CZ304740B6 - Prostředek s projímavými účinky - Google Patents

Prostředek s projímavými účinky Download PDF

Info

Publication number
CZ304740B6
CZ304740B6 CZ2003-787A CZ2003787A CZ304740B6 CZ 304740 B6 CZ304740 B6 CZ 304740B6 CZ 2003787 A CZ2003787 A CZ 2003787A CZ 304740 B6 CZ304740 B6 CZ 304740B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
fatty acid
bicyclic
use according
intestinal
Prior art date
Application number
CZ2003-787A
Other languages
English (en)
Inventor
Ryuji Ueno
Original Assignee
Sucampo Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24630250&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ304740(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sucampo Ag filed Critical Sucampo Ag
Publication of CZ304740B6 publication Critical patent/CZ304740B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/559—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing hetero atoms other than oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems

Abstract

Použití bicyklické sloučeniny představované obecným vzorcem I nebo její soli pro přípravu prostředku s projímavými účinky. Prostředek se může použít pro léčbu zácpy, aniž by došlo k podstatným vedlejším účinkům, jako je bolení břicha.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nového projímadla, které se používá pro zmírnění zácpy u lidí trpících zácpou a také pro čištění střeva.
Dosavadní stav techniky
Prostaglandiny (dále uváděné jako PG) jsou členy skupiny mastných kyselin, které vykazují různé fýziologické účinky a které se nacházejí v lidských a zvířecích orgánech. PG v podstatě obsahují kostru prostanové kyseliny následujícího vzorce:
a některé syntetické produkty mohou obsahovat shora uvedenou kostru s některými modifikacemi. PG jsou klasifikovány do několika typů podle struktury a substituentů své pětičlenné kruhové
Prostaglandiny série A (PGA);
Prostaglandiny série B (PGB);
Prostaglandiny série C (PGC);
HO t
Prostaglandiny série D (PGD);
-1 CZ 304740 B6
O
Prostaglandiny série E (PGE);
HO
HO
Prostaglandiny série F (PGF);
HO a podobně. Dále jsou PG klasifikovány na PG] obsahující dvojnou vazbu v poloze 13,14-; PG2 obsahující dvojné vazby v poloze 5,6- a 13,14-; a PG3 obsahující dvojnou vazbu v polohách 5,6-, 13,14-a 17,18-,
PG jsou popisovány následovně. Atomy uhlíku, tvořící řetězec a, řetězec ω a pětičlenný kruh jsou číslovány podle základní kostry následovně:
‘COOH a-řetězec
19 ω-řetězec
To jest, v základní kostře, číslování uhlíkových atomů, které vytvářejí základní kostru, je provedeno takovým způsobem, že atom uhlíku v karboxylové skupině je C-l, a α řetězec obsahuje C2 až C-7, přičemž čísla se zvyšují směrem ke kruhu, pětičlenný kruh obsahuje C-8 až C-l2 a ωřetězec obsahuje C-l3 až C-20. Když se počet atomů uhlíku v α-řetězci sníží, čísla se zruší v pořadí vycházeje od polohy 2; a když je počet atomů uhlíku více než 7, sloučenina se pojmenuje jako substituovaná sloučenina, mající příslušné substituenty v poloze 2 místo karboxylové skupiny (v poloze C-l). Podobně, pokud se sníží počet atomů uhlíku v ω řetězci, potom budou atomy uhlíku očíslovány odpovídajícím číslem menším než 20 a když bude vyšší než 8, atomy uhlíku v poloze 21 a dále budou uvažovány jako substituenty. Pokud není uvedeno jinak, konfigurace je uvažována jako u shora uvedené kostry.
Například, výraz PGD, PGE a PGF představuje PG sloučeniny, mající hydroxylové skupiny v polohách C-9 a/nebo C-ll. V předkládaném popise výraz PG také zahrnuje ty sloučeniny, které mají jiné substituenty než hydroxylovou skupinu v poloze 9 a/nebo 11. Takové sloučeniny jsou uváděny jako 9-dehydroxy-9-substituované sloučeniny nebo 11-dehydroxy-l 1-substituované sloučeniny.
Dále, výraz PG také může zahrnovat izomery, jako bicyklické tautomery, optické izomery; geometrické izomery nebo podobně.
O PG je známo, že mají různé farmakologické a fyziologické účinky, například vazodilataci, indukci zánětu, agregaci destiček, stimulaci děložního svalu, antivředovitý účinek a podobně. O PGE nebo PGF bylo zjištěno, že vykazují značný efekt na kontrakci střev způsobenou střevní
-2CZ 304740 B6 stimulací, zatímco hromadění ve střevech je menší. Proto je nemožné použít PGE a PGF jako projímadla, poněvadž dochází k vedlejším účinkům, jako je bolest žaludku, způsobená střevní kontrakcí.
Na druhé straně, PG mající 13,14-jednoduchou vazbu a C-15 tvořící karbony lovou skupinu a ty, které mají 13,14-dvojnou vazbu a C-15 tvořící karbony lovou skupinu byly nalezeny v lidských a zvířecích metabolitech. Tyto 13,14-dihydro-15-ketoprostaglandiny a 15-ketoprostaglandiny (dále uváděné jako 15-keto-PG) jsou známé jako přirozeně produkované metabolity enzymatickým metabolismem odpovídajícím PG in vivo. O těchto 15-keto-PG se uvádí, na rozdíl od PG, že v podstatě nevykazují farmakologické aktivity ajsou farmakologicky a fyziologicky inaktivními metabolity [viz, Acta Physiologica Scandinavica, 66, str 509 (1966)].
