洗涤的步骤，(2c)对所述第一次析晶、过滤、洗涤后得到的滤饼用第二有机溶剂进行溶解、浓缩得到油状物的步骤，(2d)将所述油状物加入第三有机溶剂、第二次析晶、过滤的步骤；在步骤(2b)中，所述洗涤所用的溶剂选自异丙醚；在步骤(2b)中，所述1-三苯基膦-2-己酮的质量与所述第三有机溶剂的体积比为16:60～90，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；在步骤(2c)中，所述1-三苯基膦-2-己酮的质量与第二有机溶剂的体积比为1:0.8～1.2，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；在步骤(2d)中，所述1-三苯基膦-2-己酮的质量与第三有机溶剂的体积比为1:1.5～3，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；
在步骤(3)中，所述的第四有机溶剂选自乙醇、异丙醇、异丙醚中的一种或几种；所述打浆的温度为0℃～40℃，优选的温度为20℃～30℃；所述打浆的时间为2小时-6小时，优选的打浆时间为4小时；所述戊基15-酮粗品的质量与第四有机溶剂的体积比为1～6:17，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；
在步骤(2)中，所述的第三有机溶剂为无水有机溶剂；所述的第三有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种，优选的，所述的第三有机溶剂选自乙醇；所述第一次析晶的温度为-30℃～0℃，优选的第一次析晶的温度为-25℃～-10℃；所述第一次析晶的时间为6～15h；所述第二次析晶的温度为-30℃～0℃，优选的第二次析晶的温度为-25℃～-10℃；所述第二次析晶的时间为6～15h；
所述的苯甲酰科里内酯醛的第二有机溶剂溶液的制备方法包括如下步骤：在所述第二有机溶剂存在下，苯甲酰科里内酯醇、二甲亚砜、DCC，在搅拌下，加入吡啶、三氟乙酸后进行反应，滴加稀盐酸后，搅拌过滤、分液，水层用所述第二有机溶剂进行萃取，合并有机层，得苯甲酰科里内酯醛的第二有机溶剂溶液；所述的苯甲酰科里内酯醇选自左旋苯甲酰科里内酯醇、混旋苯甲酰科里内酯醇中的一种；所述的苯甲酰科里内酯醛选自左旋苯甲酰科里内酯醛、混旋苯甲酰科里内酯醛中的一种；
式I所示的戊基15-酮作为杂质对照品的应用。
本发明的要点在于提供了左旋戊基15-酮及其制备方法，其化学原理是：(a)通过对步骤(1)强碱种类的优化，脱氢反应可取得良好的效果，中间体1-三苯基膦-2-己酮收率明显提高；(b)通过对第一有机溶剂种类的优化，所得中间体1-三苯基膦-2-己酮可取得较好的纯度；(c)通过对第三有机溶剂的优化，可以取得良好的析晶效果，产品更易析出；(d)通过对第四有机溶剂的优化，杂质的去除可取得良好的效果，所得产品纯度高。
一种卡前列素氨丁三醇相关杂质左旋戊基15-酮及其制备方法与现有技术相比，提供了卡前列素氨丁三醇产品中可能存在的左旋戊基15-酮杂质，且提供了左旋戊基15-酮的制备方法，该制备方法操作简便、安全性高，且在优选条件下，所得产品收率高，纯度高，可满足用于杂质研究的要求。
附图说明
图1为卡前列素氨丁三醇的结构式图
图2为左旋戊基15-酮的结构式图
图3为左旋苯甲酰科里内酯醇的结构式图
图4为左旋苯甲酰科里内酯醛的结构式图
图5为左旋戊基15-酮制备方法的合成路线图
图6为左旋戊基15-酮的质谱图
图7为左旋戊基15-酮的氢谱图
图8为左旋戊基15-酮的碳谱图
具体实施方式
以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
实施例一
