JPS6021978B2 - ２ａ，２ｂ−ジホモ−１６，１６−ジメチルＰＧＥ化合物及び製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 例えばベルグストローム（Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ）ら、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２の篭１頁（１９総年）と
そこに引用されている参考文献を参照。

プロスタン酸の系統的な名称は７一〔（２８−オクチル
）ーシクロベントーＩＱ−イル〕へブタン酸である。Ｐ
ＣＥ，は次の構造をもっている。

ＰＧＥ，Ｑは次の構造をもっている。

ＰＧＦ，８は次の構造をもっている。

ＰＧＥ２は次の糠造をもっている。

ＰＣＦ２Ｑは次の構造をもっている。

ＰＧＦ２８は次の構造をもっている。

式０〜肌ならびに以下に述べる式で、シクロベンタン環
への破線結合はアルファ立体配置、すなわちシクロベン
タン環の面より下の置換基を示す。

シクロベンタン環への太線結合は、ベータ立体配置すな
わちシクロベンタン環の面より上の置換基を示す。式０
一肌でＣ−１５の側鎖ヒドロキシは、Ｓ立体配置にある
。

プロスタグランジン類の立体化学の論議には、ネィチヤ
ー誌２１２葦３８頁（１９６６手）を参照。Ｃ−１５と
そのような表現は、プロスタン酸における同じ番号の炭
素原子と同じ相対位置にあるブロスタグラジン又はプロ
スタグランジン類似体中の炭素原子のことである（式１
を参照）。

既知プロスタグランジン類の分子は、各々、数個の非対
称中心をもち、ラセミ型（光学不活性型）及び二のェナ
ンチオマ−型（光学活性型）すなわち右旋型と左旋型の
いずれでも存在しうる。

図では、式０〜肌は、各々は幡乳類の或る組織、例えば
羊の小のう腺、豚の肺、又は人間の糟液ら得られるプロ
スタグランジン、又はプロスタグランジンのカルボニル
及び／又は二重結合の還元によって得られるプロスタグ
ランジンの特定の光学活性型を表わす。例えば上に引用
されたベルグストロームらを参照。式０〜Ｗの各々の鏡
像は、そのプロスタグランジンの他方のェナンチオマー
を表わす。以下に便宜上、用語ＰＧＥ，、ＰＧＦ，Ｑ、
ＰＧＦ，８、等の使用は、０粛乳類組織から得られるＰ
ＧＦ，と同じ絶対立体配置をもったそのプロスタグラン
ジンの光学活性型を意味する。ＰＧＥ，、ＰＧＥ２及び
対応するＰＧＦＱとＰＧＦ８化合物類、並びにそれらの
ェステル類、及び薬学的に受入れられる塩類は、種々の
生物学的反応を起すのに極めて効力がある。このため、
これらの化合物類は薬学上の目的にとつて有用である。
例えばベルグストロームら、Ｐｈａｎｎａｃｏｌ．Ｒｅ
ｖ．２０巻１頁（１９総年）と、そこに引用されている
参考文献を参照。これらの生物反応の幾つかは、ェピネ
フリンで誘発される遊離脂肪酸の動員の措抗又は単離さ
れたねずみの脂肪機からのグリセロールの自然発生的放
出の抑制によって示される脂肪分解作用；ＰＧＥ化合物
の場合に、食物又はヒスタミン注入によって分泌作用を
刺激した犬に示れる胃液分必の抑制；中枢神経系への作
用；端息症状においてけいれんを制御し、呼吸を楽にす
ること；及び血小板とガラスとの接着性で示される血小
板接着剤の減少と、種の物理的刺激例えば動脈損傷、及
び種々の生化学的刺激、例えばＤＦ、ＡＴＰ、セロトニ
ソ、トロンビン、及びコラーゲンによって譲発される血
小板凝集と血栓形成の抑制；及びＰＧＥ化合物類の場合
に、にわとり舷及びねずみの皮膚切片の培養基に応用さ
れる時に示される表皮増殖と角質化の刺激である。これ
らの生物反応のため、これらの既知プロスタグランジン
類は、鳥類と、人間、有用な家畜、愛玩動物、及び動物
標本を含めた噸乳類、並びに実験動物例えばはつかねず
み、ねずみ、うさぎ、及びさるにおける広範囲の疾病と
望ましくない生理的症状の研究、予防、制御、又は軽減
に有用である。

例えばこれらの化合物及び特にＰＧＥ化合物類は、人間
を含めた隅乳類で鼻の充血除去剤として有用である。

この目的に対しては、薬学的に適した液体賦形剤泌当り
約１０ムタないし約１０の９の投与範囲で、又はェアゾ
ルスプレ−して、共に局所使用のため化合物が使用され
る。正確な投与量は、患者の年令、体重、及び症状、並
びに投与回数と経路によって変わる。ＰＧＥ、ＰＧＦＱ
及びＰＧＦ８化合物類は、端息の処置に有用である。

例えば、これらの化合物類は気管支拡張剤として、又は
抗原抗体鰭体に活性化される細胞から放出されるＳＲＳ
−Ａとヒスタミンのような媒介物の抑制剤として有用で
ある。このため、これらの化合物類は、気管支端息、気
管支炎、気管支拡張症、肺炎、及び姉気瞳のような症状
で、けいれんを制御し、呼吸を楽にする。これらの目的
に対してこれらの化合物類は、種々の適量形式、例えば
経口的には錠剤、カプセル、又は液体の形で、直腸から
坐薬の形で、非経口的には、皮下、又は筋肉内に、かつ
緊急事態の時には好ましくは静脈内投与で、ネブラィザ
ー用のェァゾル又は溶液の形で吸入により、又は粉末の
形で通気によって投与される。体重ｋ９当り約０．０１
ないし５雌の範囲の投与量が一日１〜４回使用されるが
、正確な投与量は患者の年令、体重、及び症状、並びに
投与回数と投与経略によって変わる。上の用途に対して
は、これらのプロスタグランジン類を交感神経刺激剤（
ィソプレテレノール、フェニルェフリン、ェフェドリン
等）；キサンチン誘導体類（テオフイリン及びアミノフ
イリン）；及びコーチコステロイド類（ＡＣＴ日とプレ
ドニソロン）のようなその他の抗端息剤と組合わせるの
が有利である。これらの化合物類の使用については、南
アフリカ特許第路１０５５号を参照。ＰＧＥ化合物類は
、人間及びある種の有用動物、例えば犬と豚を含めた幅
乳類で、過剰な胃液分泌を減少、制御し、それによって
胃腸の濃蕩形成を減少又は回避し、かつ胃腸管にすでに
存在することのような漬湯の治癒を早めるのに有用であ
る。この目的には、毎分体重ｋ９当り約０．１ｒ夕ない
し約５００〃夕の注入投与量で、又は一日体重ｋ９当り
約０．１ないし約２０のｏの範囲の一日全量で注射又は
注入によって、化合物を静脈内、皮下、又は筋肉内に注
射ないし注入するが、正確な投与量は患者又は動物の年
令、体重、及び症状、並びに投与回数と経路によって変
わる。ＰＧＥ、ＰＧＦＱ及びＰＧＦ８化合物類は、人間
、うさぎ及びねずみを含めた隅乳類で、血小板凝集の抑
制、血小板の粘着性の減少、及び血栓形成の除去又は予
防が望まれる時はいつでも有用である。

例えば、これらの化合物は心筋硬塞の処置と予防、術後
血栓症の処鷹と予防、外科手術後の血管移植片の開存促
進、及びァテローマ硬化症、脂肪血症による血液凝魂不
全のような症状、及びその他根底となる病因が脂質不均
衡又は高脂肪血症と連合している症状の処贋に有用であ
る。これらの目的には、これら化合物類を全身的に、例
えば静脈内、皮下、筋肉内、及び持続作用には無菌移植
片の形で投与する。特に緊急事態での迅速な応答には、
静脈内投与経路が好ましい。一日体重ｋ９当り約０．０
０５ないし約２０のｃの範囲の投与量を使用するが、正
確な投与量は患者又は動物の年令、体重、及び症状、並
びに投与回数と経路によって変わる。ＰＧＥ、ＰＧＦＱ
及びＰＧＦ８化合物類は、切り離された身体部分例えば
四肢と器官が元の身体に縞合されるか、離されて保存な
いし移植の準備中であるか、又は新しい身体に結合され
ているかによらず、これらの人工的体外循環及び綾流に
使用される血液、血液製品、代用血液その他の流体への
添加物として特に有用である。

この循環及び滋流中に凝集した血小板が血管及び循環装
置の部分を遮断する傾向がある。この遮断はこれらの化
合物類の存在によって避けられる。この目的には、化合
物を徐々に、又は一回或は複数回で循環血液へ、供与動
物の血液へ、潅流される結合又は切断された身体部分へ
、もらう側の動物へ、又はこれらの二つ又は全部へ、循
環流体のリットル当り約０．００１なし・し１０の９の
一定投与全量で添加する。器管及び四肢移植の新方法と
技術を開発する目的で、実験動物例えば猫、うさぎ、猿
及びねずみにこれらの化合物を使用するのは、特に有用
である。ＰＧＥ、ＰＧＦｑ及びＰＧＦＢ化合物類は、人
間、牛、羊、及び豚を含めた分娩時又は間近の妊娠中の
雌動物、又は約２坊園から分娩時までの胎児が子宮内で
死亡してしまった妊娠動物で、分娩を誘発するのにオト
シトシンの代わりとして有用である。

この目的には、分娩第２期の終了すなわち胎児の排出ま
で、又はその間際まで、毎分体重ｋ９当り０．０１なし
、し５０ムタの投与量で化合物を静脈内に注入する。こ
れらの化合物は、予定日を１週間以上過ぎて自然な分娩
が始まらない時、又は羊際破裂後１２〜６凪時間を経て
なお自然の分娩が始まらない時に特に有用である。代わ
りの投与経路は経口である。ＰＧＥ、ＰＧＦＱ及びＰＧ
Ｆ８化合物類は、人間と、猿、ねずみ、うさぎ、犬、牛
等のような動物とを含めた、排卵する雌噸乳類で生殖周
期を調節するのに有用である。