Patent US 5 317 032, Ueno a kol., popisuje prostaglandinová projímadla, včetně toho, když jsou přítomné bicyklické tautomery. Avšak výrazná aktivita bicyklických tautomerů, jako činidla působící při zácpě a prevenci není dosud známa.
EP 0 310 305 Al se týká projímadel obsahujících 15-keto-16-halogenprostaglandinů jako aktivních složek.
Při zkoumání farmakologických účinků analogů 15-keto-PG bylo zjištěno, že odpovídající bicyklické sloučeniny, bicyklické tautomery, substituované jedním nebo více atomů halogenu mohou být v malých dávkách použity pro zmírnění zácpy. Zejména sloučeniny, které jsou substituované v poloze C-l 6 atomy fluoru mohou být použity v malých dávkách ke zmírnění zácpy. Pokud je požadován silný projímavý účinek, použijí se větší dávky, ačkoli primárním účelem předkládaného vynálezu je obnovit normální počet stolic (3 až 7 týdně).
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnout projímadlo, které je účinné pro léčbu zácpy a rovněž k vyčištění střeva, aniž by způsobovalo podstatné vedlejší účinky, jako je bolest žaludku.
Předkládaný vynález poskytuje použití bicyklické sloučeniny vzorce I
(I) pro přípravu prostředku s projímavými účinky (projímadla),
I když bicyklická halogenovaná sloučenina obecného vzorce I poskytuje vynikající projímavý účinek, uvedená sloučenina nezpůsobuje v podstatě žádný vedlejší účinky, jako je bolest žaludku způsobená střevní kontrakcí. Proto se může prostředek použít nejen pro léčení chronické nebo občasné zácpy, ale také pro léčbu nebo prevenci zácpy (rovněž pro vyprázdnění, střeva pokud to je požadováno) u pacientů, kteří trpí zácpou, spojenou například s kýlou nebo s chorobou kardiovaskulárního systému, aby nedocházelo k namáhavé stolici nebo u pacientů trpících proktogenními chorobami. Dále, prostředek se může použít k získání normální frekvence stolice, pro odstranění škodlivých látek ze střeva, v případě otravy lékem nebo otravy potravinami. Dále se může
-3CZ 304740 B6 bicyklická halogenovaná sloučenina použít jako činidlo pro čištění střev pro přípravu střeva k preventivním, diagnostickým nebo chirurgickým postupům.
Podrobný popis vynálezu
Předkládaný vynález se týká projímadla, obsahující projímavé účinné množství bicyklické sloučeniny obecného vzorce I.
Projímadla působí kombinaci jednoho nebo více ze čtyř mechanismů uvedených dále, čímž se zvyšuje obsah vody ve stolici a podporuje posun obsahu střeva:
(i) Voda a elektrolyty mohou být udržovány ve střevě v důsledku hydrofility nebo osmotického tlaku léčiva, čímž obsah střeva nabývá na objemu, což nepřímo vede k rychlejšímu posunu obsahu střeva.
(ii) Léčivo může působit na střevní sliznici tak, že sníží množství normální absorpce elektrolytů a vody a zvýší množství vody, což nepřímo vede k rychlejšímu posunu obsahu střeva.
(iii) Léčivo může působit na střevní sliznici tak, že zvýší celkové množství normální sekrece elektrolytu a vody a zvýší množství vody, což přímo i nepřímo vede k rychlejšímu posunu obsahu střeva.
(iv) Léčivo nejprve působí na střevní posun, čímž dojde ke zrychlení posunu obsahu střeva, což nepřímo vede ke snížení skutečné absorpce vody a elektrolytu, poněvadž doba pro jejich absorpci se sníží.
Test na hromadění ve střevech podle vynálezu je určen ke zkoumání zejména na mechanismus účinků (ii) a/nebo (iii), který zkoumá účinky léčiva na shromažďování střevní vody měřením objemu střevního obsahu. Bicyklická halogenovaná sloučenina použitá podle předkládaného vynálezu může vykazovat extrémně vysoký účinek na shromažďování ve střevě. Nicméně, tato sloučenina obtížně nebo slabě způsobují kontrakci střev, což je jedním z indexů pro zkoumání (iv). Podle toho, bicyklická halogenovaná sloučenina obecného vzorce 1 použitá podle předkládaného vynálezu je považována za činidlo, která zmírňují zácpu, zejména působením na střevní sliznici přímo nebo nepřímo, aby došlo k přesunu elektrolytů a vody ze střevní stěny do krevních cév a/nebo z krevních cév do střev, což vede ke snížení absorpce vody a/nebo zvýšení sekrece vody ve střevě, ke zvýšení shromažďování vody ve střevě a podpoře pohybu obsahu střeva.
Bicyklická 16-halogenovaná sloučenina používaná podle vynálezu může být sůl. Taková sůl zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli, například soli s alkalickými kovy, jako je sodík nebo draslík; soli s kovy alkalických zemin, jako je vápník nebo hořčík; soli fyziologicky přijatelných amoniových solí, jako je amoniová sůl, methylaminová sůl, dimethylaminová sůl, cyklopentylaminová sůl, cyklohexylaminová sůl, benzylaminová sůl, piperidinová sůl, ethylendiaminová sůl, monoethanolaminová sůl, diethanolaminová sůl, triethanolaminová sůl, monomethylmonoethanolaminová sůl, prokainová sůl, kofeinová sůl, argininová sůl, tetraalkylamoniová sůl a podobně. Tyto soli se mohou připravit obvyklými způsoby, například z odpovídající kyseliny a báze nebo výměnou solí.