1L四颈瓶中加入甲基三苯基溴化膦57.0g，四氢呋喃300ml，氮气保护下搅拌降温至-20℃～-15℃，滴加2.5M正丁基锂76.8ml(30分钟滴加完毕)，加毕后进行脱氢反应2h，维持-20℃～-15℃的温度范围，滴加戊酸乙酯27.5g，加毕后继续反应3h，加入水240ml淬灭反应，分液，水层用乙酸乙酯200ml分2次进行萃取，合并有机层，用饱和氯化钠200ml洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，放置析出固体，加入异丙醚200ml打浆2h，抽滤，滤饼用异丙醚50ml洗，干燥得1-三苯基膦-2-己酮40.5g。含量：98.9％(面积归一)。
500ml单口瓶中加入左旋苯甲酰科里内酯醛的二氯甲烷溶液，1-三苯基膦-2-己酮15.7g，20-25℃进行wittig反应8h，得反应液，减压浓缩蒸出溶剂，剩余物加入无水乙醇75ml，-20℃析晶10h析出晶体，抽滤，滤饼先用异丙醚24ml洗涤，后用二氯甲烷15ml溶解，浓缩二氯甲烷溶液，得油状物，加入无水乙醇30ml，-20℃析晶10h，析出晶体，抽滤，滤饼用异丙醚12ml洗，干燥，得左旋戊基15-酮粗品7.2g。含量：96.5％(面积归一)。
50ml单口瓶中加入左旋戊基15-酮粗品3.5g，无水乙醇17ml，20-30℃搅拌打浆4h，抽滤，滤饼干燥得左旋戊基15-酮3.2g，收率91.4％，含量99.9％(面积归一)，ESI-MS m/z：379.3[M+Na]+，395.3[M+K]+。1H-NMR(600MHz，CD3OD)δ：7.983～7.970(d,J＝7.8Hz,2H),7.594～7.582(t,J＝6.6Hz,1H),7.466～7.442(t,J＝7.8Hz,2H),6.844～6.804(dd,J＝15.6Hz,7.8Hz 1H),6.288～6.262(d,J＝15.6Hz 1H),5.351～5.343(q,J＝5.4Hz 1H),5.163(t,J＝6.6Hz,1H),3.013～2.942(m,3H),2.639～2.580(m,3H),2.542～2.512(d,J＝16.8Hz,1H),2.251～2.218(dd,J＝15.6Hz,4.2Hz 1H),1.551～1.526(m,2H),1.325～1.288(m,2H),0.902～0.877(t,J＝7.2Hz,3H)。13C-NMR(150MHz，CD3OD)δ：202.8,179.2,167.2,145.9,134.5,132.4,130.9,130.6,129.6,85.6,80.5,55.7,43.9,40.9,38.7,35.8,27.4,23.3,14.2。
实施例二
1L四颈瓶中加入甲基三苯基溴化膦57.0g，四氢呋喃300ml，氮气保护下搅拌降温至-20℃～-15℃，滴加2.5M正丁基锂76.8ml(30分钟滴加完毕)，加毕后进行脱氢反应2h，维持-20℃～-15℃的温度范围，滴加戊酸乙酯27.5g，加毕后继续反应3h，加入水240ml淬灭反应，分液，水层用乙酸乙酯200ml洗2次进行萃取，合并有机层，用饱和氯化钠200ml洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，放置析出固体，加入异丙醚200ml打浆2h，抽滤，滤饼用异丙醚50ml洗，干燥得1-三苯基膦-2-己酮40.5g，含量：98.9％(面积归一)。
500ml单口瓶中加入左旋苯甲酰科里内酯醛的二氯甲烷溶液，1-三苯基膦-2-己酮15.9g，20-25℃进行wittig反应8h，得反应液，减压浓缩蒸出溶剂，剩余物加入无水乙醇75ml，-20℃析晶10h析出晶体，抽滤，滤饼先用异丙醚24ml洗，后用二氯甲烷15ml溶解，浓缩二氯甲烷溶液，得油状物，剩余物加入无水乙醇30ml，-20℃析晶10h，析出晶体，抽滤，滤饼用异丙醚12ml洗，干燥，得左旋戊基15-酮粗品7.2g。含量：96.5％(面积归一)。
