CN117624053A - 一种克霉唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种克霉唑的制备方法。包括以(2‑氯苯基)二苯基甲醇作为原料按照如下反应路线的步骤；其中，R为甲基、乙基、三氟甲基、苯基或对甲基苯基。本发明提供的制备方法工艺简单、高效、清洁环保、能耗低，制备的克霉唑纯度高、质量优异。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种克霉唑的制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
传统克霉唑的合成方法均围绕着先制备(2-氯苯基)二苯基氯甲烷，然后再与咪唑缩合得到，合成路线如下：
从以上合成路线可以看出，在制备克霉唑的过程中均需要制备中间体(2-氯苯基)二苯基氯甲烷，发明人研究发现，制备该中间体存在的问题有：1.需要采用三氯化铝或氯化亚砜，发烟、强刺激性，且环境不友好、副反应多；2.(2-氯苯基)二苯基氯甲烷稳定性较差，容易水解为(2-氯苯基)二苯基甲醇。例如专利CN107629006B采用不稳定的中间体(2-氯苯基)二苯基氯甲烷与咪唑长达48h反应，虽然收率较高，条件温和，但由于(2-氯苯基)二苯基氯甲烷稳定性差，纯度较难保证，市场购买易得性较差，由此制备得到的克霉唑中降解杂质(2-氯苯基)二苯基甲醇含量较高，对后续的除杂造成了较大难度，需要柱色谱分离，不利于工业化生产。再例如专利CN111423380B采用了一锅法制备克霉唑，其制备中间体(2-氯苯基)二苯基氯甲烷的过程需要先高温常压蒸馏，然后减压蒸馏得到中间体的甲苯溶液，过程繁琐，且能耗较大，制备克霉唑终产品过程需要氮气保护，且产品不易析出，需要加入晶种，不利于生产的便利性。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种克霉唑的制备方法，该制备方法工艺简单、高效、清洁环保、能耗低，制备的克霉唑纯度高、质量优异。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种克霉唑的制备方法，包括以(2-氯苯基)二苯基甲醇作为原料按照如下反应路线的步骤；
其中，R为甲基、乙基、三氟甲基、苯基或对甲基苯基。
本发明采用的原料(2-氯苯基)二苯基甲醇是一种叔醇，其α碳连接三个苯基，导致其空间位阻较大，与羟基反应较为困难，因此在克霉唑的合成路线更为固定。然而，本发明经过研究意外发现，采用(简称磺酰氯)更容易与(2-氯苯基)二苯基甲醇的醇羟基进行反应，且反应后的中间体与咪唑进行缩合也更容易进行。因此，本发明提供了新的克霉唑的合成路线。
经过进一步研究发现，其第一步反应后的中间体是否经过纯化，对后续的缩合反应影响不大，因此采用该路线反应的中间体可以无需纯化直接进行下一步反应，操作过程更简单。同时，研究还发现，与传统克霉唑制备路线相比，本发明采用上述路线大大提高了克霉唑的收率和纯度，而且还能够显著降低(2-氯苯基)二苯基甲醇的残留量，克霉唑的产品质量得到极大的提升。
较为具体地，(2-氯苯基)二苯基甲醇与磺酰氯进行酯化反应获得中间体((2-氯苯基)二苯基甲磺酸酯)，中间体与咪唑进行缩合反应获得克霉唑。
更为具体地，(2-氯苯基)二苯基甲醇与磺酰氯进行酯化反应后，向酯化反应后的物料中添加咪唑后进行缩合反应，即得克霉唑。
在一些实施例中，(2-氯苯基)二苯基甲醇与磺酰氯进行酯化反应获得中间体的温度为10～40℃，优选30～40℃。该反应条件的反应活性更高，反应速率快且收率高。
在一些实施例中，(2-氯苯基)二苯基甲醇与磺酰氯进行酯化反应获得中间体时，将磺酰氯滴加至(2-氯苯基)二苯基甲醇的溶液中。具体地，滴加磺酰氯过程中的温度为-20～10℃，优选0～10℃。