排卵する雌０甫乳類とは、排卵するほど成熟しているが
正規の排卵が止まるほど年老いていない動物のことであ
る。この目的には、有利にはほぼ排卵時に始まりほぼ月
経時又はその直前に終る期間中に、雌噸乳類の体重ｋ９
当り０．０１秘ないし約２０脚の範囲の投与童水準で、
例えばＰＧＦ２Ｑを全身投与する。隆内及び子宮内経路
が代わりの投与方法である。そのほか、豚又は胎児の排
出は、晴乳類の正常な妊娠期間の第一又は第二の三カ月
期中に化合物の同様な投与によって達成される。ＰＧＥ
及びＰＧＦ化合物類は産科学及び婦人科学の目的で、妊
娠中又は妊娠していない雌俺乳頚に子宮頚部拡張を起す
のに有用である。

これらの化合物でもたらされる分娩誘発及び臨床的妊娠
中絶でも頚部拡張が認められる。不妊嫁の場合に、ＰＧ
Ｅ及びＰＧＦ化合物類による頚部拡張は子宮への精子移
動を助けるのに有用である。プロスタグランジン類によ
る頚部拡張は、Ｄ及びＣ（頚部拡張と子宮滋腿）のよう
な婦人科学の手術において、機械的な拡張が子宮の穿孔
、頚部裂断、又は感染を起すような場合にも有用である
。また、拡張が組織検査にとって必要な場合の診断手順
にも有用である。これらの目的には、ＰＧＥ及びＰＧＦ
化合物類は局所的又は全身的に投与される。ＰＧＥ２は
例えば、成人女性の処置一回当り約５ないし５０のｃの
投与革で、２岬時間当り１〜５回の処贋で、経口又は膝
内に投与される。ＰＧＥ２は処置当り約１なし、し２５
のｏの投与量で筋肉内又は皮下投与される。これらの目
的に対して正確な投与量は、患者又は動物の年令、体重
、及び症状に左右される。上記のようにＰＧＥ化合物類
は、ェピネフリンで誘発される遊離脂肪酸動員の強い桔
抗物質である。

このためこの化合物は、人間、うさぎ及びねずみを含め
た０甫乳類における異常な脂質動員と高水準の遊離脂肪
酸に関係する病気、例えば糖尿病、血管病、及び甲状腺
機館冗進の理解、予防、症状軽減、及び治療を意図した
、試験管内及び生体内双方の実験医学に有用である。Ｐ
ＧＥ化合物類は、人間、有用家畜、愛玩動物、動物標本
及び実験動物を含めた動物で表皮細胞と角質の生長を促
進する。

ころためこれらの化合物類は、例えば火優、挫傷、すり
傷、により及び外科手術後に損傷した皮膚の治癒を促進
するのに有用である。これらの化合物は、皮膚の自家移
植片、特に初期りも後から外側の生長によって皮膚のな
い部分を覆うように意図された４・さな深い（デービス
）移植の癒着と生長を促進し、かつ同種動物間移植片の
拒否反応を遅らせるにも有用である。これらの目的には
、これら化合物が好ましくは局所的に細胞の生長とケラ
チン形成が望まれる位置又はその近くに、有利にはェア
ゾル液又は微粉末スプレーとして、緑式包帯の場合には
等張水落液として、又は普通の薬学的に受入れられる希
釈剤と組合わせたローション、クリーム、又は軟こうと
して投与される。

ある場合には、例えば広範囲の火傷又は他の原因による
皮膚の損失の場合のように実質的に流体が失われる時に
は、例えば血液、血鍬又はその代用物の通常の注入と別
個に又は組合わせた静脈内注射又は注入による、全身投
与が有利である。代わりの投与経路はその場所近くの皮
下又は筋肉内、経口、青下、口腔内、直腸内、又は漣内
である。正確な投与量は投与経路、患者の年令、体重、
及び症状のような因子によって変わる。例として、皮膚
面積５〜２５平方センチの第二度及び／又は第三度の火
傷へ局所的に使う湿式包帯は、有利にはＰＧＥ化合物類
１〜２０００れ夕／私を含有する等張水溶液の使用を包
含する。特に局所使用には、これらのプロスタグランジ
ン類は抗生物質、例えばジェンタマィシン、ネオマイシ
ン、ポリミキシンＢ、バシトラシン、スベクチノマイシ
ン、及びオキシテトラサィクリンと、その他の抗菌剤例
えばマフェナィド塩酸塩、スルフアジアジン、フラゾリ
ウムクロライド、及びニトロフラゾンと、及びコーチコ
ステロィド類、例えばハイドロコーチゾン、プレドニソ
ロン、メチルプレドニソロン、及びフループレンドニソ
ロンと粗合せるのが有用であるが、この組合せの中でこ
れらの各各はその単独使用に適した普通の濃度で使用さ
れる。ＰＧＦＱ、ＰＧＦ８及びＰＧＥ化合物類は、消炎
性プロスタグランジン合成酵素抑制剤の全身投与から生
ずる望ましくない胃腸管への影響を減少させるのにも有
用であり、この目的にはプロスタグランジンと消炎性プ
ロスタグランジン合成酵素抑制剤の同時投与によって使
用される。

ねずみにおいてある種の非ステロイド性消炎剤で誘発さ
れる濃蕩発生効果が、ＰＧＥ，及びＰＧＦ２を含めたＥ
及びＡ系統のある種のプロスタグランジン類の同時経口
投与によって抑制されるという開示については、パート
リツジ（ｐａｒｔｒｉｄｇｅ）ら、合衆国特許第３７８
１４２計号を参照。プロスタグランジン化合物類は、例
えばインドメタシン、フェニルブタゾン及びアスピリン
の全身投与から生ずる胃腸への望まくない影響を減少さ
せるのに有用である。これらは非ステロイド系消炎剤と
してパートリッジらが特定的に名前をあげた物質である
。しかしこれらは、プロスタグランジン合成酵素抑制剤
であることも知られている。消炎性合成酵素抑制剤、例
えばインドメタシン、アスピリン、又はフェニルプタゾ
ンは、炎症状態の軽減のためこの技術に知られた方法の
任意のもので、例えば任意の適量摂取で、かつ既知全身
投与経路の任意のものによって投与される。

プロスタグランジンは、消炎性プロスタグランジン合成
酵素抑制剤と共に、同じ投与経路又は別の経路から投与
される。例えば消炎性物質を経口投与する場合、例えば
合衆国特許第３５４５４３ｙ戦こ記載されているように
プロスタグランジンも経口投与されるか、又はその代わ
りに坐薬の形で直腸から、又は女性の場合には坐薬又は
緩慢な放出用に睦内器具の形で隆内に投与される。その
代わりに、消炎性物質を直腸投与する場合に、プロスタ
グランジンも直腸投与されるか、又はその代わりに経口
、又は女性の場合には隆内へ投与される。投与経略を消
炎性物質とプロスタグランジンとも、同じにする時は、
両方を単一適量形式に組合わせるのが特に好都合である
。この処置によるプロスタグランジンの適量摂取は、隅
乳類の種類、年令、体重、性別、及び医学症状、０甫乳
類に投与される消炎性合成酵素抑制剤の性格と適量摂取
、胃腸への影響について特定の合成酵素抑制剤に対する
個々の隅乳類の感受性、及び投与される特定プロスタグ
ランジンによって変わる。

例えば消炎性物質を必要とするすべての人が、その物質
を摂取する時には胃腸への同じ感影響を経験するわけで
はない。胃腸への影響は種類、程度とも実質的に変わる
ことはいよいよある。しかし、消炎性物質の投与が人間
又は動物患者の胃腸へ望ましくない影響をもっているこ
とを判断し、それらの望ましくない影響を減少させ、次
いで実質的に排除するために有効量のプロスタグランジ
ンを処方するのは、治療する医師又は獣医の技術の範囲
内である。幾つかの関連化合物が文献に報告されている
。

Ｚ・幼−ジホモーＰＧＥ，及び松・沙−ジホモ−ＰＧＥ
２がストリユーク（ＳＰｕｉｊｋ）ら、ノーベル・シン
ポジウム（Ｎｏ戊ＩＳｙｍｐｏｓｉｕｍ）２巻５１頁（
１９６７年）に報告されている。本発明は、新規な２・
幼一ジホモー１６・１６ージメチルプロスタグランジン
Ｅ，、Ｅ２類似体を提供するものである。

更に本発明はＣ−１５における商工ピマ−立体配置を提
供し、それら類似体類のェステル類及び薬学的に受入れ
られる塩類を提供する。また本発明は上記の類似体類、
ェステル類及び塩類を製造するための新規方方法も提供
している。本発明の新規プロスタグランジン類似体類の
各各は、カルボキシ末端鎖中のＣ−２とＣ−３の間に挿
入されたエチレン基をもっている。

またＣ−１母立層には新親プ。スタグランジン類似体類
は、Ｃ−１６に結合された水素の代わりに２個のメチル
基をもっている。またＣ−１５におけるェピマー立体配
置が提供されている。これらの化合物は次の一般式で表
わされる。式中ＸはシスーＣＨ＝ＣＨ−又は一ＣＨ２Ｃ
Ｈ２一であり、Ｙは：○であり、Ｚはは又は でありＲ，は水素、低級アルキル、薬学 的に受入れられる腸イオンである。

本発明の新規化合物類には、１５−ェピマーが含まれる
。

Ｃ−１５のヒドロキシ基の立体配置が天然プロスタグラ
ンジンＰＧＥ，のそれと同じであれば本発明のプロスタ
グランジン類似体類中では「Ｒ」立体配置と同定され、
又プロスタグランジン類に対する「Ｓ」立体配置には立
体化学的な指示は与えられない。１５ーェピマーを意図
する時には、類似体の名前に「１５ーェピ」を含んでい
る。

両ェピマ−型を意図する時は、プロスタグランジン類似
体の名前は「１５（ＲＳ）」を含む。更に本発明の新規
化合物類のカルボキシ末端側鎖がＣ−２とＣ−３の間に
挿入されたエチレン基をもつため、本発明の新規化合物
類は「勿・幼−ジホモ」を含んでいる。Ｃ−２とＣ−３
の間にＣ−淡及びＣ−沙と番号付けられる炭素原子があ
る以外は、骨格炭素原子の番号指定は変わらない。

