BRPI0114042B1 - uso de composto bicíclico na fabricação de uma composição para alívio ou prevenção de constipação em um paciente humano constipado e limpeza de intestinos - Google Patents

uso de composto bicíclico na fabricação de uma composição para alívio ou prevenção de constipação em um paciente humano constipado e limpeza de intestinos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0114042B1
BRPI0114042B1 BRPI0114042A BR0114042A BRPI0114042B1 BR PI0114042 B1 BRPI0114042 B1 BR PI0114042B1 BR PI0114042 A BRPI0114042 A BR PI0114042A BR 0114042 A BR0114042 A BR 0114042A BR PI0114042 B1 BRPI0114042 B1 BR PI0114042B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
composition
bicyclic
present
group
compound
Prior art date
Application number
BRPI0114042A
Other languages
English (en)
Other versions
BRPI0114042B8 (pt
BR0114042A (pt
Inventor
Ryuji Ueno
Original Assignee
Sucampo Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=24630250&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0114042(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sucampo Ag filed Critical Sucampo Ag
Publication of BR0114042A publication Critical patent/BR0114042A/pt
Publication of BRPI0114042B1 publication Critical patent/BRPI0114042B1/pt
Publication of BRPI0114042B8 publication Critical patent/BRPI0114042B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/559—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing hetero atoms other than oxygen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

"composição catártica". um objeto da presente invenção é prover uma composição anti-constipação contendo um composto bicíclico halogenado como um ingrediente ativo em uma razão de estrutura bicíclica / monocíclica de pelo menos 1:1. o composto bicíclico halogenado é representado pela fórmula (i): onde x~ 1~ e x~ 2~ são preferivelmente ambos átomos de flúor. a composição pode ser usada para tratar constipação sem substantivos efeitos colaterais, tal como dor de estômago.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "USO DE COMPOSTO BICÍCLICO NA FABRICAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO PARA ALÍVIO OU PREVENÇÃO DE CONSTIPAÇÃO EM UM PACIENTE HUMANO CONSTIPADO E LIMPEZA DE INTESTINOS".
Campo da Técnica A presente invenção refere-se a uma nova composição catártica que é útil para alfvio ou prevenção de constipação em um paciente humano constipado, e também para limpeza de intestinos.
Fundamentos da Invenção Prostaglandinas (daqui por diante referidas eximo PGs) é o nome do grupo de ácidos graxos que possuem várias atividades fisiológicas e contidos em tecidos e órgãos humanos e animais. PGs basicamente contêm o esqueleto de ácido prostanóico da seguinte fórmula: e alguns produtos sintéticos podem conter o esqueleto acima com alguma modificação. PGs são classificadas em vários tipos de acordo com a estrutura e substituintessobreoanel de cinco membros, por exemplo, Prostagladinas das séries A (PGAs);
Prostagladinas das séries B (PGAs);
Prostagladinas das séries C (PGAs); Prostagladinas das séries D (PGAs);
Prostagladinas das séries E (PGAs);
Prostagladinas das séries F (PGAs); e semelhantes. Ainda, elas são classificadas em PGis contendo uma ligação dupla-13,14; PG2S contendo ligações duplas-5,6 e 13,14; e PG3S contendo ligações duplas 5,6-, 13,14- e 17,18-. PGs são expressas como segue. Em PGs, os carbonos constituindo uma cadeia - alfa, uma cadeia - ω e um anel de cinco membros são numerados de acordo com 0 esqueleto básico como se segue: Ou seja, no esqueleto básico, os átomos de carbono constituintes são numerados de modo que 0 átomo de carbono no grupo carboxila é C-1, e a cadeia alfa contém C-2 - C-7, o número crescendo no sentido do anel, o anel de cinco membros contém C-8 - C-12, e a cadeia - ω contém ΟΙ 3 - C-20. Quando os carbonos da cadeia alfa são menores, os números dos átomos de carbono seguindo C-2 devem ser propriamente desviados, e quando mais que 7, o composto é nomeado contanto que carbono na posição C-2 tenha substituinte ao invés de grupo carboxila (na posição C-1). Quando a cadeia-ω contém menos átomos de carbono eles devem ser numerados correspondentemente menores que 20, e quando mais de 8, os átomos de carbono na posição 21 e a seguir devem ser vistos como um substituinte. Como configuração, é considerada de acordo com aquela do esqueleto essencial acima a menos que de outro modo indicado.
Por exemplo, PGD, PGE e PGF significam compostos tendo grupo hidroxila nas posições C-9 e/ou C-11. Na presente invenção, PGs também incluem aquelas tendo outro grupo ao invés do grupo hidroxila sobre as posições C-9 e/ou C-11, eles sendo nomeados como compostos 9-deidróxi-9-substituídos ou 11 -deidróxi-11 -substituídos.
Em adição, PGs podem incluir os isômeros, tais como tautôme-ros bicíclicos, isômeros óticos; isômeros geométricos, ou semelhantes. PGs são conhecidas por terem várias atividades farmacológicas e fisiológicas, por exemplo, vasodilatação, indução de inflamação, agregação de plaqueta, estimulação de músculo uterino, estimulação de músculo intestinal, efeito antiúlcera e semelhantes. PGEs ou PGFs são verificadas possuírem contração de intestinos causada por estimulação intestinal ser grande, enquanto efeito enteropooling é pobre. Da mesma maneira, é impossível usar-se PGEs ou PGFs como catárticos devido efeitos colaterais tal como dor de estômago causada pela contração intestinal.
