JPH04253913A - 眼科用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、眼圧降下のための点
眼用組成物、さらに詳しくは、効果が向上し副作用が低
下した上記組成物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】この発明で成分（イ）として用いる化合
物である、１５−ケト−プロスタグランジン類は、合成
によって得られるプロスタグランジン類似体である。プ
ロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧと
して示す）はひとおよび他の哺乳類の組織または器官に
含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸
の１群である。天然に存在するＰＧ類は一般的な構造特
性として、プロスタン酸骨格を有する。

【化１】 一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている
。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ類、
ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、
ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類さ
れ、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不
存在によっても 下付１．．．１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ下付２．
．．５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ 下付３．．．５，６−、１３，１４−および１７，１８
−トリ不飽和−１５−ＯＨ として、分類される。

【０００３】さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置に
よってα（水酸基がアルファー配置である）およびβ（
水酸基がベータ配置である）に分類される。上記成分（
イ）の化合物が眼圧降下作用を有することは、特開平２
−１０８号、特開平２−９６５２８号公報等により公知
である。特開昭６３−３１３７２８号公報はＰＧ類とア
ドレナリン遮断薬との併用を記載しているが、アドレナ
リン遮断薬は交感神経作動薬（アドレナリン作動薬）が
アドレナリン受容体に結合して作用を現わすのを阻害す
る薬物である。それ故、この記載は、交感神経作動薬と
この発明の成分（イ）との併用を示すものではなく、ま
してやその併用により効果の向上または副作用の低下が
もたらされることを教えるものでもない。

【０００４】

【発明の構成】この発明者らは、この発明の成分（イ）
と種々の物質との併用によって効果が改善される可能性
について検討した結果、驚くべきことに、エピネフリン
のような交感神経作動薬によって、成分（イ）の効果が
向上し副作用が低下することを見出し、この発明を完成
したのである。すなわち、この発明は、 （イ）１５−ケト−ＰＧ類、またはそれらの塩類、また
はそれらのエステル、および （ロ）交感神経作動薬 を含有してなる、眼科用医薬組成物を提供するものであ
る。この発明の成分（イ）において、１５−ケト−ＰＧ
類（以下、この発明の成分（イ）の酸と略記）は、天然
のＰＧ類において、１５位のヒドロキシ基の代りにケト
基を有した化合物およびその誘導体である。この発明の
成分（イ）の酸の命名に際しては式（Ａ）に示したプロ
スタン酸の番号を用いる。

【０００５】前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のもの
である。この発明の成分（イ）の酸では炭素数がこれよ
りも増加しているが、番号は同様につける。即ち、基本
骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環
に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２ま
でを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付して
いるが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次
番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシ
ル基（１位）に代わる置換基がついたものとして命名す
る。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位か
ら炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１
番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立
体配置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基
本骨格の有する立体配置に従うものとする。従って、ω
鎖に１０個の炭素原子を有する１５−ケト−ＰＧ化合物
を１５−ケト−２０−エチル−ＰＧ類と命名する。

【０００６】上記式は最も典型的な配位である特定配置
を示すが、この明細書において、特にことわらない限り
化合物は　上記の配置を有するものとする。ＰＧＤ類、
ＰＧＥ類またはＰＧＦ類とは、一般にプロスタン酸の９
位および／または１１位に水酸基を持つ化合物を指すが
、この発明の１５−ケト−プロスタグランジン化合物は
９位および／または１１位に他の基を有する化合物類ま
で拡張して包含する。上記化合物類は９−デヒドロキシ
−９−置換あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換化
合物類と称する。前述のように、この明細書では、この
発明の成分（イ）の酸の命名はプロスタン酸骨格に基づ
いて行う。これをＩＵＰＡＣに基づいて命名すると、例
えば１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル
ＰＧＥ２は（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ）−３−
ヒドロキシ−２−（３−オキソ−１−デシル）−５−オ
キソ−シクロペンチル］−ヘプタ−５−エン酸である。 １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−Ｐ
ＧＦ２αイソプロピルエステルは（Ｚ）−７−［（１Ｒ
，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（
３−オキソ−１−デシル）シクロペンチル］−ヘプタ−
５−エン酸であり、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト
−２０−メチル−ＰＧＦ２αメチルエステルは（Ｚ）−
７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロ
キシ−２−（３−オキソ−１−ノニル）−シクロペンチ
ル］−ヘプタ−５−エン酸である。 この発明の成分（イ）の酸は、１５位に水酸基の代わり
にオキソ基を有する限り、あらゆるＰＧ類の誘導体であ
り得、これらは２重結合（ＰＧタイプ１化合物類）をも
たないか、５位と６位の間に１つの２重結合（ＰＧタイ
プ２化合物）、または５位と６位および１７位と１８位
の間に２つの２重結合（ＰＧタイプ３化合物）を有し得
る。また、１３−１４位は、飽和または不飽和のものを
包含するが、飽和のものが好ましい。

【０００７】この発明に用い得る代表的な化合物の例は
、１５−ケト−ＰＧＡ１、１５−ケト−ＰＧＡ２、１５
−ケト−ＰＧＡ３、１５−ケト−ＰＧＢ１、１５−ケト
−ＰＧＢ２、１５−ケト−ＰＧＢ３、１５−ケト−ＰＧ
Ｃ１、１５−ケト−ＰＧＣ２、１５−ケト−ＰＧＣ３、
１５−ケト−ＰＧＤ１、１５−ケト−ＰＧＤ２、１５−
ケト−ＰＧＤ３、１５−ケト−ＰＧＥ１、１５−ケト−
ＰＧＥ２、１５−ケト−ＰＧＥ３、１５−ケト−ＰＧＦ
１、１５−ケト−ＰＧＦ２、１５−ケト−ＰＧＦ３、１
３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＡ１、１３，１
４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＡ２、１３，１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−ＰＧＡ３、１３，１４−ジヒドロ
−１５−ケト−ＰＧＢ１、１３，１４−ジヒドロ−１５
−ケト−ＰＧＢ２、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト
−ＰＧＢ３、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ
Ｃ１、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＣ２、
１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＣ３、１３，
１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ１、１３，１４−
ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ２、１３，１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−ＰＧＤ３、１３，１４−ジヒドロ−１
５−ケト−ＰＧＥ１、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−ＰＧＥ２、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−Ｐ
ＧＥ３、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ１
、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ２、１３
，１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＦ３等およびそれ
らの置換体または誘導体である。

【０００８】置換体または誘導体の例は、上記化合物に
おいて、２−３位の炭素結合として２重結合または５−
６位の炭素結合として３重結合を有する化合物、３位、
５位、６位、１６位、１７位、１９位および／または２
０位の炭素に置換基を有する化合物、９位および／また
は１１位のヒドロキシ基の代りに低級アルキル基または
ヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物等である
。 この発明において３位、１７位および／または１９位の
炭素原子に結合し得る置換基としては、例えば炭素数１
〜４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基
があげられる。１６位の炭素原子に結合し得る置換基と
しては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル
基、ヒドロキシ基、塩素、ふっ素などのハロゲン原子、
トリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基が
あげられる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩素
、ふっ素等のハロゲンが挙げられる。２０位の炭素原子
に結合し得る置換基としては、Ｃ１−６の低級アルキル
基、Ｃ１−４アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ
１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルのような低級アル
コキシアルキルを含む。５位の炭素原子の置換基として
は、塩素、ふっ素などのハロゲンを含む。６位の炭素原
子の置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基
を含む。９位および／または１１位の炭素原子にヒドロ
キシ基、低級アルキルまたは低級（ヒドロキシ）アルキ
ル置換基を有する場合のこれらの基の立体配置はα，β
またはそれらの混合物であってもかまわない。特に好ま
しい化合物は、２０位の炭素に低級アルキル基を有する
化合物であり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ヘキシル等を含むが、炭素数２−４
のものが好ましく、エチルが最も好ましい。

【０００９】好ましいこの発明の成分（イ）は式（Ｉ）

【化２】 ［式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ
（但し、ＸおよびＹの基のうち少なくとも１つは、水素
以外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を
有していてもよい）、ＡはＣＯＯＨ、その塩類またはエ
ステル、Ｂは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−また
は−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ１は非置換またはハロ、オキソまたは
アリールで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜
中級脂肪族炭化水素残基、Ｒ２は非置換またはオキソ、
ヒドロキシ、ハロ、低級アルコキシ、低級アルカノイル
オキシ、シクロ（低級）アルキル、アリールまたはアリ
ールオキシで置換された、飽和または不飽和で直鎖部分
の炭素原子数が５以上の中級脂肪族炭化水素残基］を有
する。上式中、Ｒ１およびＲ２における「不飽和］の語
は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なく
とも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重
結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。 通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和
は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続し
ない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して
示す。 好ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重結
合または３重結合である。