-4CZ 304740 B6
Tautomerismus mezi atomem kyslíku v poloze C-ll a ketoskupinou v poloze C-15, uvedený shora je zejména důležitý v případě sloučenin majících 13,14-jednoduchou vazbu a dva atomy fluoru v poloze C-16.
Bylo zjištěno, že při nepřítomnosti vody sloučenina obecného vzorce I existuje především ve formě bicyklické sloučeniny. Má se za to, že ve vodném prostředí se vyskytuje vodíková vazba například mezi ketonovou skupinou v C-15, čímž dochází k bránění tvorby bicyklického kruhu. Navíc se předpokládá, že atom halogenu v poloze C-16 podporují vznik bicyklického kruhu. Monocyklické/bicyklické struktury mohou být například přítomné v poměru 4:96 v CDC13.
V dalším provedení předkládaný vynález dále zahrnuje prostředek podle vynálezu průměrný řetězec triglyceridů mastné kyseliny. Triglycerid může být odvozený od nasycené nebo nenasycené mastné kyseliny obsahující 6 až 14 atomů uhlíku a může obsahovat rozvětvený řetězec. Výhodná mastná kyselina je nasycená mastná kyselina s přímým řetězcem, jako je například kyselina kapronová, kyselina kaprylová, kyselina kaprinová, kyselina laurová a kyselina myristová. Může se použít směs 2 nebo více triglyceridů středního řetězce mastné kyseliny.
Prostředek může být připraven rozpuštěním nebo smísením bicyklické sloučeniny obecného vzorce I v prostředí triglyceridů mastné kyseliny. Množství triglyceridů mastné kyseliny není omezeno. Avšak obecně se použije 1 až 1 000 000 hmotnostních částí triglyceridů mastné kyseliny vzhledem k hmotnosti bicyklické struktury. Výhodně se používá 5 až 5 000 000 hmotnostních částí a ještě výhodněji 10 až 200 000 hmotnostních částí.
Příklady triglyceridů mastné kyseliny se středním řetězcem použitého podle vynálezu zahrnují triglycerid nasycené nebo nenasycené mastné kyseliny obsahující 6 až 14 atomů uhlíku, který může mít rozvětvený řetězec. Výhodná mastná kyselina je nasycená mastná kyselina s přímým řetězcem, jako je například kyselina kapronová (C6), kyselina kaprylová (C8), kyselina kaprinová (CIO), kyselina laurová (Cl2) a kyselin myristová (C 14). Jako médium se může použít směs dvou nebo více triglyceridů mastných kyselin.
Mohou se také použít více nepolární rozpouštědla, jako je komerčně dostupný Miglyol, aby se zvýšil poměr bicyklická sloučenina/monocyklická sloučenina.
Za účelem prokázání prostředku podle vynálezu a za účelem ilustrace možného účinku stérického bránění jsou uvedeny následující příklady.
-5CZ 304740 B6
Následující sloučeniny 1 a 2 se rozpustí v triglyceridu mastné kyseliny s průměrným řetězcem (MCT = směs triglyceridu kaprylové kyseliny a triglyceridu kaprinové kyseliny v poměru 85:15) v množství, uvedené v tabulce dále.
Každý z roztoků se vloží do zásobníku zhotoveného z tvrdého skla a uloží se při 40 °C. Obsah sloučeniny 1 až 2 v závislosti na čase se stanoví metodou HPLC. Ve stejnou dobu se umístí každá sloučenina 1 a 2 samotná (aniž by byla rozpuštěna v rozpouštědle) a uloží se při 40 °C k provedení kontrolní studie.
V nepřítomnosti rozpouštědla se obsah sloučenin stanoví metodou HPLC následovně.
Uložené sloučeniny 1 a 2 a standardní sloučeniny 1 a 2 se odváží v množství 0,025 g každá a ke každé odvážené sloučenině se přidá přesně 5 ml alikvotů vnitřního standardního roztoku. Testované a standardní preparáty se získaly přidáním acetonitrilu (stupně pro kapalinovou chromatografii) a získá se vždy přesně celkové množství 10 ml. Z každého testovacího a standardního vzorku se odebere 10 μΐ preparátu a vloží se do kapalinového chromatografu a stanoví se obsah sloučeniny metodou vnitřního standardu s jednobodovou kalibrační křivkou obsah % = QT/QS x Ws x 100/WT
Ws: Množství sloučeniny ve standardním preparátu (mg)
WT: Množství sloučeniny 1 a 2 v testovacím preparátu.
Qs: Poměr oblasti píku sloučeniny ve standardním preparátu k oblasti píku vnitřního standardu. QT: Poměr oblasti píku sloučeniny v testovacím preparátu k oblasti píku vnitřního standardu. Podmínky měření:
Detektor: Ultrafialový absorpční spektrofotometr (vlnová délka 294 nm)
Kolona: Nerezová trubka s vnitřním průměrem okolo 5 mm a okolo 25 cm délky, naplněná 5 pm oktadecylsilylsilikagelem pro kapalinovou chromatografií.