Por outro lado, PGs tendo uma ligação simples-13,14 e um grupo carbonila constituindo C-15, e aquelas tendo uma ligação dupla-13,14 e um grupo carbonila constituindo C-15 são verificadas existirem em metabó-litos humanos ou animais. Estas 13,14-diidro-15-ceto prostaglandinas e 15-ceto prostaglandinas (daqui por diante referidas como 15-ceto-PGs) são conhecidas por serem metabólitos produzidos naturalmente através de metabolismo enzimático das correspondentes PGs in vivo. Estas 15-ceto-PGs foram reportadas dificilmente por exibir várias atividades fisiológicas que PGs possuem e serem metabólitos farmacológica e fisiologicamente inativos [ver, Acta Physiologica Scandinavica, 66, p.509 (1966)]. US 5 317 032 para Ueno et al. descreve prostaglandinas catárti-cas, incluindo a existência de tautômeros bicíclicos. Entretanto, a pronunciada atividade como agentes de tratamento e prevenção anticonstipação dos tautômeros bicíclicos não era anteriormente conhecida.
Descrição da Invenção Enquanto estimando as atividades farmacológicas dos análogos de 15-ceto-PGs, entretanto, os presentes inventores verificaram que correspondentes compostos bicíclicos, isto é, os tautômeros bicíclicos, substituídos com um ou mais átomos de halogênio podem ser empregados em pequenas doses para alívio de constipação. Na posição C-16, especialmente, átomos de flúor podem ser empregados em pequenas doses para alívio de constipação. Onde desejado, maiores doses para causarem forte efeito catártico podem ser empregadas, embora o propósito primário da presente invenção seja restaurar um número normal de movimentos de intestino (3 a 7 por semana).
Um objetivo da presente invenção é prover uma composição catártica, que é útil para tratamento de constipação assim como limpeza de intestinos, sem causar substantivos efeitos colaterais tais como dor de estômago.
Da mesma maneira, a presente invenção provê uma composição catártica, compreendendo uma quantidade eficaz induzindo - catártica de um composto bicíclico representado pela fórmula (I): (I) onde \Λ e V2 são carbono ou oxigênio;
Wi quando Vi é carbono e W2 quando V2 é carbono são R3 e R4 são hidrogênio ou um deles é OH;
Xi e X2 são hidrogênio, alquila inferior ou halogênio, e pelo menos um deles.é um halogênio; Z é um carbono, oxigênio, enxofre ou nitrogênio; R2 é um hidrogênio ou alquila; Y é uma cadeia hidrocarboneto C2-io saturada ou insaturada que é não-substituída ou substituída com um grupo oxo, halogênio, alquila, hi-droxila, arila ou heterocíclico; A é -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou seu derivado funcional; e Ri é um hidrocarboneto inferior, saturado ou insaturado forman- do uma cadeia reta ou uma cadeia ramificada, que é não-substituída ou substituída com grupo halogênio, oxo, hidróxi, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, cicloalquila inferior, cicloalquilóxi inferior, arila, arilóxi, heterocíclico, ou grupo óxi heterocíclico; grupo cicloalquila inferior; cicloalquilóxi inferior; arila, arilóxi, heterocíclico ou óxi-heterocíclico; uma ligação entre posição C-13 e C-14 é uma ligação dupla ou simples, e C-15 tem uma configuração estérica de R, S, ou uma mistura. A presente invenção também provê uso de um composto de fórmula (I) para fabricação de composição catártica. A presente invenção também provê um processo para provimento de um efeito catártico a um paciente em sua necessidade que compreende administração de composto de fórmula (I).
Embora o composto halogenado bicíclico de fórmula (I) proporcione um excelente efeito catártico, o dito composto não induz substantivos efeitos colaterais tal como dor de estômago causada por contração intestinal. Da mesma maneira, a composição da presente invenção pode ser usada não somente para tratamento de constipação crônica ou intermitente, mas também para tratamento ou prevenção de constipação (assim como para afetar intestinos soltos quando desejado) nos pacientes sofrendo de constipação associada com, por exemplo, hérnia ou doença de sistema car-diovascular, de modo a não fazer esforço durante evacuação, ou sofrendo de doenças proctogênicas. Além disso, a composição pode ser usada para produzir movimentos normais de intestinos para lavagem de substâncias prejudiciais do intestino em caso de envenenamento com droga ou alimento. Adicionalmente, os compostos halogenados bicíclicos da presente invenção podem ser usados como um agente de limpeza de intestinos usado para preparação do intestino antes de procedimentos preventivos, diagnósticos ou cirúrgicos.
Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção provê uma composição catártica compreendendo uma quantidade eficaz catártica de um composto bicíclico de fór- mula (I).