また、２個のメチル基がＣ−１６で水素と置換するため
、本発明の新規化合物類の名前は「１６・１６−ジメチ
ル」を含んでいる。例えば本発明の新規化合物類の一つ
Ｚ・沙−ジホモ−１６・１６ージメチルーＰＧＥ，は、
式〔式中Ｒ，は水素〕で表わされる。

式Ｗの１５ーェピマーを・沙−ジホモー１５ーェピー１
６・１６ージメチルーＰＧＥ，も本発明の新規化合物で
あり、〔式中Ｒ，は水素〕で表わされる。

本発明のもう一つの化合物ね・沙ージホモ−１６・１６
ージメチル−ＰＧＥ２は〔式中Ｒ，は水素〕で表わされ
る。

本発明のもう一つの化合物類を・沙ージホモー１５ーエ
ピ−１６・１６ージメチル−ＰＧＥ２は〔式中Ｒ，は水
素〕で表わされる生物学的反応、特異性、効力、及び作
用期間の最適組合せを得るには、式Ｗ〜ＸＶの範囲内の
ある種の化合物類が好まれる。

上述の定義に関して、アルキルェステルの時にＲ．は実
験動物系による化合物の最適吸収のためにメチル又はエ
チルであるのが好ましい。この目的にはＲ，がメチルで
あるのが特に好ましい。１５（Ｒ）立体配置も好まれる
。

上記の目的に対して有用な式畑〜幻化合物類の薬学的に
受入れられる塩類は、薬学的に受入れられる金属陽イオ
ン、アンモニウム、アミン腸イオン、又は第四級アンモ
ニウム腸イオンによるものである。

特に好ましい金属陽イオンは、アルカリ金属例えばリチ
ウム、ナトリウムから、及びアルカリ士類金属例えばマ
グネシウムとカルシウムから誘導されるものであるが、
但しその他の金属例えばアルミニウム、亜鉛及び鉄の賜
イオン型も本発明の範囲内に入る。

薬学的に受入れられるアミン賜イオン類は、第一級、第
二級、又は第三級アミン類から誘導されるものである。

適当なアミン類の例は、メチルアミン、ジメチルアミン
、トリメチルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、
トリイソプロピルアミン、Ｎ一メチルヘキシルアミン、
デシルアミン、ドデシルアミン、アリルアミン、クロチ
ルアミン、シクロベンチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、Ｑ−フエニ
ルヱチルアミン、８一フエニルエチルアミン、エチレン
ジアミン、ジエチレントリアミン等、約１針固までの炭
素原子を含有する脂肪族、脂簾式、及び芳香脂肪族ァミ
ン類、並びに複索環式アミン類、例えばピベリジン、モ
ルホリン、ピロリジン、ピベラジン、及びその低級アル
キル誘導体類、例えば１ーメチルピベリジン、４ーェチ
ルモルホリン、１ーイソプロピルピロリジン、２ーメチ
ルピロリジン、１・４−ジメチルピベラジン、２ーメチ
ルピベリジン等、並びに水に溶解するか親水性の基を含
有するアミン類、例えばモノ、ジー及びトリェタノール
アミン、エチルジェタノールアミン、Ｎ−プチルエタノ
ールアミン、２ーアミノー１ーブタノール、２−アミノ
ー２ーエチルー１・３−プロパンジオール、２ーアミノ
−２−メチル−１−プロパノール、トリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタン、Ｎーフエニルエタノールアミン
、Ｎ−（ｐ−第三アミルフェニル）ジエタノールアミン
、ガラクタミン、Ｎーメチルグリカミン、Ｎーメチルグ
ルコサミン、エフエドリン、フヱニルエフリン、ヱピネ
フリン、ブロカィン等である。適当な薬学的に受入れら
れる第四級アンモニウム腸イオンの例は、テトラメチル
アンモニウム、テトラエチルアンモニウム、ベンジルト
リメチルアンモニウム、フエニルトリエチルアンモニウ
ム等である。

本発明の新規式Ｗ〜幻化合物類の各々は、それぞれ上に
ＰＧＥ化合物類に対して述べた生物学的反応を起し、従
ってこれらの新規化合物類の各々は上記の対応する目的
に対して有用であり、これらの目的に対して上記と同じ
方法で使用される。

既知のＰＧＥ、ＰＧＦＱ及びＰＧＦ８化合物類はすべて
、低投与童でも複数の生物学的反応を起すのに効力があ
る。更に、多くの応用例で、これらの既知プロスタグラ
ンジン類は、生物学的活性期間が不都合なほど短い。従
って本発明の新規プロスタグラソジン類似体の各々は、
対応するプロスタグランジンに対して指示された薬学的
の少なくとも一つに対して上記の対応するプロスタグラ
ンジン類の一つより驚くほど、予想外に有用である。こ
れは、新規プロスタグランジン類似体の各々が既知のプ
ロスタグランジンとは異なるより狭い生物学的活性スペ
クトルをもち、従ってその活性においてより特異的であ
り、同じ目的に既知プロスタグランジンを使用する時よ
りも回数、程度とも小さな望ましくない副作用しか起さ
ないからである。そのうえ、その長い活性のため、望む
結果を得るのに、いよいよ新規化合物の回数、草とも少
ない投与量を優用ることができる。既知プロスタグラン
ジン類と比較して、本発明の新規化合物類は、特に上に
定義された好ましい化合物類のもう一つの利点は、これ
らの新規化合物類が既知プロスタグランジン類の使用に
ついて上に指示された通常の静脈内、筋肉内、又は皮下
注射又は注入のほか、経口、舌下、腔内、口腔内、又は
直腸へ効果的に投与されることである。このことは回数
のより少ない、より短期の、又はより少量の投与量でこ
れらの化合物の均一水準を体内に保持することが容易に
なり、また患者が自分で投与できるため、これらの性質
は有利である。上記のように、式風〜ＸＶ化合物類は、
種々の目的に対して種々の方法で、例えば静脈内、筋肉
内、皮下、経口、膝内、直腸内、口腔内、舌下、局所的
、及び持続作用のためには無菌移植の形で投与される。

職脈内注射又は無菌的等張水溶液が好ましい。この目的
には、式畑〜ＸＶ化合物中のＲ，が水素又は薬学的に受
入れられる腸イオンであるのが、高められた水溶解度の
ために好ましい。皮下又は筋肉内注射には、水性又は非
水性媒体中における酸、塩、又はェステル型の無菌溶液
又は懸濁液が使用される。通常の薬学担特を伴った錠剤
、カプセル、及びシロップ、ェリキジール剤、及び単純
溶液のような液体調製剤は経口、舌下投与に使用される
。直腸又は鰹内投与には、この技術に知られたとおりに
作られる坐薬が使用される。組織移植には、無菌錠剤、
又はシリコンゴムカプセル、又はこの物質を含有するか
含浸させたその他の物体を使用する。式皿からＸＶに包
括されるプロスタグランジン類似体は、以下に説明され
例示された反応と手順によってくられる。

図Ａを参照すると、本発明のＺ・沙ージホモ−１６・１
６−ジメチルＰＧＦ型及びＰＧＥ型化合物類をつくる方
法が明らかになる。

反応経路Ａ この図でＲ，、Ｒ２及び×は上に定義されたとおりであ
り、Ｒ３はアシル保護基である。

下記の目的に対して有用なアシル保護基は以下のものを
包含する。【１） 〔式中Ｒ５は１〜４個の炭素原子のアルキル、７〜ＩＮ
固の炭素原子のフヱニルアルキル、又はニトロであり、
かつｄはゼロ〜５であるが、但し２個を越えないＲ５が
アルキル以外のものであること、及びＲ５中の全炭素原
子数が１０個を越えないことを条件としている〕‘２１ 〔式中Ｒ６は１〜４個の炭素原子のアルキルである〕‘
３１ 〔式中Ｒ５とｄは上に定義されたとおりであり、各環に
対して同じ又は別のものでありうる〕又は‘４’アセチ
ル（アセチル又はｐーフェニルベンゾィルの使用はこの
技術に知られている。

コリー（Ｃｏｒｅｙ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ
．９３巻１４９１頁（１９７１年）を参照。）Ｒ３は例
えばペンゾ．ィル、置換ペンゾィル、例えば（２−、３
一、又は４一）メチルベンゾイル、（２一、３−、又は
４一）エチルベンゾイル、（２一、３一、又は４−）イ
ンプロピルベンゾイル、（２−、３一、又は４−）第三
ブチルベンゾイル、２・４ージメチルベソゾイル、３・
５−ジメチルベンゾイル、２−イソプロピルトルイル、
２・４・６−トリメチルベンゾイル、ペンタメチルベン
ゾイル、Ｑーフエニルー（２−、３一、又は４−）トル
イル、（２一、３一、又は４一）フエネチルベンゾイル
、（２−、３一、又は４一）ニトロベンゾイル、（２・
４一、２・５−、又は３・５一）ジニトｏベンゾイル、
４・５ージメチル−２−ニトロベンゾイル、２−ニトロ
一６ーフエネチルベンンゾイル、３−ニトロ一２−フエ
ネチルベンゾイル；モノェステル化フタロイル、例えば
イソフタロィルは、例えば 又は （１一又は２−）ナフトィル；および置換ナフテトイル
、例えば（２一、３一、４一、５一、６−、又は７−）
メチル一１−ナフトイル、（２一又は４一）エチル−１
ーナフトイル、２−イソプロピル−１−ナフトイル、（
４・５−ジメチル）−１ーナフトイル、６−イソプロピ
ルー４ーメチルー１−ナフトイル、８ーベンジル−１ー
ナフトイル、（３一、４一、５一又は８一）ニトロ−１
−ナフトイル、４・５ージニトロー１−ナフトイル、（
３−、４−、６−、７−、又は８一）メチルー１ーナフ
トイル、４ーエチルー２ーナフトイル及び（５−又は８
−）ニトロ一２−ナフトイルである。