50ml单口瓶中加入左旋戊基15-酮粗品3.5g，异丙醚17ml，20-30℃搅拌打浆4h，抽滤，滤饼干燥得左旋戊基15-酮3.4g，收率97.1％，含量98.6％(面积归一)。
实施例三
1L四颈瓶中加入甲基三苯基溴化膦57.0g，四氢呋喃300ml，氮气保护下搅拌降温至-20℃～-15℃，分批加入叔丁醇钾22.0g(30分钟加入完毕)，加毕后进行脱氢反应2h，维持-20℃～-15℃的温度范围，滴加戊酸乙酯27.5g，加毕后继续反应3h，加入水240ml淬灭反应，分液，水层用乙酸乙酯200ml洗2次进行萃取，合并有机层，用饱和氯化钠200ml洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，放置析出固体，加入异丙醚200ml打浆2h，抽滤，滤饼用异丙醚50ml洗，干燥得1-三苯基膦-2-己酮26.9g。含量：98.6％(面积归一)。
500ml单口瓶中加入左旋苯甲酰科里内酯醛的二氯甲烷溶液，1-三苯基膦-2-己酮15.9g，20-25℃进行wittig反应8h，得反应液，减压浓缩蒸出溶剂，剩余物加入无水乙醇75ml，-20℃析晶10h析出晶体，抽滤，滤饼先用异丙醚24ml洗，后用二氯甲烷15ml溶解，浓缩二氯甲烷溶液，得油状物，加入无水乙醇30ml，-20℃析晶10h，析出晶体，抽滤，滤饼用异丙醚12ml洗，干燥，得左旋戊基15-酮粗品7.2g。含量：96.5％(面积归一)。
50ml单口瓶中加入左旋戊基15-酮粗品3.5g，无水乙醇17ml，20-30℃搅拌打浆4h，抽滤，滤饼干燥得左旋戊基15-酮3.1g，收率88.6％，含量99.9％(面积归一)
实施例四
1L四颈瓶中加入甲基三苯基溴化膦57.0g，四氢呋喃300ml，氮气保护下搅拌降温至-20℃～-15℃，滴加2.5M正丁基锂76.8ml(30分钟滴加完毕)，加毕后进行脱氢反应2h，维持-20℃～-15℃的温度范围，滴加戊酸乙酯27.5g，加毕后继续反应3h，加入水240ml淬灭反应，分液，水层用乙酸乙酯200ml洗2次进行萃取，合并有机层，用饱和氯化钠200ml洗，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得油状物，放置析出固体，加入异丙醚200ml打浆2h，抽滤，滤饼用异丙醚50ml洗，干燥得1-三苯基膦-2-己酮40.5g。
500ml单口瓶中加入混旋苯甲酰科里内酯醛的二氯甲烷溶液，1-三苯基膦-2-己酮15.7g，20-25℃进行wittig反应8h，得反应液，减压浓缩蒸出溶剂，剩余物加入无水乙醇75ml，-20℃析晶10h析出晶体，抽滤，滤饼先用异丙醚24ml洗，后用二氯甲烷15ml溶解，浓缩二氯甲烷溶液，得油状物，加入无水乙醇30ml，-20℃析晶10h，析出晶体，抽滤，滤饼用异丙醚12ml洗，干燥，得混旋戊基15-酮粗品10.6g。
100ml单口瓶中加入混旋戊基15-酮粗品10.0g，无水乙醇50ml，20-30℃搅拌打浆4h，抽滤，滤饼干燥得混旋戊基15-酮9.5g，收率95.0％，含量：99.9％(面积归一)。
实施例五
本发明实施例一至三中的左旋苯甲酰科里内酯醛的二氯甲烷溶液由如下方法制备：
1L四口瓶中加入左旋苯甲酰科里内酯醇12.0g，二甲亚砜73ml，DCC(二环己基碳二亚胺)30.0g，二氯甲烷150ml，搅拌下降温至10℃，加入吡啶3.4ml，三氟乙酸1.7ml，升温至20-25℃反应5h，降温至15℃，滴加稀盐酸(4.4ml盐酸与300ml水配制)，加毕后搅拌20min，抽滤，分液，水层用二氯甲烷100ml萃取2次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，得左旋苯甲酰科里内酯醛的二氯甲烷溶液。
实施例六
