CN113461608B - 一种6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6‑甲酰基烟酸甲酯的合成方法，所述合成方法的具体步骤为：(1)以6‑甲基烟酸甲酯为原料，以冰乙酸作溶剂，在溴素，乙酸钠作用下反应，生成6‑三溴甲基烟酸甲酯；(2)6‑三溴甲基烟酸甲酯在亚硫酸钠水溶液作用下，脱去一个溴，得到6‑二溴甲基烟酸甲酯；(3)6‑二溴甲基烟酸甲酯与吗啉反应，生成产品6‑甲酰基烟酸甲酯。本发明所述合成方法，原料成本较低，操作方便，收率较高，适合工业化大量生产。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是涉及一种6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法。
背景技术
6-甲酰基烟酸甲酯是一种具有双官能团的活性有机合成砌块，其分子结构中带有的醛基和酯基都能与多种官能团进行连接，从而构建不同的分子结构。目前，6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法主要有以下几种：1.以吡啶-2，5-二甲酸甲酯为起始原料，利用两个甲酸甲酯的活性差异，选择性还原2位甲酸甲酯，得到2-羟甲基烟酸甲酯，再氧化羟甲基成醛基得到产品，此方法弊端在于原料价格昂贵，氧化步骤若使用戴斯马丁氧化剂，成本很高，若使用二氧化锰，污染严重。2.以6-甲基烟酸甲酯为起始原料，通过二氧化硒一步直接氧化甲基至醛基，该方法原料价格低廉，但二氧化硒毒性加大，无法大量生产。综合几种方法，都无法进行经济高效的大规模生产。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法。本发明所述合成方法，原料成本较低，操作方便，收率较高，适合工业化大量生产。
本发明的技术方案如下：
一种6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法，所述合成方法按照如下路线进行：
具体步骤为：
(1)以6-甲基烟酸甲酯为原料，以冰乙酸作溶剂，在溴素，乙酸钠作用下反应，生成6-三溴甲基烟酸甲酯；
(2)6-三溴甲基烟酸甲酯在亚硫酸钠水溶液作用下，脱去一个溴，得到6-二溴甲基烟酸甲酯；
(3)6-二溴甲基烟酸甲酯与吗啉反应，生成产品6-甲酰基烟酸甲酯。
步骤(1)中，6-甲基烟酸甲酯、溴素与乙酸钠的摩尔比为1:3-3.5:3.5-4.5。
步骤(1)中，6-甲基烟酸甲酯、溴素与乙酸钠的摩尔比为1:3.2:4。
步骤(1)中，冰乙酸的体积量为6-甲基烟酸甲酯体积的8-12倍，优选10倍。
步骤(1)中，反应的温度为45-55℃，反应时间为16-24h；优选反应温度为50℃。
步骤(2)中，6-三溴甲基烟酸甲酯与亚硫酸钠的摩尔比为1:2.5-3.5，优选摩尔比为1:3。
步骤(2)中，溶剂为甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂，其中甲醇体积量为6-三溴甲基烟酸甲酯的1.5-2.5倍，乙酸乙酯体积量为6-三溴甲基烟酸甲酯的4.5-5.5倍。
步骤(2)中，甲醇体积量为6-三溴甲基烟酸甲酯的1.8-2.2倍，乙酸乙酯体积量为6-三溴甲基烟酸甲酯的4.8-5.2倍。
步骤(2)中，反应温度为室温，优选为25℃，反应时间为0.5-2h。
步骤(3)中，6-二溴甲基烟酸甲酯与吗啉的摩尔比为1:2.5-4.5，优选摩尔比为1:3-3.5；反应温度为75-100℃，优选85-90℃，反应时间为0.5-2h。
本发明有益的技术效果在于：
本发明所述合成方法，原料成本较低，操作方便，收率较高，适合工业化大量生产。第一步吡啶2号位甲基上溴，很难控制在二溴阶段，单溴和三溴副产物较多，不利用分离纯化，影响反应收率。目前采取一次性在甲基上上三个溴，产物单一，转化率高，然后再通过亚硫酸钠作用，脱去一个溴，高收率的得到二溴产物。
附图说明
图1为本发明实施例1制得6-甲酰基烟酸甲酯的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1：
一种6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法，其具体步骤如下：
(1)：干燥的反应釜中依次加入冰乙酸(1000L)，6-甲基烟酸甲酯(100kg)和无水乙酸钠(218kg)，升温到50℃，滴加溴素(339kg)，滴完搅拌反应18h；反应结束后，将反应液降至室温，过滤，所得固体用大量水洗，烘干，得6-三溴甲基烟酸甲酯(200kg)。
(2)：干燥的反应釜中依次加入甲醇(300L)，乙酸乙酯(750L)和6-三溴甲基烟酸甲酯(150kg)，室温搅拌，滴加入亚硫酸钠(150kg)的水(750L)溶液，滴完后保温25℃继续搅拌1小时；反应液过滤，滤液静置分层，有机相再用食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到6-二溴甲基烟酸甲酯(105kg)。
(3)：干燥反应釜中依次加入乙腈(210L)和吗啉(95kg)升温到85℃，滴加6-二溴甲基烟酸甲酯(105kg)的乙腈(210L)溶液，保持回流，滴完后保温继续搅拌1小时；反应结束后，蒸掉大部分乙腈，将反应液降至室温，向其中加入二氯甲烷(400L)和水(300L)，分出有机相，用饱和食盐水(400L)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，加入正庚烷，搅拌2小时，过滤，烘干得产品6-甲酰基烟酸甲酯(42kg)。所得产品的核磁共振氢谱图如图1所示，由图1可以看出，化学位移4.01ppm三氢单峰对应甲酯甲基，化学位移8.03ppm，8.47ppm和9.37ppm单氢峰分别对应吡啶环上的三个芳香氢，化学位移10.15ppm单氢峰对应醛基氢。
实施例2：
一种6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法，其具体步骤如下：