Catárticos trabalham através da combinação de um ou mais dos quatro mecanismos mostrados abaixo, pelo que aumentando teor de água de fezes e promovendo transferência do teor nos intestinos: (i) água e eletrólitos podem ser mantidos nos intestinos devido à hidrofilicidade ou pressão osmótica da droga, pelo que o teor intra-intestinal aumentado em volume que indiretamente resulta em sua mais rápida transferência. (ii) a droga pode trabalhar sobre a mucosa intestinal para reduzir a quantidade total de absorção normal de eletrólitos e água e aumentar a quantidade de água, resultando indiretamente em mais rápida transferência do conteúdo intra-intestinal. (iii) a droga pode trabalhar sobre a mucosa intestinal para aumentar a quantidade total de secreção normal de eletrólitos e água e aumentar a quantidade de água, direta e/ou indiretamente resultando em mais rápida transferência do conteúdo intra-intestinal. (iv) a droga primeiramente trabalha sobre movimento intestinal para acelerar transferência, indiretamente resultando em reduzida absorção líquida de água e eletrólitos porque o tempo para eles serem absorvidos é reduzido. O teste de "enteropooling" empregado na presente invenção é pretendido para investigar principalmente sobre a ação (ii) e/ou (iii), que avaliam o efeito da droga sobre a reunião de água intra-intestinal através de medição de volume do conteúdo intra-intestinal. Os compostos halogenados bicíclicos da presente invenção podem mostrar efeito "enteropooling" extremamente grande. Entretanto, eles dificilmente ou levemente causam contração de intestinos que é um dos índices para avaliação da ação (iv). Da mesma maneira, os compostos halogenados bicíclicos de fórmula (I) da presente invenção são considerados por aliviar constipação através principalmente de ação sobre mucosa intestinal direta ou indiretamente para afetar transferência de eletrólitos e água a partir de paredes intestinais nos vasos sangüíneos e/ou a partir de vasos sangüíneos nos intestinos, resultando em reduzida absorção de água e/ou em aumentada secreção de água através dos intestinos, aumentada reunião de água intra-intestinal e promovida transferência do conteúdo intra-intestinal.
Nas definições de fórmula (I), o termo "insaturado" é pretendido incluir pelo menos uma ou mais ligações duplas e/ou ligações triplas que são isolada, separada, ou serialmente presentes entre os átomos de carbono das cadeias principais e/ou laterais. Uma ligação insaturada entre duas posições seriais é representada através de anotação de menor número das duas posições, e uma ligação insaturada entre duas posições distais é representada anotando-se ambas as posições. Ligações insaturadas preferidas são uma ligação dupla na posição 2 e uma ligação dupla ou tripla na posição 5. O termo "inferior" é pretendido incluir um grupo tendo 1 a 8 átomos de carbono, a menos que de outro modo especificado. O termo "halogênio" inclui flúor, cloro, bromo ou iodo. Particularmente preferido é um átomo de flúor. O termo "alcóxi inferior" refere-se a um grupo alquila inferior-O-, onde alquila inferior é um grupo hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila e hexila. O termo "hidróxi alquila (inferior)" refere-se a um alquila inferior como definido acima que está substituído com pelo menos um grupo hidróxi tal como hidróximetila, 1 -hidróxietila, 2-hidróxietila e 1 -metil-1 -hidróxietila. O termo "alcanoilóxi inferior" refere-se a um grupo representado pela fórmula RCO-0-,onde RCO- é um grupo acila formado por oxidação de um grupo alquila inferior como definido acima, tal como acetila. O termo "cicloalquila inferior" refere-se a um grupo cíclico formado por ciclização de um grupo alquila inferior como definido acima mas contem três ou mais átomos de carbono, e inclui,por exemplo, ciclo propila, ciclo butila, ciclo pentila, e ciclo hexila. O termo "ciclo alquilóxi inferior" refere-se ao grupo de ciclo alquil inferior-O-, onde cicloalquila inferior é como definido acima. O termo "arila" pode incluir grupos carbocíclicos aromáticos não- substituídos ou substituídos (preferivelmente grupos monocíclicos), por exemplo, fenila, naftila, tolila e xilila. Exemplos de substituintes são átomo de halogênio e haloalquila inferior, onde átomo de halogênio e alquila inferior são como definidos acima. O termo "arilóxi" refere-se a um grupo representado pela fórmula Ar-O, onde Ar é arila como definido acima. O termo "grupo heterocíclico" pode incluir um grupo monocíclico de 5 a 14, preferivelmente 5 a 10 membros tendo como seus átomos de carbono constituintes átomos de carbono opcionalmente substituídos e 1-4, preferivelmente, 1-3 de heteroátomos consistindo em 1 a 2 espécies de he-teroátomos selecionados de átomos de oxigênio, nitrogênio e enxofre, e um grupo heterocíclico condensado consistindo em até 3 metades cíclicas pelo menos uma das quais é um grupo monocíclico definido acima. Exemplos do grupo heterocíclico incluem furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tia-zolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, furazanila, piranila, piridila, piridazila, pirimidila, pirazila, 2-pirrolinila, pirrolidinila, 2-imidazolinila, imidazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, piperidino, piperazinila, morfolino, indolila, benzoti-enila, quinolila, isoquinolila, purila, quinazolinila, carbazolila, acridinila, fe-nantridinila, benzimidazolila, benzimidazolonila, benzotiazolila, fenotiazinila. Exemplos do substituinte neste caso incluem halogênio, e grupo alquila inferior substituído com halogênio, onde o átomo de halogênio e grupo alquila inferior são como descritos acima. O termo "grupo óxi-heterocíclico" significa um grupo representado pela fórmula HcO-, onde Hc é um grupo heterocíclico como descrito acima.
Os compostos bicíclicos-16-halogênio usados na presente invenção podem ser sais ou aqueles com um grupo carboxila esterificado ou grupo eterificado. Tais sais incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, aqueles de metais alcalinos tais como sódio, potássio; aqueles de metais alcalinos-terrosos tais como cálcio, magnésio; aqueles de sais de amônio fisiologicamente aceitáveis tais como amônia, metil amina, dimetil amina, ciclopentil amina, ciclohexil amina, benzil amina, piperidina, etilenodi- amina, monoetanol amina, dietanol amina, trietanol amina, monometil mono etanol amina, trometamine, lisina, procaína, cafeína, arginina, sal de tetraal-quil amônio e semelhantes. Estes sais podem ser preparados através de um processo convencional, por exemplo,a partir dos correspondentes ácido e base ou através de intercâmbio de sal.