本发明实施例四的混旋苯甲酰科里内酯醛的二氯甲烷溶液由如下方法制备：
1L四口瓶中加入混旋苯甲酰科里内酯醇12.0g，二甲亚砜73ml，DCC(二环己基碳二亚胺)30.0g，二氯甲烷150ml，搅拌下降温至10℃，加入吡啶3.4ml，三氟乙酸1.7ml，升温至20-25℃反应5h，降温至15℃，滴加稀盐酸(4.4ml盐酸与300ml水配制)，加毕后搅拌20min，抽滤，分液，水层用二氯甲烷100ml萃取2次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，得混旋苯甲酰科里内酯醛的二氯甲烷溶液。
Claims (10)
1.式I所示的戊基15-酮，
2.根据权利要求1所述的式I所示的戊基15-酮，其特征在于，所述的戊基15-酮选自如式III所示的左旋戊基15-酮，
3.一种如权利要求1所述的式I所示的戊基15-酮的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)在第五有机溶剂存在下，利用强碱对甲基三苯基卤化膦进行脱氢反应，反应一定时间后加入戊酸乙酯，继续反应一定时间，得到1-三苯基膦-2-己酮；
(2)将步骤(1)得到的1-三苯基膦-2-己酮与苯甲酰科里内酯醛的第二有机溶剂溶液进行wittig反应，得到戊基15-酮粗品。
4.根据权利要求3所述的戊基15-酮的制备方法，其特征在于，所述方法还包括步骤(3)：将步骤(2)得到的戊基15-酮粗品在第四有机溶剂中进行打浆，过滤，得戊基15-酮。
5.根据权利要求3所述的戊基15-酮的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述第五有机溶剂选自四氢呋喃；所述甲基三苯基卤化膦选自甲基三苯基氯化膦、甲基三苯基溴化膦中的一种或几种；所述的强碱选自正丁基锂、叔丁醇钾中的一种或几种；所述脱氢反应的温度为-25℃～10℃，优选的脱氢反应的温度为-25℃～-5℃，更优选的脱氢反应的温度为-20℃～-15℃；所述加入戊酸乙酯时的温度为-25℃～10℃，优选的加入戊酸乙酯时的温度为-25℃～-5℃，更优选的加入戊酸乙酯时的温度为-20℃～-15℃；所述继续反应的温度为-25℃～10℃，优选的继续反应的温度为-25℃～-5℃，更优选的继续反应的温度为-20℃～-15℃；所述继续反应的时间为1～5小时，优选的反应时间为2-4小时，更有选的反应时间为3小时；在步骤(1)中，在所述继续反应一定时间之后，得到1-三苯基膦-2-己酮之前，还包括淬灭反应、萃取、浓缩、析出固体、第一有机溶剂打浆、过滤的步骤；所述淬灭反应为加水进行淬灭；所述第一有机溶剂选自正己烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选异丙醚；所述萃取为用第六有机溶剂对水层进行萃取；所述第六有机溶剂选自乙酸乙酯；所述脱氢反应在氮气保护下进行；所述强碱的加入方式为缓慢加入，所述缓慢加入的方式选自液体的滴加或固体的分批加入；所述戊酸乙酯的加入方式为滴加；所述浓缩选自减压浓缩；所述析出固体为从油状物中析出固体；所述甲基三苯基卤化膦的质量与第五有机溶剂的体积比为：40-68:300，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；所述甲基三苯基卤化膦与强碱的摩尔比为1:1～1.6；所述甲基三苯基卤化膦与戊酸乙酯的摩尔比为1:1～1.6；所述甲基三苯基卤化膦的质量与淬灭反应所用的水的体积比为60:180～300，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；所述甲基三苯基卤化膦的质量与第六有机溶剂的体积比为60:300～600，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；所述甲基三苯基卤化膦的质量与所述打浆用第一有机溶剂的体积比为60:150～260，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升。