在一些实施例中，R为甲基或乙基，优选为乙基。研究表明，R采用甲基或乙基，尤其是乙基时，反应收率更高；提纯后，克霉唑的纯度更高且(2-氯苯基)二苯基甲醇的残留量更少。
在一些实施例中，(2-氯苯基)二苯基甲醇与磺酰氯进行酯化反应获得中间体时，添加缚酸剂。具体地，所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶。优选三乙胺。有利于促进反应正向进行，提高反应收率。
在一些实施例中，(2-氯苯基)二苯基甲醇与磺酰氯的摩尔比为1:1～3。优选1:1.5～2。
在一些实施例中，咪唑的用量为(2-氯苯基)二苯基甲醇摩尔用量的3～10倍，优选3～5倍。
在一些实施例中，对反应后克霉唑的提纯过程为：将反应后的物料进行降温搅拌析晶，过滤后的固体采用乙腈和丙酮的混合液在40～50℃的条件下进行打浆，降温过滤、干燥。
在一种或多种实施例中，降温搅拌析晶的温度为-20～20℃，优选-5～10℃。
在一种或多种实施例中，乙腈和丙酮的体积比为1:0.9～1.1。
本发明的有益效果为：
(1)本发明采用磺酰氯与(2-氯苯基)二苯基甲醇进行反应后无需纯化，直接添加咪唑即可进行下一步反应，因此能够实现一锅法制备，经济性更高。
(2)本发明采用磺酰氯与(2-氯苯基)二苯基甲醇制成的中间体为(2-氯苯基)二苯基甲磺酸酯，具有更高的稳定性，能避免产生不稳定的氯代物中间体，杂质控制更加便利。
(3)本发明的制备方法在制备中间体的过程中，采用磺酰氯与(2-氯苯基)二苯基甲醇进行反应，能够避免使用三氯化铝或氯化亚砜加热，环境友好，绿色工艺。
(4)本发明提供的制备方法无需氮气保护，常规条件下即可反应完全，条件温和，易于工业化生产。
(5)本发明提供的制备方法后处理无需高温蒸馏，无需柱色谱分离，无需加入晶种，反应完毕即可过滤、打浆洗涤得到高纯度的克霉唑产品。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明对比例1制备的克霉唑的液相色谱图；
图2为图1的局部放大图；
图3为本发明实施例1制备的克霉唑的液相色谱图；
图4为图3的局部放大图；
图5为本发明实施例2制备的克霉唑的液相色谱图；
图6为图5的局部放大图。
具体实施方式
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例与对比例详细说明本发明的技术方案。
对比例1：常规方法制备克霉唑
向1L三口瓶中加入500mL甲苯和100g(2-氯苯基)二苯基甲醇，搅拌溶解后加入5mLDMF和10g氯化亚砜，升温至61℃引发，引发后开始滴加91g氯化亚砜，控温不超过65℃。保温63℃下搅拌2h。反应完毕后升温至92℃，开始常压蒸馏，无明显馏分后继续蒸2h。降温至32℃，减压蒸馏收集130mL馏分。升温至44℃，减压蒸馏收集390mL馏分。剩余物降温至25℃得到(2-氯苯基)二苯基氯甲烷甲苯溶液。
氮气保护下，加入35g咪唑，滴加51mL三乙胺，控温不超过35℃。滴毕25℃搅拌1h，45℃搅拌反应2h。反应结束后，控制室温加入10％NaHCO3330g。搅拌0.5h后，分液，300mL纯化水洗涤三次，300mL饱和食盐水洗涤一次。60℃减压蒸馏至无明显馏分。向剩余物中加入200mL异丙醇。加热至70℃，搅拌溶解，加入5g活性炭，保温搅拌0.5h，热滤，滤液降温至0℃，加入少量晶种，保温搅拌12h，过滤，鼓风干燥6h得到57.5g克霉唑。收率：49.2％，纯度(HPLC％)：95.661％，(2-氯苯基)二苯基甲醇：2.579％，如图1～2所示。
实施例1：本方案制备克霉唑
向1L三口瓶中加入500mL乙腈和100g(2-氯苯基)二苯基甲醇，搅拌降温至-10℃，加入三乙胺56g，搅拌下控温5℃滴加甲基磺酰氯62.3g，滴毕，35℃反应3h。
