KR0167745B1 - 15-케토-프로스타글란딘 i 화합물을 함유하는 뇌기능 보호제 - Google Patents
15-케토-프로스타글란딘 i 화합물을 함유하는 뇌기능 보호제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR0167745B1 KR0167745B1 KR1019980005506A KR19980005506A KR0167745B1 KR 0167745 B1 KR0167745 B1 KR 0167745B1 KR 1019980005506 A KR1019980005506 A KR 1019980005506A KR 19980005506 A KR19980005506 A KR 19980005506A KR 0167745 B1 KR0167745 B1 KR 0167745B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- keto
- compound
- dihydro
- difluoro
- pge
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 142
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 230000003925 brain function Effects 0.000 claims description 14
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 13
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 2
- 230000001012 protector Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 7
- -1 7-methyl-3- Oxo-octyl Chemical group 0.000 description 94
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 39
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 14
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- QWYQDJDKFHFXFU-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-6-methoxy-6-oxohexyl) benzoate Chemical compound COC(=O)C(F)CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 QWYQDJDKFHFXFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100031132 Glucose-6-phosphate isomerase Human genes 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- BSRGWODQCCRZOB-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-3-ethyl-1,4-dioxane Chemical compound C1OC(CC)C(CCCC)OC1 BSRGWODQCCRZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIZRFIWOPSEPCM-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-oxoheptanoic acid Chemical compound CC(=O)CCCC(C(=O)O)F SIZRFIWOPSEPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- KSJTUNQVRVBSDC-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-6-methoxy-6-oxohexyl) benzoate Chemical compound COC(=O)C(Br)CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 KSJTUNQVRVBSDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHIUGKWQJHAHTQ-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-6-oxohexyl) benzoate Chemical compound COC(=O)CCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 ZHIUGKWQJHAHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMHVTFSCBAAXEW-UHFFFAOYSA-N 6-benzoyloxyhexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 ZMHVTFSCBAAXEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMSDAQVMPOPNNQ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxycarbonyl-6-oxoheptanoic acid Chemical compound CC(C(CCC(C(O)=O)C(OC)=O)F)=O VMSDAQVMPOPNNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 3
- WGGBMWJJKGFZAP-CULGGLEGSA-N CCCCCC(/C=C/[C@H]([C@@H](CC(O)OC(C(CCCCO)F)=O)[C@H](C1)OC2OCCCC2)[C@@H]1OC1OCCCC1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C Chemical compound CCCCCC(/C=C/[C@H]([C@@H](CC(O)OC(C(CCCCO)F)=O)[C@H](C1)OC2OCCCC2)[C@@H]1OC1OCCCC1)O[Si](C)(C)C(C)(C)C WGGBMWJJKGFZAP-CULGGLEGSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006809 Jones oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 3
- ZGTJZBPSILKDAB-UHFFFAOYSA-N (6-oxo-6-phenylmethoxyhexyl) benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)CCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 ZGTJZBPSILKDAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZGNJLHBTZMSMD-UHFFFAOYSA-N C[Cu]C Chemical compound C[Cu]C KZGNJLHBTZMSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 2
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 description 2
- 206010073681 Epidural haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150020741 Hpgds gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- OODHJPDDRCGXMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 6-hydroxyhexanoate Chemical compound OCCCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 OODHJPDDRCGXMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 150000004699 copper complex Chemical class 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 2
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 2
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007654 ischemic lesion Effects 0.000 description 2
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 2
- WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N prostanoic acid Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O WGJJROVFWIXTPA-OALUTQOASA-N 0.000 description 2
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037921 secondary disease Diseases 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N (-)-noscapine Chemical compound CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2[C@@H]1[C@@H]1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-MSOLQXFVSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- ACGCWQVVTJJJOP-XLZNIVSBSA-N (z)-7-[(1r,2r,3r)-2-(4,4-difluoro-3-oxooctyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound CCCCC(F)(F)C(=O)CC[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O ACGCWQVVTJJJOP-XLZNIVSBSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical class CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- UWOCYEUONRLRPW-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-hydroxyhexanoic acid Chemical compound C(CCO)CC(C(=O)O)F UWOCYEUONRLRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(N)=O XXUNIGZDNWWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylalumane Chemical compound CC(C)C[AlH2] LQIIEHBULBHJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-methylthiophene-2-sulfonamide Chemical compound CNS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)S1 JLLYLQLDYORLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZOQMUVIDMLRDC-UHFFFAOYSA-M 6-oxoheptanoate Chemical compound CC(=O)CCCCC([O-])=O IZOQMUVIDMLRDC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010059109 Cerebral vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010010254 Concussion Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical class NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000600169 Maro Species 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000026680 Metabolic Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- NGRZMGCGHOSCBJ-UHFFFAOYSA-N OC(CCCCC(C=CC=C1)=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O.Br Chemical compound OC(CCCCC(C=CC=C1)=C1P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O.Br NGRZMGCGHOSCBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052774 Proactinium Inorganic materials 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- BXLYSRPHVMCOPS-ACZMJKKPSA-N Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO BXLYSRPHVMCOPS-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 229910021607 Silver chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- QUXMPZUVBXHUII-UHFFFAOYSA-N [1,1-bis(hydroxymethylamino)ethylamino]methanol Chemical class OCNC(C)(NCO)NCO QUXMPZUVBXHUII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N alpha-noscapine Natural products CN1CCC2=CC=3OCOC=3C(OC)=C2C1C1C2=CC=C(OC)C(OC)=C2C(=O)O1 AKNNEGZIBPJZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 235000013527 bean curd Nutrition 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000008344 brain blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 208000034526 bruise Diseases 0.000 description 1
- OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N but-3-yn-1-ol Chemical compound OCCC#C OTJZCIYGRUNXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical class CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000002592 cumenyl group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)C(C)C 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonimidic acid Chemical compound CCS(N)(=O)=O ZCRZCMUDOWDGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- DZFYOYRNBGNPJW-UHFFFAOYSA-N ethoxythallium Chemical compound [Tl+].CC[O-] DZFYOYRNBGNPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002171 ethylene diamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 208000011977 language disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUBAHWYGBSQRDZ-ILWGZMRPSA-N methyl 7-[(1r,2s,3s)-3-methyl-5-oxo-2-(3-oxodecyl)cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical group CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@@H](C)CC(=O)[C@@H]1CC=CCCCC(=O)OC DUBAHWYGBSQRDZ-ILWGZMRPSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940042126 oral powder Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003163 prostaglandin D2 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003165 prostaglandin E1 derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 description 1
- HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M silver monochloride Chemical compound [Cl-].[Ag+] HKZLPVFGJNLROG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000005621 tetraalkylammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- LSJNBGSOIVSBBR-UHFFFAOYSA-N thionyl fluoride Chemical compound FS(F)=O LSJNBGSOIVSBBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002341 toxic gas Substances 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 15-케토프로스타글란딘 Ⅰ 화합물을 함유하는 뇌작용 증진을 위한 약제학적 조정물이 개시되어 있다.
Description
본 발명은 뇌기능을 증진시키기 위한 15케토-프로스타글란딘 화합물의 용도에 관한 것이다.
프로스타글란딘류(이후로, 프로스타글란딘류는 PG류 언급됨)는 인간 및 대부분의 다른 포유류의 조직 또는 기관에 함유되어 있고 광범위한 생리학적 활성을 나타내는 유기 카르복실산의 한 부류에 속한다. 자연산 PG류는 공통적인 구조적 특성으로서 프로스타노산 골격을 가지고 있다 :
몇몇 합성 유사체들은 약간 변형된 골격을 갖는다. PG류는 5-원소 고리부분의 구조적 특성에 의하여 PGA류, PGB류, PGD류, PGE류, PGF류, PGG류, PGH류 및 PGJ류로 분류되지만, PGI류는 하기에 보여준 바와 같이, α-쇄와 5-원소 고리사이에 고리화에 의하여 형성된 다른 골격을 갖는다.
이들은 또한 쇄부분에서 불포화 및 산화의 존재 또는 부재에 의하여 다음과 같이 분류된다 :
아래첨자1---13, 14-불포화-15-OH
아래첨자2---5, 6 및 13, 14-이불포화-15-OH
아래첨자3---5, 6-13, 14-ALC 17, 18-삼불포화-15-OH
더 나아가 PGF류는 9위치에서 히드록시기의 배열에 따라 α(히드록시기가 α배열상태) 및 β(히드록시기가 β배열상태)로 재분류된다.
일본국 특허공개 제58-164512호에는 15-시클로알킬-6-옥소-PGE1류, 15-시클로알킬-PGI1류 및 PGI2류, 15-시클로알킬-6, 9α-니트릴로-PGI1류, 및 15-시클로알킬-6,9α-티오-PGI1류 및 -PGI2류 가 뇌혈관 장애를 포함하는 세포 장애에 보호적 효과가 있다고 발표되었다. 일본국 특허공개 제58-203911호에는 15, 16, 17 및/또는 20위치상에 하나 또는 두개의 메틸치환체를 갖는 몇개의 -6-옥소-PGE1류 및 PGI1류를 기재하였으며, 15-시클로펜틸-PGI1은 세포장애에 보호적 효과가 있다고 발표되었다. 일본국 특허공개 제59-73522호에는 몇몇 PGD2- 또는 PGE1유도체가 뇌신경 세포의 저산소증을 위한 치료제로서 사용될 수 있다고 발표되었다. 더우기, PGI2의 6a(9α)위치의 산소 대신에 메틸렌기를 갖는 합성 PG 유도체인 카르바시클린(또한, 9(0)-메타노프로스타시클린 또는 9(0)-메타노-PGI2로 알려짐)은 혈소판 응집을 억제하는 작용이 있다고 알려져 있다. 또한 PGI2의 6a(9α)위치의 산소 대신에 질소를 갖고 5 위치의 메틸렌 대신에 황을 갖는 화합물(즉, 9-데옥시-9α-6-니트릴로-5-티아-PGF1α)이 알려져 있다. 그러나, 이러한 화합물들은 15-케토-PG류 또는 그들의 유도체에 속하지 않는다.
유럽특허출원 제0,310,305호는 15-케토-PGE류가 하제로서 사용될수 있음을 기술하고 있다.
또한, 6 위치에 옥소기와 5위치에 두개의 불소원자를 갖는 PGE류는 공지되어 있으며(일본국 특허원 제32054/1990호), 이 문헌에는 위액을 감소시키고 스트레스 궤양을 방지하는 작용을 갖는 화합물로 기술되어 있다. 더우기, 15-위치의 히드록시기 대신에 옥소기를 갖는 화합물 및 이러한 화합물의 유도체은 궤양방지 및 자궁수축 작용등을 갖는 화합물로서 알려져 있지만, 거의 장수축 작용을 갖고 있지는 않다. 단일 화합물이 동시에 다수 작용을 갖는다는 사실은 유리할것 같지만, 몇몇 경우에 직면하는 치료에 유용한 작용 이외의 작용의 존재는 오히려 바람직하지 못하며 불리하게 부작용을 일으킬 수도 있다. 따라서, 원하는 작용만을 갖는 화합물이 상기 관점에서 유리하다.
뇌작용의 열화를 일으킬 수 있는 다양한 원인중에, 허혈병변, 출혈성 병변 또는 부종 수두증에 기인한 뇌혈관 운동의 국부적 장애 및 압박 병변에 기인한 비만성 장애를 언급할 수 있다. 다른 원인은 뇌신진대사의 2차적 장애일 수 있다.
이러한 장애를 치료하기 위하여, 2가지 요인, 즉 뇌순환의 증진 및 뇌세포의 기본활동의 증진을 고려해야만 한다. 따라서, 2개의 증진활성을 갖는 치료가 계속적으로 필요하게 된다.
15-케토-PG류의 생리학적 활성에 관한 방대한 연구를 한결과, 본 발명자는 15-케토-PG류가 우수한 뇌신진대사 활성작용, 뇌기능 보호작용 및 뇌혈액순환증진작용을 가짐으로써, 뇌기능 증진을 위하여 사용할 수 있음을 밝혀내었다.
첫번째 국면에 있어서, 본 발명은 치료가 필요한 대상에게, 뇌기능 증진에 있어서, 유효한 양으로 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 투여함을 특징으로 하는, 뇌기능 증진을 위한 치료방법을 제공한다.
두번째 국면에 있어서, 본 발명은 뇌기능 증진을 위한 약제의 제조를 위하여 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 용도를 제공한다.
세번째 국면에 있어서, 본 발명은 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 약학적으로 허용될 수 있는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는 뇌기능 증진을 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
여기서 사용된 뇌기능 증진의 표현은 허혈병변, 출혈성 병변, 또는 부종이나 수두증에 기인한 국부 또는 전반 압박 병반을 수반하거나 연관된 특정 상태의 증진을 포함하며, 더우기, 2차적으로 뇌순환 운동의 장애에 기인한 뇌신진대사의 장애를 수반하거나 연관된 특정 상태의 증진을 포함한다. 이러한 상태의 예로는 일시적 허혈 발작증세(TIA 증세), 허혈 뇌혈관 장애, 아테롬성 동맥경화 혈전증, 내경동맥(지관포함)의 아테롬성 혈소판 병변, 뇌경색, 뇌색전증, 뇌내출현, 지망막하면 출현, 고혈압성뇌질환, 뇌기저부위중의 비정상 뇌혈관성 네트워크, 뇌혈관 또는 혈관등의 폐쇄, 전신계 저혈압, 산소결핍증 허혈뇌질환, 트라우마트 뇌혈관성 폐쇄, 뇌진탕, 뇌타박상, 경막의 출혈, 경막출현, 뇌혈관 경축을 포함하며, 더우기, 뇌내출혈, 뇌경색, 지망막출혈, 고혈압성 뇌질환등과 같은 뇌혈관장애, 뇌염, 뇌종양, 뇌혈관 폐쇄, 뇌진탕, 뇌타박상, 경막외출혈, 경막출혈등과 같은 머리손상, 정신병, 신진대사장애, 알콜, 약물, 나르코틴등에 기인한 약물중독, 중금속, 유기용매, 독성가스, 생물학적 독물등에 의한 독물 중독, 신체적 장애에 기인한 의식장해, 및 기억장해, 주의산만증, 과운동증, 언어장애, 정신적 지체등과 같은 상기 장애의 2차적 질병, 건망증, 노인성치매 알쯔하이머 질병등를 포함한다.
여기에서 사용된 치료라는 용어는 질병을 예방하고, 질병을 치유하고, 질병을 경감하고 질병의 진행을 억제하거나 완화시킴을 포함하는 질병치료의 모든 방법을 말한다.