同様にＲ４は水素又はブロッキング基であるが、これは
ヒドロキシル基ほどには各々の転化に使用される試薬に
攻撃されず、また試薬と反応的でもなく、かつその後プ
ロスタグランジン様の生成物の製造における後の段階で
水素によって置換しうるような、ヒドロキシ基の水素を
直きなえる任意の基と定義される。

例えばテトラヒドロピラニル及び贋換テトラヒドロピラ
ニルのような幾つかのブロッキング基が知られている（
コリー（Ｃｏｒｅｙ）、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎ袋ｏｆｔｈ
ｅＲｏ戊【ｔＡ．ＷｅｌｃｈＦｏｕｎ独ｔｉｏｎ
Ｃｏｎ企ｒｅＭｅ ｏｎ ＣｈｍｉｃａＩＲｅ
ｓｅａｒｃｈ、刈、０ｒ鱗ｎｉｃ Ｓ肌伍ｅｓｉｓ５１
〜７９頁（１９６ｇ王）を参照）。有用であることがわ
かったこれらのブロッキング基は‘１１ テトラヒドロ
ピラニル、 ‘２１ テトラヒドロフラニル又は ‘３｝ 式 の基 〔式中Ｒ７は１〜１８個の炭素原子をアルキル、３〜１
の固の炭素原子のシクロアルキル、７〜１２個の炭素原
子のアラルキル、フェニル、又は１〜４個の炭素原子の
アルキル１、２、又は３個で置換されたフェニルであり
、Ｒ６とＲ９は同じ又は別のものであって、水素、１〜
４個の炭素原子のアルキル、フェニル、又は１〜４個の
炭素原子のァルキル１、２、又は３個で瞳捺されたフェ
ニルであるか、又はＲ８とＲ８を一緒に取ると−（ＣＨ
２）．−又は−（ＣＨ２）ｂ−○一（ＣＨ２）ｃ一であ
って、ここでａは３、４又は５であり、ｂは１、２、又
は３であり、かつｃは１、２、又は３であるが、但しｂ
ブラスｃが２、３、又は４であることを条件としており
、かつＲ・ｏは水素又はフェニルである。

〕‘４１式−Ｓｉ（Ｇ）３のシリル基〔式中Ｇは１〜４
個の炭素原子のアルキル、７〜１２個の炭素原子のアラ
ルキル、フェニル、又は（フルオロ、クロロ又は１〜４
個の炭素原子のアルキル１又は２個で置換されたフェニ
ルであり、かつ一Ｓｉ（Ｇ）３部分の種々のＧは同じ又
は別のものである〕又は｛５１式 〔式中ｄとＲ５は上に定義されたとおりである〕Ｒ，．
は水素又は１〜１２個の炭素原子のアルキルであり、Ｒ
，２はＲ，．であるか又は薬学的に受入れられる陽イオ
ンである。

更にこれらの図においてＱ，は と との混合物であり、Ｑ２は 又は であり、Ｑは 又は であるが、ここでＲ４は上に定義され たとおりであり、かつ〜はアルファ又はベータ立体配置
でのヒドロキシルの環への結合を示す。

図Ａの手順段階はこの技術に知られている。方法段階Ｘ
Ｗ〜ＸＭについては、ドイツ公開特許公報２２１７０叫
号、ダゥェント・ファームドック第７１４８虹‐Ｂ号を
参照。更に式ＸＷ又はＸ肌出発材料はの技術に知られて
いるか、又はこの技術に知られた方法によってつくられ
る。式×刈化合物は、式×幻化合物のヒドロキシ基の水
素原子を式Ｒ４のブロッキング基で置換することにより
、式×紅化合物からつくられる。

ブロッキング基がテトラヒドロピラニル又はテトラヒド
ロフラニルの時には、適当な試薬、例えば２・３−ジヒ
ドロピラン又は２・３ージヒドロフランがジクロロメタ
ンのような不活性溶媒中で、ｐ−トルェンスルホン酸又
はピリジン塩酸塩のような酸縮合剤の存在下に使用され
る。試薬はやや過剰で、好ましくは化学量論量の１．０
〜１．２倍で使用される。反応は約２０〜５０００で実
施される。ブロッキング基が式Ｓｉ（Ｇ）３のものであ
る時は、この技術に知られたシリル化手順が使用される
。例としてピアース、「有機化合物のシリル化（Ｓｉｌ
鬼ｔｉｏｎｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ）」
ピアース・ケミカル社（１９磯年）を参照。ブロッキン
グ基が 式 〔式中Ｒ５とｄが上に定義れたとおりである〕の時′
には、合衆国特許第３７７８４５０号のような、化合物
のアシル化に対してこの技術に知られた手順が使用され
る。

ブロッキング基が上に定義された 式 〔式中Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ，ｏは上に定義したとお
り〕のものである時には、適当な試薬はビニルェーテル
、例えばイソブチルビニルェーテル又は式Ｒ７−○−Ｃ
（Ｒ８）＝Ｃ（Ｒ８）（Ｒ，。

）〔式中Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ．ｏは上に定義された
とおりである）の任意のビニルェーテル：又は不飽和環
式又は複秦環式化合物、例えば１ーシクロヘキセンー１
ーイル又は５・６ージヒドロ−４ーメトキシ−２Ｈ−ピ
ランである。シー・ビー・リース（Ｃ．Ｂ．Ｒｅｅｓｅ
）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、８９蓋３３６６
頁（１９６７年）を参照）。このようなビニルェーテル
類及び不飽和物に対する反応条件は、上のジヒドロピラ
ンに対するものと同様である。次に式×Ｘｍラクトール
は、エチレン不飽和の還元ないこ式Ｘ刈ラクトンの選択
的還元によって得られる。

この目的には、この技術に知られたとおりに、水素化ジ
ィソブチルアルミニウムが使用される。この還元は−７
０ないし−８０℃で実施されるのが好ましい。式×ＸＮ
化合物は、この技術に知られた方法を使用して、式×Ｘ
ｍのラクトールのウイティヒアルキル化によって得られ
る。

Ｒ，．が水素の時には、ウイテイヒ反応に使われるホス
ホニウム塩は（６−力ルポキシヘキシル）トリフエニル
ホスホニウムハラィド好ましくはプロマイドである。Ｒ
，．がアルキルェステルの時には、対応する〔６−（ア
ルコキシカルポニル）へキシル〕トリフエニルホスホニ
ウムハラィド、好ましくはブロマイドが使用される。最
適収量には、遊離酸が生ずるようにウィティヒ反応を実
施するのが好ましい。このため、この好ましい径路には
（６−カルポキシヘキシル）トリフエニルホスホニウム
ハライドが使用される。次に式×ＸＶ化合物は、ブロッ
キング基の加水分解によって式×ＸＷから得られる。

この目的に有用な試薬はメタノール中の塩酸、酢酸と水
とテトラヒドロフランの混合物、くえん酸水溶液、又は
テトラヒドロフラン中の燐酸水溶液であるが、好ましく
は５５ｑｏより低温で加水分解を行ない、それによって
望ましくない副反応を避ける。次に式×ＸＷ化合物は、
下記の手順と方法を使用してＲ，．部分からＲ．部分へ
の転化によって式×ＸＶ化合物からつくられる。

次に式××肌化合物は、５・６ーシス二重結合の接触水
素添加によって式ＸＸＷ化合物からつくられる。

例えば１気圧の水素と木炭上のパラジウム触媒を−１５
ｑｏで使用して、式××肌化合物がつくられる。参考と
して、ビー・サムェルソン（Ｒ．Ｓａｍ肥ｌｓｓｏｎ）
、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３９巻４９１頁（１９６
仏王）を参照。また式×Ｘ脚化合物は式ＸＸＷ化合物か
らつくられる。

式×ＸＷ化合物の製造においては、式×ＸＮ化合物のＣ
−９ヒドロキシの位置を酸化させる。この酸化はこの技
術に知られた方法により、好ましくはジョーンズ試薬又
はコリンズ試薬を使って実施される。次に式×ＸＫ化合
物は、式×ＸＷ化合物から式×ＸＶ化合物をつくるのに
上に説明されたとおりに、ブロッキング基の加水分解に
よって式×Ｘ脚化合物からつくられる。

式×ＸＸ化合物は、シス−５・６一二重結合の接触水素
添加によって式×ＸＸは化合物からつくられる。

式×ＸＷ化合物の接触加水分解について上述した方法が
使用される。図８は、本発明のＰＧＥ型化合物類を対応
するＰＧＦ型化合物類へ転化する方法を提供している。

反応経略Ｂ 図Ｂを参照すると式××柳化合物は、カルボニル環還元
によって式××幻化合物からつくられる。

これらの環カルボニル還元は、この技術で知られた方法
によって実施される。例えばベルグストロームら、Ａｒ
ｋｉｖ．Ｋｉｍｉ、１９巻５６３頁（１９６３年）、Ａ
ｃｔａ．Ｃｈｅｍ．ＳｃａＭ．１鏡蓋９６９頁（１９６
２王）、及び英国特許明細書第１０９７５３３号を参照
。炭素−炭素二重結合又はェステル基と反応しないよう
な任意の還元剤が使用される。好ましい試薬はリチウム
（トリ第三ブトキシ）アルミニウメハイドライド、金属
棚水素化物、特にナトリウム、カリウム、及び亜鉛ポロ
／・ィドラィド、金属トリアルコキシ棚水素化物、例え
ばナトリウムトＩＪメトキシポロハイドライドである。
式×ＸＸｍ及び式×ＸＸＷ化合物類は、Ｃ−９ヒドロキ
シェピマ−混合物を個々のアルファ及びベータェピマー
類へ分離することによってつくられる。

既知の異性体プロスタン酸誘導体の類似対の分離に対し
てこの技術で知られた方法が使用される。例えば上に引
用されたベルトグストロ−ムら、グランストローム（Ｇ
ｒａ船ｔｒｏｍ）ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４０
巻４５７頁（１９６５年）及びグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ
）ら、Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５巻１１７
頁（１９６４玉）を参照。分離方法として有用であるこ
とが知られているものは、順相及び逆相の分配クロマト
グラフィ手順、調製用薄層クロマトグラフィ、及び向流
分配法である。上述のように、本明細書に述べる方法は
、種々の径路から酸類（Ｒ，が水素）又はヱステル類へ
譲導する。アルキルェステルがつくられ、酸が望まれる
時には、Ｆ型プロスタグランジン類に対しての技術に知
られたとおりのけん化手順が使用される。

