CN117700314A - 一种制备5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷‑3‑羧酸的制备方法，属于医药中间体合成技术领域。将双甲酰基二醇酯II在碱性条件下水解生成二醇III，接着铁‑钴催化剂存在下，空气或氧气中氧化将二醇III氧化为5‑氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷‑3‑羧酸1。本发明采用催化氧化的方法，条件温和，易操作，转化率和收率高，未使用氧化铬和浓硫酸，从而避免产生大量剧毒固废和大量废酸，三废负担小；采用多元金属催化体系Fe(NO3)3‑Co(OAc)2，比传统Fe(NO3)3催化剂体系，反应速度更快，生产效率更高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及稠环羧酸类似物的制备方法，具体涉及5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的制备新方法，属于医药中间体合成技术领域。
背景技术
前列腺素(Prostaglandins)是一类重要的内源性生理活性天然产物。前列腺素能引起平滑肌收缩，也能引起炎症及疼痛等防卫反应，是多种生理过程的重要介质。它可控制妊娠、高血压、溃疡、气喘病、疼痛等生理现象。
自从1969年E.J.Corey等从环戊二烯完成合成关键中间体双环[2,2,1]庚烷衍生物由此中间体开发出立体选择性好，收率高的合成方法，并经过一系列的改进，成为全合成前列腺素的有效途径。该稠环羧酸衍生物典型的合成方法如下：
传统的制备方法(Collection Czechoslovak Chern.Commun.1983，3565-3566)以降冰片二烯为原料，经过Prins反应，琼斯试剂氧化两步反应得消旋体5-氧代三环[2,2,1,0]庚烷-3-羧酸，反应方程式如下：
该方法中氧化反应采用三氧化铬(CrO3)、硫酸、水和丙酮体系，但铬试剂(琼斯试剂)毒性较大，三废处理较困难，有极大的环保压力。需要寻求具有更安全、更经济且更环保的氧化方法，同时适合工业放大的氧化方法替代方案。
文献Org.Process Res.Dev.2019,23,825-835，J.Am.Chem.Soc.2016,138,8344-8347以Fe(NO3)3-TEMPO体系催化氧化，可将大多数结构的醇氧化成醛或者酮，但文献中没有稠环结构的底物研究。稠环化合物具有较强的空间位阻和反应惰性，针对中间体III，反应时间太长达36-48小时，严重影响生产效率，缺少经济性。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的制备新方法。该方法合成策略为：将Prins反应中间体水解成二醇中间体III，采用催化氧化的方法，直接得到目标产物，合成路线采用反应方程式表示如下：
其中，最后一步氧化反应中，采用氧气或空气作为氧化剂，在多元催化剂作用下，高效率将一级或二级醇合成相应的羧酸或酮类化合物的方法。
本发明所述一种5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的制备新方法，包括如下步骤：将双甲酰基二醇酯II在碱性条件下水解生成二醇III，接着在氧化剂和催化剂存在下，催化氧化将二醇III氧化为5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸1，反应方程式表示如下：
进一步地，在上述技术方案中，第一步，所述碱性条件采用氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾，在醇溶剂中反应。
进一步地，在上述技术方案中，第二步所述氧化剂选自氧气或空气；以气球方式或鼓泡方式加入反应体系。
进一步地，在上述技术方案中，第二步，催化体系为硝酸铁/醋酸钴/2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物。其中：硝酸铁/醋酸钴摩尔比为0.5-2:1。催化反应时，催化剂协同效果好，比单纯硝酸铁(Fe)催化体系反应速度快，收率高。这种协同也不是显而易见的，如果采用Fe-Mn来配合，反而降低反应速度。
进一步地，在上述技术方案中，第二步反应温度为0-30℃，反应时间12-24小时。
进一步地，在上述技术方案中，第二步催化剂与二醇摩尔比为0.02-0.1:1。
发明有益效果
1、采用催化氧化的方法，条件温和，易操作，转化率和收率高，未使用氧化铬和浓硫酸，从而避免产生大量剧毒固废和大量废酸，三废负担小。
2、本发明催化剂采用多元金属催化体系Fe(NO3)3-Co(OAc)2，比传统Fe(NO3)3催化剂体系，反应速度更快，生产效率更高，适合工业化生产。
3、反应清洁环保，以空气或氧气做氧化剂，原子经济，且不会产生二次污染。
具体实施方式
实施例1
在500mL三口瓶中依次加入20g降冰片二烯，200mL甲酸和6.8g多聚甲醛，室温下搅拌呈悬浊液，体系降温至0℃，滴加2.25mL浓硫酸，加毕体系回温至室温，搅拌过夜，体系澄清。GC检测反应完毕，倒入200g冰水中淬灭，二氯甲烷100mL萃取两次，有机相合并，50mL饱和碳酸氢钠洗涤，有机相无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,得油状物45.3g油状中间体II，备用。