15-케토-PG 화합물로서 언급된 15-케토-프로스타글란딘 화합물 이라는 용어는 13 및 14 위치 사이의 이중 결합의 유무에 관계없이 프로스타노산핵의 15위치에 히드록시기 대신 옥소기를 갖는 모든 프로스타글란딘 유도체들을 포함한다.
더욱기, 프로스타글란딘 Ⅰ 화합물의 용어는 프로스타노산의 위치 6과 9사이에 하나의 원자(예를 들면, C, O S, N등)의 중간 위치로 고리화되어 형성된 모든 화합물, 및 이중결합수, 다른치환기의 존재 및 사슬잔기의 특정변화에 무관한 유도체들을 포함한다.
여기에서 15-케토-PG 화합물의 명명법은 상기에 나타낸 일반식 (A) 및 (B)에 표시된 프로스타노산의 번호매김 시스템을 사용한다.
일반식(A) 및 (B)가 20개의 탄소원자를 갖는 기본 골격을 나타내기는 하지만, 본 발명에서 사용된 15-케토-PG 화합물은 동수의 탄소원자를 갖는 것들에 한정되지 않는다.
일반식(A) 및 (B)에 있는 탄소원자들은 α-쇄 위에서는 1로 번호가 매겨진 카르복실 탄소원자에 인접한 α-탄소원자로 부터 시작하여 5-원소 고리족으로 2∼7[일반식(B)에는 α-쇄상에서는 2∼5이고 형성된 고리상에서는 6, 6a(또는 9α) 및 7]로, 일반식 (A)의 α-쇄가 붙어있는 탄소원자 또는 일반식 (B)의 상응하는 탄소원자로부터 시작하여 8∼13로, 및 ω-쇄 위에서는 고리에 인접한 탄소원자로부터 시작하여 13∼20으로 번호가 매겨져 있다. α-쇄에서 탄소원자의 수가 감소될때는, 숫자는 2위치로부터 시작하여 차례로 삭제되고, α-쇄에서 탄소원자의 수가 증가할때는, 화합물은 1위치에서 카르복실기(C-1) 대신에 각각의 치환체를 갖는 치환된 유도체로서 명명된다. 비슷하게, ω-쇄에서 탄소원자의 수가 감소할때, 숫자는 20 위치로부터 시작하여 차례로 삭제되고, ω-쇄에서 탄소원자의 수가 증가될때, 화합물은 20위치에서 각각의 치환체를 갖는 치환된 유도체로서 명명된다. 화합물의 화학량론은 달리 지정되지 않는한 상기 일반식(A) 및 (B)의 것과 동일하다. 따라서, ω-쇄에 10개의 탄소원자를 갖는 15-케토-PG류 화합물은 15-케토-20-에틸-PG류로 불리운다. 다른 예로는, 15-위치의 히드록시기 대신에 옥소기를 가지며 6a(9α)위치의 산소원자 대신에 탄소원자(CH2로서)를 갖는 13위치와 14위치 사이에 포화된 PGI2화합물은 13, 14 -디히드로-15-케토-6a-카르바-PGI2(또는 13, 14-디피드로-15-케토-9-(0)-메타노-PGI2)로서 명명한다.
상기 일반식은 가장 대표적인 특정한 배열을 나타내고, 본 명세서에서 그러한 배열을 갖는 화합물들은 그에 대한 특별한 언급이 없이 표시된다.
통상적으로, PGD류, PGE류, PGF류 및 PGI류는 프로스타노산 핵의 9및/또는 11위치에서 히드록시기를 갖지만, 본 명세서에서 15-케토-PG-화합물 이라는 용어는 9및/ 또는 11위치에서 히드록시기 이외의 기를 갖는 PG류를 포함한다. 그러한 PG류는 9-데히드록시-9-치환된-PG화합물 또는 11-데히드록시-11-치횐된-PG화합물로서 언급된다.
상기에서 언급된 대로, 15-케토-PG화합물의 명명법은 프로스타노산에 기초를 둔다. 그렇지만, 이 화합물들은 또한 IUPAC명명 시스템에 따라 명명될 수 있다. 예를 들면, 13, 14-디히드로-15-케토-16R, S-플루오로-PGE2는 (Z)-7-{(1R, 2R, 3R)-3-히드록시-2-[(4R, S)-4-플루오로-3-옥소-옥틸]-5-옥소시클로펜틸}-헵트-5-엔산이다. 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오르-PGE2는 (Z)-7-[(1R, 2R, 3R)-2-(4, 4-디플루오로-3-옥소-옥틸)-3-히드록시-5-옥소-시클로펜틸]-헵트-5-에노산이다. 13, 14-디히드로-15-케토-20-에틸-11-데히드록시-11R-메틸-PGE2메틸에스테르는 메틸-7-{(1R, 2S, 3S)-3-메틸-2-[3-옥소-데실]-5-옥소-시클로펜틸}-헵트-5-에노에이트이다. 13, 14-디히드로-6, 15-디케토-19-메틸-PGE1에틸 에스테르는 에틸-7-{(1R, 2S, 3S)-3-히드록시-2-(7-메틸-3-옥소-옥틸)-5-시틀로펜틸}-6-옥소-헵타노에이트이다.
본 발명에서 사용된 15-케토-PG화합물은 15위치에서 히드록시기 대신에 옥소기를 가지는 한 PG의 모든 유도체일 수 있고, 5 및 6위치 사이에서 하나의 단일결합(15-케토-PG 아래첨자1 화합물), 하나의 이중결합(15-케토-PG 아래첨자2 화합물) 또는 17 및 18위치 뿐만아니라 5 및 6, 13 및 14위치사이에서 두개의 이중결합(15-케토-PG 아래첨자3 화합물)을 가질 수 있다. 또한 13, 14-디히드로 화합물을 포함한다.
본 발명에서 사용된 화합물의 대표적인 예는 PGX가 PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI 및 PGJ로부터 선택된 특정한 PG인 15-케토-PGX, 13, 14-디히드로-15-케토-PGX등 및 그들의 유도체들이다.
이러한 유도체의 예로는 α-쇄에 카르복실기가 있는 에스테르, 약학적으로 허용가능한 염류, 2 및 3위치 또는 5 및 6위치 사이에서 각각 이중결합 또는 3중 결합을 갖는 불포화 유도체들, 3, 5, 6, 16, 17, 19 및/또는 20위치에서 탄소원자(들)상에 치환체(들)를 갖는 치환된 유도체들 및 9 및/또는 11위치에서 히드록시기 대신에 저급알킬기 또는 히드록시(저급)알킬기를 갖는 화합물이 있다.
바람직한 화하물에 존재하는 치환체들의 예는 하기와 같다 : 3, 5, 17 및/또는 19위치에서 탄소원자위에 치환체들은 저급알킬기, 예를 들면, C1∼4알킬, 특히 메틸 및 에틸을 포함한다. 16-위치에서 탄소원자위의 치환체들은 저급알킬기 예를 들면, 메틸, 에틸등, 히드록시 및 할로겐원자 예를 들면, 염소, 불소, 아릴옥시 예를 들면, 트리플루오로메틸페녹시등을 포함한다. 17-위치에서 탄소원자위의 치환체들은 염소, 불소등과 같은 할로겐원자를 포함한다. 20위치에서 탄소원자위의 치환체들은 포화 및 불포화 저급알킬 예를 들면, C1∼4알킬, 저급알콕시 예를 들면, C1∼4알콕시 및 저급알콕시(저급)알킬 예를 들면, C1∼4알콕시-C1∼4알킬을 포함한다. 5위치에서 탄소원자 위의 치환체들은 염소, 불소등과 같은 할로겐원자를 포함한다. 6위치에서 탄소원자 위의 치환체는 옥소기 형성 카르보닐을 포함한다. 9 및/또는 11위치에서 탄소원자위에 히드록시, 저급알킬 또는 저급(히드록시)알킬 치환체를 갖는 PG류의 입체 화학은 α, β 또는 그들의 혼합물일 수 있다.
상술한 유도체들은 천연 PG류 보다 쇄가 더 짧은 ω-쇄의 말단에 알콕시, 페녹시 또는 페닐기를 가질 수 있다.
특히 바람직한 화합물들은 16위치에 저급알킬 예를 들면, 메틸, 에틸등, 할로겐원자 예를 들면, 클로로, 플루오로등을 갖는 것들, 19위치에 저급알킬 예를 들면, 메틸, 에틸등을 갖는 것들, 5위치에 할로겐원자 예를 들면 염소, 불소등을 갖는 것들, 6위치에 옥소기를 갖는 것들, 20위치에 저급알킬 예를 들면, 메틸, 에틸등을 갖는 것들 및 16위치에 나머지 잔기 대신에 할로겐 도는 할로알킬로 임의로 치환된 페닐 또는 페녹시를 갖는 것들이다.
본 발명에서 사용된 일 군의 바람직한 화합물들은 하기 일반식(Ⅰ)을 가진다. 또는 하기 일반식(Ⅱ)를 가진다.
[식중, X 및 Y는 최소한 하나의 X 및 Y가 수소 이외의 기임을 조건으로하여, 수소, 히드록시기, 할로, 저급알킬, 히드록시(저급)알킬, 또는 옥소이고, 5-원소고리는 하나이상의 이중결합을 가질 수 있으며, Z는 수소 또는 할로이고, A는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능 유도체이고, B는 -CH2－CH2, -CH＝CH- 또는 -C≡C- 이고, W는 산소원자 또는 탄소원자이며, R1은 비치환된 또는 할로, 옥소 또는 아릴로 치환된, 2가 포화된 또는 불포화된 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, R2는 비치환된 또는 할로, 히드록시, 옥소, 저급알콕시, 저급알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 아릴 또는 아릴옥시로 치환된, 포화된 또는 불포화된, 저급 또는 중급 지방족 탄화수소잔기인데, 단 5원 고리를 형성하는 3번째 탄소원자는 옥소기로 치환된다.]
상기 일반식의 화합물중에서, 다음 일반식(Ⅲ)으로 나타내는 화합물 또는 Ra가 수소인 경우에 약제학적 허용염이 신규이며 본 발명의 일부분을 형성한다.
상기식에서, Q1은 할로겐이고, Q2는 수소 또는 할로겐이며, E는 -CH2－CH2- 또는 -CH＝CH- 이고, Ra는 수소 또는 저급알킬이며, Rb는 단일결합 또는 저급 알킬렌이고, Rc는 비치환되거나 할로겐으로 치환된 저급알킬, 비치환되거나 저급알킬로 치환된 저급 시클로알킬, 비치환되거나 할로겐 또는 할로(저급) 알킬로 치환된 모노시클릭 아릴, 또는 비치환되거나 할로겐 또는 할로(저급) 알킬로 치환된 모노시클릭 아릴옥시이다.
이들은 PGE의 일부만의 작용(예, 뇌기능 증진 작용)을 가지고 나머지 작용이 부족하다는 특정한 측면을 가지기 때문에, 이들은 선택적 PGE-형 제로서 유용하다.
상기 일반식에서, R1및 R2의 정의중 불포화된이하는 용어는 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소원자들 사이에 고립되어, 분리되어 또는 연속으로 존재하는 최소한 하나의 그리고 임의적으로 하나이상의 이중결합 및/또는 삼중결합을 포함하는 의미이다.
통상적인 명명법에 따라, 두개의 연속적인 위치 사이의 불포화는 상기 두 위치중 더 낮은 번호를 표시함으로써 나타내고, 두개의 먼 위치 사이의 불포화는 그위치를 모두 표시함으로써 나타낸다. 바람직한 불포화는 2위치에서의 이중결합 또는 5위치에서의 3중 결합이다.
저급 또는 중급 지방족 탄화수소잔기라는 용어는 1∼14탄소원자(측쇄로서는 1∼3탄소원자가 바람직함) 및 바람직하게는 R1은 2∼8탄소원자 및 R2는 6∼12탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 히드로카르빌기를 말한다.
할로라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
명세서 전체를 통하여 저급이라는 용어는 달리 지정되지 않는한 1∼6탄소원자를 갖는 기를 포함하는 의미이다.
히드록시(저급) 알킬중의 기 또는 잔기로서 저급알킬이라는 용어는 1∼6 바람직하게는 1∼5, 더욱 바람직하게는 1∼4탄소원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
저급알콕시라는 용어는 저급알킬가 상기에 정의된 바와같은 저급-알킬-O-기를 말한다.
저급알킬렌이라는 용어는 상기에서 정의한 바와같이 저급알킬기로부터 수소원자를 제거하여 얻어지는 기를 말하며, 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 2-메틸테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌등이 있다.
할로(저급)알킬이라는 용어는 상기에서 정의한 바와 같이 적어도 하나, 바람직하게는 1∼3 할로겐원자들로 치환된 상기에서 정의한 바와같은 저급알킬기를 말하며, 예로는, 클로로메틸, 브로모메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1, 2-디클로로메틸, 1, 2, 2-트리크로로에틸, 클로로프로필, 클로로부틸, 클로로펜틸, 클로로헥실등이 있다.
히드록시(저급)알킬이란 용어는 최소한 하나의 히드록시기로 치환된 상기에서 정의된 바와같은 저급알킬을 말하며, 예를 들면, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸이 있다.
저급 알카노일옥시라는 용어는 RCO-가 상기에서 정의된 바와같은 저급알킬기의 산화에 의해 형성된 아실기, 예를 들면, 아세틸인 일반식 : RCO-O-의 기를 말한다.
시클로(저급)알킬이란 용어는 상기에서 정의된 바와같은 저급알킬기의 고리화 반응에 의해 형성된 고리형기를 말한다.
아릴이란 용어는 비치환된 또는 치환된 방향족 카르보 고리형 또는 헤테로고리형(바람직하게는 단일고리형) 기, 예를 들면, 페닐, 톨릴, 크로실리 및 티에닐을 포함한다. 치환체의 예로는 할로 및 할로(저급)알킬이 있고, 여기서, 할로 및 저급 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
아릴옥시라는 용어는 일반식 : ArO-(식중, Ar은 상기에서 정의된 바와같은 아릴이다)의 기를 말한다.
단일 고리형 아릴은 비치환되거나 저급 알킬 치환체로 치환된 페닐을 말하며, 예로는 페닐, 톨일, 크실릴, 쿠멘일 등이 있다.
단일 고리형 아릴옥시는 일반식 mArO(여기서, mAr은 상기에서 정의한 바와같은 단일고리형 아릴이다)의 기를 말하며, 예로는 페녹시, 톨릴옥시, 쿠멘일옥시등이 있다.