在上述溶液中加入咪唑116g，保温35℃搅拌反应5h。反应完毕降温至5℃搅拌析晶3h，过滤，500mL水洗两次。滤饼在500mL乙腈-丙酮(体积比1:1)中45℃打浆1h，降至室温，过滤，鼓风干燥6h得到90.4g。收率：77.3％。纯度(HPLC％)：99.917％，(2-氯苯基)二苯基甲醇：0.021％，如图3～4所示。
实施例2：本方案制备克霉唑
向500mL三口瓶中加入250mL四氢呋喃和50g(2-氯苯基)二苯基甲醇，搅拌降温至-10℃，加入三乙胺28.2g，搅拌下控温0℃滴加乙基磺酰氯35g，滴毕，35℃反应4h。
在上述溶液中加入咪唑58.1g，保温36℃搅拌反应6h。反应完毕降温0℃搅拌析晶3h，过滤，250mL水洗两次。滤饼在250mL乙腈-丙酮(体积比1:1)中46℃打浆1h，降至室温，过滤，鼓风干燥6h得到47.8g。收率：81.7％。纯度(HPLC％)：99.979％，(2-氯苯基)二苯基甲醇：未检出，如图5～6所示。
对比例1、实施例1～2的收率、纯度以及杂质数据对比如表1所示。
表1对比例1、实施例1～2数据对比
表1表明，实施例1～2通过以制备磺酸酯作为中间体，然后经过缩合反应的路线，获得克霉唑的收率显著提高，纯度提升至99.9％以上，(2-氯苯基)二苯基甲醇残留量显著降低。另外，通过实施例1与实施例2的自身对比可以表明，当采用乙基磺酰氯制备中间体时，能够更进一步提高该反应路线的获得克霉唑的收率和纯度，且基本没有(2-氯苯基)二苯基甲醇的残留，从而进一步提升克霉唑作为药品的产品质量。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种克霉唑的制备方法，其特征是，包括以(2-氯苯基)二苯基甲醇作为原料按照如下反应路线的步骤；
其中，R为甲基、乙基、三氟甲基、苯基或对甲基苯基。
2.如权利要求1所述的克霉唑的制备方法，其特征是，(2-氯苯基)二苯基甲醇与磺酰氯进行酯化反应获得中间体((2-氯苯基)二苯基甲磺酸酯)，中间体与咪唑进行缩合反应获得克霉唑。
3.如权利要求1所述的克霉唑的制备方法，其特征是，(2-氯苯基)二苯基甲醇与磺酰氯进行酯化反应后，向酯化反应后的物料中添加咪唑后进行缩合反应，即得克霉唑。
4.如权利要求1所述的克霉唑的制备方法，其特征是，(2-氯苯基)二苯基甲醇与磺酰氯进行酯化反应获得中间体的温度为10～40℃，优选30～40℃。
5.如权利要求1所述的克霉唑的制备方法，其特征是，(2-氯苯基)二苯基甲醇与磺酰氯进行酯化反应获得中间体时，将磺酰氯滴加至(2-氯苯基)二苯基甲醇的溶液中；优选地，滴加磺酰氯过程中的温度为-20～10℃，优选0～10℃。
6.如权利要求1所述的克霉唑的制备方法，其特征是，R为甲基或乙基，优选为乙基。
7.如权利要求1所述的克霉唑的制备方法，其特征是，(2-氯苯基)二苯基甲醇与磺酰氯进行酯化反应获得中间体时，添加缚酸剂；优选地，所述缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶；优选三乙胺。
8.如权利要求1所述的克霉唑的制备方法，其特征是，(2-氯苯基)二苯基甲醇与磺酰氯的摩尔比为1:1～3，优选1:1.5～2。
9.如权利要求1所述的克霉唑的制备方法，其特征是，咪唑的用量为(2-氯苯基)二苯基甲醇摩尔用量的3～10倍，优选3～5倍。
10.如权利要求1所述的克霉唑的制备方法，其特征是，对反应后克霉唑的提纯过程为：将反应后的物料进行降温搅拌析晶，过滤后的固体采用乙腈和丙酮的混合液在40～50℃的条件下进行打浆，降温过滤、干燥；
优选地，降温搅拌析晶的温度为-20～20℃，优选-5～10℃；
优选地，乙腈和丙酮的体积比为1:0.9～1.1。
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