Ｅ型プロスタグランジン類のアルキルェステル類に対し
ては、ェステルを酸型へ転化させる酵素的方法が、この
技術に知られた方法によって使用される。参考としてイ
ー・ジー・ダニェルス（Ｅ．○．Ｄａｎｉｅｌｓ）、ェ
ステラーゼの製造、合衆国特許第３７６１５６号を参照
。酸がつくられ、アルキルェステルが望まれる時には、
酸と適当なジアゾ炭化水素との相互作用によってェステ
ル化を達成するの有利である。

例えばジアゾメタンを使用する時は、メチルェステルが
つくられる。同様に例えばジアゾェタン、ジアゾブタン
、１−ジアゾ−２−エチルヘキサン、及びジアゾデカン
、を使用すると、各々エチル、フチル、２−エチルヘキ
シル、及びデシルェステル類が得られる。ジアゾ炭化水
素とのェステル化は、適当な不活性溶媒、好ましくはジ
ェチルェーテル中におけるジアゾ炭化水素の溶液を、有
利には同じ又は別の不活性希釈剤中の酸反応体と混合す
ることによって達成される。

ェステル化反応が終了したあと、溶媒を蒸発によって除
去し、また所望により、慣用方法好ましくはクロマトグ
ラフィによってェステルを精製する。望まない分子の変
化をさげるため、ジアゾ炭化水素と醗反応体との接触は
望むェステル化を起すのに必要な程度以上に長くないこ
と、好ましくは約１分ないし約１０分がよい。ジアゾ炭
化水索類はこの技術に知られているか、又はこの技術に
知られた方法でつくるとができる。例えば、「有機反応
（ＯｒｇａｎｉｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ）」ジョン・ウィ
リー・アンド・サンズ社、ニューョ−ク、Ｎ．Ｙ．、第
８巻３８９〜３９４頁（１９５４年）を参照。酸化合物
のカルボキシル部分をヱステル化する代わりの方法は、
遊離酸を対応する銀塩に転化し、次のこの塩と沃化アル
キルとを相互に作用する。

適当な沃化物の例は、沃化メチル、沃化エチル、沃化ブ
チル、沃化ィソブチル、沃化第三ブチル、等である。銀
塩は、慣用方法により、例えば酸を冷し、アンモニア希
釈水溶液に溶解し、過剰のアンモニアを減圧下に蒸発さ
せ、次に化学量論量の硝酸銀を加えることによってつく
られる。生成物の収率と純度については異なるが、対応
するフェノール類又はナフトール及び遊離酸ＰＧ化合物
緩から次のヱステル類をつくるのに種々の方法が利用で
きる。このようにある方法によると、ＰＧ化合物が第三
級アミン塩に転化し、ピバロィルハラィドと反応させる
と混合酸糠水物を生じ、次にこれをフェノールと反応さ
せる。

その代わりとしては、ピバロイルハライドの代わりに、
ｐ−トルェンスルホニルクロライドのようなフエニルス
ルホニルハラィドを使用する。例えば、ベルギー特許第
７７５１０６号及び第７７６２９４号、ダウェント・フ
ァームドック第３３７０５Ｔ及び３９０１１Ｔ号を参照
。もう一の方法は、カップリング試薬のジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの使用による。フイーザー（Ｆｉｅｓ
ｅｒ）ら、「有機合成試薬（Ｒｅａｇｅｎｔｓｆｏｒび
餌ｎｉｃＳ叩伍ｅｓｉｓ）」２３１〜２３６頁、ジョン
・ウィリ−・アンド・サンズ社、ニューヨーク（１９６
７年）を参照。ＰＧ化合物を、溶媒としてのピリジン中
の２〜１０モル当量のジシクロヘキシルカルボジィミド
の存在下に、１〜１０モル当量のフェノ−ルと反応させ
る。しかし、これらのェステル類を製造する好ましい新
規方法は、‘１’第三級アミンの存在下にＰＧ化合物と
ィソブチルクロロホルメートとの混合無水物を形成し、
かつ【２にの無水物を適当なフェノ−ル又はナフトール
と反応させる、という段階からなる。

混合無水物は、光学活性ＰＧ化合物類に対しては、式 〔式中Ｑ２、Ｘ及びＹは上と同じ定義をもつ〕で表わさ
れる。

無水物は、速度が妥当な早さで、しかも副反応が最少限
となるように、一４０００ないし十６０『０、好ましく
は−１０３０なし、し十１０℃の範囲内の温度で容易に
つくられる。

イソプチルクロロフオルメート試薬を過剰量で、例えば
ＰＧ化合物のモル当り１．２ないし４．０モル当量で使
用するのが好ましい。反応を溶媒中で行なうのが好まし
く、この目的にはアセトンが好ましいが、但しアセトニ
トリル、ジクロロメタン及びクロロホルムのようなその
他の比較的極性のない溶媒は使用される。反応は第三級
アミン、例えばトリヱチルアミンの存在下に行なわれ、
普通には一緒に生成するアミン塩酸塩が析出するが、次
段のために除去する必要がない。混合無水物全部が確実
にェステルに転化されるように、フェノールをモル当量
又は過剰量で使用するのが好ましい。過剰のフェノール
は、本明細書中に記載の、又はこの技術に知られた方法
、例えば結晶化によって生成物から分離される。第三級
アミンはヱステル化に対する塩基性触媒であるばかりで
なく、好都合な溶媒でもある。この目的に有用な第三級
アミンのその他の例はＮ−メチルモルホリン、トリエチ
ルアミン、ジイソプロピルェチルアミン、及びジメチル
アニリンを包含する。これらを使用して差支えないが、
２ーメチルーピリジン及びキノリンは緩慢な反応しかも
たらさない。２・６ージメチルーピリジンのような高度
に立体障害を受けているアミンは、反応が遅いため有用
でない。

無水物との反応は、室温（約２０〜３０つ０）で順調に
進み、薄層クロマトグラフィによる慣用の方法で追跡で
きる。

反応混合物をこの技術に知られた方法に従って仕上げる
と、ェステルを生じ、生成物は例えばシリカゲルクロマ
トグラフィによって精製される。

固体ェステルは、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メ
タノール及びアセトンを含む種々の溶媒からの結晶化に
より、溶媒中のヱステル飽和溶液を冷却又は蒸発させる
か、又はジェチルェーテル、ヘキサン又は水のような混
ざる非溶媒を加えることによって、自由流動性の結晶型
へ転化される。次に結晶を慣用技術、例えばろ過又は遠
心分離によって集め、少量の溶媒で洗い、減圧下に乾燥
する。これらを緩い窒素又はアルゴン流の中で、又は約
７５ｏｏに暖めることによって乾燥してもよい。結晶は
通常、多くの応用に対して十分な純度にあるが、各々の
再結晶後に改良された純度に達するため、同じ一般手順
によってこれらを再結晶してよい。本発明の方法によっ
て遊離型にくられる本発明の化合物類は、対応する無機
又は有機塩基の適当量での中和によって、薬学的に受入
れられる塩類に転化される。

これらの転化は、無機塩すなわち金属又はアンモニウム
塩の製造に概して有用であることがこの技術に知られた
種々の手順によって実施される。手順の選択は一部には
、つくろうとする特定の塩の溶解度特性によって変わる
。無機塩の場合には、望む無機塩に対応する水酸化物、
炭酸塩、又は重炭酸塩の化学量論量を含有する水中に本
発明の酸を溶解するのが普通には適している。例えば水
酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、又は重炭酸ナトリウ
ムをこのように使用すると、ナトリウム塩酸液を生ずる
。水分蒸発、又は中程度の樋性の水と混ざる溶媒例えば
低級アルカノ−ル又は低級アルカノェートの添加により
、固体の無機塩型が望まれるのであればこの型を生ずる
。アミン塩をつくるには、本発明の酸を中程度又は低犠
牲の適当な溶媒中に溶解する。前者の例はエタノール、
アセトン、及び酢酸エチルである。後者の例はジェチル
ェーテル及びベンゼンである。次に望む賜イオンに対応
するアミンの少なくとも化学量論量をこの溶液に加える
。生ずる塩が沈殿しない場合には、低極性の混ざる希釈
剤の添加によるか、又は蒸発によって普通には固体型で
得られる。アミンが比較的揮発性である場合には、任意
の過剰量は蒸発によって容易に除去できる。揮発性のよ
り低いアミン類の化学量論量を使用するのが好ましい。
陽イオンが第四級アンモニウムである場合の塩類は、水
溶液中の対応する第四級アンモニウム水酸化物の化学量
論量に本発明の酸を混合し、続いて水を蒸発させること
によってつくられる。

本発明の方法によってつくられる、本発明の酸類又はェ
ステル類は、ＰＧ型遊離ヒドロキシ化合物とカルボキシ
アシル化剤、好ましくは低級アルカン酸の、すなわち２
〜８個の炭素原子のアルカン酸の無水物との相互作用に
よって低級ァルカノェート類に転化される。例えば、無
水酢酸を使用すると対応するアセテートを与える。同様
に無水プロピオン酸、無水ィソ酪酸、及び無水へキサン
酸を使用すると、対応するカルポキシアシレート類を与
える。本発明は以下の調製例及び実施例によって更に完
全に理解できる。

温度はすべて、摂氏の度数である。

赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、パーキン・ェルマー
・モデル４２１赤外線スベクトロフオトメーター上で記
録されている。

他に特定された時を除いて、未希釈の（きれいな）試料
が使われている。紫外線スペクトル（ＵＶ）は、キヤリ
ー・モデル１５スベクトロフオトメーター上で記録され
ている。

核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、デューテロクロロ
ホルム溶液中で、テトラメチルシランを内部標準（ダウ
ンフィールド）として、バリアンＡ−６０スベクトロフ
オトメー夕−上で記録されている。