A로서 카르복시의 관능유도체라는 용어는 염류(바람직하게는, 약제학적으로 허용 가능한 염류), 에스테르류 및 아미드류를 포함한다.
적절한 약제학적으로 허용가능한 염류는 통상적인 비-독성 염류를 포함하고, 무기염기, 예를 들면 알칼리금속염(예를 들면, 나트륨염, 칼륨염등) 및 알칼리 토금속염(예를 들면, 칼슘염, 마그네슘염등)과 같은 금속염과의 염, 암모늄염, 유기염기, 예를 들면, 아민염(예를 들면, 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리단염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리엔탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄염, 모노메틸-모노에탄올아민염, 프로카인염, 카페인염등), 염기성 아미노산염(예를 들면, 아르기닌염, 리신염 등), 테트라알킬암모늄염등과의 염 일수 있다. 이 염들은 통상적인 방법에 의해, 예를 들면 해당산 및 염기로부터 통상적인 방법이나 염 상호교환에 의해 제조될 수 있다.
에스테르류의 예로는 지방족 에스테르류, 예를 들면, C1∼6저급알킬에스테르(예 : 메틸에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, 이소부틸에스테르, t-부틸에스테르, 펜틸에스테르, 1-시클로프로필에틸에스테르등), 저급알케닐에스테르(예 : 비닐에스테르, 알리에스테르등), 저급알키닐에스테르(예 : 에티닐에스테르, 프로피닐에스테르등), 히드록시(저급)알킬에스테르(예 : 히드록시에틸에스테르, 저급알콕시(저급)-알킬에스테르 예를 들면, 메톡시메틸에스테르, 1-메톡시에틸에스테르등), 및 방향족 에스테르류(예를 들면 : 임의로 치환된 아릴 에스테르 예로서 페닐 에스테르, 톨릴에스테르, t-부틸페닐에스테르, 살리실에스테르, 3, 4-디-메톡시페닐 에스테르, 벤즈아미도페닐에스테르등, 아릴(저급)알킬에스테르예로서 벤질에스테르, 트리틸에스테르, 벤즈히드릴에스테르)등이 있다.
아미드류의 예로는 모노-또는 디-저급알킬아미드류 예로서 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드등, 아릴아미드 예로서 아닐리드, 톨루아미드, 및 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐아미드, 톨릴술포니아미드와 같은 저급알킬-또는 아릴-술포닐아미드등이 있다.
바람직한 A의 예로는 -COOH, -COOCH3, -COOCH2CH3, -COOCH(CH3)2및 -CONHSO2CH3가 있다.
바람직한 R1의 예로는 -(CH2)2-, -(CH2)6-, -CH2CO(CH2)2-, -CH2CH＝CH(CH2)3-, -CH2CO(CH2)4-, -(CH2)2CH＝CH(CH2)2-, -(CH2)4CH＝CH-, -CH2CH＝C＝CH(CH2)2- 등이 있다.
바람직한 R2의 예로는 -(CH2)2CO(CH2)4-CH3, -(CH2)2CO(CH2)4-COOH, -(CH2)2COC(CH3)2(CH2)3-CH3, -(CH2)2COCH2O-페닐, -(CH2)2COCH2O-메타클로로페닐, -(CH2)2COCH2O-메타트리플루오로페닐, -(CH2)2COCH2O-3-티에닐, -(CH2)2CO(CH2)2-페닐, -(CH2)2COCH2CH(CH3)(CH2)CH3, -(CH2)2COC(CH3)2CH2OCH2CH3, -(CH2)2COCH(CH＝CH)(CH2)3CH3, -(CH2)2CO-시클로펜틸, -(CH2)2CO-시클로헥실, -(CH2)2CO(CH2)2-시클로헥실, -(CH2)2COCH2CH(CH3)(CH2)CH＝C-(CH3)2, -(CH2)2COCH(CH3)CH2CC≡CH, -CH＝CHCO(CH2)4-CH3, -CH＝CHCOC(CH3)2(CH2)3-CH3, -CH＝CHCOCH2O-페닐, -CH＝CHCO-CH2O-메타클로로페닐, -CH＝CHCOCH2O-메타트리플루오로페닐, -CH＝CHCOCH2O-3-티에닐, -CH＝CHCO(CH2)2-페닐, -CH＝CHCOCH2CH(CH3)(CH2)3CH3, -CH＝CHCOC(CH3)2CH2OCH2CH3, -CH＝CHCOCH(CH＝CH)(CH2)3CH3, -CH＝CHCO-시클로펜틸, -CH＝CHCO-시클로헥실, -CH＝CHCOCH2CH(CH3)(CH2)2CH＝C(CH3)2, -CH＝CHCOCH(CH3)CH2CC＝CH, -CH＝CHCOCH(CH3)(CH2)4CH3등이 있다.
상기 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에 있는 고리 및 α- 및/또는 ω-쇄의 배열은 천연PG류에 있는것과 동일하거나 다를 수 있다. 그렇지만, 본 발명은 자연 배열을 갖는 화합물 및 비자연 배열을 갖는 화합물의 혼합물도 역시 포함한다.
본 발명의 대표적인 화합물의 예로는 15-케토-PG류, 13, 14-디히드록-15-케토-PG류 및 예를 들면, 6-케토-유도체들, Δ2-유도체들, 3R, S-메틸-유도체들, 5R, S-플루오로-유도체들, 5,5-디플루오로-유도체들, 16R, S-메틸-유도체들, 16, 16-디메틸-유도체들, 16R, S-플루오로-유도체들, 16, 16-디플루오로-유도체들, 17S-메틸-유도체들, 17R, S-플루오로-유도체들, 17, 17-디플루오로-유도체들, 20-메틸-유도체들, 20-에틸-유도테들, 19-데스메틸유도체들 및 16-데스부틸-16-페녹시유도체들이 있다.
본 발명의 15-케토-PG 화합물이 13 및 14 위치 사이에 포화된 결합을 가질 때, 이 화합물들은 가끔 11 위치의 히드록시기와 15위치의 케톤 사이에 헤미아세탈을 형성함으로써 케토-헤미아세탈 평형 상태에 있을 수 있다.
이러한 토오토머 이성질체가 존재시에, 존재하는 이성질체의 비율은 분자의 다른 부분의 구조 또는 치환체의 종류에 따라 변하고, 몇몇 경우에, 하나의 이성질체가 우세하게 존재할 수도 있다.
그렇지만, 본 발명에서는, 발명에 사용된 화합물들이 양쪽 이성질체를 포함하고 있다는 것을 알아야 한다. 더 나아가 본 발명에 사용된 화합물들이 케토-형에 기초한 구조 또는 명칭으로 표시될 수 있다고 해도, 그러한 구조 또는 명칭은 편리성에 의한 것이고 헤미아세탈형 이성질체의 화합물의 배제를 의도하지 않음을 알아야 한다.
본 발명에서, 개별적인 토오토메리 이성질체들, 그들의 혼합물 또는 광학적 이성질체들, 그들의 혼합물, 라세미 혼합물 및 입체 이성질체와 같은 다른 이성질체들도 같은 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용괸 몇가지 화합물들은 신규한 것이며 일본국 특허 공개공보제 A-52753/1989, A-104040/1989, A-151519/1989호, A-131446/1990호에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다.
다른 한편으로, 이 화합물들은 여기에 기술된 방법 또는 공지방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수도 있다.
15-케토 화합물의 실질적인 제조는 하기 공정을 포함한다;
합성도표 Ⅰ-Ⅲ과 관련하여, 상업적으로 구입가능한(-)-코레이락톤(1)의 콜린즈(collins)산화에 의해 제조된 알데히드(2)를 디메틸(2-옥소 헵틸)포스페이트 음이온과 반응시켜 α, β-불포화케톤(3)을 만들고, α, β-불포화케톤(3)을 환원시켜 상응하는 포화케톤(4)으로 만들고, 케톤(4)의 카르보닐기를 디올로 보호하여 상응하는 케탈(5)을 만들고 p-페닐벤조일기의 보호기를 제거하여 상응하는 알코올(6)을 만든후, 새롭게 유도된 히드록시기를 디히드로피란으로 보호함으로써 상응하는 테트라히드로피라닐 에테르(7)를 수득한다. 상기 방법에 따라 ω-쇄가 13, 14-디히드로-15-케토-알킬기인 PGE류의 전구 물질이 제조된다.
상기 테트라히드로피라닐 에테프(7)를 사용하여, 5, 6 및 7위치에 탄소원자로 구성된기가인 6-케토-PGE1류(15)를 하기 공정에서 제조할 수 있다; 테트라히드로피라닐에테르(7)을 예를 들면, 디이소부틸알루미늄히드라이드로 환원시켜 상응하는 락톨(8)을 만들고, 락톨(8)을 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 생성된 일리드와 반응시킨 후 에스테르화(10)하고, NBS 또는 요오드 5, 6-이중결합과 9위치의 히드록실기 사이를 고리화하여 할로겐화 화합물(11)을 만들고, 화합물(11)을 예를 들면, DBU로 할로겐화수소 이탈 반응시켜 6-케토 화합물을 만든후 존스(Jones)산화 및 보호기의 제거를 실시한다. 더 나아가, 5, 6 및 7위치에서 탄소원자로 구성된 기가인 PGE2(19)는 하기 공정에 제조될 수 있다; 합성도표 Ⅱ에 나타낸 것과 같이, 상기 테트라히드로피라닐 에테르(7)을 환원시켜 락톨(8)을 만들고, 생성된 락톨(8)을 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드로부터 유도된 이리드와 반응시켜 카르복실산(16)을 만든후 에스테르화하여 에스테르(17)를 만들고, 에스테르(17)를 존수 산화시켜 화합물(18)을 만들고, 보호기를 제거한다.
상기 테트라히드로피라닐 에테르(7)을 출발물질로 사용하여,를 갖는 화합물은 -CH2CH=CH-를 갖는 PGE2를 제조하기 위한 것과 같은 방법으로 생성된 화합물(18)을 촉매 환원시켜 5 및 6위치 사이의 이중결합을 환원시킨 후 보호기를 제거하므로서 제조될 수 있다.
를 갖는 5, 6-데히드로-PGE2류의 합성은 하기 일반식의 모노알킬구리착물 또는 디알킬구리 착물을 6-알콕시카르보닐-1-이오도-2-핵신 또는 그의 유도체들과 함께 4R-t-부틸 디메틸실릴옥시-2-시클로펜텐-1-온에 1, 4-첨가하여 형성된 구리엔올레이트를 포획함으로써 실행될 수 있다 :
(식중 G는 알킬임)
11-β형 PGE류는 합성도표 Ⅲ에 따라 제조될 수 있다.
11위치에 히드록시기 대신 메틸기를 갖는 PGE유도체들은 디메틸구리착물을 9-히드록시-11-토실레이트를 존스 산화시켜 수득한 PGA-형 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 다른 한편으로, 그들은 하기와 같이 제조될 수 있다; 불포화 케톤(3)을 환원시켜 생성된 포화케톤(4)의 카르보닐을 보호하고, p-페닐벤조일을 제거하고 생성된 알코올을 토실화하고, DBU로 처리하여 락톨을 형성하고, 비티히 반응(wittig reaction)에 의해 α-쇄를 도입하고, 9위치에서 알코올을 산화켜 PGA-형 화합물을 만들고, 생성물을 디메틸 구리 착물과 반응시킴으로써 11위치에 메틸기를 도입하여 11-메틸-PGE-형 화합물을 만들고, 이를 예를 들면, 소디움 보로히드라이드로 환원시켜 11-메틸-PGE-형 화합물을 만든다. 11-히드록시메틸-PGE-형 화합물은 PGA형 화합물의 벤조페논-민감 메탄올의 광 첨가에 의해 수득되고, 이를 예를 들면, 소디움 보로히드라이드로 환원시켜 11-히드록시메틸-PGF-형 화합물을 만든다. 16-모노-또는 16, 16-디-할로형 PGE류는 합성도표 Ⅳ에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에 사용된 화합물들의 합성 경로는 상기에 기술된 것에 한정되지 않고 상이한 보호, 환원 및/또는 산화방법을 사용하여 변화시킬 수 있다.
더우이, 일반식(Ⅲ)의 신규 화합물은 P1, P2, P3, P4, P5, P6, P7, P8, Pa, Pb, Pc 및 Pd가 보호기이고, R'a가 저급알킬이며 Rb 및 Rc가 상기와 동일한 합성 도표 Ⅴ 내지 Ⅶ에 요약된 바와 같이, 다음 공정에 의하여 제조될 수 있다.
합성도표 Ⅴ와 관련하여, 적당한 보호기(에, 4-페닐벤조일)를 갖는 보호 코레이락톤(40)(상업적으로 구입가능)을 산화(예, 콜린즈 산화에 의하여) 시켜고 얻어진 알테히드(41)를 원하는 R2 및 R3기를 갖는(2-옥소알킬)포스폰산에 스테르와 반응시켜 화합물(42)을 얻는다. 옥소기를 환원하여(43)을 형성하고, 보호 반응에 의하여 이를 (44)로 전환시킨다. 11위치에 있는 아실기를 제거하여(45)를 생성하고, 여기에 다른 보호기(예, 테트라히드로피라밀)를 도입하여 (46)을 얻는다. 락톤고리를 알칼리로 개환하여 카르복실산을 형성하고, 이를 에스테르화하여(47)를 얻는다. 보호기(예, 테트라히드로피라닐)를 (47)로 도입하여 (48)를 얻는다. 환원제(예, 이소부틸알루미늄히드라이드)로 에스테르기를 알데히드기로 환원한 후, 얻어진 화합물을 염기성 축합제(예, 리튬 이소피로필 아미드)의 존재하에 α-쇄 도입제(f)와 반응시켜 (49)를 형성하고, α-쇄에 있는 이의 말단기를 탈보호하여 (50)을 형성한다. 얻어진 알콜을 산화(예, 콜린즈 산화에 의하여) 시킨다음 에스테르화하여 (51)을 얻고 5위치에 있는 기를 탈카르복실화하여 (52)를 얻는다. 보호기를 기의 성질에 따른 방법으로 제거하여 (53)을 형성하고, 이를 환원(예, 촉매적으로)하여 (54)를 형성하고, 이를 15위치에 산화(예, 콜린즈 산화에 의하여) 시켜 (55)를 얻는다. (55)를 탈보호하여 (56)을 형성하고, 이를, 11만을 보호한 후, 산화(예, 콜린즈 산화에 의하여)시켜 (57)을 얻는다. 이를 탈보호하여 원하는 (58)을 제공한다. 상기 공정에서, (53)에서 (54)로의 환원과정을 생략할 경우, 불포화화합물이 얻어진다. Ra가 수소인 화합물은 화합물 (58)을 가수분해하여 얻어질 수 있다. α-쇄도입제(f)는 합성도표 Ⅴ에서 보여준 공정에 의하여 제조된다. 따라서, E-카프로락톤(a)는 카르복시보호기 Pa를 형성할 수 있는 알콜로 개환되어 (b)로 되어진다. 히드록시기를 보호하여(c)를 얻고, 이를 탈카르복실화하여 (d)로 하며, 할로겐화하여 (e)로 한다음 할로 교환반응을 행하여 화합물(f)를 얻는다.