Tais ésteres e éteres incluem, por exemplo, alquil ésteres e éteres retos ou ramificados que podem conter uma ou mais ligações insatura-das tais como metila, etila, propila, butila, isopropila, isobutila, t-butila, penti-la, 2-etil hexila; aqueles tendo um grupo alicíclico tais como um grupo ciclo-propila, ciclopentila ou ciclohexila; aqueles contendo um grupo aromático tal como um grupo benzila ou grupo fenila (onde o grupo aromático pode conter um ou mais substituintes); uma alquenila inferior tal como etinila, e propinila, hidróxialquila ou alcóxialquila tal como hidróxietila, hidróxiisopropila, poliidró-xietila, poliidróxiisopropila, metóxietila, etóxietila ou metóxiisopropil éster ou éter; arila opcionalmente substituído tais como fenila, tosila, t-butil fenila, sa-licila, 3,4-di-metóxifenila e benzamido fenila; alquil sililas tais como trimetil silila ou trietil silila; ou um tetraidro piranil éster ou éter. Ésteres e éteres preferidos incluem, por exemplo, alquila inferior de cadeia reta ou ramificada tal como metila, etila, propila, n-butila, isopropila ou t-butila; uma benzila; ou hidróxialquila tal como um hidróxietila ou hidróxiisopropila. A preferido é -COOH ou seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.
Preferidos X^ e X2 são ambos átomos de halogênio, e mais preferivelmente átomos de flúor.
Preferido Wi é = O.
Preferido W2 é onde R3 e R4 são ambos átomos de hidrogênio.
Preferido Z é um átomo de oxigênio.
Preferido Y é uma cadeia hidrocarboneto saturada ou insaturada não-substituída tendo 6-8 átomos de carbono.
Preferido R1 é uma cadeia hidrocarboneto saturada ou insaturada não-substituída tendo 4-8 átomos de carbono.
Ffe é preferivelmente um átomo de hidrogênio. A composição da presente invenção pode incluir os isômeros dos compostos acima. Exemplos de tais isômeros incluem tautômeros mo-nocíclicos tendo um grupo ceto na posição C-15 e halogênio na posição ΟΙ 6; isômeros óticos; isômeros geométricos e semelhantes.
Tautômero I Tautômero II O tautomerismo entre o átomo de oxigênio na posição C-11 e o grupo ceto na posição C-15, mostrado acima, é especialmente significante no caso de compostos tendo uma ligação simples-13,14 e dois átomos de flúor na posição C-16.
Foi verificado que na ausência de água, compostos representados pela Fórmula (I) existem predominantemente na forma do composto bi-cíclico. Em meios aquosos, é acreditado que ligação de hidrogênio ocorre entre, por exemplo, a posição cetona na posição C-15, pelo que impedindo formação de anel bicíclico. Em adição, é acreditado que o(s) átomo(s) de halogênio na posição C-16 promove formação de anel bicíclico. As estruturas monocíclica / bicíclica, por exemplo, podem estar presentes em uma razão de 1:6 em D2O; 1:10 em CD3OD-D2O e 4:96 em CDCI3. Da mesma maneira, uma realização preferível da presente invenção é a composição na qual a forma bicíclica está presente em razão de bicíclico / monocíclico de pelo menos 1:1, e preferivelmente 20:1, ou mesmo maior para substancialmente todo composto bicíclico; 100% composto bicíclico está dentro do es- copo desta invenção. O composto halogênio-16-bicíclico descrito acima de fórmula (I) pode ser preparado de acordo com o processo genérico mostrado abaixo: Preparação de 7-IT1S.3S.6S.7R1-3-heptil-3-hidróxi biciclor4.3.01 nonan-8-ona-7-ίΠ hept-5-enoato de isopropila e 7-í1S.3R.6S.7R1-3-heptil-3-hidróxi-bicicloí4.3.01 nonan-8-ona-7-in hept-5-enoato de isopropila 1. Preparação de (Z)-7-[1 R,2R,3R,5S)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-5-hidróxi-3-(p-toluenossulfonil) ciclopentil] hept-5-enoato de isopropila (2) A uma mistura de piridina (0,77g) e (Z)-7-[(1 R,2R,3R,5S)-3,5-diidróxi-2-(3,3-etilenodioxidecil) ciclopentil] hept-5-enoato de isopropila (1)(4,05g) em diclorometano, uma solução de cloreto de tosila (1,86g) em diclorometano foi adicionada a 0°C, e agitada por 2 dias na temperatura. Durante a reação, cada cloreto de tosila (5,58g) e piridina (2,31 g) foi adicionado em três porções. Após trabalho usual, o produto bruto foi cromatografado sobre sílica gel para render (Z)-7-[1R,2R,3R,5S)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-5-hidróxi-3-(p-tolueno sulfonil) ciclopentil] hept-5-enoato de isopropila (2). Rendimento: 3,45g, 64,1%. 