Teplota kolony: Stabilní, okolo 35 °C
Mobilní fáze: Směsný roztok acetonitrilu (stupeň pro kapalinovou chromatografii)/vodný octan sodný (0,01 mol/1) ledová kyselina octová (800:200:1).
(2) V přítomnosti rozpouštědla se obsah sloučeniny stanoví následující metodou HPLC.
Na základě hodnot uvedených v tabulce shora se odváží přesně množství roztoku odpovídající 36 pg sloučeniny 1 a 2. Přidá se přesně 1,0 ml roztoku vnitřního standardu a poté ethylacetát (stupně pro kapalinovou chromatografií), tak aby celkové množství bylo 10 ml. Vždy se koncentruje ve vakuu 0,1 ml roztoku do sucha, aby se získal testovací preparát.
-6CZ 304740 B6
Odváží se přesně 18 mg každé standardní sloučeniny a smísí se s ethylacetátem (stupně pro kapalinovou chromatografií), aby se získalo celkem přesně 50 ml roztoku. Odměří se přesně 1,0 ml roztoku a 10,0 ml roztoku vnitřního standardu a smísí se s ethylacetátem (stupně pro kapalinovou chromatografií), tak aby celkové množství bylo vždy 100 ml. Vždy se koncentruje ve vakuu 0,1 ml roztoku do sucha, aby se získal testovací preparát.
K testovacímu a standardnímu preparátu se přidá 0,1 ml fluorescentní značkovací reakční složky a 0,85 ml fluorescentního značkovacího katalyzátoru a směs se míchá a nechá se reagovat při teplotě místnosti po dobu 30 minut. K reakční směsi se přidá 0,05 ml alikvotů acetonitrilu (stupně pro kapalinovou chromatografii) obsahující 2 % kyseliny octové, směs se míchá a poté se nechá stát více než 30 minut k poskytnutí testovacího a standardního roztoku.
Z každého testovacího a standardního roztoku se odebere 10 μΐ a vloží se do kapalinového chromatografu a stanoví se obsah sloučeniny metodou vnitřního standardu s jednobodovou kalibrační křivkou.
obsah % = Qt/Qs x Ws x 100/18
Ws: Množství sloučeniny ve standardním preparátu (mg)
Qs: Poměr oblasti píku sloučeniny ve standardním preparátu k oblasti píku vnitřního standardu. QT: Poměr oblasti píku sloučeniny v testovacím preparátu k oblasti píku vnitřního standardu. Podmínky měření
Detektor: Fluorescentní spektrometr (excitační vlnová délka 259 nm; fluorescentní vlnová délka 394 nm)
Kolona: Nerezová trubka s vnitřním průměrem okolo 5 mm a okolo 25 cm délky, naplněná 5 pm oktadecylsilylsilikagelem pro kapalinovou chromatografii.
Teplota kolony: Stabilní, okolo 35 °C
Mobilní fáze: Směsný roztok acetonitrilu (stupeň pro kapalinovou chromatografii)/methanol (stupeň pro kapalinovou chromatografii)/vodný octan sodný (0,05 mol/1 (4:11:5).
počátek 6 dnů 7 dnů 14 dnů 28 dnů 38 dnů 90 dnů 191 dnů
Slouč. krystal 100 97,2 94,1 87,4
1 MCT1 100 101,4 102,1 100,9
Slouč. krystal 100 84,5 75,0 53,4
2 MCT 100 99,6 98,9 99,6
'sloučenina 1/rozpouštědlo: 0,36 mg/kg 2sloučenina 2/rozpouštědlo: 0,12 mg/kg
Prostředek získaný podle předkládaného vynálezu způsobí extrémně vysoký účinek shromažďování, inhibuje absorpce vody ve střevě. Dále, sloučenina podle předkládaného vynálezu nemá žádný nebo výrazně snížený, pokud vůbec existuje, intestinální kontraktilní účinek, který mohou
-7CZ 304740 B6 vykazovat PGE nebo PGF. Proto sloučeniny podle vynálezu léčí zácpu bez nevolnosti v břichu způsobenou intestinální kontrakcí, jako je bolení břicha. Dále, pomocí sloučeniny podle vynálezu zácpa ustoupí a střevo začne pracovat normálně. Navíc, je požadováno málo času k regeneraci od symptomů průjmu, pokud byly způsobeny sloučeninou podle vynálezu, které vykazují velký podpůrný účinek ne posun ve střevě. Proto je velmi užitečná jako projímadlo.
Prostředek získaný podle předkládaného vynálezu může být použit k léčbě zácpy a jako preventivní léčivo pro zvířata a lidi a obecně se používají pro systémové nebo lokální aplikace orálním podáním nebo jako čípek, klystýr a podobně. Někdy mohou být aplikovány jako intravenózní nebo subkutánní injekce. Dávka se liší v závislosti na zvířatech, lidech, věku, hmotnosti, stavech, terapeutickém účinku, cestě podání, době léčby a podobně. Výhodně je dávka 0,001 až 1000 pg/kg a výhodněji 0,01 až 100 pg/kg.
Prostředek podle předkládaného vynálezu může být také použit jako činidlo pro čištění střeva pro přípravu střeva před preventivními, diagnostickými a chirurgickými procedurami, jako je endoskopická prohlídka, kolonoskopie, k přípravě před rentgenovým vyšetřením a intravenózní pyelografií pomocí harfových solí, a pro naléhavé případy, jako je otrava léčivem nebo otrávené potraviny.