합성도표 Ⅵ와 관련한 다른 공정으로서, 보호 코레이락톤(40)을 합성도표 Ⅰ에서 (1)로부터 (7)로 전환시키는 방법과 유사한 반응 단계들로 화합물 (59)로 전환시킨다. 화합물(59)를 알칼리(예, 수산화나트륨 또는 칼륨)로 가수분해하여 유리산 (60)을 형성하고, 이를 에스테르화(예, 디아조메탄으로)하여 (61)를 얻는다. 위치(9)의 히드록시기를 보호하여 (62)를 얻은 후, 에스테르기를 환원(예, 리튬 알루미늄 수소화물에 의하여)하여 알콜(63)을 형성하고 새롭게 형성된 히드록시기를 산화(예, 스완산화에 의하여)하여 알데히드 (64)를 수득한다. 알데히드를 초음파 조사하에 아연분진 및 염화은의 존재하에 α-쇄 도입제(i)와 반응시켜 화합물 (65)를 생성시킨다. 이것을 탈보호하여 (66)을 형성하고 수소화하여(예, Pd/c 상에서) (67)을 얻으며, 이어서 2단계로 산화(예, 스완산화 및 존슨 산화)하여 (68)을 거쳐, (69)를 얻는다. 산 (69)을 탈보호하여 직접적으로 (71)로 하거나 에스테르 (70)을 거쳐 (72)로 하였다.
α-쇄도입제 (i)를 합성도표 Ⅷ에 보여준 공정에 따라 제조한다. 따라서, 아세틸렌알콜(g)을 보호시켜 (h)를 형성하고, 이를 디프로모디플루오로메탄과 반응시켜 (i)를 생성한다.
상응하는 다른 PG 화합물도 유사하게 제조될 수 있다.
상기 15-케톤-PG화합물은 뇌신진대사 활성 작용, 뇌기능 보호작용 및 뇌순환 증진작용을 갖기 때문에, 이들은 뇌기능을 증지시키기 위한 치료에 사용될 수 있다. 이러한 활성들은 표준 방법으로 예를 들면, 완전한 허혈 모델(뇌기능 보호작용에 대하여), 산소압 저하 부하 모델(뇌순환 증진 작용에 대하여) 등을 사용한 방법으로 측정될 수 있다.
본 발명에서 사용된 화합물들은 동물 및 인간을 위한 약으로서 사용될 수 있고 통상적으로 경구투여, 정맥주사(점적주입포함), 피하주사, 좌약등과 같은 방법에 의해 전신으로 또는 국부적으로 사용된다. 투약량은 특정한 동물 또는 환자, 연령, 체중, 치료되어야할 증상, 목적치료효과, 투약경로, 치료기간등에 따라 달라질수 있으나, 0.001∼500㎎/㎏의 투약량을 하루에 2∼4회 분할된 용량 또는 지속된 형태로 투약함으로써 만족스러운 효과를 얻을 수 있다.
경구 투약을 위한 본 발명의 고체 조성물로는 정체, 트로치, 부칼(buccals), 캡슐, 알약, 분말, 과립등이 있다. 일종 이상의 활성물질을 함유하는 고체 조성물은 최소한 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 락토오즈, 만니톨, 글루코오즈, 히드록시 프로필셀룰로오즈, 미세결정상 셀룰로오즈, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트와 혼합된다. 조성물은 불활성 희석제 이외의 첨가물, 예를 들면 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트), 붕해제(예, 셀룰로오즈칼슘 글루코네이트), 안정제(예, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린), 에테르화된 시클로덱스트린(예, 디메틸-α-, 디메틸-β-, 트리메틸-β-, 또는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린), 분지된 시클로덱스트린(예, 글루코실- 또는 말토실-시클로덱스트린), 포르밀 시클로덱스트린, 황-함유 시클로덱스트린, 미소프로톨 또는 포르포리피드를 함유할 수 있다. 이러한 시클로덱스트린은 착물 화합물을 형성함으로써 화합물의 안정성을 증가시킬 수 있다. 안정성은 포스포리피드로 리포좀을 형성함으로써 종종 증가될 수 있다. 정제 및 알약은 필요에 따라 장용 또는 위장용 막, 예를 들면, 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈프탈레이트등으로 피복될 수 있으며, 더 나아가 둘 이상의 층으로 피복될 수 있다. 덧붙여서, 조성물은 쉽게 흡수되는 물질 예를 들면, 젤라틴으로 만들어진 캡슐의 형태일 수 있다. 또한, 즉각적인 효과가 필요할 때에는, 조성물은 부칼의 형태일 수 있다. 이 목적으로는 염기로서 글리세린, 락토오즈가 사용될 수 있다.
경구 투여용의 액체 조성물로는 약학적으로 허용가능한 유제, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭시프(elixir)등이 있고, 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 정제수 또는 에틸알코올을 함유한다. 조성물은 부가제, 예를 들면, 습윤제, 현탁제, 감미료, 향미료, 향료 및 방부제를 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은 일종 이상의 활성성분을 함유할 수 있고 잘 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 분무제일 수 있다.
비-경구 투약을 위한 본 발명의 주사액은 세릴(serile)수성 또는 비수성용액, 현탁액 및 유제를 포함한다. 수용액 또는 현탁액의 희석제로는 예를 들면, 주사용, 증류수, 생리적 식염수 및 링게르액이 있다. 비수용액 및 현탁액용 희석제로는 예를 들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리부유와 같은 식물성기름, 에탄올과 같은 알코올류 및 폴리소르베이트가 있다. 조성물은 다른 부가제, 예를 들면, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제등을 함유할 수 있다. 이들은 멸균기와 복합하여 예를 들면, 세균-보류 여과지를 통해 멸균되거나, 기체 멸균법 또는 방사선 멸균법에 의해 멸균된다. 이들은 멸균된 고체 조성물을 생성하고 사용전에 주사용 멸균수 또는 멸균 용매에 용해시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 또다른 조성물은 직장 또는 질 좌약이다. 이는 본 발명에 따른 1종 이상의 활성 화합물을 체온에서 연화될 수 있는 좌약 기제와 혼합함으로써 제조될 수 있고 흡수를 증진시키기 위해 임의로 적당한 연화온도를 가진 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다.
본 발명의 보다 완전한 이해는 단지 설명할 목적으로 여기에 제공되고 본 발명의 범위를 제한하지 않는 하기의 제조에, 제제예 및 시험예를 참조함으로써 얻어질 수 있다.
[제조예 1]
16, 16-디플루오로-13, 14-디히드로-15-케토-PGE1메틸에스테르(39)의 제조
1-1) (1S, 5R, 6R, 7R)-6-히드록시메틸-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3. 3. 0]옥탄-3-온 (29)의 제조
시판되는 테트라히드로푸란에 용해된 코레이 락톤(THP-형, 37.9g)의 용액에 테트라히드로푸린에 용해된 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(1.0M, 300㎖)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다.
그리고나서 반응 혼합물을 감안하에 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 (29)를 수득한다.
수율 : 21,70g(82.8g)
1-2) (1S, 5R, 6R, 7R,)-6-{(E)-4, 4-디플루오로-5-옥소-2-옥테닐}-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비스클로[3. 3. 0]옥탄-3-온 (31)의 제조
메틸렌클로라이드에 용해된 옥살릴클로라이드의 용액(2.0M, 45.5㎖)을 아르곤 분위기하의 -78℃에서 메틸렌클로라이드로 희석한다. 이 용액에 디메틸술폭시드(12.9㎖)를 적가하고 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한다. 메틸렌클로라이드에 용해된 (1S, 5R, 6R, 7R)-6-히드록시메틸-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3. 3. 0]옥탄-3-온(29) (11.65g)의 용액을 적가하고 혼합물을 30분 동안 교반한다. 그리고나서 트리에틸아민 (56㎖)을 적가하고 1시간 동안 더 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하여 알데히드 (30)을 조생성물로서 수득한다.
메틸렌클로라이드에 용해된 탈륨에톡사이드 (3.26㎖)의 용액에 아르곤 분위기하에서 디메틸-3, 3-디플루오로-2-옥소헵틸포스페이트 (11.9g)을 가하고생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 용액을 0℃로 냉각한 후에 메틸렌클로라이드에 용해된 상기에서 수득한 알데히드(30)의 용액을 상기 용액에 적가하고 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 아세트산, 셀라이트 및 포화된 요오드화 칼륨 수용액으로 처리하고 여과한다. 여액을 통상적인 방법으로 처리하고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(31)을 수득한다.
수율 : 7.787g(44.3g)
1-3) (1S, 5R, 6R, 7R)-6-(4-4-디플루오로-5-옥소-옥틸)-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3. 3. 0]옥탄-3-온(32)의 제조
에틸아세테이트에 용해된 (1S, 5R, 6R, 7R)-6-{(E)-4, 4-디플루오로-5-옥소-2-옥테닐}-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3. 3. 0]옥탄-3-온 (31) (5.57g)의 용액에 5% Pd/C(촉매적 양)를 가하고 생성된 혼합물을 수소 분위기하의 실온에서 7시간 동안 진탕한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하여 농축시켜 표제 화합물 (32)를 조 생성물로서 수득한다.
수율 : 5.48g(97.8%)
1-4) (1S, 5R, 6R, 7R)-6-{4, 4-디플루오로-5(RS)-히드록시옥틸}-7-테트라히트로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3. 3. 0]옥탄-3-온 (33)의 제조
메탄올에 용해된 (1S, 5R, 6R, 7R)-6-(4, 4-디플루오로-5-옥소옥틸)-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3. 3. 0]옥탄-3-온 (32) (5.48g)의 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨 (0.800g)을 가하고 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 수득된 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(33)을 수득한다.
수율 : 5.46g(99.5%)
1-5) 16, 16-디플루오로-13, 14-디히드로-11-테트라히드로피라닐옥시-PGF2α메틸에스테르 (36)의 제조
톨루엔에 용해된 (1S, 5R, 6R, 7R)-6-{4, 4-디히드로-5(RS)-히드록시옥틸}-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3. 3. 0]옥탄-3-온 (33) (2.579g)을 아르곤 분위기하에서 -78℃로 냉각시킨다. 이 용액에 톨루엔에 용해된 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 용액(1.5M, 9.6㎖)을 적가하고 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 메탄올 및 포화된 로셀염(Rochelle salt)수용액으로 처리한다. 그리고나서 용액을 통상적인 방법으로 처리하여 락톨 (34)을 조 생성물로서 수득한다.
테트라히드로푸란에 용해된 4-카르복시부틸트리페닐포스핀 브로마이드(11.72g)의 현탁액에 아르곤 분위기하에서 테트라히드로푸란에 용해된 3차 부톡시화 칼륨의 용액 (1.0M, 52.8㎖)을 적가하고 생성된 혼합물을 20분 동안 교반한다. 용액을 0℃로 냉각하고 테느파히드로푸란에 용해된 락톨 (34)의 용액과 화합시킨다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시키고나서 통상적인 방법으로 처리하여 카르복실산 (35)을 조 생성물로서 수득한다.
아세토니트릴에 용해된 카르복실산 (35)의 용액에 아르곤 분위기하에서 1, 8-디아지비시클로 [5. 4. 0]운데스-7-엔(DBU) (4.0㎖) 및 요오드화메틸 (1.7㎖)을 가하고 생성된 용액을 60℃에서 30시간 동안 교반한다. 용액을 통상적인 방법으로 처리하고 생성물을 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 (36)을 수득한다.
수율 : 2.737g(84.5%)
1-6) 16, 16-디플루오로-13, 14-디히드로-15-케토-11-테트라히드로피라닐옥시-PGE2메틸에스테르 (37)의 제조
메틸렌틀로라이드에 용해된, 크롬산 무수물(16.18g) 및 피리딘(26.2㎖)으로부터 제조된 콜린즈(Collins) 시약의 용액에 메틸렌클로라이드에 용해된 16, 16-디플루오로-13, 14-디히드로-11-테트라히드로피라닐옥시-PGF2α메틸에스테르 (36) (2.646g)을 아르곤 분위기하의 -20℃에서 가한다. 생성된 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 및 -5℃에서 9시간동안 교반한다. 용액을 에테르 및 황산수소나트륨으로 처리하고 여과한다. 여액을 감압하에서 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 하여 표제 화합물 (37)을 수득한다.
수율 : 1.890g(64.4%)
1-7) 16, 16-디플루오로-13, 14-디히드로-15-케토-PGE2메틸에스테르 (38)의 제조
아세트산 : 물 : 테트라히드로푸란(3 : 1 : 1)의 혼합된 용매에 16, 16-디플루오로-13, 14-디히드로-15-케토-11-테트라히드로피라닐옥시-PGE2메틸에스테르 (37) (2.809g)를 용해시키고 생성된 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피하여 표제 화합물 (38)을 수득한다.
수율 : 1.755g(75.5%)
1-8) 16, 16-디플루오로-13, 14-디히드로-15-케토-PGE1메틸에스테르 (39)의 제조
에틸아세테이트에 용해된 16, 16-디플루오로-13, 14-디히드로-15-케토-PGE2메틸에스테르 (38) (1.755g)의 용액에 Pd/C(촉매적 양)을 가하고 혼합물을 수소분위기하의 실온에서 6시간 동안 진탕한다. 반응 혼합물을 여과한다. 여액을 농축시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 (39)을 수득한다.
수율 : 1.655g(93.8%)
1H-NMR(CDCl3)δ : 0.87(3H, t, J=7㎐), 1.15∼2.05(23H, m), 2.11∼2.30(3H, m), 2.50(1H, dd, J=7.5 17㎐), 3.10∼3.20(1H, bR), 3.71(3H, S), 4.05∼4.20(1H, m).