2. Preparação de (Z)-7-[(1 R,2S)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-5-oxociclopent-3-enil]hept-5-enoato de isopropila (3) (Z)-7-[1R,2R,3R,5S)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-5-hidróxi-3-(p-tolu-enossulfonil) ciclopentil] hept-5-enoato de isopropila (2) (1,72g) foi oxidado em acetona a -40°C a -20°C com reagente de Jones por 4 horas. Após o trabalho usual, o produto bruto foi passado através de almofada de sílica gel com n-hexano / acetato de etila (3,5/1). O produto foi ainda cromatografado sobre sílica gel (n-hexano / acetato de etila = 4/1). (Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-5-oxociclopent-3-enil]hept-5-enoato de isopropila (3) foi obtido. Rendimento 0,81 g, 64,6%. 3. Preparação de 7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-3-hidróxi metil-5-oxociclopentil] hept-5-enoato de isopropila (4) (Z)-7-[(1R,2S)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-5-oxociclopent-3-enil] hept-5-enoato de isopropila (3) (0,81 g) e benzofenona foram dissolvidos em metanol. Sob atmosfera de argônio, a solução foi irradiada com lâmpada de mercúrio de alta pressão de 300-W por 4 horas e 40 minutos. Após evaporação do solvente, o produto bruto foi cromatog rafado sobre sílica gel (n-hexano / acetato de etila = 3/2) para render 7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-etileno-dioxidecil)-3-hidróxi metil-5-oxociclopentil] hept-5-enoato de isopropila (4). Rendimento 0,41 g, 47%. 4. Preparação de 7-[1 R,2S,3R)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-5-oxo-3-(p-toluenos-sulfóximetil) ciclopentil] hept-5-enoato de isopropila (5) 7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-3-hidróxi metil-5-oxociclo-pentil] hept-5-enoato de isopropila (4) (0,21 g) e piridina (0,07g) foram dissol- vidos em diclorometano. A esta solução, cloreto de tosila (0,17g) foi adicionado a 0°C, e a mistura foi agitada por 72 horas. Após o usual trabalho, o produto bruto foi cromatografado sobre sílica gel para render 7-[1 R,2S,3R)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-5-oxo-3-(p-toluenossulfóximetil) ciclopentil] hept-5-enoato de isopropila (5). Rendimento 0,25g, 89%. 5. Preparação de 7-[(1 R,2R,3R)-2-(3,3-etileno dióxi decil)-3-iodo metil-5-oxociclopentil] hept-5-enoato de isopropila (6) 7-[1R,2S,3R)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-5-oxo-3-(p-toluenossulfoxi-metil) ciclopentil] hept-5-enoato de isopropila (5) (0,25g) foi dissolvido em acetona, e iodeto de sódio (0,12g) foi adicionado. A mistura foi refluxada por 3 horas. Iodeto de sódio (0,097g) foi adicionado à mistura, e a mistura foi refluxada por adicionais 80 minutos. Após o trabalho usual, o produto bruto foi cromatografado sobre sílica gel (n-hexano / acetato de etila = 5/1) para render 7-[(1R,2R,3R)-2-(3,3-etileno dióxi decil)-3-iodo metil-5-oxociclopentil] hept-5-enoato de isopropila (6). Rendimento 0,16g. 68%. 6. Preparação de 7-(1R,2R,3R)-3-iodo metil-5-oxo-2-(3-oxo decil) ciclopentil] hept-5-enoato de isopropila (7) 7-[(1R,2R,3R)-2-(3,3-etilenodioxidecil)-3-iodo metil-5-oxociclo-pentil] hept-5-enoato de isopropila (6) (0,16g) foi dissolvido em um solvente misto de ácido acético / tetraidrofurano (3/1/1). A mistura foi agitada por 20 horas em temperatura ambiente e por 2,5 horas a 50°C. Após evaporação do solvente, o resíduo obtido foi cromatografado sobre sílica gel (n-hexano / acetato de etila = 1/1) para render 7-(1 R,2R,3R)-3-iodo metil-5-oxo-2-(3-oxo decil) ciclopentil] hept-5-enoato de isopropila (7). Rendimento 0,13g; 86%. 7. Preparação de 7-(1S,3S,6S,7R)-3-heptil-3-hidróxi biciclo[4.3.0] nonan-8-ona-7-il] hept-5-enoato de isopropila (8a) e 7-(1S,3R,6S,7R)-3-heptil-3-hidróxi biciclo[4.3.0] nonan-8-ona-7-il] hept-5-enoato de isopropila (8b) 7-(1 R,2R,3R)-3-iodometil-5-oxo-2-(3-oxodecil) ciclopentil] hept-5-enoato de isopropila (7) (0,0574g) e dicloreto de zirconoceno foram dissolvidos em tetraidrofurano. A mistura foi sonificada sob uma corrente de argônio para purgar o ar da mistura. À mistura iodeto de samário em tetraidrofurano (0,1 M, 2,1 ml) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada por 30 minutos em temperatura ambiente, e então ácido clorídrico (0,1 M, 1ml) foi adicionado. Após o trabalho usual, o produto bruto foi cromatografado sobre sílica gel (n-hexano / acetato de tila = 5/1). Dois produtos bicíclicos, mais polar (8a) e seu epímero, menos polar (8b) e material de partida (7) foram obtidos como segue: 7-(1S,3S,6S,7R)-3-heptil-3-hidróxibiciclo[4.3.0] nonan-8-ona-7-ila] hept-5-enoato de isopropila (8a) e 7-(1S,3R,6S,7R)-3-heptil-3-hidróxibici-clo[4.3.0] nonan-8-ona-7-il] hept-5-enoato de isopropila (8b): rendimento 8(a) 5,1 mg, rendimento 8(b) 7,2mg. Recuperação de material de partida (7) 26,7mg.