【００１０】「低〜中級脂肪族炭化水素」または「中級
脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４または５〜１
４の直鎖または分枝鎖［ただし、側鎖は炭素数１〜３の
ものが好ましい］を有する炭化水素を意味し、好ましく
はＲ１の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ２の場
合炭素数６〜９の炭化水素である。「ハロゲン」の語は
、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。「低級
」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を
有する基を包含するものである。「低級アルキル」の語
は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水
素基を包含し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル
およびヘキシルを含む。「低級アルコキシ」の語は、低
級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−フ
ェニルを意味する。「ヒドロキシ（低級）アルキル」の
語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記
のようなアルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、
１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１
−メチル−１−ヒドロキシエチルである。「低級アルカ
ノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣ
Ｏ−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるア
シル、例えばアセチル）で示される基を意味する。「シ
クロ低級アルキル」の語は、上記のような低級アルキル
基が閉環して生ずる基を意味する。

【００１１】「アリール」の語は、置換されていてもよ
い芳香性炭素環または複素環基（好ましくは単環性の基
）を包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよび
チエニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン
置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子および低級
アルキル基は前記の意味）が含まれる。「アリールオキ
シ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のような
アリール基）で示される基を意味する。Ａで示されるカ
ルボキシル基の塩類としては、医薬上許容される塩が適
当である。適当な「医薬上許容される塩」としては、慣
用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアル
カリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ
土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アン
モニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えば
メチルアミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミ
ン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジア
ミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルア
ミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩
、リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性
アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）テトラ
アルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩類
は、例えば対応する酸および塩基から常套の中和反応に
よってまたは塩交換によって製造し得る。

【００１２】エステルとしては、メチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル
、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエ
ステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチル
エステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、
アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニル
エステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエス
テル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（
低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１
−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）
アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えば
フェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニ
ルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフ
ェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所
望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のア
リール（低級）アルキルエステルがあげられる。これら
のエステルは、例えば対応する酸およびアルコールから
常套のエステル化反応によってまたはエステル交換によ
って製造し得る。好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、−
ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ（
ＣＨ３）である。上記式（Ｉ）中、環、αおよび／また
はω鎖の配置は、天然のプロスタグランジン類の配置と
同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この
発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置
を有する化合物の混合物も包含する。

【００１３】この発明の典型的な化合物類の例は、１５
−ケト−２０−低級アルキルＰＧＡ〜Ｆ類および△２−
誘導体、３Ｒ，Ｓ−メチル誘導体、６−ケト誘導体、５
Ｒ，Ｓ−フルオロ誘導体、５，５−ジフルオロ誘導体、
１６Ｒ，Ｓ−メチル誘導体、１６，１６−ジメチル誘導
体、１６Ｒ，Ｓ−フルオロ誘導体、１６，１６−ジフル
オロ誘導体、１７Ｓ−メチル誘導体、１７Ｒ，Ｓ−フル
オロ誘導体、１７，１７−ジフルオロ誘導体、および１
９−メチル誘導体である。この発明の成分（イ）の酸の
うち、１５−ケト−ＰＧにおいて、１１位のヒドロキシ
と１５位のケト間のヘミアセタール形成により、ケト−
ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。このような互
変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部
分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっ
ては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、こ
の発明においてはこれら両者を含むものとし、このよう
な異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式ま
たは命名法によって化合物を表わすことがあるが、これ
は便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排
除しようとするものではない。この発明においては、個
々の互変異性体、その混合物または光学異性体、その混
合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異性体も、同
じ目的に使用することが可能である。この発明の成分（
イ）のあるものは、特開平２−１０８号、特開平２−９
６５２８号に記載の方法によって製造し得る。また一般
に、これらの化合物は、上記と同様の方法または環部分
に関する既知合成法を加味した方法によって製造し得る
。

【００１４】１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト体の製
造法としては、市販の（−）コーリーラクトンを出発原
料とし、これをコリンズ酸化してアルデヒドを得、これ
にジメチル（２−オキソアルキル）ホスホネートアニオ
ンを反応させて、α，β−不飽和ケトンを得、これを還
元してケトンを得、該ケトンのカルボニル基をジオール
と反応させてケタールとして保護し、次いで脱　ｐ−フ
ェニルベンゾイル化によってアルコールを得、この新た
に生じた水酸基をジヒドロピランで保護し、テトラヒド
ロピラニルエーテルとする。これによって、ω鎖が１３
，１４−ジヒドロ−１５−ケトアルキル基であるＰＧ類
の前駆体を得る。上記テトラピラニルエーテルを原料と
して

【化３】 である６−ケト−ＰＧ１類はテトラヒドロピラニルエー
テルをジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを用いて
還元しラクトールを得、これに（４−カルボキシブチル
）トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリドを
反応させ、次いでエステル化した後、５−６位の二重結
合と９位の水酸基とをＮＢＳまたはヨウ素を用いて環化
して、ハロゲン化物を得、これをＤＢＵ等を用いて脱ハ
ロゲン化して、６−ケト体を得、ジョーンズ酸化後、保
護基を外すことによって得ることができる。

【００１５】さらに、

【化４】 であるＰＧ２類は、上記テトラヒドロピラニルエーテル
を還元してラクトールを得、これに（４−カルボキシブ
チル）トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリ
ドを反応させてカルボン酸を得、次いでエステル化した
後、ジョーンズ酸化し、次いで保護基を外すことにより
得ることができる。上記テトラヒドロピラニルエーテル
を原料として、

【化５】 であるＰＧ１類を得るには、

【化６】 であるＰＧ２類と同様にし、得られた化合物の５−６位
の二重結合を接触還元し、次いで、保護基を外すことに
より得ることができる。５、６および７位の炭化水素鎖

【化７】 である５，６−デヒドロ−ＰＧ２類の合成は、下に示す
ようなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体

【
化８】 を４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オンに１，４−付加して生じる銅エノレ
ートを６−カルボアルコキシ−１−ヨード−２−ヘキシ
ンあるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得
る。

【００１６】１１位の水酸基の代りにメチル基を有する
ＰＧ類の製造法としては、１１−トシレート体の９位の
水酸基をジョーンズ酸化して得られるＰＧＡタイプ化合
物に、ジメチル銅錯体を作用させることにより、１１−
デヒドロキシ−１１−メチル−ＰＧＥタイプが得られる
。あるいはｐ−フェニルベンゾイル基を脱離後に得られ
るアルコールをトシレートとし、これをＤＢＵ処理して
得られる不飽和ラクトンをラクトールとし、ウイティヒ
反応を用いてα−鎖を導入後、得られるアルコール（９
位）を酸化してＰＧＡタイプとし、これへジメチル銅錯
体を作用させることにより１１−デヒドロキシ−１１−
メチル−ＰＧＥタイプが得られる。これを例えば水素化
ホウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒドロ
キシ−１１−メチル−ＰＧＦタイプが合成しうる。 １１位の水酸基の代わりにヒドロキシメチル基を有する
ＰＧ類は、上記で得られたＰＧＡタイプに対してベンゾ
フェノンを増感剤として用い、メタノールを光付加する
ことにより１１−デヒドロキシ−１１−ヒドロキシメチ
ル−ＰＧＥタイプが合成できる。これを例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒドロキ
シ−１１−ヒドロキシメチル−ＰＧＦタイプを合成しう
る。１６−フルオロ−ＰＧ類は、α，β−不飽和ケトン
を得る際にジメチル（３−フルオロ−２−オキソアルキ
ル）ホスホネートアニオンを用いればよく、１９−メチ
ル−ＰＧ類はジメチル（６−メチル−２−オキソアルキ
ル）ホスホネートアニオンを用いればよい。本発明にお
いて合成法は、これに限定されるものではなく、保護方
法、酸化還元法等は適宜適当な手段を採用すればよい。

【００１７】この発明で成分（ロ）として用いる交感神
経作動薬は、アドレナリン受容体を刺激する薬剤である
。 主なものは、カテコールアミンとその類縁体である。好
ましいものは、緑内障治療薬であるエピネフリンとその
プロドラッグ（ジピバリルエステルのような生体内で容
易に脱離し得る活性アシル基をもったエステル）および
フェニレフリンである。この発明の成分（イ）は、眼圧
低下作用を有し、天然形のＰＧ類が示す一過性の眼圧上
昇作用を示さないので、この発明の組成物は、眼圧の低
下が望まれる種々の疾患および症状、例えば緑内障、高
眼圧症およびその他の眼圧上昇による疾患の処置に使用
される。ここにいう処置には、疾患の予防、治療、症状
の軽減、悪化防止、悪化の緩和等のあらゆる管理を含む
。 また、この発明の組成物は、成分（ロ）を含むことによ
り相乗作用が現われ、成分（イ）の目的とする効果が向
上し、したがって用量を減少させることができ、または
副作用が低下するという利点を有する。この発明におけ
る成分（イ）と（ロ）の配合割合は、特に限定されない
が、通常１：０．５〜１：２００の範囲内にあり、１：
１〜１：１００が好ましく、１：２〜１：５０が特に好
ましい。この発明の組成物中の成分（イ）の配合量は、
患者の状態、病気の重さ、治療目的、医師の判断および
組成物の投与総量により異なるが、通常０．００５〜２
重量％の範囲内にあり、０．０１〜１重量％が好ましい
。この発明の組成物中の成分（ロ）の配合量は、例えば
成分（イ）の濃度により異なるが、通常０．００５〜２
０重量％の範囲内にあり、０．０１〜１０重量％が好ま
しい。

【００１８】この発明の組成物は、成分（イ）および（
ロ）以外に、点眼剤に慣用される種々の成分、例えば担
体および補助剤を含むことができる。この発明の組成物
は、溶液、乳液または懸濁液のような液体、またはゲル
、眼軟膏のような半固体の形をとることができる。水性
の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては蒸留水、生理食塩水
が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては
、植物油、流動パラフィン、鉱物油、プロピレングリコ
ール、ｐ−オクチルドデカノール等がある。また涙液と
等張にすることを目的として塩化ナトリウム、ほう酸、
クエン酸ナトリウム等の等張化剤、ｐＨを例えば５．０
〜８．０程度に一定に保持することを目的としてほう酸
緩衝液、りん酸緩衝液等の緩衝剤を加えることができる
。 さらに、亜硫酸ナトリウム、プロピレングリコール等の
安定剤、エデト酸ナトリウム等のキレート剤、グリセリ
ン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポ
リマー等の増粘剤、メチルパラベン、プロピルパラベン
等の防腐剤を含んでいてもよい。これらは例えば細菌保
留フィルターを通す濾過、加熱滅菌等によって無菌化さ
れる。眼軟膏は、ワセリン、ゼレン５０、プラスチベー
ス、マクロゴール等を基剤とし、親水性を高めることを
目的として界面活性剤を加えることができる。また、カ
ルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボ
キシビニルポリマーなどのゼリー剤等を含んでいてもよ
い。さらに、この発明の組成物は、細菌感染の防止また
は治療のために、クロラムフェニコール、ペニシリン等
の抗生物質を含むことができる。

【００１９】この発明はまた、処置すべき対象にこの発
明の組成物の眼圧低下有効量を投与することからなる、
高眼圧・緑内障処置法を可能にするものである。以下、
製造例および試験例により、この発明の構成と効果を具
体的に説明する。

【００２０】製造例 １３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−Ｐ
ＧＡ２イソプロピルエステル、１３，１４−ジヒドロ−
１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ２イソプロピルエス
テルおよび１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステルの合成（合成
チャートＩ参照）： （１）　　１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３
−オキソ−１−トランス−デセニル）−７Ｒ−（４−フ
ェニルベンゾイルオキシ）−シス−ビシクロ［３．３．
０］オクタン（３）の合成：市販の（−）−コーリーラ
クトン（１）（７ｇ）をジクロルメタン中コリンズ酸化
し、アルデヒド（２）を得た。これをジメチル（２−オ
キソノニル）ホスホネート（４．９７ｇ）アニオンと反
応させ、１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３，
３−エチレンジオキシ−１−トランス−デセニル）−７
Ｒ−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−シス−ビシク
ロ［３．３．０］オクタン（３）を得た。 （２）　　１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３
−オキソデシル）−７Ｒ−（４−フェニルベンゾイルオ
キシ）−シス−ビシクロ［３．３．０］オクタン（４）
の合成：不飽和ケトン（３）（７．８０ｇ）を酢酸エチ
ル（１７０ｍｌ）中、５％Ｐｄ／炭素および水素を用い
て還元した。常法処理により得られた生成物（４）を次
の反応に用いた。

【００２１】（３）　　１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ
−６Ｒ−（３，３−エチレンジオキシ−デシル）−７Ｒ
−（４−フェニルベンゾイルオキシ）−シス−ビシクロ
［３．３．０］オクタン（５）の合成：飽和ケトン（４
）を乾燥ベンゼン（１５０ｍｌ）中、エチレングリコー
ルおよびｐ−トルエンスルホン酸（触媒量）を用いてケ
タール（５）とした。 （４）　　１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−（３
，３−エチレンジオキシ−デシル）−７Ｒ−ヒドロキシ
−シス−ビシクロ［３．３．０］オクタン（６）の合成
：ケタール（５）を無水メタノール（１５０ｍｌ）に溶
解し、炭酸カリウム（２．７３ｇ）を加え、室温で終夜
撹拌した。酢酸を加え中和した後、減圧濃縮した。得ら
れた粗生成物を酢酸エチルで抽出し、希重曹水、食塩水
で洗浄後、乾燥した。常法処理により得られた粗生成物
をクロマトグラフィーし、アルコール（６）を得た。収
量：　３．３１ｇ。 （５）　　ラクトール（７）の合成：アルコール（６）
（０．８０ｇ）を−７８℃で乾燥トルエン（８ｍｌ）中
、ＤＩＢＡＬ−Ｈで還元し、ラクトール（７）を得た。 （６）　　１３，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチレ
ンジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ２α（８）の合成：
（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウムブ
ロミド（３．６５ｇ）から調整したイリドにラクトール
（７）のＤＭＳＯ溶液を加え、終夜撹拌し、カルボン酸
（８）を得た。 （７）　　１３，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチレ
ンジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエ
ステル（９）の合成：カルボン酸（８）をアセトニトリ
ル中、ＤＢＵおよびヨウ化イソプロピルを用いて、１３
，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチレンジオキシ−２
０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル（９）を
得た。収量：　０．７１ｇ。

【００２２】（８）　　１３，１４−ジヒドロ−１５−
ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル
（１０）の合成：１３，１４−ジヒドロ−１５，１５−
エチレンジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロ
ピルエステル（９）（０．７１ｇ）を酢酸／ＴＨＦ／水
（３／１／１）に４０℃に３時間保った。減圧濃縮して
得られた粗生成物をクロマトグラフィーし、１３，１４
−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２αイ
ソプロピルエステル（１０）を得た。収量：　０．５５
４ｇ。 （９）　　１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−ＰＧＡ２イソプロピルエステル（１２）の合成
：１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−
ＰＧＦ２αイソプロピルエステル（１０）（０．１２５
ｇ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．１１２ｇ
）のピリジン溶液（５ｍｌ）を０℃に２日間保った。常
法処理によりトシレート（１１）を得た。トシレート（
１１）をアセトン（８ｍｌ）中、−２５℃でジョーンズ
酸化した。常法処理後に得られた粗生成物をクロマトグ
ラフィーし、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０
−エチル−ＰＧＡ２　イソプロピルエステル（２）を得
た。収量：０．０６０ｇ。 （１０）　　１３，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチ
レンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル（１３）
の合成：１３，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチレン
ジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ２αイソプロピルエス
テル（９）（３．０５１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２５ｍｌ）に溶解し、塩化ｔ−ブチルジメチル
シリル（１．０８８ｇ）、イミダゾール（０．４９ｇ）
を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得
られた粗生成物をクロマトグラフィーし、１３，１４−
ジヒドロ−１５，１５−エチレンジオキシ−２０−エチ
ル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−ＰＧＦ２αイ
ソプロピルエステル（１３）を得た。収量：　２．６４
１ｇ。

【００２３】（１１）　　１３，１４−ジヒドロ−１５
，１５−エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−
ブチルジメチルシロキシ−ＰＧＥ２　イソプロピルエス
テル（１４）の合成：１３，１４−ジヒドロ−１５，１
５−エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ−ＰＧＦ２α　イソプロピルエステ
ル（１３）（０．１７１ｇ）を常法に従い、塩化メチレ
ン中、室温でコリンズ酸化（２０当量）した。５０分後
、反応液に硫酸水素ナトリウム（１．１５ｇ）を加え濾
過した。濾液を濃縮し、得られた粗生成物をクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１０：１）した。１３
，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチレンジオキシ−２
０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−ＰＧ
Ｅ２　イソプロピルエステル（１４）が得られた。収量
：　０．１５３ｇ（８９％）。 （１２）　　１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０
−エチル−ＰＧＥ２　イソプロピルエステル（１５）の
合成：１３，１４−ジヒドロ−１５，１５−エチレンジ
オキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−ＰＧＥ２　イソプロピルエステル（１４）（０．
０８９ｇ）をアセトニトリルに溶解し、０℃でフッ化水
素酸の４６％水溶液（１ｍｌ）を加え、室温で４０分撹
拌した。反応液を常法に従い処理して、得られた粗生成
物をクロマトグラフィーし、１３，１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ２　イソプロピルエス
テルを得た。収量：　０．０６３ｇ（９７％）。１ＨＮ
ＭＲ：　δ０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２．２
０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．０５〜２．９６
（２９Ｈ，ｍ）、４．０１（１Ｈ，ｍ）、４．９５（１
Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、５．３４（２Ｈ，ｍ
）。Ｍａｓｓ（ＥＩ）：　ｍ／ｚ　４２２（Ｍ＋）、４
０４（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ）、３４５（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ−ｉ−Ｃ
３Ｈ７Ｏ）。

【化９】

【化１０】

【化１１】

【化１２】

【００２４】試験例１ 日本白色種雄性うさぎ（体重２．５−３．５ｋｇ、１群
６匹）を固定し、０．４％塩酸オキシブプロカインで点
眼麻酔した。うさぎを固定してから０．５−１時間後の
眼圧を０時間の値とし、下記の処方例を各々５０μｌ点
眼して経時的に眼圧を測定した。なお、眼圧測定には、
空圧圧平電子眼圧計（アルコン社製）を用いた。各処方
例における５時間後の眼圧下降値（平均）を以下に示す
。

【００２５】 　　処方例１ エピネフリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ滅菌
精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　全量を
１００ｍｌとする。 　　処方例２ （Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−
ジヒドロキシ−２−｛３−オキソデシル｝シクロペンチ
ル］−ヘプタ−５−エン酸イソプロピル（１３，１４−
ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチルＰＧＦ２αイソプ
ロピルエステル、以下化合物Ａと略記）　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．０１ｇ滅菌精製水　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　適量　　全量を１００ｍｌと
する。 　　処方例３ エピネフリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．１ｇ化合
物Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．０１ｇ滅
菌精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量　　全量
を１００ｍｌとする。

【００２６】 　　上記の結果から、この発明の成分（イ）と（ロ）の
併用により相乗作用が得られることがわかった。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　（イ）１５−ケト−プロスタグランジ
   ン類、またはそれらの塩類、またはそれらのエステル、
   および （ロ）交感神経作動薬 を含有してなる、眼科用医薬組成物。
2. 【請求項２】　　成分（イ）が、１５−ケト−プロスタ
   グランジンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥもしくはＦ類、またはそ
   れらの塩類、またはそれらのエステルである、請求項１
   記載の組成物。
3. 【請求項３】　　成分（イ）が、１５−ケト−２０−低
   級アルキルプロスタグランジン類、またはそれらの塩類
   、またはそれらのエステルである、請求項１記載の組成
   物。
4. 【請求項４】　　成分（イ）が、１５−ケト−２０−エ
   チルプロスタグランジン類、またはそれらの塩類、また
   はそれらのエステルである、請求項１記載の組成物。
5. 【請求項５】　　成分（イ）が、１３，１４−ジヒドロ
   −１５−ケト−プロスタグランジン類、またはそれらの
   塩類、またはそれらのエステルである、請求項１記載の
   組成物。
6. 【請求項６】　　成分（イ）が、１３，１４−ジヒドロ
   −１５−ケト−２０−エチルプロスタグランジン類、ま
   たはそれらの塩類、またはそれらのエステルである、請
   求項１記載の組成物。
7. 【請求項７】　　成分（イ）が、１３，１４−ジヒドロ
   −１５−ケト−２０−低級アルキルプロスタグランジン
   Ｆ２α類、またはその塩類、またはその低級アルキルエ
   ステルである、請求項１記載の組成物。
8. 【請求項８】　　成分（イ）が、１３，１４−ジヒドロ
   −１５−ケト−２０−エチルプロスタグランジンＦ２α
   類、またはその塩類、またはその低級アルキルエステル
   である、請求項１記載の組成物。
9. 【請求項９】　　成分（ロ）が、エピネフリン、ジピバ
   リルエピネフリンおよびフェニレフリンから選ばれたも
   のである、請求項１記載の組成物。