MS(DI-EI)m/z 404(M+), 355(M+-H2O-CH3O), 297(M+-C5H9F2)
[제조예 2]
16, 16-디플로오로-13, 14-디히드로-15-케토-PGE1(39')의 제조
2-1) (15RS)-16, 16-디플루오로-13, 14-디히드로-11-O-테트라히드로피라닐-PGF2α벤질에스테르 (36)의 제조
디클로로메탄 (300㎖)에 용해된 16, 16-디플루오로-13, 14-디히드로-11-O-테트라히드로피라닐-PGF2α(35) (2.33g)의 용액에 DBU(2.1㎖) 미치 벤질브로마이드(2.2㎖)를 가하고, 생성되는 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응혼합물을 통상의 방법으로 처리하고, 조 생성물을 실리카-겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 표제 화합물 (36)을 수득한다.
수율 : 2.522g(96.1%)
2-2) 16, 16-디플루오로-13, 14-디히드로-15-케토-11-O-테트라히드로피라닐-PGE2벤질에스테르 (37)의 제조
디클로로메탄(300㎖) 중의 무수크롬산(13.5g) 및 피리딘(21.8㎖)을 사용하여 콜린스 시약을 제조하고, 여기에 셀라이트 (40g) 및 (15RS)-16, 16-디플루오로-13, 14-디히드로-11-O-테트라히드로피라닐-PGF2α벤질에스테르 (36) (2.550g)을 가한다. 반응 혼합물을 통상의 방법으로 처리하고, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그리피시켜 정제하여 표제 화합물 (37)을 수득한다.
수율 : 1.991g(78.6%)
2-3) 16, 16-디플루오로-13, 14-디히드로-15-케토-PGE2벤질에스테르 (38)의 제조
아세트산 : THF : 물 (3 : 1 : 1, 50㎖)의 혼합용매중에 16, 16-디플루오로-13, 14-디히드로-15-케토-11-O-테트라히드로피라닐-PGE2벤질에스테르 (37) (1.550g)을 용해시키고, 용액을 50℃에서 4시간동안 유지시킨다. 반응 혼합물을 통상의 방법으로 처리하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 표제 화합물 (38)을 수득한다.
수율 : 1.225g(92.9%)
2-4) 16, 16-디플루오로-13, 14-디히드로-15-케토-PGE1(39') 제조
에틸아세테이트 (30㎖)에 용해된 16, 16-디플루오로-13, 14-디히드로-15-케토 PGE1벤질에스테르 (38) (0.844g)의 용액에 5% Pd/C를 가하고, 이 혼합물을 수소 분위기하에서 진탕시킨다. 반응 혼합물을 통상의 방법으로 처리하고, 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 표제 화합물 (39')을 수득한다.
수율 : 0.404g
1H-NMR(CDCl3)δ : 0.94(t, 3H, J=7.5㎐), 1.20∼2.70(m, 26H), 4.19(m, 1H), 4.80(bR, 2H).
MS (DI-EI)m/z 390(M+), 372(M+-H2O), 354(M+-2H2O)
[제조예 3]
5(RS)-플루오로-13, 14-디히드로-6, 15-디케토-PGE1, 메틸에스테르 [IUPAC 명명 : 5(RS)-플루오로-7-{(1R, 2S, 3S)-3-히드록시-2-(3-옥소옥틸-5-옥소시클로펜틸}-6-옥소헵타노에이트]의 제조.
3-1) (1S, 5R, 6R, 7S)-6-[(E)-3-옥소-1-옥테닐]-7-(4-페닐)벤조일옥시-2-옥사비시클로 [3. 3. 0]옥탄-3-온 (42)의 제조.
시판중인 디클로로메탄에 용해된 (-)-코레이 락톤 (40) (10.0g)을 콜린스(Collins) 산화시켜 알데히드 (41)을 수득하고, 이를 디메틸 (2-옥소헵틸)포스포네이트 (6.21g)로부터 제조된 음이온과 반응시킨다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 수득한 조생성물을 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 (42)을 수득한다.
수율 : 7.45g(60%)
3-2) (1S, 5R, 6R, 7R)-6-[(E)-3(RS)-히드록시-1-옥테닐]-7-(4-페닐)벤조일옥시-2-옥사비시클로 [3. 3. 0]옥탄-3-온 (43)의 제조.
메탄올에 용해된 (1S, 5R, 6R, 7R)-6-[(E)-3-옥소-1-옥테닐]-7-(4-페닐)벤조일옥시-2-옥사비시클로 [3. 3. 0]옥탄-3-온 (42) (7.45g)의 용액에 -20℃에서 세륨클로라이드 (Ⅲ) 헵타하이드레이트 (6.48g)와 수소화붕소나트륨 (0.69g)을 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 수득한 조생성물을 컬럼 크로마토그래피하여 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 (43)을 수득한다.
수율 : 7.64g(이론양)
3-3) (1S, 5R, 6R, 7R)-6-[(E)-3(RS)-t-부틸-디메틸실리옥시-1-옥테닐]-7-(4-페닐)벤조일옥시-2-옥사비시클로 [3. 3. 0]옥탄-3-온 (44)의 제조.
디메틸로픔아미드에 용해된 (1S, 5R, 6R, 7R)-6-[(E)-3(RS)-히드록시-1-옥테닐]-7-(4-페닐)벤조일옥시-2-옥사비시클로 [3. 3. 0]옥탄-3-온 (43) (7.65g)의 용액에 이미다졸 (2.27g)과 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (3.78g)를 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 (44)를 수득한다.
수율 : 7.49g(80%)
3-4) (1S, 5R, 6R, 7R)-6-[(E)-3(RS)-t-부틸-디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-7-히드록시-2-옥사비시클로 [3. 3. 0]옥탄-3-온 (45)의 제조.
(1S, 5R, 6R, 7R)-6-[(E)-3(RS)-t-부틸디메틸실리옥시-1-옥테닐]-7-(4-페닐)벤조일옥시-2-옥사비시클로[3. 3. 0]-3-온 (44) (7.49g), 탄산칼륨(1.10g) 및 메탄올의 혼합물을 실론에서 16시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 수득한 생성물을 실리카겔 크로마토그래피하여 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 (45)을 수득한다.
수율 : 4.49g(92%)
3-5) (1S, 5R, 6R, 7R)-6-[(E)-3(RS)-t-부틸-디메틸실리옥시-1-옥테닐]-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3. 3. 0]옥탄-3-온 (46)의 제조.
메틸 클로라이드에 용해된 (1S, 5R, 6R, 7S)-6-[(E)-3(RS)-t-부틸-디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-7-히드록시-2-옥사비시클로 [3. 3. 0]옥탄-3-온 (45) (4.69g)의 용액에 디히드로피란 (5.17g)과 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (0.77g)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 수득한 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피 부분 입체 이성질체로서 표제 화합물 (46)을 수득한다.
수율 : 5.37g(94%)
3-6) 메틸 2-{(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[(E)-3-(RS)-t-부틸디메틸실리옥시-1-옥테닐]-5-히드록시-테트라히드로피라닐옥시-시클로펜틸}아세테이트 (47)의 제조.
메탄올과 물 (4 : 1)의 혼합용매에 용해된 (1S, 5R, 6R, 7R)-6-[(E)-3-(RS)-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3. 3. 0]옥탄-3-온 (46) (1.85g)의 용액에 수산화리튬 (0.33g)을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 중화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 그후, 유기층을 분리하고, 여기에 디아조메타의 에테르 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 수득한 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로카토그래피하여 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 (47)을 수득한다.
수율 : 1.82g(92%)
3-7) 메틸 2-{(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[(E)-3(RS)-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-3, 5-비스-테트라히드로피라닐-옥시-시클로펜틸}아세테이트 (48)의 제조.
메틸렌 클로라이드에 용해된 메틸 2-{(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[(E)-3(RS)-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-5-히드록시테트라히드로피라닐옥시-시클로펜틸}아세테이트(47) (4.45g),의 용액에 디히드로피란(3.75g)과 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트 (0.56g)를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 부분 입체 이성질체로서 표제 화합물 (48)을 수득한다.
수율 : 4.24g(74%)
3-8) 메틸 6-벤조일옥시-2(RS)-{2(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[(E)-3(RS)-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-3, 5-비스-테트라히드로피라닐옥시-시클로펜틸]-1(RS)-히드록시에틸}-2(SR)-플루오로헥산아세테이트(49)의 제조.
메틸 2-{(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[(E)-3(RS)-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-1-옥테닐]-3, 5-비스-테트라히드로피라닐옥시-시클로펜틸}아세테이트(48)(0.5g)의 톨루엔 용액에 -78℃에서 DIBAL-H의 톨루엔 용액(1.5M, 1.43㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하여 조생성물로서 알데히드를 수득한다.
통상적인 방법으로 제조된 테트라히드로푸란에 용해된 LDA의 용액 (0.94 밀리몰)을 -78℃로 냉각하고 여기에 메틸 6-벤조일옥시-2(RS)-플루오로헥사노에이트(f) (0.23g)을 가한다. 생성된 혼합물을 10분간 교반하고 여기에 테트라히드로푸란에 용해된 조생성물 알데히드의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온까지 가열하고 동일 온도에서 1시간 동안 교반한다. 통상적인 방법으로 수득된 조생성물의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 부분입체 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 (49)를 수득한다.
수율 : 0.51g(74%)
3-9) 메틸 2(RS)-{2[(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[(E)-3(RS)-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-3, 5-비스-테트라히드로피라닐옥시-시클로펜틸]-1(RS)-히드록시에틸}-2(SR)-플루오로-6-히드록시헥사노에이트 (50)의 제조.
메탄올에 용해된 메틸 6-벤조일옥시-2(RS)-{2(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[(E)-3(RS)-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-3, 5-비스-테트라히드로피라닐옥시-1-시클로펜틸]-1(RS)-히드록시에틸-2(SR)-플루오로헥산아세테이트 (49) (2.48g)의 용액에 메탄올에 용해된 탄산칼륨 (2.47g)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 통상적인 방법으로 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로카토그래피하여 표제 화합물 (50)을 수득한다.
수율 : 1.50g(69%)
3-10) 7-{(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[(E)-3(RS)-t-부틸-디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-3,5-비스-테트라히드로피라닐옥시시클로헨틸]-5(RS)-메톡시카르보닐-5(SR)-플루오로-6-옥소헵타노에이트 (51)의 제조.
메틸 2(RS)-{2[(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[(E)-3(RS)-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-3,5-비스-테트라히드로피라닐 옥시시클로펜틸]-1(RS)-히드록시에틸}-2(SR)-플루오로-6-히드록시헥사노에이트 (50) (1.23g) 를 아르곤 분위기하의 -50℃에서 4.5시간 동안 콜린스 산화시킨다. 통상적인 방법으로 수득한 조생성물을 에테르에 용해시키고, 여기에 에테르 용해된 디아조멘탄의 용액에 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 부분 입체 이성질체 혼합물의 형태로서 표제 화합물 (51)을 수득한다. 미반응의 출발물질 (50)을 회수한다 (0.41g, 회수율 : 33%).
수율 : 0.60g(47%)
3-11) 메틸 7-{(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[(E)-3(RS)-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-3, 5-비스-테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸}-5(RS)-플루오로-6-옥소-헵타노에이트 (52)의 제조
메틸 7-{(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[(E)-3(RS)-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-3, 5-비스-테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸}-5(RS)-메톡시카르보닐-5(SR)-플루오로-6-옥소헵타노에이트 (51) (0.80g)를 디메틸술폭시드, 염화나트륨 및 물의 혼합물 (50 : 2.8 : 1)에 용해시키고 생성된 혼합물을 아르곤 분위기하의 135∼140℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 통상적인 방법으로 처리하여 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 (52)을 수득한다.
수율 : 0.55g(75%)
3-12) 메틸 5(RS)-플루오로-7-{(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[(E)-3(RS)-t-히드록시-1-옥테닐]-3, 5-비스-테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸}-6-옥소헵타노에이트 (53)의 제조
테트라히드로푸란에 용해된 메틸 7-{(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[(E)-3(RS)-t-부틸디메틸실릴옥시-1-옥테닐]-3, 5-비스-테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸}-5(RS)-플루오로-6-옥소-헵타노에이트 (52) (0.52g)의 용액에 테트라히드로푸란에 용해된 테트라-n-부틸 암모늄 플루오라이드의 용액(1M, 23㎖)을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반한다. 통상적인 방법으로 처리하여 수득한 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 (53)을 수득한다.
수율 : 0.34g(67%)
3-13) 메틸 5(RS)-플루오로-7-{(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[3(RS)-히드록시-1-옥틸]-3, 5-비스테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸}-6-옥소헵타노에이트 (54)의 제조.
에틸아세테이트에 용해된 메틸 5(RS)-플루오로-7-{(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[(E)-3(RS)-t-히드록시-1-옥테닐]-3, 5-비스-테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸}-6-옥소헵타노에이트 (53)의 용액에 5%의 Pd/C(0.06g)를 가하고, 생성된 혼합물을 수소 분위기하의 실온에서 16시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 수득된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 (54)을 수득한다.
수율 : 0.30g(88%)
3-14) 메틸 5(RS)-플루오로-7-{(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[3-옥소-옥틸]-3, 5-비스테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸}-6-옥소헵타노에이트 (55)의 제조.
아세톤에 용해된 메틸 5(RS)-플루오로-6-옥소-7-{(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[3(RS)-히드록시-1-옥틸]-3, 5-비스테트라히드로피라닐옥시시클로펜틸}-6-옥소-헵타노에이트 (54) (0.30g)의 용액에 존스 시약 (2.6M, 0.6㎖)을 가하고 생성된 혼합물을 -30℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 수득한 조생성물을 살리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 표제 화합물 (55)을 수득한다.
수율 : 0.24g(80%)
3-15) 메틸 5(RS)-플루오로-7-{(1R, 2R, 3R)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-5-옥소-2-(3-옥소-옥틸)-시클로펜틸]-6-옥소헵타노네이트(57)의 제조.
메틸 5(RS)-플루오로-6-옥소-7-{(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[3-옥소-옥틸]-3, 5-비스테트라-히드로피라닐옥시시클로펜틸}-6-옥소헵타노에이트 (55) (0.24g)를 아세트산, 테트라히드로푸란 및 물의 혼합 용매 (3 : 1 : 1)에 용해시키고 생성된 혼합물을 45℃에서 4.5시간 동안 교반한다. 통상적인 방법으로 처리하여 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 디올 생성물 (56) (0.15g)을 수득한다.
디메틸포름아미드에 용해된 디올 생성물 (56) (0.15g)의 용액에 이미다졸 (0.35g)과 t-부틸 디메틸실릴클로라이드 (0.38g)를 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 통상적인 방법으로 처리하여 수득한 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피하여 모노실릴 생성물 (0.135g)을 수득한다.
모노실릴 생성물 (0.135g)을 실온에서 15분 동안 메틸렌 클로라이드 내에서 콜린스 산화시킨다. 통상적인 방법으로 처리하여 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 (57)을 수득한다.