Uma síntese teórica para um composto representado por Fórmula (I) onde Z é um átomo de enxofre e Wi é um grupo -OH é mostrada abaixo: n-BiuN-F: fluoreto de tetra butil amônio DBU: 1,8-diaza biciclo[5.4.0] undec-7-eno DIBAL-H: hidreto de diisobutil alumínio DMAP: 4-dimetil amino piridina NaBH4: boroidreto de sódio Uma síntese teórica para um composto representado por Fórmula (I) onde Z é um átomo de enxofre e Wi é um ceto é mostrada abaixo: Uma síntese teórica para um composto representado por Fórmula (I) onde Z é um átomo de enxofre, Wi é um ceto e Xi e X2 são átomos de flúor é mostrada abaixo: Uma síntese teórica para um composto representado por Fórmula (I) onde Z é um átomo de nitrogênio é mostrada abaixo: Uma outra síntese teórica de um composto representado pela Fórmula (I) onde Z é um átomo de nitrogênio é mostrada abaixo: As preparações da presente invenção não são construídas para serem limitadas as mesmas, e meios apropriados para proteção, oxidação, redução e semelhantes podem ser empregados.
Nos compostos halogênio-16-bicíclicos usados na presente invenção, atividade enteropooling é acentuadamente aperfeiçoada quando substituídos com dois átomos de halogênio, especialmente átomos de flúor, na posição C-16 independentemente da estrutura e substituintes do anel de cinco membros ou a existência das ligações duplas ou outros substituintes. Compostos bicíclicos-16-halogênio particularmente preferíveis são aqueles tautômeros formados a partir de compostos monocíclicos tendo uma cetona na posição C-9 e um grupo hidroxila na posição C-11 no anel de cinco membros. Um outro grupo preferível é um composto bicíclico-16-halogênio contendo uma ligação simples-5,6, ligação dupla-5,6 ou aqueles tendo o número de carbono-2022 onde Ri contém 4 a 6 átomos de carbono preferivelmente em uma cadeia reta.
Um exemplo de um composto monocíclico/bicíclico-16-halogênio contendo uma ligação dupla-5,6 é mostrado abaixo: Uma outra realização da presente invenção compreende a composição da presente invenção e um triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média. O triglicerídeo pode ser um ácido graxo saturado ou insaturado tendo 6-14 átomos de carbono que pode ter uma cadeia ramificada. Um ácido graxo preferido é um ácido graxo saturado de cadeia reta, por exemplo, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, e ácido mirístico. Dois ou mais triglicerídeos de ácido graxo de cadeia média podem ser usados como uma mistura. A composição da presente invenção pode ser preparada por dissolução ou mistura do composto bicíclico de fórmula (I) em um triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média. A quantidade do triglicerídeo de ácido gra- xo de cadeia média não é limitada. Entretanto, genericamente, 1-1 000 000 partes em peso do triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média baseado em uma parte em peso da estrutura bicíclica podem ser usadas. Preferivelmente 5-500 000 partes em peso, e mais preferivelmente 10-200 000 partes em peso.
Exemplos do triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média usado na presente invenção incluem um triglicerídeo de um ácido graxo saturado ou insaturado tendo 6-14 átomos de carbono que pode ter uma cadeia ramificada. Ácido graxo preferido é um ácido graxo saturado de cadeia reta, por exemplo, ácido capróico (C6), ácido caprílico (C8), ácido cáprico (C10), ácido láurico (C12) e ácido mirístico (C14). Uma mistura de ou mais triglicerí-deos de ácido graxo de cadeia média também pode ser usada.
Solventes mesmo mais não-polares, tal como o comercialmente disponível Miglyol podem ser empregados para aumentar-se a razão bicícli-co / monocíclico.
Para exemplificar formulação de uma modalidade da presente invenção e para ilustrar potencial efeito de impedimento estéreo, é mostrado um Exemplo.
Exemplo Os seguintes compostos 1 e 2 foram dissolvidos em um triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média (MCT = mistura de triglicerídeo de ácido caprílico e triglicerídeo de ácido cáprico em uma razão de 85:15) em uma quantidade mostrada na tabela abaixo.
Composto 1 Composto 2 Cada uma das soluções foi colocada em um recipiente fabricado de vidro duro e estocada a 40°C. O conteúdo em curso de tempo de composto 1 e 2 nas soluções foi determinado pelo processo de HPLC. Ao mes- mo tempo, cada um dos compostos 1 e 2 foi colocado sozinho (sem ser dissolvido no solvente) no recipiente como acima, e estocado a 40°C para prover estudo controle.
Na ausência do solvente, o teor dos compostos foi determinado como se segue pelo processo de HPLC.
Compostos 1 e 2 estocados, e compostos padrões 1 e 2 foram precisamente pesados ao redor de 0,025g cada, e alíquotas de exatamente 5ml de solução padrão interno foram adicionadas aos respectivos compostos pesados. Preparações de teste e padrões foram obtidas através de adição de acetonitrila (grau cromatografia líquida) para render a precisa quantidade total de cada 10ml. Cada 10μΙ das preparações teste e padrão foram carregados em um cromatógrafo líquido e determinados o teor do composto através de processo de padrão interno com uma curva de calibração de ponto.