質量スペクトルは、ＴＯ−４光源（イオン化電圧７企ｖ
）によるアトラスＣＨ一４質量スベクトロメータ−上で
記録されている。

クロマトグラフィの綾隣液フランクションの収集は、溶
機液の前線がカラム底部に達した時に始まる。

ここで「塩水」とは塩化ナトリウム飽和水溶液のことで
ある。

薄層クロマトグラフィ（ＴＩＣ）中に使われるＡ−Ｋ溶
媒系は、ェム・ハンバーグ（Ｍ．比ｍＰｒｇ）及びビー
・サムェルソン（Ｂ．Ｓａｍｕｅｌｓｓｓｏｎ）、Ｊ．
Ｂｉｏｉｌ．Ｃｈｅｍ．、２４１巻２５７頁（１９６８
王）に従って、酢酸エチル−酢酸−２・２・４ートリメ
チルベンタン一水（９０：２０：５０：１００）からつ
くられる。

スケリソルブＢ（ＳＳＢ）とは、混合異性体へキサン類
のことである。

ＥｔＣＡｃとは、酢酸ヱチルのことである。

本明細書で使用されるシリカゲルクロマトグラフィは、
溶酸、フラクションの収集、あらぴにＴＬＣ（薄層クロ
マトグラフイ）によって出発材料及び不純物を含まずに
望む生成物を含有することが示されたフラクションを一
緒にすることを含めるものとして理解される。調製例
１ ３Ｑ・５Ｑージヒドロキシ−２３−（３Ｑ−ヒドロキシ
ー４・４−ジメチルートラソス−１−オクテニル）−Ｉ
Ｑーシクロベンタンアセトアルデヒドツ−ラクト−ルピ
ス（テトラヒドロピラニル）エーテル（式×Ｘｍ：Ｒ４
はＴＨＰ、Ｑ３は及びその３８ーヒドロキシェピ Ａ ジメチル２−オキソー３・３ージメチルヘプチルホ
スホネ−トは、一６６℃でジメチルメチルホスホネート
７３．７夕とテトラヒドロフラン１．３その溶液に、ヘ
キサン４００の‘中の１．飢仇ーブチルリチウムを加え
ることによってつくられる。

次にの混合物にテトラヒドロフラン１５０の‘中のエチ
ル２・２ージメチルヘキサノエート５３夕の溶液を加え
、生ずる混合物を一７０こ○で２時間かきまぜる。次に
酢酸４６の‘を加え、混合物を減圧下に濃縮する。残留
物をジクロロメタン（約１．２夕）と水（約１５０の‘
）の部分量ずっと混合し、振とうして分離する。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。蒸留により
表題のホスホネートを生ずる。Ｂ ＴＨＦ１５泌中にお
ける上のＡ部の化合物１１夕の溶液を、テトラヒドロフ
ラン２５０凧【中の水素化ナトリウム（５５％、２．２
６のの冷いく５℃）懸濁液にかきまぜながら加える。

このあと反応混合物を約２５ｑｏで２．母音間かきまぜ
、一１ｏｏ０に冷却する。この混合物に３Ｑ−ペンゾィ
ロキシー２８一カルポキシアルデヒド−５Ｑ−ヒドロキ
シ−ＩＱ−シクロベンタン酢酸ｙ−ラクトン（式×ＶＯ
：式中Ｒ３はペンゾィル、１５０夕）のベンゼン溶液を
加える。１．虫時間後、酢酸２私を加え、テトラヒドロ
フランを真空中で蒸留する。

残留物を酢酸エチル中に溶解し、溶液を塩水で洗い、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮する。溶離にス
ケリソルブＢ中の２０〜３０％酢酸エチルを使用るシリ
カゲル上のクロマトグラフィにより、対応する光学活性
の式×Ｖｍ化合物４．６夕、融点８２〜８３ｑｏ、を生
ずる。Ｃ １・２ージメトキシェタン３の‘中における
上のＢ部の生成物の溶液を、乾燥１・２ージメトキシェ
タン７１の上中で塩化亜鉛７．９５夕とナトリウムボロ
ハイドライド１．７５夕とからくられる亜鉛ボロノ、ィ
ドラィドの混合物に、かきまぜて−１０℃へ冷却しなが
ら加える。かきまぜを０℃で２時間続け、水１２泌と次
に酢酸エチル２５泌を注意深く加える。混合物をろ過し
、ろ液を分離する。酢酸エチル溶液を塩水で洗い、硫酸
ナトリゥム上で乾燥し、減圧下に式ＸＫ異性体温合物ま
で濃縮する。式××化合物のアルファ及びベータ異性体
類をシリカゲル上のクロマトグラフィによって分離し、
酢酸エチルで溶藤すると、光学活性の式××化合物の各
々アルファ異性体１．２夕とベータ異性体０．４夕を生
ずる。Ｄ 上のＣ節でつくられる式××化合物の光学活
性体３Ｑ一異性体２．１夕のメタノール３５の【中にお
ける溶液に、炭酸カルシウム０．７２２を加える。混合
物を約２５ｑｏで１時間かきまぜる。このあとでクロロ
ホルム７５の【を加え、混合物をろ過し、有機相を減圧
下に濃縮する。残留物をジクロロメタン中に取上げ、溶
液を塩水で洗う。有機相を濃縮すると、残留物が得られ
、これをスケリソルブＢですり砕き、次いで対応する光
学活性の式×乳化合物まで濃縮する。Ｅ 上の○部でく
られる光学活性の式×幻化合物１．４夕、ジヒドロピラ
ン４．３似、ｐ−トルヱンスルホン酸０．０２３夕、及
びジクロロメタン３０の‘の溶液を約２５ｑｏで３正分
かきまぜる。

溶液を重炭酸カリウム溶液で洗い、乾燥し、減圧下に濃
縮すると、対応する光学活性の式×紬化合物３．０夕を
生ずる。Ｆ トルェン１６泌中における水素化ジィソソ
プチルアルミニウム２．５叫を、一７０ｏｏに冷却され
たトルェン２５の‘における上のＥ部でつくられる光学
活性の式×細テトラヒドロピラニルェーテル３０夕のか
きまぜた溶液に滴加する。

かきまぜを−７０００で３ひげ続け、このあとテトラヒ
ドロフラン９の上続いて水４．６Ｍを注意深く加える。
混合物をろ過し、ろ液を塩水で洗い、乾燥して、対応す
る光学活性の式×Ｘｍ表題化合物の純粋な３Ｑ−ヒドロ
キシ異性体２．８夕まで濃縮する。上のＤ、Ｅ、及びＦ
部に従って、３８−異性体を使用すると、対応する３８
生成物を生ずる。

調製例１の手順に従って、ラセミ体式×Ｘｍラクトール
が対応するラセミ体出発化合物からつくられる。調製例
２ （６−力ルボキシヘキシル）トリフエニルホスホニウム
ブロマイド７−ブロモヘプタン酸６３．６夕、トリフェ
ニルホスフィン８０夕、及びアセトニトリル３００の‘
の混合物を６錨時間還流させる。

次にアセトニトリル２００の‘を蒸留によって除去する
。残りの溶液が室温まで冷却したら、ベンゼン３００の
‘をかきまぜながら加える。結晶を生成してから、混合
物を一夜放置する。析出する固体をろ過によって集める
と、生成物１３４．１夕を融点１８５〜１８７０の白色
斜方晶として生ずる。一部をメタノール・エーテルから
再結晶させると、融点１８５〜１８７０の白色斜方晶を
生ずる。赤外線スペクトルは２８５０、２５７０、２４
８０、１７１０、１斑５、１４８５、１２３５、１２０
０、１１８５、１１６０、１１１ふ１０００、７５ふ７
２ふ及び６９５仇‐１に吸収を示す。ＮＭＲのピークは
１．２〜１．９、２．１〜２．６、３．３〜４．０、及
び７．７〜８．０６に見られる。調製例 ３ｐーベンズ
アミドフエノール ピリジン２００地中のｐ−ヒドロキシアニリン２０夕の
溶液を無水安息香酸２０夕で処理する。

約２６０で４時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物
を熱したメタノール２００の【中に取り上げ、水３００
の‘によって再沈殿させる。生成物は熱したアセトニト
リルから、融点２１８．０〜２１８．５００の白色結晶
、８．５夕として再結晶する。調製例 ４ ｐ−（ｐーアセトアミドベンズアミド）フエノ−−′レ
テトラヒドロフラン２５０の【中におけるｐーアセトア
ミド安息香酸１２．５夕の溶液をトリェチルアミン１１
．１の【で処理する。

次に混合物をィソブチルクロロフオルメート１０．４の
【で処理し、約２５００で５分後、乾燥ピリジン８０必
中のｐーアミノフェノール１３．３夕で処理する。４砧
分後、粗生成物は水２その添加によって得られる。

生成物を水３００汎‘での希釈により、熱したメタノー
ル５００の【から、融点２７５．０〜２７７．０ｑ０の
白色結晶５．９夕として再結晶する。参考例 １ Ｚ・沙−ジホモー１６・１６ージメチルーＰＧＦ２Ｑ（
式×ＸＷ：Ｒ，は水素、Ｑ２は）及びそ の１５ーエピマー 図Ａを参照。

Ａ 鉱油（３．６夕）中の５７％水素化ナトリウム６．
３夕及び乾燥ジメチルスルホキシド１５０叫のかきまぜ
た混合物を、窒素下に５５〜７０午０で３．虫馬間加熱
する。