수율 : 0.10g(49%, 화합물 (55)로부터 출발)
3-16) 5(RS)-플루오로-13, 14-디히드로-6, 15-디케토-PGE1메틸 에스테르 (58)의 제조.
디클로로메탄에 용해된 메틸 5(RS)-플루오로-7-{(1R, 2R, 3R)-3-t-부틸디메틸실릴옥시-5-옥소-2-(3-옥소-옥틸)-시클로펜틸]-6-옥소헵타노에이트(57) (0.05g)의 용액에 플루오르화수소-피리딘의 용액 (70 : 30, 0.40㎖)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반한다. 통상적인 방법으로 처리하여 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 (58)을 수득한다.
수율 : 0.38g(98%)
1H-NMR(CDCl3)δ : 0.87(3H, t, J=6.8㎐), 1.16∼2.05(16H, m), 2.23∼3.15(11H, m), 3.66(3H, s), 3.98∼4.12(1H, m), 4.62∼4.70(0.5H, m), 4.85∼4.95(0.5H, m).
출발물질의 제조 : 메틸-6-벤조일옥시-2(RS)-플루오로-헥사노에이트(f)
1) 벤질 6-히드록시헥사노에이트 (b)의 제조
ε-카프로락톤(a) (40g), 벤질알콜 및 p-톨루엔 술폰산일수화물 (0.7g)의 혼합물을 100℃에서 16시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 감압하(1mmHg, 140∼154℃)에서 증류하여 표제 화합물(b)를 수득한다.
수율 : 27.37g(35%)
2) 벤질 6-벤조일 옥시헥사노에이트 (c)의 제조
메틸렌클로라이드에 용해된 벤질 6-히드록시헥사노에이트 (b) (27.37g)의 용액에 4-디메틸아미노피리딘 (19.5g)과 벤조일클로라이드 (19.53g)를 가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 감압하 (1mmHg, 190∼215℃)에서 증류하여 표제 화합물(c)를 수득한다.
수율 : 38.09g(95%)
3) 6-벤조일옥시-헥사노산 (d)의 제조
에틸 아세테이트에 용해된 벤질 6-벤조일옥시-헥사노에이트 (c) (38.09g)의 용액에 5% 용액에 5% Pd/C(3g)를 가하고 생성된 혼합물을 수소 분위기하에서 24시간 동안 교반한다. 통상적인 방법으로 처리하여 수득한 조생성물을 감압하 (1mmHg, 182∼192℃)에서 증류하여 표제 화합물 (d)를 수득한다.
수율 : 4.92g(90%)
4) 메틸 6-벤조일옥시-2(RS)-브로모헥사노에이트 (e)의 제조
티오닐 크로라이드 (22㎖)를 6-벤조일옥시헥사노산 (d) (14.92g)에 적가하고, 생성된 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 사염화탄소(50㎖), N-브로모숙신이미드(22.5g) 및 48% 브롬화수소산(5 방울)을 가하고, 생성된 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 냉각시키고 여과하여 고체 생성물을 제거한다. 여액을 감압하게 농축한다. 수득한 잔류물에 메탄올에 용해시키고 생성된 혼합물을 실온에서 교반한다. 통상적인 방법으로 처리하여 수득한 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 (e)을 수득한다.
수율 : 14.02g(67%)
5) 메틸 6-벤조일옥시-2(RS)-플루오로헥사노에이트 (f)의 제조
메틸 6-벤조일옥시-2(RS)-브로모헥사노에이트 (e) (14.02g), 플루오르화칼륨 (12.59g) 및 아세트아미드(12.3g)의 혼합물을 105℃에서 6시간 동안 교반한다. 통상적인 방법으로 처리하여 수득한 조생성물 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물(f)와 메틸 6-벤조일옥시헥사노에이트(g) (3.11g, 수율 : 29%)를 수득한다.
수율 : 5.28g(46%)
1H-NMR(CDCl3)δ : 1.55∼2.18(6H, m), 3.79(3H, s), 4.33(2H, t, J=7㎐), 4.77∼4.86(0.5H, m), 5.05∼5.12(0.5H, m), 7.40∼7.62(3H, m), 8.00∼8.10(2H, m).
[제조예 4]
5, 5-디플루오로-13, 14-디히드로-6, 15-디케토-PGE1메틸에스테르 (72)의 제조.
4-1) (1S, 5R, 6R, 7R)-6-[(E)-3-옥소-1-옥테닐]-7-(4-페닐벤조일옥시)-2-옥사비시클로[3. 3. 0]옥탄-3-온 (42)의 제조
디클로로메탄(160㎖)에 용해된 코레이-락톤(40) (10.0g)을 DMSO(79.2g), 디시클로헥실카르보디이미드(24.0g), 피리딘(2.3㎖) 및 트로플루오로아세트산(1.1㎖)을 사용하여 모파트(Moffatt)산화시켜 코레이-락톤 알데히드(2a)를 수득한다. 별도로, 디클로로메탄에 용해된 수소화나트륨(60%, 0.13g)과 디메틸-(2-옥세헵틸)포스페이트(6.31g)으로부터 디메틸(2-옥소헵틸)포스페이트 음이온을 제조하고, 여기에 미리 수득한 알데히드(160㎖)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 11.5시간 동안 교반한다. 통상적인 방법으로 처리하여 수득한 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물(42)를 수득한다.
수율 : 10.8g(85.3%)
4-2) (1S, 5R, 6R, 7R)-6-(3-옥소-1-옥테닐)-7-(4-페닐벤조일옥시)-2-옥사비시클로[3. 3. 0]옥탄-3-온 (4a)의 제조.
(1S, 5R, 6R, 7R)-6-[(E)-3-옥소-1-옥테닐]-7-(4-페닐벤조일옥시)-2-옥사비시클로[3. 3. 0]옥탄-3-온 (42) (10.8g) 및 에틸 아세테이트(150㎖)에 용해된 5%Pd/C(1.02g)의 혼합물을 수소 분위기하에서 3시간 동안 교반한다.
반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하여 표제 화합물(4a)를 수득한다.
수율 : 8.20g
4-3) (1S, 5R, 6R, 7R)-6-(3, 3-에틸렌-디옥시옥틸)-7-(4-페닐벤조일옥시)-2-옥사비시클로[3. 3. 0]옥탄-3-온 (5a)의 제조.
톨루엔(100㎖)에 용해된 (1S, 5R, 6R, 7R)-6-(3-옥소-1-옥테닐)-7-(4-페닐벤조일옥시)-2-옥사비시클로[3. 3. 0]옥탄-3-온 (4a) (8.20g)의 용액에 에틸렌글로콜(23.0g)과 p-톨루엔 술폰사(0.41g)을 가하고, 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 반응에서 생긴물은 공비 증류로 제거한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(5a)를 수득한다.
수율 : 8.23g(91.3%)
4-4) (1S, 5R, 6R, 7R)-6-(3, 3-에틸렌디옥시옥틸)-7-히드록시-2-옥사비시클로[3. 3. 0]옥탄-3-온 (6a)의 제조.
메탄올(200㎖)에 용해된 (1S, 5R, 6R, 7R)-6-(3, 3-에틸렌디옥시옥틸)-7-(4-페닐벤조일옥시)-2-옥사비시클로[3. 3. 0]옥탄-3-온 (5a) (8.20g)의 용액에 탄산칼륨(1.15g)을 가하고 생성된 혼합물을 하룻밤 교반하고, 여기에 아세트산(1㎖)를 가한다. 통상적인 방법으로 처리하여 수득한 조생성물을 실리카겔 클럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(6a)를 수득한다.
수율 : 4.70g(90.0%)
4-5) (1S, 5R, 6R, 7R)-6-(3, 3-에틸렌디옥시옥틸)-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3. 3. 0]옥탄-3-온 (59)의 제조
디클로메탄(200㎖)에 용해된 (1S, 5R, 6R, 7R)-6-(3, 3-에틸렌디옥시옥틸)-7-히드록시-2-옥사비시클로[3. 3. 0]옥탄-3-온 (6a) (4.70g)의 용액을 얼음으로 냉각시키고 여기에 디히드로피란Z(2.41g)과 p-톨루엔술폰산(0.23g)을 가하고 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 교반한다. 통상적인 방법으로 처리하여 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(59)를 수득한다.
수율 : 5.54g(93%)
4-6) 메틸 2-(1S, 2R, 3R, 5S)-2-(3, 3-에틸렌디옥시옥틸)-3-(테트라히드로피라닐옥시)-5-히드록시시클로펜틸]아세테이트 (61)의 제조.
(1S, 5R, 6R, 7R)-6-(3, 3-에틸렌디옥시옥틸)-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3. 3. 0]옥탄-3-온 (59) (5.54g)을 메탄올(61㎖)에 용해시키고, 여기에 5% 수산화칼륨 수용액(37㎖)을 가한다. 생성된 혼합물을 50℃에서 30분간 동안 교반한다. 얼음에서 냉각하면서, 반응 혼합물을 0.5N 염산수용액으로 중성화하고 통상적인 방법으로 처리하여 수득한 산(60)을 디아조메탄으로 처리하여 표제 화합물(61)을 수득한다.
수율 : 5.74g
4-7) 메틸 2-[(1S, 2R, 3R, 5S)-2-(3,3- 에틸렌디옥시옥틸)-3-(테트라히드로피라닐옥시)-5-(t-부틸실릴옥시시클로펜틸)아세테이트 (62)의 제조
DMF(80㎖)에 용해된 메틸 2-(1S, 2R, 3R, 5S)-2-(3, 3-에틸렌디옥시옥틸)-3-(테트라히드로피라닐옥시)-5-히드록시시클로펜틸]아세테이트 (61)의 용액에 t-부틸디메틸실릴클로라이드(2.11g)와 이미다졸(0.95g)을 가하고, 생성된 혼합물을 교반한다. 통상적인 방법으로 처리하여 수득한 조생성물 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 (62)를 수득한다.
수율 : 5.41(71.2g)
4-8) 2-[(1S, 2R, 3R, 5S)-2-(3, 3-에틸렌디옥시옥틸)-3-(테트라히드로피라닐옥시)-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)시클로펜틸]에탄올 (63)의 제조.
메틸 2-[(1S, 5R, 6R, 7R)-2-(3, 3-에틸렌디옥시옥틸)-3-(테트라히드로피라닐옥시)-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)시클로펜틸]아세테이트 (62)를 에테르에 용해된 수소화알루미늄리튬(150㎖)으로 환원시킨다. 통상적인 방법으로 처리하여 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물 (63)을 수득한다.
수율 : 4.81g(93.8%)
4-9) 2-[(1S, 5R, 6R, 7R)-2-(3, 3-에틸렌디옥시옥틸)-3-(테트라히드로피라닐옥시)-5-(t-부틸디메틸실릴옥시)시클로펜틸]아세트알데히드 (64)의 제조.
디클로로메탄(50㎖)에 용해된 2-[(1S, 5R, 7R)-2-(3, 3-에틸렌디옥시옥틸)-3-(테트라히드로피라닐옥시)-5-(t-부틸실릴옥시)시클로펜틸]에탄올 (63)의 용액을 옥살릴 클로라이드(1.78g), DMSO(2.19g) 및 트리에틸아민(4.37g)을 사용하여 스완(Swan)산화시켜 표제 화합물(64)을 수득한다.
수율 : 4.60g(96.0%)
4-10) 1-[(1R, 2R, 4S, 5R)-2-테트라히드로피라닐옥시-4-t-부틸실릴옥시-5-{2(RS)-히드록시-3, 3-디플루오로-7-t-부틸디메틸실릴옥시-4-헵티닐}시클로펜틸]-3, 3-에틸렌디옥시-옥탄(65)의 제조.
THF(25㎖)에 용해된 2-[(1S, 2R, 3R, 5S)-2-(3, 3-에틸렌디옥시옥틸)-3-(테트라히드로피라닐옥시)-5-(t-부틸실릴옥시)시클로펜틸]아세트알데히드(64) 1.00g)의 용액에 활성화 아연분말(2.54g)을 가하고, 얼음으로 냉각하면서, 생성된 혼합물에 THF(5㎖)에 용해된 1-브로모-1, 1-디플루오로-5-(t-부틸-디메틸실릴옥시)-2-펜틸(i) (0.92g)을 적가한다. 생성된 용액에 염화수은(0.11g)을 가하고 생성된 혼합물 초음파 조사하에 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 수득한 조생성물 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(65)를 수득한다.
수율 : 1.40g(95.9%)
4-11) 1-[(1R, 2R, 4S, 5R)-2-테트라히드로피라닐옥시-4-히드록시-5-{2(RS), 7-디히드록시-3, 3-디플루오로-4-헵틸}시클로펜틸]-3, 3-디에틸렌디옥시-옥탄(67)의 제조.
THF(15㎖)에 용해된 1-[(1R, 2R, 4S, 5R)-2-테트라히드로피라닐옥시-4-t-부틸실릴옥시-5-{2(RS)-히드록시-3, 3-디플루오로-7-t-부틸디메틸실릴옥시-4-헵티닐}시클로펜틸]-3, 3-에틸렌디옥시-옥탄(65) (0.96g)의 용액을 얼음으로 냉각시키고 여기에 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(1M, 0.57㎖)를 가하고, 생성된 혼합물을 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 수득한 조생성물을 실리카겔 크로마토그래피하여 트리올(66) (0.492g)을 수득한다.
트리올 (66)을 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해된 5%Pb/C(0.06g)상에서 촉매적 수소 첨가시킨다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 수득한 조생성물질을 실리카겔 크로마토그래피하여 표제 화합물 (67)을 수득한다.
수율 : 0.487g(98.6%)
4-12) 5, 5-디플루오로-6-케톤-11-피라닐옥시-15, 15-에틸렌디옥시-13, 14-디히드로-PGE1메틸 에스테르 (70)의 제조.
디클로로메탄(18㎖)에 용해된 1-[(1R, 2R, 4S, 5R)-2-테트라히드로피라닐옥시-4-히드록시-5-{2(RS), 7-디히드록시-3, 3-디플루오로-4-헵티닐}시클로펜틸]-3, 3-에틸렌디옥시옥탄(67) (0.487g)의 용액을 옥살릴 클로라이드(1.17g), DMSO(1.51g) 및 트리에틸아민(3.1g)을 사용하여 스완 산화시켜 디케토알데히드(68) (0.321g, 수율 : 67.3%)을 수득한다.
수득한 디케토 알데히드(68) (0.212g)을 -50℃~-40℃에서 존스 시약(2.67M, 153.6μ)을 사용하여 존스 산화시켜 카르복실산(69)을 수득하고, 이를 디아조메탄과 반응시켜 메틸에스테르를 수득한다. 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(70)을 수득한다.