实施例2
在500mL三口瓶中，依次加入20.0g中间体Ⅱ、200mL甲醇和0.7g碳酸钾，室温搅拌8小时。TLC点板反应完毕，浓缩至油状物，加入200mL二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，含中间体III溶液待用(通过色谱纯化方法将中间体III进行纯化，得到13.28g，收率93.0％)。
实施例3
在250mL三口瓶中加入化合物III(5.0g,35.67mmol)和60mL二氯甲烷溶清，再依次加入九水合硝酸铁(1.44g，3.56mmol)，四水合醋酸钴(0.89g，3.56mmol)，2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.55g，3.56mmol)，氯化钾(0.13g,1.78mmol，溶于1mL水中加入)，换气(纯氧)三次，氧气氛围下室温下(25℃)搅拌16小时，TLC跟踪反应完毕，加入饱和氯化铵洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至油状物，加入甲叔醚打浆结晶，过滤得4.94g稠环羧酸1，收率91％。1HNMR(300MHz,CDCl3)d 1.50(t,J＝5.9Hz,1H),d 1.92(d,J＝10.8Hz,1H),d 1.98(d,J＝10.8Hz,1H),d 2.15(s,1H),d 2.16(t,J＝5.9Hz,1H),d 2.40(t,J＝5.9Hz,1H),d3.04(s,1H)。
实施例4
在100mL三口瓶中加入化合物III(2.0g，14.27mmol)和20mL二氯甲烷溶清，再依次加入九水合硝酸铁(0.58g，1.43mmol)、四水合醋酸钴(0.18g，0.72mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.22g，1.43mmol)和氯化钾水溶液(0.05g，0.72mmol，溶于0.5mL水中)，纯氧置换三次，氧气氛下室温下(25℃)搅拌16小时，TLC跟踪反应完毕，加入饱和氯化铵洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至油状物，加入甲叔醚打浆结晶，过滤得1.87g稠环羧酸1，收率86％。
实施例5
在100mL三口瓶中加入化合物III(2.0g，14.27mmol)和20mL二氯甲烷溶清，再依次加入九水合硝酸铁(0.29g，0.72mmol)、四水合醋酸钴(0.18g，0.72mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.22g，1.43mmol)，和氯化钾水溶液(0.05g，0.72mmol，溶于0.5mL水中)，纯氧置换三次，氧气氛围下室温下(25℃)搅拌14小时，TLC跟踪反应完毕，加入饱和氯化铵洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至油状物，加入甲叔醚打浆结晶，过滤得1.95g稠环羧酸1，收率90％。
实施例6
在100mL三口瓶中加入化合物III(2.0g，14.27mmol)和20mL二氯乙烷溶清，再依次加入九水合硝酸铁(0.29g，0.72mmol)、四水合醋酸钴(0.36g，1.43mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.22g，1.43mmol)和氯化钾水溶液(0.05g，0.72mmol，溶于0.5mL水中)，纯氧置换三次，氧气氛围下30℃搅拌12小时，TLC跟踪反应完毕，加入饱和氯化铵洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至油状物，加入甲叔醚打浆结晶，过滤得1.92g稠环羧酸1，收率88％。
实施例7
在100mL三口瓶中加入化合物III(2.0g，14.27mmol)和20mL二氯甲烷溶清，再依次加入九水合硝酸铁(0.58g，1.43mmol)、四水合醋酸钴(0.71g，2.86mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.22g，1.43mmol)和氯化钾水溶液(0.05g，0.72mmol，溶于0.5mL水中)，空气置换三次，然后空气氛围室温下(25℃)搅拌15小时，TLC跟踪反应完毕，加入饱和氯化铵洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至油状物，加入甲叔醚打浆结晶，过滤得1.90g稠环羧酸1，收率88％。
实施例8
在500mL三口瓶中加入化合物III(14.02g,0.10mol)和150mL二氯甲烷溶清，再依次加入九水合硝酸铁(0.81g，0.002mol)、四水合醋酸钴(2.49g，0.01mol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(1.56g，0.01mol)和氯化钠水溶液(0.59g，0.01mmol，溶于3mL水中)，纯氧置换三次，氧气氛围下室温下(25℃)搅拌16小时，TLC跟踪反应完毕，加入饱和氯化铵洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至油状物，加入甲叔醚打浆结晶，过滤得13.06g稠环羧酸1，收率86％。
对比例1
在250mL三口瓶中加入化合物III(5.0g，35.67mmol)和60mL二氯甲烷溶清，再依次加入九水合硝酸铁(1.44g，3.56mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.55g，3.56mmol)和氯化钾水溶液(0.26mg，3.56mmol，溶于1mL水中)，换纯氧置换三次，氧气氛下室温下(25℃)搅拌48小时，TLC跟踪反应完毕，加入饱和氯化铵洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至油状物，加入甲叔醚打浆结晶，过滤得3.96g稠环羧酸1，收率73％。
对比例2
在250mL三口瓶中加入化合物III(5.0g，35.67mmol)和60mL二氯甲烷溶清，再依次加入九水合硝酸铁(1.44g，3.56mmol)、四水合醋酸锰(0.47g，3.56mmol)、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(0.55g，3.56mmol)，和氯化钾水溶液(0.13mg，1.78mmol，溶于1mL水中)，纯氧置换三次，氧气氛下室温下(25℃)搅拌48小时，TLC跟踪反应有较多中间态存在，加入饱和氯化铵洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至油状物，柱层析纯化得3.15g稠环羧酸1，收率58％。
以上所述仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专利的技术人员在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述提示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明方案的范围内。
Claims (7)
1.一种5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将双甲酰基二醇酯II在碱性条件下水解生成二醇III，接着在氧化剂和催化剂存在下，催化氧化将二醇III氧化为5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸1。
2.根据权利要求1所述5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于：第一步，所述碱性条件采用氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾或碳酸钾，在醇溶剂中反应。
3.根据权利要求1所述5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步，所述氧化剂选自氧气或空气；以气球方式或鼓泡方式加入反应体系。
4.根据权利要求1所述5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步，催化体系为硝酸铁/醋酸钴/2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物。
5.根据权利要求4所述5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步，硝酸铁/醋酸钴摩尔比为0.5-2:1。
6.根据权利要求1所述5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步，反应温度为0-30℃，反应时间12-24小时。
7.根据权利要求1所述5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的制备方法，其特征在于：第二步，催化剂与二醇摩尔比为0.02-0.1:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311699705.2A CN117700314A (zh) | 2023-12-12 | 2023-12-12 | 一种制备5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的方法 |
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| CN202311699705.2A CN117700314A (zh) | 2023-12-12 | 2023-12-12 | 一种制备5-氧代三环[2,2,1,0]2,6庚烷-3-羧酸的方法 |
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2023
- 2023-12-12 CN CN202311699705.2A patent/CN117700314A/zh active Pending
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