Pevný prostředek pro orální podání získaný podle předkládaného vynálezu zahrnuje tablety, přípravky, granule a podobně. V takových pevných prostředkách se může smísit jedna nebo více aktivních složek s alespoň jedním inaktivním ředidlem, například laktózou, mannitolem, glukózou, hydroxypropylcelulózou, mikrokrystalickou celulózou, škrobem, polyvinylpyrrolidonem, metakřemičitanem hořečnatohlinitým a podobně. Podle obvyklého zpracování, prostředek může obsahovat další aditiva, než inaktivní aditiva, jako například mazadla, jako je stearát hořečnatý; dezintegrační činidla, jako je vláknitý glukonát vápenatý; stabilizátory, jako je dextrin, například α, β- nebo γ-cyklodextrin; etherifikované cyklodextriny, jako dimethyl-α-, dimethyl-β-, trimethyl-β- nebo hydroxypropyl-β-cyklodextrin; rozvětvené cyklodextriny, jako glukosyl-, maltosylcyklodextrin; formylovaný cyklodextrin, cyklodextrin obsahující síru; fosfolipidy a podobně. Pokud se použijí shora uvedené cyklodextriny, mohou někdy vznikat inkluzní sloučeniny s cyklodextriny, které zvyšují stabilitu. Alternativně, někdy se může použít fosfolipid, čímž vznikne liposom, což vede ke zvýšené stabilitě.
Tablety nebo pilulky mohou být podle potřeby povlečeny filmem, který je rozpustný v žaludku nebo ve střevě, jako je cukr, želatina, hydroxypropylcelulóza, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy. Dále mohou být formulovány jako kapsle s absorbovatelnýmí látkami, jako je želatina.
Kapalný prostředek pro orální podání může obsahovat farmaceuticky přijatelnou emulzi, roztok, suspenzi, sirup, elixír a rovněž obvykle používané inaktivní ředidlo. Takový prostředek může obsahovat vedle inaktivního ředidla pomocné látky, jako jsou suspenzační činidla, sladidla, aromáty, konzervační činidla, solubilizéry, antioxidanty a podobně. Podrobnosti o těchto aditivech lze nalézt v řadě obecných sborníků a učebnic týkajících se oboru farmacie. Tyto kapalné prostředky mohou být přímo zapouzdřeny do měkkých kapslí. Nicméně, výběr ředidla, které je jiné než ředidla popsaná shora a ve kterém se může bicyklická/monocyklická sloučenina rozpustit nebo ve kterém může být smísena se musí provést opatrně aby nepůsobilo na poměr bicyklická sloučenina/monocyklická sloučenina.
Roztoky pro parenterální podání, například čípky, klystýry a podobně získané podle předkládaného vynálezu zahrnují sterilní, vodné nebo nevodné roztoky, suspenze, emulze a podobně. Vodné roztoky a suspenze zahrnují například destilovanou vodu, fyziologický roztok a Ringerův roztok.
Nevodné roztoky a suspenze zahrnují například propylenglykol, polyethylenglykol, triglyceridy mastných kyselin, rostlinné oleje, jako je olivový olej, alkoholy, jako ethanol, polysorbáty a po-8CZ 304740 B6 dobně. Takové prostředky mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou konzervační činidla, smáčedla, emulgátory, dispergační činidla, antioxydanty a podobně.
Korelace mezi poměrem monocyklickou/bicyklickou strukturou a biologickou aktivitou 5
K dokumentaci účinku halogenované bicyklické sloučeniny s atomy fluoru v poloze C-l 6 v prostředku podle vynálezu byly připraveny a testovány následující příklady.
ío Příklad 1
Biologická aktivita prostředků podle vynálezu vzhledem k poměru monocyklické/bicyklické struktury, může být pozorována v následujícím příkladu. Počet atomů fluoru v poloze C-l6 a poměr monocyklická struktura/bicyklická struktura je uveden v tabulce 1.
Byly provedeny testy na shromažďování a testy na průjem.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1. Dávka, která zvýší střevní rozsah o 50 % se uvádí jako ED50.
Tabulka 1
Příklad A Srovnávací příklad B Srovnávací příklad A
Počet atomů F v poloze C-16 2 1 0
Poměr monocyklická struktura/bicyklická struktura 4:96 1:1 Nebyl stanoven žádný signál odvozený od bicyklické struktutry
Účinek na shromažďování, EDso 0,6 pg/kg 2 pg/kg 320 pg/kg
Průjem u myši +: při 3 mg/kg (PO1) +: při 0,3 mg/kg (SC2) ±: při 0,3 mg/kg (SC) -: při 10 mg/kg (PO) -: při 1 mg/kg (SC)
*Určeno NMR měřením v roztoku CDCI3 1 PO ústy (orální podání) 2 SC je subkutánní podání
Účinek sloučeniny podle předkládaného vynálezu rozpuštěné v triglyceridů mastné kyseliny se středním řetězcem na pohyb ve střevě po jedné dávce orálně podané zdravým mužským dobrovolníkům.
-9CZ 304740 B6 až 9 mužských dobrovolníků bylo ošetřeno prostředkem obsahujícím následující monocyklické a bicyklické struktury (v CDCI3) v poměru 4:96.
Testovaná látka (Ri a R2 jsou atomy F) se rozpustí v Panacetu 800 (médium na bázi triglyceridů mastné kyseliny, vyráběné Nippon Oil & Fat Co., Ltd., Amagasaki, Japonsko) a naplní se jím kapsle (každá kapsle obsahuje 200 μΐ směsi). Každému subjektu byla podána jedna kapsle se 100 ml vody.