수율 : 0.152g(67.8%)
4-13) 5, 5-디플루오로-13, 14-디케토-PGE1메틸에스테르(72)의 제조.
아세트산/THF/물(2/2/1)의 혼합 용매(6㎖)에 용해된 5, 5-디플루오로-6-케톤-11-피라닐옥시-13,14-디히드로-15, 15-에틸렌디옥시-PGE1메틸에스테르 (70)의 용액을 2.5시간 동안 45∼50℃를 유지시킨다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(72)를 수득한다.
수율 : 0.101g(87.0%)
* 13, 14-디히드로-6, 15-디케토-5, 5-디플루오로-PGE1메틸 에스테르
1H-NMR(CDCl3) 0.88(t, 3H, J=6.6㎐), 1.10∼1.40(m, 4H), 1.45∼2.20(m, 10H), 2.20∼3.15(m, 1H), 3.67(s, 3H), 4.00∼4.18(m, 1H) MS(DI/EI) m/z 418(M+), 400(M+-H2O), 360(M+-HF-H2O), 99(C6H11CO+)
출발물질 : 5-(t-부틸디메틸실록시)-1-브로모-1, 1-디플루오로-3-펜티(i)의 제조.
1) 5-(t-부틸디메틸실록시)-3-펜틴(h)의 제조.
DMF(80㎖)에 용해된 3-부틴-1-올(g)(10.0g)의 용액에 t-부틸디메틸실릴클로라이드(21.5g)와 이미다졸(10.6g)을 가하고, 생성된 혼합물을 35℃에서 7시간 유지시킨다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 수득한 조생성물을 증류하여 표제 화합물(h)를 수득한다.
수율 : 17.4g(66%)
2) 5-(t-부틸-디메틸실록시-1-브로모-1, 1-디플루오로-3-펜티)(i)의 제조.
THF(100㎖)에 용해된 5-(t-부틸디메틸실록시)-3-펜틴(h) (8.00g)의 용액을 -20℃로 냉각시키고 여기에 n-부틸리튬(1.6M, 27.1㎖)을 적가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 정지시키고 THF에 용해된 디브로모티플부오로메탄의 용액(5㎖)을 가하고, 그 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 수득한 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 표제 화합물(i)를 수득한다.
수율 : 3.67g(27%)
[제제예 1]
(주사용 분말) (중량부)
13, 14-디히드로-15-케토-
16, 16-디플루오로-PGE21
만니톨 5
증류수 0.4
상기 성분을 혼합하고, 교반하고, 멸균하고, 여과하고, 냉동, 건조시켜 주사용 분말을 수득한다.
[제제예 2]
(주사용 분말) (중량부)
13, 14-디히드로-15-케토-
16, 16-디플로오로-PGE10.2
비이온성 계면활성제 2
증류수 98
상기 성분을 혼합하고 멸균하여 주사용 용액을 수득한다.
[제제예 3]
만니톨(10㎖)에 용해된 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-20-메틸-PGE2(50㎖)을 만니톨(18.5g)과 혼합한다. 혼합물을 체로치고(구멍의 크기 : 30㎜) 30℃에서 90분간 건조시키고 다시 체로친다. 이렇게 수득된 분말을 세립 실리카겔(Aerosil, 200g)과 혼합하고 3호 경질 젤라틴 캡슐(100)에 채워 캡슐당 0.5㎎의 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-20-메틸-PGE2를 함유하는 장용 캡슐을 수득한다.
[제제예 4]
(경구투여용 분말) (중량부)
13, 14-디히드로-6, 15-케토
-16, 16-디플루오로-PGE15
메틸에스테르
경(light)무수 규산 5
아비셀 20
락토오즈 70
상기 성분을 혼합하고 경구 투약용 분말을 수득한다.
[제제예 5]
(연질젤라틴 캡슐) (중량부)
13, 14-디히드로-6, 15-
디케토-5, 5-디플루오로-PGE11
메틸에스테르
경무수규산 899
파나 세이트 20
상기 성분을 혼합하고 연질 젤라틴 캡슐에 채운다.
상기 조성예들에서, 활성 성분을 본 발명에 사용된 화합물내의 다른 어떠한 화합물로 대치될 수 있다.
[생화학적 시험]
[시험예 1]
시험 동물로서, 10∼12/군 수컷 Slc-ddY 생쥐(5주생, 27∼30g)를 사용한다.
피하 또는 정맥 투여용으로서, 수득한 용액을 체중 1㎏당 10㎖ 투여할 수 있도록 시험 화합물을 링커 용액에 용해시킨다.
쥐들을 체중에 따라 고른 평균 중량을 가진 군으로 나누며, 각 군은 12마리로 구성되어 있다.
(a) 투여한 30분후 길로틴으로 쥐의 목을 베고 두부를 스테인레스 스틸 배트에 놓는다. 목을 벤후 나타나는 헐떡거림, 즉 입을 개폐하면서 숨쉬는 동작의 지속 시간을 스톱위치로 측정한다.
(b) 쥐에게 4㎎/㎏ KCN을 정맥 투여하고 인덱스로서 심장고동을 근거로 하여 생종기간을 측정하였다.
그 결과를 하기의 표에 나타내었다.
(a) 헐떡거림의 지속 시간
화합물 1 : 13, 14-디히드로-15-케토-16R, S-플루오로-PGE2
화합물 2 : 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-PGE2
또 다른 실시예에서는, 시험 화합물로서 13, 14-디히드로-15-케토-16R, S-플루오로-PGE2메틸 에스테르, 13, 14-디히드로-15-케토-16R, S-플루오로-PGE2에틸에스테르 및 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-PGE2메틸에스에르를 피하 투여하고, 각각 5㎎/㎏, 1㎎/㎏ 및 0.3㎎/㎏의 투여량으로 헐떡거림의 연장 지속시간을 관찰한다.
또다른 실시예에서는, 출발 화합물로서 13, 14-디히드로-15-케토-16R, S-플루오로-PGE2, 13, 14-디히드로-15-케토-16R, S-플루오로-PGE2메틸 에스테르 및 13, 14-디히드로-6, 15-디케토-19-메틸-PGE1에틸 에스테르를 정맥 투여하고, 각각 1㎎/㎏, 3㎎/㎏ 및 10㎎/㎏의 투여량으로 헐떡거림의 연장 지속시간을 관찰한다.
(b) 생존시간
화합물 1 : (a)에서와 같다.
상기의 결과는 15-케토-PG 화합물의 투여로 인해 헐떡거림의 지속시간과 생존시간이 연장되었음을 보여준다.
[시험예 2]
수컷 Crj- 위스타르쥐(체중 : 250∼350g)에게 우레탄(1.2g/㎏)을 복강내 투여하여 마취시킨다. 대퇴 정맥에 삽입한 캐뉼라를 통해 용액내의 시험 화합물을 0.5㎖/㎏의 양으로 투여한다. 조직 혈류계를 사용하여, 투여 10분전, 바로 즉시, 10분후 및 20분후(추가로 40분후)에 수소 제거법(hydrogen clearance method)을 사용하여 뇌의 해마 내의 조직혈류(㎖/100g/분)을 측정한다.
결과를 하기의 표에 나타내었다.
(괄호안의 값은 투여하기 10분전의 상응하는 값을 100으로 취한 백분율을 나타낸 것이다. 시험에 사용한 화합물 3은 DMCD 첨가물 형태이므로 참조용으로서 DMCD(α-디메틸시클로덱스트린)을 사용한다)
화합물 2 : 시험예 (a)에서와 같다.
화합물 3 : 13, 14-디히드로-6, 15-디케토-19-메틸-PGE1에틸에스테르 DMCD 첨가물(1 : 10)
상기의 결과는 화합물2와 화합물3의 투여로 인해 해마 내의 혈류가 증가하였음을 나타낸다. 또한, 화합물 2를 1.0㎎/㎏ 투여하여 수득한 결과는 해마내의 혈류가 감소된 동물(마취 및 수술시의 혈액손실에 의한 것으로 가정)에서 화합물의 효과가 더욱 현저함을 나타낸다.
[시험예 3]
개(체중 : 8∼10㎏)을 케타민으로 마취하에 출혈시켜 죽인 후 중뇌의 동맥을 제거한다. 상기의 동맥으로부터 제조한 약 4㎜의 고리샘을 두개의 L-모양 막대를 사용하여, 영양용액을 함유한 마그누스 튜브에 늘어뜨린다. 1g의 장력으로 샘플을 늘인후 트랜스듀서를 통한 레코더에 장력의 변화를 등부피로 기록한다. 약 90분간 놓아둔후, 샘플을 3×10-7M 세로토닌(5-HT)으로 수축시키고 수축이 최고에 이르렀을 때, 시험 화합물을 누적하여 가한다. 3×10-7세로토닌 수축을 100으로하여 시험 화합물에 의한 수축의 역제율을 백분율로 나타낸다.
결과를 하기의 표에 나타내었다.
화합물 2 : 시험예 1(a)와 같다.
화합물 3 : 시험예 2와 같다.
시험에 사용된 화합물 3은 DMCD 첨가물이므로 DMCD를 참조로 사용한다.
상기의 결과는 화합물 2 및 화합물 3의 투여에 의해 뇌혈관의 수축이 억제되었음을, 즉, 동맥이 이완되었음을 나타낸다.
[시험예 4]
화합물 1과 2 이외의 다른 화합물을 사용하여 시험예 1(a)와 같은 방법을 반복한다.
결과를 하기의 표에 나타내었다.
화합물 4 : 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-PGE2메틸에스테르
화합물 5 : 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-20-메틸-PGE2
화합물 6 : 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-20-메틸-PGE2에틸에스테르
화합물 7 : 13, 14-디히드로-15-케토-20-에틸-16, 16-디플루오로-PGE2메틸에스테르
화합물 8 : 13, 14-디히드로-15-케토-20-에틸-16, 16-디플루오로-PGE2
화합물 9 : 13, 14-디히드로-6, 15-케토-5R, S-플루오로-PGE2메틸에스테르
화합물 10 : 13, 14-디히드로-15-케토-17R, S-플루오로-PGE2메틸에스테르
화합물 11 : 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-PGE2이소프로필에스테르
화합물 12 : 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-19-데스메틸-PGE2메틸에스테르
화합물 13 : 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-19-데스메틸-PGE2
화합물 14 : 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-PGE1메틸에스테르
화합물 15 : 13, 14-디히드로-6, 15-디케토-5, 5-디플루오로-PGE1메틸에스테르
화합물 16 : 13, 14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-11-메틸-16R, S-플루오로-PGE2메틸에스테르
화합물 17 : 15-케토-16R, S-플루오로-PGE2
화합물 18 : 13, 14-디히드로-15-케토-16R, S-플루오로-PGE1
화합물 19 : 13, 14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE2메틸에스테르
화합물 20 : 13, 14-디히드로-15-케토-16R, S-플루오로-PGE2α메틸에스테르
화합물 21 : 13, 14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE2α이소프로필에스테르
화합물 22 : 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-6, 6a-디히드로-6a-카르바-PGI1메틸에스테르[13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-9(0)-메타노-Δ6(9α)-PGI1메틸에스테르]
화합물 23 : 15-케토-16, 16-디플루오로-6a-카르바-PGI2[15-케토-16, 16-디플루오로-9(0)-메타노-PGI2]
화합물 24 : 13, 14-디히드로-6, 15-디케토-16, 16-디플루오로-PGE1메틸에스테르
화합물 25 : 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-PGE1이소프로필에스테르
화합물 26 : 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-PGD2메틸에스테르
화합물 27 : 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-PGE1
상기 결과는 헐떡거림의 지속시간이 화합물 4∼27의 투여로 연장되었음을 보여준다.
[시험예 5]
뇌-병변 동물의 제제 :
수컷 ddY 생쥐(5주생)를 펜토바르비탈-Na 마취법으로 배면 위치로 고정시킨다. 경부 부위를 메디안 라인(median line)을 따라 펼친다. 좌우 전신 경동맥을 노출시키고 나란히 연결된 미주 신경이 상하지 않도록 세심하게 박탈한다. 전신 경동맥을 스티취(stich)로 늘어 드리고 스티취의 양끝을 폴리에틸렌 튜브(내경 : 0.5㎜; 길이 5㎜)에 통과시키고 매듭을 짓는다. 다른 모든 경동맥을 동일한 방법으로 처리한다.
스티취를 약간 잡아 당기고 동맥을 폴리에틸렌 튜브내로 끌어내어 동맥을 협소하게 하여 지혈시킨다. 튜브를 동맥-크램프로 고정시켜 튜브의 움직임을 방지한다. 하나의 전신 경동맥을 동일한 방법으로 차단시킨다. 10분후, 동맥 크램프를 제거하고, 매듭을 절단하여 튜브를 제거한 다음 혈액 흐름을 재개시킨다.
1회시도 수동 회피-학습 실험 :
회피-학습기는 마루판상에 연장된 금속 그리드 및 그리드 상에 위치한 목재단(4.5㎝ 길이 ×4.5㎝ 너비 × 3.0㎝ 높이)을 갖는 아실-수지 마루판(25㎝×25㎝)으로 이루어져 있다. 조작 24시간후, 학습-습득 시도로서 동물을 단에 위치시키고 동물이 단에 내려갈 때, 동물의 내려간 즉시 시간으로부터 시작하여 2초동안 그리드에 전류 (0.6㎃, 60㎐)를 적용시킨다. 10분후, 동물을 뇌-병변과정으로 처리한다. 추가 24시간후, 동물을 다시 단에 위치시켜 수동회피-학습 특성 습득의 지표로서 내려가려는 잠재성(즉, 동물이 단에 내려갈 때까지의 시간)을 300초 까지 측정한다. 시험 화합물을 습도시도전에 10분간 투여한다.
시험군은 다음과 같다.
결과를 다음표에 나타내었다.
하기 결과에서, NMR 스펙트럼은 HITACHI R-90H를 사용하여 CDCl3로 측정하고 질량 스펙트럼은 HITACHI M-80B를 사용하여 70eV의 이온화 포텐셜에서 EI방법으로 측정하였다.
