JP2692923B2 - イミダゾリドン誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は1,3−ジベンジル−シス−4,5−ジカルボキシ
−イミダゾリドン−２の製法に関する。

［従来の技術］ 抗皮膚炎作用を有するｄ−ビオチンを製造する出発原
料として、ｄ−3,4−（１′,3′−ジベンジル−２′−
オキソ−イミダゾリド）−２−オキソ−５−ヒドロキシ
−テトラヒドロフラン（化合物（II）のｄ−体）が有用
であることはよく知られている。さらに、該化合物（I
I）のｄ−体の製造法として次式に示す方法が採用され
ていることも知られている（特公昭49−14756号公
報）。なお、式中Ｒはベンジル基を表わす。

この反応経路では、化合物（Ｉ）のdl−体であるdl−
1,3−ジベンジル−シス−４−カルボキシ−５−ホルミ
ル−イミダゾリドン−２を光学分割してｄ−体とｌ−体
をえ、ｄ−体からそれと平衡関係にあるｄ−3,4−
（１′,3′−ジベンジル−２′−オキソ−イミダゾリ
ド）−２−オキソ−５−ヒドロキシ−テトラヒドロフラ
ン［化合物（II）のｄ−体］を経てｄ−ビオチンが製造
される。一方、化合物（Ｉ）のｌ−体はｄ−ビオチンの
製造には直接使用できないが、それおよびそれと平衡関
係にある化合物（II）のｌ−体を酸化しついでラセミ化
し、このラセミ体から光学分割に供する化合物（Ｉ）の
dl−体を再生することにより、化合物（Ｉ）のｄ−体の
収量を高めているのである。

この反応経路のポイントの１つは、化合物（II）のｌ
−体またはこれと化合物（Ｉ）のｌ−体との混合物を酸
化して一旦不斉炭素原子を有さない1,3−ジベンジル−
4,5−ジカルボキシ−イミダゾリドン−２［化合物（II
I）］をうる工程にある。

［発明が解決しようとする課題］ 従来この酸化反応には酸化剤として無水クロム酸また
は硝酸銀が使用されていた。しかし、無水クロム酸の使
用は公害の原因となる危険性があり、一方硝酸銀は高価
であるため、これらに代わる酸化剤の開発が望まれてい
た。

［課題を解決するための手段］ 本発明はかかる酸化反応を臭素または亜塩素酸ナトリ
ウムを用いて行なうものであり、安価な試薬により収率
よく目的物がえられ、しかも公害などを発生させない工
業的に有利な方法に関するものである。

すなわち、本発明によれば、1,3−ジベンジル−シス
−4,5−ジカルボキシ−イミダゾリドン−２は、光学活
性−3,4−（１′,3′−ジベンジル−２′−オキソ−イ
ミダゾリド）−２−オキソ−５−ヒドロキシ−テトラヒ
ドロフランまたはこれと光学活性−1,3−ジベンジル−
シス−４−カルボキシ−５−ホルミル−イミダゾリドン
−２との平衡混合物を臭素または亜塩素酸ナトリウムに
より酸化することにより製造することができる。

［作用および実施例］ 本発明の方法は、通常アルカリの存在下に溶媒中で、
室温ないし55℃の反応温度にて約３〜24時間反応させて
行なうのが好ましく、いずれの酸化剤を使用しても80％
を超える収率で目的化合物（III）がえられる。

反応に供する出発原料はｌ−3,4−（１′,3′−ジベ
ンジル−イミダゾリド）−２−オキソ−５−ヒドロキシ
−テトラヒドロフラン（化合物（II）のｌ−体）が好ま
しく、このものは前記のとおり溶液中では化合物（Ｉ）
のｌ−体、すなわちｌ−1,3−ジベンジル−４−カルボ
キシ−５−ホルミル−イミダゾリドン−２と平衡状態に
なっているので、化合物（II）のｌ−体と化合物（Ｉ）
のｌ−体の混合物でもよい。またそれぞれのｄ−体を含
んでいてもよい。

溶媒としては酢酸エチル−水、メタノール−水、アセ
トニトリル−水、テトラヒドロフラン−水などの有機溶
媒と水との混合溶媒が好ましく用いられる。反応はアル
カリ条件下で進められるが、添加するアルカリとしては
炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムなどが好ましい。