6.根据权利要求3所述的戊基15-酮的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述的第二有机溶剂选自二氯甲烷或氯仿中的一种或几种；所述的wittig反应的反应时间为6～12小时，优选的反应时间为6～8小时；所述的wittig反应的反应温度为10～40℃，优选的反应温度为20-25℃；在步骤(2)中，在所述wittig反应之后，得到戊基15-酮粗品之前，还包括后处理步骤；所述后处理步骤包括(2a)对所述wittig反应后得到的反应液进行浓缩的步骤，(2b)对所述浓缩得到的剩余物用第三有机溶剂进行第一次析晶、过滤、洗涤的步骤，(2c)对所述第一次析晶、过滤、洗涤后得到的滤饼用第二有机溶剂进行溶解、浓缩得到油状物的步骤，(2d)将所述油状物加入第三有机溶剂、第二次析晶、过滤的步骤；在步骤(2b)中，所述洗涤所用的溶剂选自异丙醚；在步骤(2b)中，所述1-三苯基膦-2-己酮的质量与所述第三有机溶剂的体积比为16:60～90，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；在步骤(2c)中，所述1-三苯基膦-2-己酮的质量与第二有机溶剂的体积比为1:0.8～1.2，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升；在步骤(2d)中，所述1-三苯基膦-2-己酮的质量与第三有机溶剂的体积比为1:1.5～3，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升。
7.根据权利要求4所述的戊基15-酮的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述的第四有机溶剂选自乙醇、异丙醇、异丙醚中的一种或几种；所述打浆的温度为0℃～40℃，优选的温度为20℃～30℃；所述打浆的时间为2小时-6小时，优选的打浆时间为4小时；所述戊基15-酮粗品的质量与第四有机溶剂的体积比为1～6:17，所述质量的单位为克，所述体积的单位为毫升。
8.根据权利要求6所述的戊基15-酮的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述的第三有机溶剂为无水有机溶剂；所述的第三有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种，优选的，所述的第三有机溶剂选自乙醇；所述第一次析晶的温度为-30℃～0℃，优选的第一次析晶的温度为-25℃～-10℃；所述第一次析晶的时间为6～15h；所述第二次析晶的温度为-30℃～0℃，优选的第二次析晶的温度为-25℃～-10℃；所述第二次析晶的时间为6～15h。
9.根据权利要求3所述的戊基15-酮的制备方法，其特征在于，所述的苯甲酰科里内酯醛的第二有机溶剂溶液的制备方法包括如下步骤：在所述第二有机溶剂存在下，苯甲酰科里内酯醇、二甲亚砜、DCC，在搅拌下，加入吡啶、三氟乙酸后进行反应，滴加稀盐酸后，搅拌过滤、分液，水层用所述第二有机溶剂进行萃取，合并有机层，得苯甲酰科里内酯醛的第二有机溶剂溶液；所述的苯甲酰科里内酯醇选自左旋苯甲酰科里内酯醇、混旋苯甲酰科里内酯醇中的一种；所述的苯甲酰科里内酯醛选自左旋苯甲酰科里内酯醛、混旋苯甲酰科里内酯醛中的一种。
10.根据权利要求1所述的式I所示的戊基15-酮作为杂质对照品的应用。
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