(1)：干燥的反应釜中依次加入冰乙酸(90L)，6-甲基烟酸甲酯(10kg)和无水乙酸钠(18kg)，升温到50℃，滴加溴素(31.7kg)，滴完搅拌反应18小时；将反应液降至室温，过滤，所得固体用大量水洗，烘干，得6-三溴甲基烟酸甲酯(18.5kg)。
(2)：干燥的反应釜中依次加入甲醇(27L)，乙酸乙酯(72L)和6-三溴甲基烟酸甲酯(15kg)，室温搅拌，滴加入亚硫酸钠(13kg)的水(65L)溶液，滴完后保温25℃继续搅拌1小时；反应液过滤，滤液静置分层，有机相再用食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到6-二溴甲基烟酸甲酯(9.8kg)。
(3)：干燥反应釜中依次加入乙腈(20L)和吗啉(9kg)升温到90℃，滴加6-二溴甲基烟酸甲酯(10kg)的乙腈(20L)溶液，保持回流，滴完后保温继续搅拌1小时；反应结束后，蒸掉大部分乙腈，将反应液降至室温，向其中加入二氯甲烷(40L)和水(30L)，分出有机相，用饱和食盐水(40L)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，加入正庚烷，搅拌2小时，过滤，烘干得产品6-甲酰基烟酸甲酯(3.9kg)。
实施例3：
一种6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法，其具体步骤如下：
(1)：干燥的反应釜中依次加入冰乙酸(120L)，6-甲基烟酸甲酯(10kg)和无水乙酸钠(26kg)，升温到50℃，滴加溴素(35.8kg)，滴完搅拌18小时；将反应液降至室温，过滤，所得固体用大量水洗，烘干，得6-三溴甲基烟酸甲酯(19.5kg)。
(2)：干燥的反应釜中依次加入甲醇(33L)，乙酸乙酯(78L)和6-三溴甲基烟酸甲酯(15kg)，室温搅拌，滴加入亚硫酸钠(17kg)的水(85L)溶液，滴完后保温25℃继续搅拌1小时；反应液过滤，滤液静置分层，有机相再用食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂得到6-二溴甲基烟酸甲酯(10.1kg)。
(3)：干燥反应釜中依次加入乙腈(20L)和吗啉(10kg)升温到87℃，滴加6-二溴甲基烟酸甲酯(10kg)的乙腈(20L)溶液，保持回流，滴完后保温继续搅拌1小时；反应结束后，蒸掉大部分乙腈，将反应液降至室温，向其中加入二氯甲烷(40L)和水(30L)，分出有机相，用饱和食盐水(40L)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，加入正庚烷，搅拌2小时，过滤，烘干得产品6-甲酰基烟酸甲酯(4kg)。
Claims (14)
1.一种6-甲酰基烟酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述合成方法按照如下路线进行：
具体步骤为：
(1)以6-甲基烟酸甲酯为原料，以冰乙酸作溶剂，在溴素，乙酸钠作用下45-55℃下反应16-24h，生成6-三溴甲基烟酸甲酯；
(2)室温下，6-三溴甲基烟酸甲酯在亚硫酸钠水溶液作用下反应0.5-2h，脱去一个溴，得到6-二溴甲基烟酸甲酯；溶剂为甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂；
(3)6-二溴甲基烟酸甲酯与吗啉在75-100℃下反应0.5-2h，溶剂为乙腈，生成产品6-甲酰基烟酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，6-甲基烟酸甲酯、溴素与乙酸钠的摩尔比为1:3-3.5:3.5-4.5。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，6-甲基烟酸甲酯、溴素与乙酸钠的摩尔比为1:3.2:4。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，冰乙酸的体积量为6-甲基烟酸甲酯体积的8-12倍。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，冰乙酸的体积量为6-甲基烟酸甲酯体积的10倍。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，反应的温度为50℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，6-三溴甲基烟酸甲酯与亚硫酸钠的摩尔比为1:2.5-3.5。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，6-三溴甲基烟酸甲酯与亚硫酸钠的摩尔比为1:3。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，甲醇体积量为6-三溴甲基烟酸甲酯的1.5-2.5倍，乙酸乙酯体积量为6-三溴甲基烟酸甲酯的4.5-5.5倍。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，甲醇体积量为6-三溴甲基烟酸甲酯的1.8-2.2倍，乙酸乙酯体积量为6-三溴甲基烟酸甲酯的4.8-5.2倍。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为25℃。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，6-二溴甲基烟酸甲酯与吗啉的摩尔比为1:2.5-4.5。
13.根据权利要求12所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，6-二溴甲基烟酸甲酯与吗啉的摩尔比为1:3-3.5。
14.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为85-90℃。
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