つぎに臭素および亜塩素酸ナトリウムを用いるばあい
のそれぞれの好ましい実施態様について説明するが、本
発明はこれらのみに限定されるものではない。

臭素を酸化剤として用いるばあい、出発原料を酢酸エ
チルに溶解し、これにアルカリ水溶液を加えたのち臭素
を1.0〜3.0モル（化合物（II）のｌ−体１モルに対する
量、以下同様）、好ましくは1.2〜2.0モル滴下し、室温
ないし35℃で３〜７時間反応させることにより化合物
（III）が製造される。

亜塩素酸ナトリウムのばあいは、有機溶媒として酢酸
エチルのほかメタノール、アセトニトリル、テトラヒド
ロフランなどが用いられ、この化合物（II）のｌ−体の
溶液に同じくアルカリ水溶液を加えたのち亜塩素酸ナト
リウムを1.0〜3.0モル、好ましくは1.2〜2.0モル滴下
し、室温ないし55℃で５〜24時間反応させればよい。

えられた化合物（III）の採取は従来公知の方法で行
なうことができ、化合物（III）は化合物（IV）の製造
に用いられる。

つぎに本発明の製法を実施例に基づいて説明するが、
本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ ｌ−richの3,4−（１′,3′−ジベンジル−２′−オ
キソ−イミダゾリド）−２−オキソ−５−ヒドロキシ−
テトラヒドロフラン10.0gを酢酸エチル44mlに溶解し、
水44mlに溶解した炭酸ナトリウム11.5gを加え30分間、2
5℃にて攪拌後、同温度で臭素5.67gを滴下する。さらに
同温度で４時間45分攪拌後、酢酸エチル層を分離し水層
を酢酸にてpH5.0に中和する。酢酸エチルで洗浄後、水
層を35％塩酸にてpH1とし酢酸エチルで抽出する。無水
酢酸ナトリウムで乾燥後酢酸エチル層を減圧濃縮する。
結晶化した残渣にエーテルを加えて濾取すると、1,3−
ジベンジル−シス−4,5−ジカルボキシ−イミダゾリド
ン−２［融点:163〜165℃（分解）］8.58gがえられる
（収率82％）。

実施例２ ｌ−richの3,4−（１′,3′−ジベンジル−２′−オ
キソ−イミダゾリド）−２−オキソ−５−ヒドロキシ−
テトラヒドロフラン30.0gを酢酸エチル132mlに溶かし、
20〜25℃で水132mlに溶かした炭酸ナトリウム23.3gを加
える。その液に水127mlに溶かした亜鉛素酸ナトリウム1
6.1gを20〜25℃で滴下し同温で６時間半攪拌したのち、
10〜15℃にて35％塩酸でpH5.0に調整して水層を分取
し、酢酸エチルで洗浄後35％塩酸でpH1.0以下とする。
析出油状物を酢酸エチルで抽出後チオ硫酸ナトリウム水
で洗浄しさらに飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリ
ウムで脱水後酢酸エチル層を減圧濃縮する。結晶化した
残渣にエーテルを加えて取すると、1,3−ジベンジル
−シス−4,5−ジカルボキシ−イミダゾリドン−２［融
点:163〜165℃（分解）］27.4gがえられる（収率87
％）。

［発明の効果］ 本発明の製法によれば、医薬の有効成分として有効な
ｄ−ビオチンの製造原料であるｄ−3,4−（１′,3′−
ジベンジル−２′−オキソ−イミダゾリド）−２−オキ
ソ−５−ヒドロキシ−テトラヒドロフランの製造サイク
ルにおいて重要な光学活性−3,4−（１′,3′−ジベン
ジル−２′−オキソ−イミダゾリド）−２−オキソ−５
−ヒドロキシ−テトラヒドロフランの酸化反応を工業的
に有利に行なうことができる。

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】光学活性−3,4−（１′,3′−ジベンジル
   −２′−オキソ−イミダゾリド）−２−オキソ−５−ヒ
   ドロキシ−テトラヒドロフランまたはこれと光学活性−
   1,3−ジベンジル−シス−４−カルボキシ−５−ホルミ
   ル−イミダゾリドン−２との平衡混合物を臭素または亜
   塩素酸ナトリウムにより酸化することを特徴とする1,3
   −ジベンジル−シス−4,5−ジカルボキシ−イミダゾリ
   ドン−２の製造法。