これによって生成する茶色の溶液を冷水裕中で２ぴ０に
冷却する。このあと６−カルボキシヘキシルトリフエニ
ルホスホニウムブロマイド（調製例２）３５．４夕を２
分間に少量ずつ加える。この溶液を環境温度で１時間か
きまぜる。次に乾燥ジメチルスルホキシド４０地中の３
Ｑ・５Ｑージヒドロキシー２８一（３Ｑ−ヒドロキシ−
４・４ージメチルートランス一１−１オクテニル）−シ
クｏペンタアセトアルデヒドｙーラクトールビス（テト
ラヒドロピピラニル）エーテル（調製例１）１６．５夕
を加える。混合物を２５℃に冷却る。次に混合物を１曲
時間かきまぜ、ジェチルェーテル１００の‘を加え、混
合物を氷浴中で冷却し、その間に水１５０必中の重硫酸
カリウム２６．６夕を徐々に加える。混合物を水６００
Ｍで希釈し、ジクロロメタンで抽出する。一緒にしたジ
クロロメタン抽出液を水洗して硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に４０ｏで溶媒を蒸発させると、黄色の油
４５夕を生ずる。油をジヱチルェーテルでスラリー状に
し、放直しておくと固体が析出する。次に混合物をろ過
する。次にジェチルェーテル溶液を０．州水酸化ナトリ
ウム冷水溶液及び水で抽出する。一緒にした水性抽出液
を氷裕中で冷却し、ジェチルェーテル１５０の【で覆う
。このかきまぜた溶液に、水１２０地中の重硫酸カリウ
ム２２夕の冷溶液を加える。添加が終了してから届を分
離する。水層をジヱチルェーテル１５０の‘で抽出する
。一緒にしたジヱチルェーテル抽出液を水７５泌で洗い
、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を蒸発させると、
黄色の油１１．３夕を生ずる。次にこの黄色の油を、酸
で洗ったシリカゲル１．５ｋ９上でクロマトグラフイに
かける。カラムをスケリソルブＢ中の３０％及び５０％
酢酸エチルで容擁する。シリカゲル薄層クロマトグラフ
イによって出発材料を含まずに純粋な生成物を含有する
ことが示されたフランクションを一緒にすると、２・沙
−ジホモ−１６・１６ージメチルーＰＧ２ＱＩ１・１５
ービス（テトラヒドロピラニル）エーテル７．３１夕を
生ずる。

Ｂ 上のＡ部の反応生成物１．６夕、テトラヒドロフラ
ン１０の【、水１５の‘、及び酢酸３０の‘の混合物を
４０ｏｏで４．虫時間加熱する。

水５０の‘を添加後、混合物をドライアイス・アセトン
裕中で凍らせ、混合物が室温に達するまで凍結乾燥する
。こうして得られる油を酸で洗ったシリカゲル２００タ
上でクロマトグラフイにかける。カラムをスケリソルプ
Ｂ中の６０％酢酸エチルで溶隣する。薄層クロマトグラ
フイによって純粋な表題化合物を含有することが示され
たフランクションを一緒にする。これによって０．４１
夕が黄色の油として得られる。質量スペクトルは３７４
、３４８、３２０３１１、２９入２７５２５７、２３１
、１２９及び１２１に吸収を示す。赤外線吸収は３３６
０、２９２０、２８５ｕ ２６５０、１７１リ１４６０
１４３０、１４０５、１３８０、１３６以 １２６５
、１２１止 １１０止 １雌０、１０５５、１０１５、
９９５及び９７０弧‐１に見られる。ＮＭ旧の吸収は０
．７〜１．１、１．１〜２．７、３．７〜４．４、４．
７５〜５．１、及び５．３〜５．７５６に見られる。こ
の手順に従うが、３８−ヒドロキシラクトールを使用し
て、対応する１５一エビマーぱ得られる。

参考例 ２ 松・沙ージホモー１６・１６ージメチルーＰＧＦ２ｏメ
チルェステル（式××の：Ｒ，はメチル、Ｑ２は）又は
その１５ーェピマー ジエチルェーテル１００凧【中のね・沙−ジホモー１６
・１６−ジメチル−ＰＧＦ２Ｑ（参考例１）０．４４夕
の溶液に、過剰量のエーテル性ジアゾメタンを加える。

溶液を室温で２び分放置する。次に酢酸０．２５の‘を
加える。溶媒を減圧下に４０ｑＣで蒸発させると、黄色
の油を生ずる。油をＴＬＣ等級のシリカゲル７０タ上で
クロマトグラフイにかける。カラムをジクロロメタン中
の５０％アセトンで溶離する。薄層クロマトグラフィに
よって純粋な生成物を含有することが示されたフラクシ
ョンを一緒にする。これによって、本実施例の表題化合
物０．１３夕を無色の油として生ずる。質量スペクトル
のピークは４０５ 斑９、滋８ ３３４、３２５ ３０
７、２８玖 ２７１、２５７、２３１、２１９２０１、
１４５１２１、及び９９に見られる。赤外線吸収は３３
７０、２９３０、２８５０、１７３５、１４６０、１４
３５、１３６０、１２６０、１２００、１１７０、１１
００、１０８０ １０５５、１０１５、９９ふ 及び９
７０仇‐１に見られる。ＮＭＲ吸収は、０．７〜１．１
、１．１〜２．９、３．６＆３．７〜４．４及び５．３
〜５．７６に見られる。上の参考例の手順に従うが、参
考例１の１５ーェピマーを使用して、対応する１５−ェ
ピマー生成物が得られる。実施例 ２・沙−ジホモ−１６・１６ージメチルーＰＧＥ２（式
×ＸＫ：Ｒ，は水素、Ｑ２は）又はそ の１５ーエピマー アセトン７５必中のを・幼一ジホモー１６・１６ージメ
チルーＰＧＦ２ＱＩ１・１５ービステトラヒドロピラニ
ルェーテル（参考例１、Ａ部）５．斑夕のかきまぜた溶
液を氷ーメタノール裕中で冷却しながら、ジョーンズ試
薬５の‘を２分間にわたって加える。

次に混合物を−２び０で４３分間かきまぜる。次にィソ
プロパノール５の‘を加え、混合物を更に１０分間−２
０ｑｏでかきまぜる。次に混合物を水５００の【で希釈
し、ジクロロメタンで抽出する。一緒にした抽出液を水
５０の‘で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
減圧下に４０℃で蒸発させると、欄５．６９夕を生ずる
。油、テトラヒドロフラン２０の‘、水４５の‘、及び
酢酸９０の‘の混合物４げで５時間加熱する。水１５０
の‘を添加後、混合物をドライアイス・アセトン裕中で
凍らせ、混合物が室温に達するまで凍結乾燥させる。得
られる油を酸で洗ったシリカゲル５００夕のカラム上で
クロマトグラフイにかける。カラムをスケリソルブＢ中
の４リ５０、６０及び８０％酢酸エチル、並びに酢酸エ
チル中の１０％メタノールで溶機する。シリカゲル薄層
クロマトグラフィによって純粋な生成物を含有すること
が示されたフラクションを一緒にすると、表題化合物０
．３９夕を薄黄色の油として生ずる。質量スペクトルの
ピークは４雌、３９０、３７２、３１５、２９２、２７
４２４５２１８、１６１、及び１３３に見られる。赤外
線吸収は、３３９０、２９３０、２８６０、２６５０、
１７３５、１７１０、１４６５、１４０５、１２６５、
１２４０、１２１５、１１６０、１０７５９９５及び９
７５仇‐１に見られる。ＮＭＲの吸収は０．８〜１．１
、１．１〜２．＆３．７〜４．３及び５．２〜５．８６
に見られる。実施例１の手順に従うが、１５Ｑ出発材料
の代わりに対応する１５ーェピマーを使用して、対応す
る１５ーェピ表題化合物が得られる。

実施例 ２ ね・沙−ジホモー１６・１６−ジメチルーＰＧＥ２メチ
ルェステル（式×ＸＫ：Ｒ，はメチル及びＱ２は）又は
その１５ーエピマー 参考例２の手順に従うが、参考例１のＰＧＦ２Ｑ型化合
物の代わりにＺ・沙−ジホモ１６・１６ージメチル−Ｐ
ＧＥ２を使用して、本実施例の表題化合物が黄色の油と
して得られる。

質量スペクトルのピークは、４０４ 斑６、３７３、３
５５、３２３、３０６、３０５、２９１、２８８、２７
４、２７３、２５ｉ２４５２１８、１６１、１３＆及び
１３７に見られる。

赤外線吸収は３４３０、２９３０、２８６０、１７４５
、１４６０、１４４０、１３６５、１２６０、１２０５
、１１６５、１０８０、１０２０、１０００及び９７畝
１‐１に見られる。ＮＭ凪の吸収は０．７〜１．１、１
．１〜１．２７、３．母ｉ ３．７〜４．１５、及び５
．２〜５．８６に見られる。参考例 ３ ２・沙ージホモ−１６・１６ージメチル−ＰＧＦ，Ｑ（
式××肌：Ｒ，は水素、Ｑ２は）及びそ のメチルエステル Ａ 酢酸エチル１５０の‘中の被・水ージホモ−１６・
１６−ジメチルーＰＧＦ２ＱＯ．５０夕及び木炭上の５
％パラジウム１００の９の混合物を−１５ｑｏ（メタノ
ール・氷）で１気圧の水素下にかきまぜる。

反応の進行は、硝酸銀シリカゲルを使用して、少量の試
料のＴＬＣ（酢酸エチル）によって照合する。９５分後
、反応は終了する。

混合物をセラィトに通してろ過し、酢酸エチルでよく洗
う。ろ液を回転蒸発させると油が生じ、これは室温で容
易に結晶化する。へキサン・酢酸エチルから１回再結晶
させると、本実施例の化合物を生ずる。トリメチルシリ
ル誘導体での質量スペクトルは、６８５．４５４６に基
本のピーク吸収を、またその他のピークを７００、６０
１、５１１、４８５ 及び２１７に示す。

デューテロクロロホルム溶液でのＮＭＲの吸収は０．８
〜１．１、１．１〜２．０３．７〜４．３５及び５．４
２〜５．７４６に見られる。赤外線吸収は３３７０、２
９６止２９２０、２８５い ２６６い１７１０、１４６
５、１４１０、１総ふ １３６５、１２６Ｑ １２００
１１１０、１０８０、１０５０、１０２以９９ｉ９７
０及び７２５弧‐１に見られる。Ｂ 上のＡ部でつくら
れる遊離酸のメチルェステルは、上記の手順に従ってジ
アゾメタンとの反応によてつくられる。トリメチルシリ
ル誘導体に対する質量スペクトルは、６２７．４２８３
に基本ピークを、またその他のピークを６４２、６１１
、５４３、５２１、４５３、４２７、２４３及び２１７
に示す。