Tabulka 3 ukazuje počet subjektů, kteří měli řídkou stolici nebo průjem.
Tabulka 3
Dávka Počet subjektů
Normální Řídká nebo průjem
5gg 1/3 2/3
10 pg 5/7 2/7
20 pg 1/3 2/3
30 pg 2/9 7/9
I když byl vynález popsán podrobně a odkazem na jeho specifické provedení, pro odborníka je zřejmé, že může být provedena řada změn a modifikací, aniž by došlo k odchýlení od myšlenky a rozsahu předkládaného vynálezu.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití bicyklické sloučeniny představované obecným vzorcem I
    O.
    COOH
    F F (I) nebo její soli pro přípravu prostředku s projímavými účinky.
    -10CZ 304740 B6
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde prostředek dále obsahuje triglycerid nasycené nebo nenasycené mastné kyseliny mající 6 až 14 atomů uhlíku.
  3. 3. Použití podle nároku 2, kde triglycerid mastné kyseliny je přítomen v množství 1 až 1 000 000 částí hmotnostních vztaženo na jednu část hmotnostní bicyklické sloučeniny vzorce I.
  4. 4. Použití podle nároku 3, kde triglycerid mastné kyseliny je přítomen v množství 5 až 500 000 částí hmotnostních vztaženo na jednu část hmotnostní bicyklické sloučeniny vzorce I.
  5. 5. Použití podle nároku 4, kde triglycerid mastné kyseliny je přítomen v množství 10 až 200 000 částí hmotnostních vztaženo na jednu část hmotnostní bicyklické sloučeniny vzorce I.
  6. 6. Použití podle nároku 2, kde střední řetězec trigiyceridů mastné kyseliny je triglycerid kapiylové kyseliny a/nebo triglycerid kaprinové kyseliny.
  7. 7. Použití podle některého z nároků 1 až 6, které je pro zmírnění nebo prevenci zácpy u lidí.
  8. 8. Použití podle některého z nároků 1 až 6, které je určeno pro čištění střev.
    Konec dokumentu
CZ2003-787A 2000-09-05 2001-09-04 Prostředek s projímavými účinky CZ304740B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/655,760 US6414016B1 (en) 2000-09-05 2000-09-05 Anti-constipation composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ304740B6 true CZ304740B6 (cs) 2014-09-17

Family

ID=24630250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-787A CZ304740B6 (cs) 2000-09-05 2001-09-04 Prostředek s projímavými účinky

Country Status (25)

Country Link
US (7) US6414016B1 (cs)
EP (2) EP1315485B1 (cs)
JP (3) JP2004508327A (cs)
KR (2) KR100901102B1 (cs)
CN (1) CN100335049C (cs)
AR (2) AR030609A1 (cs)
AT (1) ATE476975T1 (cs)
AU (2) AU8261501A (cs)
BR (1) BRPI0114042B8 (cs)
CA (1) CA2419741C (cs)
CZ (1) CZ304740B6 (cs)
DE (2) DE60131547T2 (cs)
DK (2) DK1857105T3 (cs)
ES (2) ES2296786T3 (cs)
HU (1) HU229319B1 (cs)
IL (2) IL154534A0 (cs)
MX (1) MXPA03001959A (cs)
NL (1) NL300757I1 (cs)
NO (1) NO332701B1 (cs)
NZ (1) NZ524401A (cs)
PT (2) PT1315485E (cs)
RU (1) RU2694361C3 (cs)
TW (1) TWI305147B (cs)
WO (1) WO2002020007A1 (cs)
ZA (1) ZA200301673B (cs)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4332316B2 (ja) 1999-10-15 2009-09-16 スキャンポ・アーゲー 二環式化合物組成物およびその安定化方法
US6414016B1 (en) * 2000-09-05 2002-07-02 Sucampo, A.G. Anti-constipation composition
TWI302100B (en) * 2001-05-02 2008-10-21 Sucampo Ag Composition for treating drug-induced constipation
TWI331920B (en) 2001-11-14 2010-10-21 Sucampo Ag Unit dosage form for relieving or treating constipation in human patients
US7732487B2 (en) * 2001-11-19 2010-06-08 Sucampo Ag Method for treating a disease or condition responsive to opening of C1C-2 channel
ES2379652T3 (es) * 2002-10-23 2012-04-30 Sucampo Ag Compuestos de prostaglandina para el tratamiento de obesidad
CA2510051C (en) * 2002-12-27 2016-07-05 Sucampo Ag Derivatives of prostaglandins for treating abdominal discomfort
DE602004030245D1 (de) * 2003-07-03 2011-01-05 Sucampo Ag Pharmazeutische magensaftresistent überzogene zusammensetzung enthaltend prostaglandin-analoga als chloridkanalöffner
TWI348386B (en) * 2003-08-12 2011-09-11 R Tech Ueno Ltd Composition and method for promoting hair growth
TWI387454B (zh) * 2004-09-02 2013-03-01 Sucampo Ag 治療胃腸道疾病之方法及組成物
JP5147404B2 (ja) * 2005-01-27 2013-02-20 スキャンポ・アーゲー 中枢神経系障害の処置のための方法および組成物
JP5213448B2 (ja) 2005-03-04 2013-06-19 スキャンポ・アーゲー 末梢血管疾患の処置のための方法および組成物
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
MX2007010833A (es) * 2005-03-07 2009-02-17 Univ Chicago Uso de antagonistas opioides para atenuar proliferacion y migracion de células endoteliales.
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US20060281818A1 (en) 2005-03-21 2006-12-14 Sucampo Ag, North Carolina State University Method for treating mucosal disorders
PL1871380T3 (pl) * 2005-04-12 2012-03-30 Sucampo Ag Zastosowanie kombinacji związku prostaglandyny i inhibitora pompy protonowej w leczeniu zaburzeń żołądkowo-jelitowych
EP1984027B1 (en) 2006-01-24 2015-12-30 R-Tech Ueno, Ltd. Pharmaceutical composition comprising a bi-cyclic compound and method for stabilizing the bi-cyclic compound
CN103755737A (zh) * 2006-02-07 2014-04-30 株式会社·R-技术上野 用于制备前列腺素衍生物的方法
US20090030072A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-29 Sucampo Ag Pharmaceutical combination of opioid and prostaglandin compound
US20090012165A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 Sucampo Ag Pharmaceutical combination of nsaid and prostaglandin compound
US20090082442A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched lubiprostone
CN101318948B (zh) * 2008-04-01 2011-04-27 上海天伟生物制药有限公司 鲁比前列酮晶体、其制备方法及用途
US8513441B2 (en) * 2008-08-29 2013-08-20 Alphora Research Inc. Prostaglandin synthesis and intermediates for use therein
JP6113954B2 (ja) * 2008-10-31 2017-04-12 リピッド ファーマシューティカルズ イーエイチエフ． 医薬として使用するための脂肪酸
KR101766619B1 (ko) 2008-12-31 2017-08-08 알데릭스, 인코포레이티드 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료 시에 ｎｈｅ-매개된 역수송을 억제하는 화합물 및 방법
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2010083597A1 (en) 2009-01-22 2010-07-29 Apotex Pharmachem Inc. Methods of making lubiprostone and intermediates thereof
US9084815B2 (en) * 2009-09-16 2015-07-21 Sucampo Ag Method for treating damage induced by an anti-tumor agent, treating mucositis and treating tumor
US20110071163A1 (en) * 2009-09-18 2011-03-24 Adolor Corporation Use of an opioid receptor antagonist for the treatment or prevention of gastrointestinal tract disorders
US8940790B2 (en) * 2009-11-03 2015-01-27 Bernard Charles Sherman Stable pharmaceutical formulations comprising lubiprostone
CA2784933A1 (en) * 2009-12-18 2011-06-23 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the purification of lubiprostone
EP2536705A4 (en) 2010-01-28 2013-08-07 Apotex Pharmachem Inc POLYMORPHIC FORMS OF LUBIPROSTON
KR102138390B1 (ko) 2012-08-21 2020-07-27 알데릭스, 인코포레이티드 체액 저류 또는 염 과부하와 연관된 장애 및 위장관 장애의 치료에서 ｎｈｅ-매개된 역수송 저해를 위한 화합물 및 방법
US10376481B2 (en) 2012-08-21 2019-08-13 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
WO2014159679A1 (en) 2013-03-12 2014-10-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space
EP2983667B1 (en) 2013-04-12 2019-03-20 Ardelyx, Inc. Nhe3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US10736871B2 (en) 2015-04-01 2020-08-11 Cedars-Sinai Medical Center Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof
US20170020890A1 (en) * 2015-06-19 2017-01-26 Sucampo Ag Pharmaceutical composition comprising fatty acid derivative
WO2018065826A1 (en) 2016-10-06 2018-04-12 Sucampo Ag Multilayer beads for pharmaceutical use
WO2018129552A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds useful for treating gastrointestinal tract disorders
AU2018206479B2 (en) 2017-01-09 2022-07-14 Ardelyx, Inc. Inhibitors of NHE-mediated antiport
WO2018193572A1 (ja) * 2017-04-20 2018-10-25 株式会社島津製作所 分光光度計
US10422729B1 (en) 2019-03-08 2019-09-24 Biodesix, Inc. Blood sample separation devices and methods

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0310305A2 (en) * 1987-10-02 1989-04-05 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Cathartics
EP1315485B1 (en) * 2000-09-05 2007-11-21 Sucampo AG Cathartic composition

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5720305B2 (cs) 1973-02-28 1982-04-27
US4034003A (en) 1974-04-11 1977-07-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 15-Cycloalkyl-prostaglandins
JPS5350141A (en) 1976-10-18 1978-05-08 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilization of prostaglandin and prostaglandin analogues
JPS5391110A (en) 1977-01-20 1978-08-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel drug composition for rectal infusion
JPS6022708B2 (ja) 1977-07-14 1985-06-03 小野薬品工業株式会社 プロスタグランジン類似化合物
US4308595A (en) * 1979-12-19 1981-12-29 International Business Machines Corporation Array driver
US4670569A (en) 1981-04-02 1987-06-02 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-PGI2 compounds
US4579958A (en) 1983-12-23 1986-04-01 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-3-oxa-6,7-didehydro-PGI1 compounds
US4687864A (en) 1983-12-23 1987-08-18 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-3-oxa-prostacyclin compounds
US5166174A (en) 1987-01-28 1992-11-24 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
US5317032A (en) 1987-10-02 1994-05-31 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandin cathartic
JPH0681728B2 (ja) * 1987-10-02 1994-10-19 株式会社上野製薬応用研究所 下 剤
JP2579193B2 (ja) 1988-07-19 1997-02-05 小野薬品工業株式会社 １６，１６−ジフルオロ−１５−オキソ−１５−デオキシｐｇｅ誘導体
CA2030345C (en) 1989-11-22 1998-12-08 Ryuji Ueno Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function
CA2030346C (en) * 1989-11-22 2000-04-11 Ryuji Ueno Treatment of cardiac dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds
ATE174221T1 (de) * 1990-05-01 1998-12-15 R Tech Ueno Ltd Behandlung von pankreaskrankheit mit 15-keto- prostaglandin e-derivaten
JP2515442B2 (ja) * 1990-05-01 1996-07-10 株式会社上野製薬応用研究所 膵臓疾患処置剤
JP2938579B2 (ja) 1990-12-15 1999-08-23 株式会社上野製薬応用研究所 消化管壁保護剤
CA2150287C (en) 1994-06-03 2004-08-10 Ryuji Ueno Agent for treating hepato-biliary diseases
US5958876A (en) 1996-06-19 1999-09-28 Novartis Ag Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
AUPO665397A0 (en) * 1997-05-07 1997-05-29 Borody, Thomas Julius Novel therapy for constipation
JP4372347B2 (ja) 1998-03-11 2009-11-25 あすか製薬株式会社 発泡性腸溶製剤
US6471085B1 (en) 1999-10-04 2002-10-29 Anthony J. Gallo Temperature cup
JP4332316B2 (ja) * 1999-10-15 2009-09-16 スキャンポ・アーゲー 二環式化合物組成物およびその安定化方法
ES2279467T3 (es) * 2000-07-14 2007-08-16 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Solido ahuecado compartimentado que contiene una porcion de detergente, producto de limpieza o aclarador.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0310305A2 (en) * 1987-10-02 1989-04-05 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Cathartics
EP1315485B1 (en) * 2000-09-05 2007-11-21 Sucampo AG Cathartic composition

Also Published As

Publication number Publication date
EP1857105A2 (en) 2007-11-21
NO20030996L (no) 2003-05-02
RU2694361C9 (ru) 2019-12-25
CN1655776A (zh) 2005-08-17
NO20030996D0 (no) 2003-03-04
JP2009114217A (ja) 2009-05-28
US20030040528A1 (en) 2003-02-27
DE60142810D1 (de) 2010-09-23
AR100291A2 (es) 2016-09-28
KR100918223B1 (ko) 2009-09-21
DK1857105T3 (da) 2010-09-20
JP4684334B2 (ja) 2011-05-18
ZA200301673B (en) 2003-11-26
HUP0302422A2 (hu) 2003-10-28
NO332701B1 (no) 2012-12-10
JP2004508327A (ja) 2004-03-18
RU2694361C2 (ru) 2019-07-12
DE60131547T2 (de) 2008-10-23
HUP0302422A3 (en) 2005-02-28
CN100335049C (zh) 2007-09-05
ES2296786T3 (es) 2008-05-01
IL154534A (en) 2010-04-29
BRPI0114042B8 (pt) 2021-05-25
ES2347697T3 (es) 2010-11-03
US20140235665A1 (en) 2014-08-21
US8071613B2 (en) 2011-12-06
EP1315485A1 (en) 2003-06-04
JP2009286806A (ja) 2009-12-10
US6414016B1 (en) 2002-07-02
PT1857105E (pt) 2010-10-08
US8114890B1 (en) 2012-02-14
AR030609A1 (es) 2003-08-27
CA2419741C (en) 2010-11-30
PT1315485E (pt) 2008-01-23
IL154534A0 (en) 2003-09-17
US8748454B2 (en) 2014-06-10
MXPA03001959A (es) 2003-06-24
KR20080091278A (ko) 2008-10-09
EP1315485B1 (en) 2007-11-21
AU8261501A (en) 2002-03-22
US20050222195A1 (en) 2005-10-06
US6610732B2 (en) 2003-08-26
NL300757I2 (cs) 2015-12-29
ATE476975T1 (de) 2010-08-15
US20120237598A1 (en) 2012-09-20
BR0114042A (pt) 2003-07-22
KR100901102B1 (ko) 2009-06-08
TWI305147B (en) 2009-01-11
NL300757I1 (cs) 2015-12-29
AU2001282615B2 (en) 2006-06-22
DE60131547D1 (de) 2008-01-03
DK1315485T3 (da) 2008-03-03
EP1857105B1 (en) 2010-08-11
EP1857105A3 (en) 2008-03-05
BRPI0114042B1 (pt) 2016-11-08
HU229319B1 (en) 2013-10-28
WO2002020007A1 (en) 2002-03-14
US20120022152A1 (en) 2012-01-26
RU2694361C3 (ru) 2020-07-20
KR20030029919A (ko) 2003-04-16
NZ524401A (en) 2004-08-27
CA2419741A1 (en) 2002-03-14
US20030216465A1 (en) 2003-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ304740B6 (cs) Prostředek s projímavými účinky
US20100298424A1 (en) Method for treating abdominal discomfort
EP2175861B1 (en) Pharmaceutical combination of naproxen with 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluoro-18-methyl-prostaglandin E1
AU2001282615A1 (en) Cathartic composition
JP2011201905A (ja) 便秘の処置用のプロスタグランジンアナログを含む用量単位
EP1791545B1 (en) Prostaglandin derivatives for treating constipation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20180904