* 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-PGE2
1H NMR(CDCl3)δ 0.93(t, 3H, J=7.5㎐), 1.20∼2.70(m, 2H), 4.20(m, 1H), 5.40(m, 2H)
MS(DI-EI)m/z 388(M+), 370(M+-H2O), 352(M+-2H2O)
* 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-PGE1이소프로필 에스테르
1H NMR(CDCl3)δ 0.93(t, 3H, J=7.5㎐), 1.23(d, J=7.5㎐), 1.20∼2.70(m, 26H), 3.15(s, 1H), 4.18(m, 1H), 5.00(ht, 1H, J=7.5㎐)
MS(DI-EI)m/z 432(M+), 414(M+-H2O)
* 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-PGE2이소프로필 에스테르
1H NMR(CDCl3)δ 0.93(t, 3H, J=7.5㎐), 1.23(d, 6H, J=7.5㎐), 1.30∼2.70(m, 22H), 2.78(s, 1H), 4.20(m, 1H), 5.00(ht, 1H, J=7.5㎐)
MS(DI-EI)m/z 430(M+), 412(M+-H2O)
* 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-19-데스메틸--PGE2메틸 에스테르
1H NMR(CDCl3)δ 0.98(t, 3H, J=7.5㎐), 1.50∼2.70(m, 20H), 2.94(s, 1H), 3.68(s, 3H), 4.20(m, 1H), 5.40(m, 2H)
MS(DI-EI)m/z 388(M+), 370(M+-H2O), 357(M+-H2O-CH3O), 355(M+-H2O-CH3)
* 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-19-데스메틸-PGE2
1H NMR(CDCl3)δ 0.98(t, 3H, J=7.5㎐), 1.40∼2.70(m, 22H), 4.20(m, 1H), 5.40(m, 2H)
MS(DI-EI)m/z 374(M+), 356(M+-H2O), 338(M+-2H2O)
* 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-11-데히드록시-11-메틸-PGE2메틸 에스테르
1H NMR(CDCl3)δ 0.93(t, 3H, J=7.5㎐), 1.14(d, 3H, J=6㎐), 1.25∼2.80(m, 22H), 3.63(s, 3H), 5.38(m, 2H)
MS(DI-EI)m/z 400(M+), 369(M+-CH3O)
* 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-PGD2메틸 에스테르
1H NMR(CDCl3)δ 0.91(t, 3H, J=7.5㎐), 1.20∼3.20(m, 23H), 3.68(s, 3H), 4.44(m, 1H, J=2㎐), 5.49(m, 2H)
MS(DI-EI)m/z 402(M+), 384(M+-H2O), 353(M+-H2O-CH3O)
* 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-20-메틸-PGE2
1H NMR(CDCl3)δ 0.90(t, 3H, J=7.5㎐), 1.20∼2.70(m, 26H), 4.20(m, 1H), 5.41(m, 2H)
MS(DI-EI)m/z 402(M+), 384(M+-H2O), 366(M+-2H2O)
* 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-20-에틸-PGE2메틸 에스테르
1H NMR(CDCl3)δ 0.89(t, 3H, J=7.5㎐), 1.20∼2.70(m, 26H), 2.93(s, 1H), 3.68(s, 3H), 4.20(m, 1H), 5.41(m, 2H)
MS(DI-EI)m/z 430(M+), 412(M+-H2O), 399(M+-CH3O), 381(M+-H2O-CH3O)
* 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-20-에틸-PGE2
1H NMR(CDCl3)δ 0.94(t, 3H, J=7.5㎐), 1.20∼2.70(m, 27H), 4.21(m, 1H), 5.43(m, 2H)
MS(DI-EI)m/z, 416(M+-H2O), 398(M+-H2O), 380(M+-2H2O)
본 발명에 의하여 15-케토-프로스타글란딘Ⅰ 화합물을 약학적으로허용될 수 있는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는 뇌기능 증진을 위한 약제학 조성물이 제공한다.
Claims (3)
- 하기 일반식(Ⅱ) 로 표현되는 15-케토-프로스타글란딘Ⅰ 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌기능 보호제 :[식중, X는 히드록시, 할로겐, C1∼6알킬, 히드록시(C1∼6)알킬, 또는 옥소이고, A는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 관능성 유도체이며, B는 -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-이고, W는 산소 원자 또는 탄소 원자이며, R1은 비치환 되거나 또는 할로겐, 옥소 또는 아릴로 치환된, 2가의 포화 또는 불포화된 C1∼C14지방족 탄화수소 잔기이고, R2는 비치환 되거나 또는 할로겐, 히드록시, C1∼C6알킬, C1∼C6알카노일옥시, 시클로(C1∼C6) 알킬, 아릴 또는 아릴옥시로 치환된 포화되거나 또는 불포화된 C1∼C14지방족 탄화수소 잔기이다.]
- 제1항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘Ⅰ 화합물이, 일반식(Ⅱ)에 있어서, X가 히드록시이며, A가 -COOH 또는 그의 관능성 유도체이고, W가 탄소원자인 보호제.
- 제1항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘Ⅰ 화합물이, 13, 14-디히드로-15-케토-16, 16-디플루오로-6, 6a-디히드로-6a-카르바 PGI1메틸에스테르 또는 15-케토-16, 16-디플루오로-6a-카르바 PGI2인 보호제.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP30383989 | 1989-11-22 | ||
| JP89-303839 | 1989-11-22 | ||
| JP761190 | 1990-01-17 | ||
| JP90-7611 | 1990-01-17 | ||
| JP8543990A JPH07116135B2 (ja) | 1990-03-30 | 1990-03-30 | ６，１５―ジケト―５―ハロプロスタグランジンｅ類 |
| JP90-85439 | 1990-03-30 | ||
| KR1019900018959A KR0147057B1 (ko) | 1989-11-22 | 1990-11-22 | 뇌기능을 증진시키기 위한 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 용도 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019900018959A Division KR0147057B1 (ko) | 1989-11-22 | 1990-11-22 | 뇌기능을 증진시키기 위한 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 용도 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR0167745B1 true KR0167745B1 (ko) | 1999-01-15 |
Family
ID=27277677
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019900018959A KR0147057B1 (ko) | 1989-11-22 | 1990-11-22 | 뇌기능을 증진시키기 위한 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 용도 |
| KR1019980005506A KR0167745B1 (ko) | 1989-11-22 | 1998-02-21 | 15-케토-프로스타글란딘 i 화합물을 함유하는 뇌기능 보호제 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019900018959A KR0147057B1 (ko) | 1989-11-22 | 1990-11-22 | 뇌기능을 증진시키기 위한 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 용도 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5117042A (ko) |
| EP (1) | EP0435443B1 (ko) |
| KR (2) | KR0147057B1 (ko) |
| AT (1) | ATE141793T1 (ko) |
| CA (1) | CA2030345C (ko) |
| DE (1) | DE69028289T2 (ko) |
| DK (1) | DK0435443T3 (ko) |
| ES (1) | ES2093636T3 (ko) |
| GR (1) | GR3020902T3 (ko) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0634171T3 (da) * | 1993-02-03 | 1999-11-01 | Teijin Ltd | Farmaceutisk præparat til behandling af cerebral thrombose |
| HU223345B1 (hu) | 1995-12-20 | 2004-08-30 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Eljárás alfa, béta-telítetlen ketonok sztereoszelektív redukciójára |
| EP0857718B1 (en) * | 1996-06-10 | 2002-08-14 | Sucampo AG | Endothelin antagonist |
| DE69705421T2 (de) | 1996-11-12 | 2002-05-16 | Alcon Laboratories, Inc. | 15-fluoro-prostaglandine als augendrucksenkende mittel |
| US6680339B2 (en) | 1996-11-12 | 2004-01-20 | Alcon Manufacturing, Ltd. | 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives |
| US5977173A (en) * | 1997-09-09 | 1999-11-02 | Wos; John August | Aromatic C16 -C20 -substituted tetrahydro prostaglandins useful as FP agonists |
| WO1999012898A1 (en) * | 1997-09-09 | 1999-03-18 | The Procter & Gamble Company | Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists |
| KR100648868B1 (ko) * | 1997-11-28 | 2006-11-24 | 가부시키가이샤 아루떼꾸 우에노 | 엔도텔린 길항제 |
| EP1159266B1 (en) | 1999-03-05 | 2004-11-03 | Duke University | C-16 unsaturated fp-selective prostaglandins analogs |
| JP4332316B2 (ja) * | 1999-10-15 | 2009-09-16 | スキャンポ・アーゲー | 二環式化合物組成物およびその安定化方法 |
| AR030275A1 (es) * | 2000-03-24 | 2003-08-20 | Sucampo Pharmaceuticals Inc | Composicion que inhibe la apoptosis y uso de un compuesto 15-ceto-prostaglandina- para producirla |
| US20020146439A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-10-10 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using oximyl and hydroxylamino prostaglandins |
| US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
| US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
| US20020037914A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
| US6414016B1 (en) | 2000-09-05 | 2002-07-02 | Sucampo, A.G. | Anti-constipation composition |
| TWI331920B (en) * | 2001-11-14 | 2010-10-21 | Sucampo Ag | Unit dosage form for relieving or treating constipation in human patients |
| US7732487B2 (en) | 2001-11-19 | 2010-06-08 | Sucampo Ag | Method for treating a disease or condition responsive to opening of C1C-2 channel |
| EP2332545A1 (en) * | 2005-01-27 | 2011-06-15 | Sucampo AG | Composition for treating central nervous system disorders |
| US20060281818A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-12-14 | Sucampo Ag, North Carolina State University | Method for treating mucosal disorders |
| US20090082442A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lubiprostone |
| US8513441B2 (en) * | 2008-08-29 | 2013-08-20 | Alphora Research Inc. | Prostaglandin synthesis and intermediates for use therein |
| US8623918B2 (en) * | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| US8722739B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
| WO2010083597A1 (en) | 2009-01-22 | 2010-07-29 | Apotex Pharmachem Inc. | Methods of making lubiprostone and intermediates thereof |
| KR20140076551A (ko) | 2011-08-05 | 2014-06-20 | 수캄포 아게 | 정신분열증의 치료 방법 |
| CN104140410B (zh) * | 2013-05-09 | 2017-12-15 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 鲁比前列酮的制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0153858A3 (en) * | 1984-02-29 | 1985-12-11 | The Upjohn Company | The therapeutic use of prostaglandins |
| JPS62198616A (ja) * | 1986-02-24 | 1987-09-02 | Res Dev Corp Of Japan | 脳血流量改善・脳細胞保護剤 |
| CA1323364C (en) * | 1987-01-28 | 1993-10-19 | Ryuzo Ueno | Prostaglandins e and anti ulcer agents containing same |
| CA1322749C (en) * | 1987-01-28 | 1993-10-05 | Ryuzo Ueno | Prostaglandins of the d series, and tranquilizers and soporifics containing the same |
| CA1324129C (en) * | 1987-04-30 | 1993-11-09 | Ryuzo Ueno | Prostaglandins of the f series |
| EP0292177B1 (en) * | 1987-05-15 | 1992-03-25 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Fervescence composition |
| DE3876050T2 (de) * | 1987-09-18 | 1993-03-25 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk | Okulare hypotensivagenzien. |
| ATE78465T1 (de) * | 1987-10-02 | 1992-08-15 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk | Kathartica. |
| JP2597649B2 (ja) * | 1988-05-11 | 1997-04-09 | 株式会社上野製薬応用研究所 | 気管・気管支拡張剤 |
| AU619543B2 (en) * | 1988-05-11 | 1992-01-30 | Sucampo Ag | Use of 15-ketoprostaglandin e or f compounds for uterine contraction |
| ES2055051T3 (es) * | 1988-05-23 | 1994-08-16 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk | Un metodo para la fabricacion de un medicamento eficaz para aumentar la presion sanguinea. |
| US5106809A (en) * | 1990-12-14 | 1992-04-21 | Exxon Research And Engineering Company | High activity, high yield tin modified platinum-iridium catalysts, and reforming process utilizing such catalysts |
-
1990
- 1990-11-20 CA CA002030345A patent/CA2030345C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-21 US US07/616,960 patent/US5117042A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-21 ES ES90312642T patent/ES2093636T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-21 EP EP90312642A patent/EP0435443B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-21 AT AT90312642T patent/ATE141793T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-11-21 DE DE69028289T patent/DE69028289T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-11-21 DK DK90312642.3T patent/DK0435443T3/da active
- 1990-11-22 KR KR1019900018959A patent/KR0147057B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-16 US US07/777,595 patent/US5290811A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-10-29 US US08/142,968 patent/US5426115A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-08-29 GR GR960402122T patent/GR3020902T3/el unknown
-
1998
- 1998-02-21 KR KR1019980005506A patent/KR0167745B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR3020902T3 (en) | 1996-11-30 |
| DE69028289D1 (de) | 1996-10-02 |
| EP0435443B1 (en) | 1996-08-28 |
| US5290811A (en) | 1994-03-01 |
| US5426115A (en) | 1995-06-20 |
| KR910009269A (ko) | 1991-06-28 |
| ES2093636T3 (es) | 1997-01-01 |
| EP0435443A3 (en) | 1993-01-27 |
| US5117042A (en) | 1992-05-26 |
| ATE141793T1 (de) | 1996-09-15 |
| DE69028289T2 (de) | 1997-01-09 |
| EP0435443A2 (en) | 1991-07-03 |
| CA2030345A1 (en) | 1991-05-23 |
| KR0147057B1 (ko) | 1998-08-17 |
| CA2030345C (en) | 1998-12-08 |
| DK0435443T3 (da) | 1996-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0167745B1 (ko) | 15-케토-프로스타글란딘 i 화합물을 함유하는 뇌기능 보호제 | |
| KR970005172B1 (ko) | 15-케토프로스타글란딘 화합물을 이용한 백내장의 치료 | |
| KR930006202B1 (ko) | 프로스타글란딘 f류 | |
| EP0455264B1 (en) | Ocular hypotensive agents | |
| KR970005174B1 (ko) | 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 사용한 췌장 질병의 치료 | |
| CA2062653C (en) | Promotion of wound-healing with 15-keto-prostaglandin compounds | |
| KR101354771B1 (ko) | 중추 신경계 질환 치료를 위한 방법 및 조성물 | |
| KR19990036322A (ko) | 엔도텔린길항제 | |
| KR100195430B1 (ko) | 15-케토-프로스타글란딘 화합물에 의한 염증성 질환 치료 | |
| KR0167557B1 (ko) | 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 함유한 심근 수축 증강용 약제학적 조성물 | |
| KR960010435B1 (ko) | 상승병용을 이용한 안고혈압 치료 | |
| KR0153779B1 (ko) | 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 이용한 폐 부전증의 치료 | |
| JP2515442B2 (ja) | 膵臓疾患処置剤 | |
| JPH0761944B2 (ja) | 脳機能改善処置剤 | |
| JPH0739344B2 (ja) | 眼圧降下剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A107 | Divisional application of patent | ||
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20090805 Year of fee payment: 12 |
|
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |