CN110590650A - 一种6-（甲基磺酰基）吡啶甲醛的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种6‑(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成方法，属于有机合成领域，包括以下步骤：(1)将乙二醇和6‑氯‑2‑吡啶甲醛在一水合对甲苯磺酸的作用下生成2‑氯‑6‑(1,3‑二氧戊环‑2‑基)吡啶；(2)将(1)的产物于甲硫醇钠生成2‑(1,3‑二氧戊环‑2‑基)‑6‑(甲硫基)吡啶；(3)将(2)的产物氧化得到2‑(1,3‑二氧戊环‑2‑基)‑6‑(甲磺酰基)吡啶；(4)将(3)的产物在酸性条件下得到6‑(甲基磺酰基)吡啶甲醛。本发明原料易得、反应条件温和，选择性高，后处理具有很好的可操作性，收率较高，并且容易放大生产。

Description

一种6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成方法
技术领域
本发明涉及一种6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成方法，属于有机中间体合成技术领域。
背景技术
6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛是一类非常重要的吡啶类衍生物，不仅在有机合成中发挥着重要的作用，还具有广泛的生理活性，是多种重要生物活性物质的组成结构单元。
在6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成中，吡啶2位醛基活性比较高，在反应过程中容易发生副反应，导致生产效率低下，成本大，难以产生经济效益。
专利申请号为WO2013/62837的专利申请公开了一种类似产品的合成方法，采用2-溴-5-甲砜基吡啶和乙烯三氟硼酸钾为原料，在PdCl2 DPPF的催化作用下，发生Suzuki反应得到中间体5-(甲基磺酰基)-2-乙烯基吡啶，再由中间体在锇酸的作用下，由高碘酸钠氧化得到产物，其合成路线如下：
该方法原料贵，用到了钯催化剂，还有锇酸，属于剧毒品，受到公安部门管制，取用不便。
发明内容
本发明首次提出了一种6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成方法，该合成方法工艺简单，原料易得，成本低，副反应小，收率高，可大规模生产。
下面对本发明的技术方案做具体说明。
一种6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成方法，包括以下步骤：
步骤一：将化合物1加到有机溶剂中，加入乙二醇，搅拌30～60分钟，加入一水合对甲苯磺酸，80～125℃反应16～24h，冲水，EA萃取，反洗，干燥，过滤，母液旋干，得化合物2；所述化合物1与乙二醇、一水合对甲苯磺酸的摩尔比为1：(1.5～3)：(0.1～0.3)；
步骤二：将化合物2加到有机溶剂中，加入甲硫醇钠，60～100℃回流过夜，冲冰水，EA萃取，饱和氯化钠反洗，干燥，母液旋干，得化合物3；所述化合物2与甲硫醇钠的摩尔比为1：1.5～1：3；
步骤三：将化合物3加到有机溶剂中，分批加入过硫酸氢钾复合盐，室温反应10～18h，冲水，过滤，EA萃取，饱和的碳酸氢钠水溶液反洗，干燥，旋干，得化合物4；所述化合物3与过硫酸氢钾复合盐的摩尔比为1：3～1：5；
步骤四：将化合物4加到有机酸和水中，50～80℃反应10～12h，有机溶剂萃取，碳酸氢钠水溶液反洗，干燥，旋干，纯化，得黄色固体产品；有机酸与水的体积比为3：1～5：1。
所述合成路线如下：
本发明的6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成方案仅需四步，通过乙二醇保护，降低了吡啶2位醛基活性，从而减少反应过程中的副反应，提高整体的收率。本发明还通过选择有机酸和适当的反应温度，解决了在醛基脱保护的过程中，对6位甲基磺酰基的影响，从而得出较高的产率。此外，步骤三中分批加入过硫酸氢钾复合盐可以使反应温度在20℃左右，防止温度过高产生副产物。
优选的，步骤一中，化合物1与乙二醇、一水合对甲苯磺酸的摩尔比为1：1.5：0.1。选择合适的比例，使乙二醇最大限定发挥保护作用，可以使制得的化合物2的收率高达91.5％。
优选的，步骤一中，有机溶剂是苯系溶剂，优选苯、甲苯、二甲苯，更优选为甲苯。
优选的，步骤一中，化合物1和有机溶剂用量比为1000g：5L～10L，更优选为1000g：5L。
优选的，步骤二中，化合物2与甲硫醇钠的摩尔比为1:2。
优选的，步骤二中，有机溶剂是四氢呋喃、乙腈、二氧六环、乙酸乙酯、氯仿，更优选为四氢呋喃。
优选的，步骤三中，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇，更优选为甲醇。
优选的，步骤三中，化合物3与过硫酸氢钾复合盐的摩尔比为1:4。
优选的，步骤四中，有机酸为甲酸、乙酸、丙酸，更优选为甲酸。
优选的，步骤四中，有机酸与水的体积比为4:1。
优选的，步骤四中，反应温度为50～80℃，更优选为65℃。
优选的，本发明的最佳工艺条件如下：步骤一中，化合物1与乙二醇、一水合对甲苯磺酸的摩尔比为1：1.5：0.1，反应温度为110℃；步骤二中，化合物2与甲硫醇钠的摩尔比为1:2，反应温度为65℃；步骤三中，化合物3与过硫酸氢钾复合盐的摩尔比为1:4；步骤四中，有机酸与水的体积比为4:1，反应温度为65℃。本发明的合成过程中，各成分的用量和合适的温度选择对产物影响非常大，通过选择一定量的成分和控制温度，可以最大限定的减少副产物的产生，提高收率，例如，在步骤二中，化合物2与甲硫醇钠的摩尔比为1:1时，收率仅30％，进一步佐证了用量的细微调整，对本发明的影响。
本发明首次为6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成提供了反应路线，且只有四步，制备工艺较为简单，且原料易得、反应条件温和，收率高，成本低，更为环保，后处理具有很好的可操作性，可大规模生产。
本发明通过对反应试剂的选择和工艺条件的控制解决了在醛基脱保护的过程中，对6位甲基磺酰基的影响，基本没有副反应。本发明还解决了吡啶2位醛基活性比较高，在反应过程中容易发生副反应导致收率降低的问题。通过降低副反应，提高了本发明的收率。
附图说明
图1为本发明的合成路线图。
图2为实施例1的6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。所用的原料和试剂均为市售产品。
本发明所述的6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成路线如图1所示。
实施例1-6
所述6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成方法，步骤如下：
步骤一：化合物2的制备：将6-氯-2-吡啶甲醛(化合物1)(1000g，7.06mol)加到5-10L有机溶剂中，加入乙二醇(658g，约10.6mol)，搅拌50min，加入一水合对甲苯磺酸(134g，0.7mol),80-125℃回流反应16-24。冲水，EA萃取，饱和食盐水反洗，硫酸钠干燥，过滤，母液旋干得1200g化合物2，收率约为91.5％。
所述的有机溶剂可以是甲苯、苯、或二甲苯等苯系溶剂。实施例1-6选择了5L甲苯作为溶剂。
合成路线如下：
改变所述步骤中反应物的摩尔比、反应温度、反应时间，获得的产物收率列于表1。
表1合成2-氯-6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶的转化率
步骤一中，乙二醇/化合物1的摩尔比对收率影响较大，在1.5-3之间收率能达到68％以上。
步骤二：化合物3的制备：将2-氯-6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(化合物2)(1200g，约6.47mol)加入6L有机溶剂中，加入甲硫醇钠(906g，12.93mol)，60-100℃回流过夜，冲水，EA萃取，饱和食盐水反洗，硫酸钠干燥，过滤，母液旋干得1000g化合物3，收率约为78.4％。
所述有机溶剂可以是四氢呋喃、乙腈、二氧六环、乙酸乙酯、氯仿，实施例1-6选择了四氢呋喃作为溶剂。其合成路线如下：
改变所述步骤中反应物的摩尔比、反应温度、反应时间，获得的产物收率列于表2。
表2合成2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-(甲硫基)吡啶的转化率
步骤二中，甲硫醇钠/化合物2的摩尔比为2:1，反应温度为65℃时，效果最好，而摩尔比为1:1时，收率较差。
步骤三：化合物4的制备：将2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-(甲硫基)吡啶(化合物3)(1000g，约5.07mol)加到8L有机溶剂中，分批加入过硫酸氢钾复合盐(3410g，约20.28mol)。室温反应10-20h。冲水，EA萃取，饱和碳酸氢钠反洗，干燥，旋干。得890g化合物4，收率约为76.6％。
步骤三中，有机溶剂可以选自甲醇、乙醇、丙醇，本发明实施例1-6选择甲醇。其合成路线如下：
改变所述步骤中反应物的摩尔比、反应温度、反应时间，获得的产物收率列于表3。
表3合成2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-(甲磺酰基)吡啶的转化率
步骤四：化合物5的制备：2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-(甲磺酰基)吡啶(化合物4)(890g，约3.97mol)加到8L有机酸和2L水中，50-80℃反应10-12h，冲水，EA萃取，碳酸氢钠水溶液反洗，干燥，旋干，打浆纯化，得到470g黄色固体产品6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛，收率约为65.37％。
步骤四中，有机酸可以选自甲酸、乙酸、丙酸，本发明实施例1-6选择甲酸。其合成路线如下：
改变所述步骤中反应物的摩尔比、反应温度、反应时间，获得的产物收率列于表4。
表4合成6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的转化率
实施例1按照上述的合成方法，总收率为35.9％。
实施例1-6的核磁氢谱图如图2所示，1H NMR见下表。
实施例7
一种6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成方法，步骤如下：
步骤一：化合物2的制备：将6-氯-2-吡啶甲醛(化合物1)(1000g，7.06mol)加到10L有机溶剂甲苯中，加入乙二醇(658g，约10.6mol)，搅拌30min，加入一水合对甲苯磺酸(134g，0.7mol),120℃回流反应16h。冲水，EA萃取，饱和食盐水反洗，硫酸钠干燥，过滤，母液旋干得800g化合物2，收率约61％。
步骤二：化合物3的制备：将2-氯-6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(化合物2)(800g，约4.31mol)加入6L有机溶剂乙腈中，加入甲硫醇钠(604g，8.62mol)，70℃回流过夜，冲水，EA萃取，饱和食盐水反洗，硫酸钠干燥，过滤，母液旋干得化合物3约578g，收率约68％。
步骤三：化合物4的制备：将2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-(甲硫基)吡啶(化合物3)(578g，约2.93mol)加到8L有机溶剂乙醇中，分批加入过硫酸氢钾复合盐(1970g，约11.72mol)。室温反应10h。冲水，EA萃取，饱和碳酸氢钠反洗，干燥，旋干。得464g化合物4，收率约69％。
步骤四：化合物5的制备：2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-(甲磺酰基)吡啶(化合物4)(464g，约2.02mol)加到8L乙酸和2L水中，50-80℃反应10h，冲水，EA萃取，碳酸氢钠水溶液反洗，干燥，旋干，打浆纯化，得到75g黄色固体产品6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛，收率约20％。
实施例8
一种6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成方法，步骤如下：
步骤一：化合物2的制备：将6-氯-2-吡啶甲醛(化合物1)(1000g，7.06mol)加到8L有机溶剂二甲苯中，加入乙二醇(658g，约10.6mol)，搅拌60min，加入一水合对甲苯磺酸(134g，0.7mol),125℃回流反应22h。冲水，EA萃取，饱和食盐水反洗，硫酸钠干燥，过滤，母液旋干得708g化合物2，收率约54％。
步骤二：化合物3的制备：将2-氯-6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(化合物2)(708g，约3.81mol)加入6L有机溶剂二氧六环中，加入甲硫醇钠(534g，7.63mol)，100℃回流过夜，冲水，EA萃取，饱和食盐水反洗，硫酸钠干燥，过滤，母液旋干得406g化合物3，收率54％。
步骤三：化合物4的制备：将2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-(甲硫基)吡啶(化合物3)(406g，约2.06mol)加到8L有机溶剂丙醇中，分批加入过硫酸氢钾复合盐(1380g，约8.23mol)。室温反应12h。冲水，EA萃取，饱和碳酸氢钠反洗，干燥，旋干。得329g化合物4，收率约69.8％。
步骤四：化合物5的制备：2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-(甲磺酰基)吡啶(化合物4)(329g，约1.44mol)加到8L丙酸和2L水中，50-80℃反应11h，冲水，EA萃取，碳酸氢钠水溶液反洗，干燥，旋干，打浆纯化，得到49g黄色固体产品6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛，收率18.5％。
实施例9
一种6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成方法，步骤如下：
步骤一：化合物2的制备：将6-氯-2-吡啶甲醛(化合物1)(1000g，7.06mol)加到6L有机溶剂苯中，加入乙二醇(658g，约10.6mol)，搅拌40min，加入一水合对甲苯磺酸(134g，0.7mol),80℃回流反应23h。冲水，EA萃取，饱和食盐水反洗，硫酸钠干燥，过滤，母液旋干得668g化合物2，收率约51％。
步骤二：化合物3的制备：将2-氯-6-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶(化合物2)(668g，约3.6mol)加入6L有机溶剂乙酸乙酯中，加入甲硫醇钠(504g，7.2mol)，90℃回流过夜，冲水，EA萃取，饱和食盐水反洗，硫酸钠干燥，过滤，母液旋干得412g化合物3，收率约58％。
步骤三：化合物4的制备：将2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-(甲硫基)吡啶(化合物3)(412g，约2.09mol)加到8L有机溶剂乙醇中，分批加入过硫酸氢钾复合盐(1400g，约8.35mol)。室温反应17h。冲水，EA萃取，饱和碳酸氢钠反洗，干燥，旋干。得363.9g化合物4，收率76％。
步骤四：化合物5的制备：2-(1,3-二氧戊环-2-基)-6-(甲磺酰基)吡啶(化合物4)(363.9g，约1.59mol)加到8L丙酸和2L水中，50-80℃反应11h，冲水，EA萃取，碳酸氢钠水溶液反洗，干燥，旋干，打浆纯化，得到50g黄色固体产品6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛，收率17％。
在阅读本发明的上述讲述内容之后，本领域的技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：将化合物1加到有机溶剂中，加入乙二醇，搅拌30～60分钟，加入一水合对甲苯磺酸，80～125℃反应16～24h，冲水，EA萃取，反洗，干燥，过滤，母液旋干，得化合物2；所述化合物1与乙二醇、一水合对甲苯磺酸的摩尔比为1：(1.5～3)：(0.1～0.3)；
步骤二：将化合物2加到有机溶剂中，加入甲硫醇钠，60～100℃回流过夜，冲冰水，EA萃取，饱和氯化钠反洗，干燥，母液旋干，得化合物3；所述化合物2与甲硫醇钠的摩尔比为1：1.5～1：3；
步骤三：将化合物3加到有机溶剂中，分批加入过硫酸氢钾复合盐，室温反应10～18h，冲水，过滤，EA萃取，饱和的碳酸氢钠水溶液反洗，干燥，旋干，得化合物4；所述化合物3与过硫酸氢钾复合盐的摩尔比为1：3～1：5；
步骤四：将化合物4加到有机酸和水中，50～80℃反应10～12h，有机溶剂萃取，碳酸氢钠水溶液反洗，干燥，旋干，纯化，得黄色固体产品；有机酸与水的体积比为3：1～5：1。
2.如权利要求1所述6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成方法，其特征在于，步骤一中，化合物1与乙二醇、一水合对甲苯磺酸的摩尔比为1：1.5：0.1。
3.如权利要求1所述6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成方法，其特征在于，步骤一中，有机溶剂是苯、甲苯或二甲苯。
4.如权利要求1至3任一项所述6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成方法，其特征在于，步骤一中，化合物1和有机溶剂用量比为1000g：5L～10L。
5.如权利要求1所述6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成方法，其特征在于，步骤二中，有机溶剂是四氢呋喃、乙腈、二氧六环、乙酸乙酯或氯仿中的一种。
6.如权利要求1所述6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成方法，其特征在于，步骤三中，有机溶剂为甲醇、乙醇或丙醇。
7.如权利要求1或6所述6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成方法，其特征在于，步骤三中，化合物3与过硫酸氢钾复合盐的摩尔比为1:4。
8.如权利要求1所述6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成方法，其特征在于，步骤四中，有机酸为甲酸、乙酸或丙酸。
9.如权利要求1或8所述6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成方法，其特征在于，步骤四中，反应温度为50～80℃。
10.如权利要求1所述6-(甲基磺酰基)吡啶甲醛的合成方法，其特征在于，本发明的最佳工艺条件如下：步骤一中，化合物1与乙二醇、一水合对甲苯磺酸的摩尔比为1：1.5：0.1，反应温度为110℃；步骤二中，化合物2与甲硫醇钠的摩尔比为1:2，反应温度为65℃；步骤三中，化合物3与过硫酸氢钾复合盐的摩尔比为1:4；步骤四中，有机酸与水的体积比为4:1，反应温度为65℃。
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BERNARD VACHER: "Design and Synthesis of a Series of 6-Substituted-2-pyridinylmethylamine Derivatives as Novel, High-Affinity, Selective Agonists at 5-HT1A Receptors", 《J. MED. CHEM.》 *

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