デユーテロクロロホルム溶液でのＮＭＲの吸収は、０．
７〜１．１、１．１〜２．６、３．斑、３７〜４．松、
及び５．４〜５．６８６に見られる。赤外線吸収は、３
斑Ｑ ２９２０ ２８６ｕ１７４０、１６７０１４７０
、１４３５１３８リ１３６５、１２６０、１２００、１
１７５１１１リ１０８以１０５ＱＩ０２い９９を及び９
７０仇‐１に見られる。参考例 ４ Ｚ・幼一ジホモ−１６・１６−ジメチル−ＰＧＦ２８メ
チルェステル（式×ＸＸｍ：Ｒ，はメチル、Ｑ２は、、
ＸはシスーＣＨ＝ＣＨ−） Ａ 松・幼−ジホモ−１６・１６ージメチル−ＰＧＥ２
メチルェステルをメタノール中で−１５ｑ○でナトリウ
ムボロ／・ィドライドと反応させると、混合９−ヒドロ
キシヱピマーがつくなれる。

Ｂ 本参考例の表題化合物は、本参考例のＡ部のェピマ
ー混合物を使用して、シリカゲル上の力ラマクロマトグ
ラフイによつて、その９−アルファェピマ−から分離さ
れる。

トリメチルシリル誘導体に対する質量スペクトルは、６
２５．４１２１に基本のピーク吸収を、またその他のピ
ークを６４０ ６０９、５４１、４５１、４２５、３６
１、３３５２４３及び２１７に示す。

デユーテロクロロホルム溶液でのＮＭＲ吸収は０．７〜
１．１、１．１〜２．５、２．６〜３．１、３．６５、
３．７５〜４．３及び５．３〜５．６６６に見られる。
赤外線吸収は、３３６０、３０００ ２９６０、２耽り
２８６リ１７４０、１７２０、１４６０、１４３ふ１
３６５、１２６ふ１２１ｕｌ１７０、１０９５、１０４
０、１０２０ １００以及び９７瓜１‐１に見られる。
参考例 ３ね・沙−ジホモー１６・１６ージメチルＧＮ
Ｅ，（式ＸＸＸ：Ｒ．は水素、Ｑ２は及びそのメ チ／レエステ／し Ａ 参考例３に述べる手順に従うが、ＰＧＦ２Ｑ型出発
材料の代わりに実施例１のＰＧＥ２型化合物を使用して
、本実施例の表題化合物がつくられる。

トリメチルシリル議導体での質量スペクトルは、６１１
．３９＄に基本のピーク吸収を、またその他のピ−クを
６２０５２７、５２１、４３７、３８入及び２４３に示
す。

デューテロクロロホルム溶液でのＮＭＲ吸収は、０．８
〜１．１、１．１〜２．７、３．７〜４．２、５．１５
〜５．４ふ及び５．５〜５．８６に見られる。赤外線吸
収は弘００、２９２０、２８５０、２６６０、１７４０
、１７１０ １班５、１４６ふ １４１０、１３８５、
１３６５、１２８０、１２４５ １２１０、１１６０、
１１００、１０７５、１０１５、９９５、９７い及び７
２＆ネ‐１に見られる。Ｂ 上の遊離酸は、上記のよう
なジアゾメタンとの反応によって、対応するメチルェス
テルへ転化される。

トリメチルシリル誘導体での質量スペクトルは５５３．
３７４４に基体のピーク吸収を示し、その他のピークを
５６８ ５３７、４６９ ３７９ ３２５及び２４３に
示す。

デューテロクロロホルムのＮＭＲ吸収は０．７５〜１．
１、１．１〜３．０、３．６５、３．７〜４．１６、及
び５．５〜５．７９６に見られる。赤外線吸収は私２０
、２９３０ ２８６０、１７４５１４６５１４４０、１
３６５、１２５０、１２００１１６５、１１０５１雌○
１０２０、１０００及び９７５仇‐１に見られる。参考
例 ５ 泌・幼‐ジホモー１６・１６−ジメチル−ＰＧＦ，３メ
チルェステル（式×ＸＸｍ：Ｒ，はメチル、Ｑ２は、Ｘ
はシスーＣＨ＝ＣＨ−） 本実施例の化合物は、参考例３に述べる手順に従って、
実施例３のメチルェステル化合物の環元によってつくら
れる。

トリメチルシリル誘導体での質量スペクトルは、６２７
．４２８９に基本のピークを、またその他のピークを６
４２、６１１、５４３ ５２１、４５３、４２７、２４
３及び２１７に示す。

デューテロクロロホルム溶液でのＮＭＲの吸収は、０．
８〜１．１、１．１〜２．を ３．６＆３．８〜４．２
、及び５．４５〜５．磯６に見られる。赤外線吸収は、
３２６０、３１７０、１７４０・１６７０・１４４０、
１３９０・１３５０ １３２ふ１２５ｕ１２０止 １１
７ふ １０８０１０３ふ及び９７＆ネ‐１に見られる。
参考例 ６ 松・沙ージホモー１６・１６ージメチルーＰＧＦ２Ｑナ
トリウム塩水エタノール混合物（１：１）５０泌中にお
けるね・沙ージホモー１６・１６−ジメチル−ＰＧＦ２
Ｑ（実施例１、１００のｏ）の溶液を５℃に冷却し、当
量の０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和する。

中性溶液を表題化合物の残留物まで濃縮する。参考例６
の手順に従うが、水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カ
リウム、水酸化カルシウム、水酸化テトラメチルアンモ
ニウム、又は水酸化ペンジルトリメチルアンモニウムを
使用して、ね・沙−ジホモ−１６・１６−ジメチル−Ｐ
ＧＦ２Ｑの対応する塩が得られる。同機に参考例６の手
順に従って、これらの勿・沙ージホモー１６・１６ージ
メチルーＰＧＥ型又はＰＧＦ型の酸類、又はその１５ー
ェピマー類の各々は、ナトリウム、カリウム、カルシウ
ム、テトラメチルアンモニウム、又はペンジルトリメチ
ルアンモニウム塩へ転化される。参考例 ７瀦・水ージ
ホモ−１６・１６‐ジメチル−ＰＧＦ２はのｐーアセト
アミドフエニルエステルアセトン中の松・本ージホモー
１６・１６ージメチル−ＰＧＦ２Ｑ（参考例１の化合物
）の溶液を一１ぴＣで、プロスタン酸類似体の２倍の化
学量論量のトリェチルアミン、及び同じ量のィソブチル
クロロフオルメートで処理すると、トリェチルアミン塩
酸塩が沈殿する。

５分後、混合物を（プロスタグランジン類似体より）数
倍の化学量論的過剰量のピリジン中のｐーアセトアミド
フェノールにより２５００で３時間処理する。

溶媒を減圧下に除去し、残留物をアセトニトリル中に取
り上げ、再び濃縮する。粗残留物をシリカゲルクロマト
グラフィにかけ、酢酸エチルとメタノール（９０：１０
の比）で溶離する。選ばれたフラクションの濃縮によっ
て得られる残留物（冷却すると固体となる）は、本参考
例の化合物である。参考例７の手順に従って、上の参考
例のＰＧＦ一及びＰＧＦ型の遊離酸、及びｐ−アセトア
ミドフエノール、ｐ−（ｐーアセトアミドベンズアミド
）フェノール、ｐーベンズアミドフエノール、ｐーヒド
ロキシフエニルユリア、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒ
ドセミカルバゾン、及び２ーナフトールからなる群から
選ばれるフェノール又はナフトールを使用して、対応す
る置換フェニル又はナフチルヱステル類が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｘは−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又はシス−ＣＨ＝ＣＨ
   −であり、Ｚは▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、Ｒ＿１は 水素又は低級アルキル又は薬学的に受入れられる陽イオ
   ンである〕の光学活性化合物。 ２ Ｘがシス−ＣＨ＝ＣＨ−である、特許請求の範囲第
   １項の化合物。 ３ Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第２項 の化合物。 ４ Ｒ＿１が水素の、特許請求の範囲第３項による化合
   物である、２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメチル
   −ＰＧＥ＿２。 ５ Ｒ＿１がメチルの、特許請求の範囲第３項による化
   合物である、２ａ・２ｂ−ジホモ−１６・１６−ジメチ
   ル−ＰＧＥ＿２メチルエステル。 ６ Ｚが ▲数式、化学式、表等があります▼ である、特許請求の範囲第２項 の化合物。 ７ Ｒ＿１が水素の、特許請求の範囲第６項による化合
   物である、２ａ・２ｂ−ジホモ−１５−エピ−１６・１
   ６−ジメチル−ＰＧＥ＿２。 ８ Ｒ＿１がメチルの、特許請求の範囲第６項による化
   合物である、２ａ・２ｂ−ジホモ−１５−エピ−１６・
   １６−ジメチル−ＰＧＥ＿２メチルエステル。 ９ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１＿２は水素、又は低級アルキル、又は薬学
   的に受入れられる陽イオンであり、Ｑ＿２は▲数式、化
   学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ である〕の光学活性化合物のＣ＿５− Ｃ＿６エチレン結合を選択的に水素添加することからな
   る、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１＿２、Ｑ＿２及びＹは上に定義されたとお
   りである〕の光活性化合物の製法。 １０ 水素添加が触媒として木炭上のパラジウムを使用
   することからなる、特許請求の範囲第９項による方法。 １１ （１） 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔Ｒ＿１＿１は水素、又は低級アルキルであり、Ｘは−
   ＣＨ＿２ＣＨ＿２−又はシス−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ
   ＿３は▲数式、化学式、表等があります▼又は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、かつＲ＿４はブロ ツキング基である〕の光学活性化合物をＣ−９位置で酸
   化し、９−オキソ化合物を生成し、（２） 段階２の反
   応生成物のブロツキング基を加水解し、かつ（３） Ｒ
   ＿１＿１部分をＲ＿１＿２部分へ転化することからなる
   、 式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１＿２は水素又は低級アルキル、又は薬学的
   に受入れられる陽イオンであり、Ｑ＿２は▲数式、化学
   式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、かつＸは上に定 義されたとおりである〕の光学活性化合物の製法。