Wx: A quantidade do composto na preparação padrão (mg) WT: a quantidade de composto 1 e 2 na preparação teste Qs: razão de área de pico do composto na preparação padrão para o padrão interno QT: razão de área de pico do composto na preparação teste para o padrão interno Condições de medição: Detector: espectrofotômetro de absorção de ultravioleta (comprimento de onda 294 nm) Coluna: um tubo de aço inoxidável tendo cerca de 5mm de diâmetro interno e cerca de 25cm de comprimento, empacotado com octadecil silil sílica gel 5pm para cromatografia líquida.
Temperatura de coluna: estável ao redor de 35°C
Fase móvel: solução mista de acetonitrila (grau de cromatografia líquida) / acetato de sódio aquoso (0,01 mol/l)/ácido acético glacial (800:200:1) (2) Na presença do solvente, o teor do composto foi determinado como se segue através de processo de HPLC.
Baseado no valor expresso na tabela acima, uma quantidade da solução correspondendo a 36μς de compostos 1 e 2 foi precisamente pesada. Precisamente 1,0ml de uma solução padrão interno foi adicionado, e então acetato de etila (grau de cromatografia líquida) foi adicionado para render uma quantidade total de 10ml cada. Cada 0,1 ml da solução foi concentrado a vácuo à secura para render a preparação de teste.
Cada 18mg dos compostos padrão foram pesados precisamente e misturados com acetato de etila (grau de cromatografia líquida) para render a quantidade total de exatamente 50ml cada. 1,0ml da solução e 10,0ml da solução de padrão interno foram precisamente medidos e misturados com acetato de etila (grau cromatografia líquida) para render um total de 100ml cada. Cada 0,1 ml da solução foi concentrado a vácuo à secura para render a preparação padrão. Às preparações de teste e padrão, 0,1 ml de reagente de rotula-ção fluorescente e 0,85ml de catalisador de rotulação fluorescente foram adicionados, respectivamente, e a mistura foi agitada e reagida em temperatura ambiente por mais de 30 minutos. Alíquotas de 0,05ml de acetonitrila (grau de cromatografia líquida) contendo 2% ácido acético foram adicionadas às misturas de reação, respectivamente, agitadas, e então deixadas repousar por mais de 30 minutos para prover soluções teste e padrão.
Cada 10μΙ da solução de teste e padrão foram carregados em cromatógrafo líquido e determinado o teor dos respectivos compostos através de processo de padrão interno com curva de calibração de um ponto.
Wx: a quantidade do composto na preparação padrão(mg) Qs: razão de área de pico do composto na preparação pa- drão para o padrão interno.
Qt: razão de área de pico do composto na preparação teste para o padrão interno.
Condições de medição: Detector: espectrômetro fluorescente (comprimento de onda de excitação 259nm; comprimento de onda fluorescente 394nm) Coluna:um tubo de aço inoxidável tendo cerca de 5mm de diâmetro interno e cerca de 25cm de comprimento, empacotado com octa decil sílica gel 5pm para cromatógrafo líquido.
Temperatura de coluna: estável ao redor de 35°C
Fase móvel: solução mista de acetonitrila (grau de cromato-grafia líquida) / metanol (grau de cromatografia líquida)/ acetato de amônio aquoso (0,05 moles/l)(4:11:5) A composição da presente invenção causa um efeito de "entero-pooling" extremamente grande, inibindo absorção de água nos intestinos. Ainda, os presentes compostos não têm efeitos de contração intestinal ou grandemente reduzidos, se algum, que PGEs ou PGFs podem possuir. Por isso, a presente composição trata constipação sem mal-estar na barriga devido à contração intestinal, tal como dor de barriga. Em adição, o presente composto permite constipação para diminuir efeito normal de condições de intestinos. Além disso, requer pequeno tempo para recuperação de sintomas de diarréia se causados pelos presentes compostos que possuem grande efeito de promoção de transporte intra-intestinal. Por isso, eles são mesmo muito úteis como catárticos. A composição da presente invenção pode ser usada como tratamento de constipação e remédio de prevenção para animais e humanos, e, em geral, usada para aplicações sistêmicas ou locais através de administração oral, ou como supositório, enema e semelhantes. Algumas vezes, elas podem ser aplicadas como injeção intravenosa ou subcutânea. A dosagem varia dependendo de animais, humanos, idade, peso, condições, efeito terapêutico, rota de administração, tempo de tratamento e semelhantes. Preferivelmente, ela é 0,001 - 1000 pg/kg, e mais preferivelmente 0,01 a 100 pg/kg. A composição da presente invenção também pode ser usada para prover um agente de limpeza de intestinos para preparação de intestinos antes de procedimentos preventivos, diagnósticos ou cirúrgicos tais como exame endoscópico, colonoscopia, raios x de enema de bário de duplo - contraste e pielografia intravenosa, e para procedimentos de emergência tais como remoção de envenamento com droga ou alimento. A composição sólida para administração oral da presente invenção inclui comprimidos, preparações, grânulos e semelhantes. Em uma tal composição sólida, um ou mais ingredientes ativos podem ser misturados com pelo menos um diluente inativo, por exemplo, lactose, manitol, glicose, hidróxipropilcelulose, celulose microcristalina, amido, polivinil pirrolidona, alumintao meta-silicato de magnésio e semelhantes. De acordo com o trabalho usual, a composição pode conter aditivos outros que não o diluente inativo, por exemplo, lubrificante tal como estearato de magnésio; desinte-grante tal como gluconato de cálcio fibrosos; estabilizador tal como ciclodex-trina, por exemplo, α, β, ou γ-cicldextrina; ciclodextrina eterificadatal como dimetil-alfa-, dimetil-beta-, trimetil-beta- ou hidróxi propil-beta-ciclodextrina; ciclodextrina ramificada tal como glucosil-, maltosil-ciclodextrina; ciclodextrina formulada,ciclodextrina contendo enxofre; fosfolipídeo e semelhantes. Quando as ciclodextrinas acima são usadas, composto de inclusão com ci-clodextrinas pode ser algumas vezes formado para aperfeiçoar a estabilidade. Alternativamente, fosfolipídeo pode ser algumas vezes usado para formar lipossoma, resultando em aperfeiçoada estabilidade.
Comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com filme solúvel no estômago ou intestino tal como açúcar, gelatina, hidróxipropilcelulose, hidróxipropilmetil celulose, ftalato, quando necessário. Ainda, eles podem ser formados como cápsulas com substâncias absorvíveis tal como gelatina.
Uma composição líquida para administração oral pode conter emulsão, solução, suspensão, xarope, elixir farmaceuticamente aceitável assim como diluente inativo genericamente usado. Tal composição pode conter, em adição ao diluente inativo, adjuvantes tais como agentes de sus- pensão, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, conservantes, solubili-zadores, antioxidantes e semelhantes. Os detalhes dos aditivos podem ser selecionados a partir daqueles descritos em quaisquer livros textos genéricos no campo farmacêutico. Tais composições líquidas podem ser diretamente encerradas em cápsulas macias. Entretanto, a seleção de um diluente outro que não aqueles mencionados acima, onde o composto bicíclico /monocíclico pode ser dissolvido ou misturado em, tem de ser cuidadosamente selecionada de modo a não afetar a razão bicíclico / monocíclico.
Soluções para administração parenteral, por exemplo, supositó-rio.enema, e semelhantes de acordo com a presente invenção incluem solução, suspensão, emulsão aquosa ou não-aquosa, estéril, e semelhantes. A solução e suspensão aquosa inclui, por exemplo, água destilada, solução salina fisiológica e solução de Ringer. A solução ou suspensão não-aquosa inclui, por exemplo, propi-leno glicol, polietileno glicol, triglicerídeo de ácido graxo, óleo vegetal tal como óleo de oliva, álcoois como etanol, polisorbato e semelhantes. Tal composição pode conter adjuvantes tais como conservantes, agente umec-tante, emulsificante, dispersante, antioxidantes e semelhantes. A presente invenção será ilustrada nos exemplos que se seguem, os quais são ilustrativos somente e não pretendidos limitar o escopo da presente invenção.
Correlação de estrutura monocíclica / bicíclica e atividade biológica Para exemplificar o efeito de compostos bicíclicos halogenados com átomos de halogênio na posição C-16 na composição da presente invenção, os seguintes Exemplos foram preparados e testados.
Exemplo 1 A atividade biológica de composições devido às razões de estruturas monocíclica / bicíclica quando Z de fórmula genérica (I) é um átomo de oxigênio, e uma cetona está presente na posição C-9 da presente invenção pode ser vista a partir dos exemplos que se seguem. O número de átomos de flúor na posição C-16 e a razão de estruturas monocíclica / bicíclica são mostrados na Tabela 1.
Testes de “enteropooling" e diarréia foram conduzidos. Os resultados são mostrados na Tabela 1. A dose que eleva o teor intra-intestinal por 50% foi referida como ED5o-Tabela 1 * determinada por medição RMN em solução de CDCI3. 1 PO é através da boca (administração oral) 2 SC é administração subcutânea Exemplo 2 A atividade biológica da composição devido às razões de estruturas monocíclicas /bicíclicas quando Z na Fórmula (I) é um oxigênio, uma cetona está presente na posição C-9, e há uma ligação dupla entre os car-bonos-5,6 é mostrada abaixo.
Testes de enteropooling e diarréia foram conduzidos. Os resultados são mostrados abaixo na Tabela 2. A dose que eleva o conteúdo intra-intestinal por 50% foi referida como ED5o-Tabela 2 Efeito da presente invenção dissolvida em trialicerídeo de ácido araxo de cadeia média sobre movimento de intestinos após administração oral simples a voluntários machos saudáveis 3 a 9 voluntários machos saudáveis foram tratados com uma composição contendo as seguintes estruturas monocíclica / bicíclica (em CDCI3) em uma razão de 4:96. A substância teste (R1 e R2 são átomos de F) foi dissolvida em Panacet 800 (triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média fabricado por Ni-ppon Oil & Fat Co., Ltd., Amagasaki, Japan) e enchida em uma cápsula (cada cápsula contém 200 L da mistura). Cada sujeito recebeu uma cápsula com 100ml de água. A Tabela 3 mostra o número de sujeitos que experimentaram fezes soltas ou diarréia.
Tabela 3 Embora a invenção tenha sido descrita em detalhes e com referência a suas específicas realizações, será aparente para aqueles versados na técnica que várias mudanças e modificações podem ser feitas ali sem se fugir de seu espírito e escopo.
REIVINDICAÇÕES

Claims (6)

1. Uso de um composto bicíclico que apresenta a fórmula (I) ou um sal do mesmo: 9 caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uma composição para o alívio ou prevenção de constipação em um paciente humano constipado e para limpeza de intestinos.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição compreende ainda um triglicerídeo de um ácido graxo saturado ou insaturado tendo 6 a 14 átomos de carbono.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o triglicerídeo de ácido graxo está presente em uma quantidade de 1 a 1 000 000 partes em peso baseado em uma parte em peso do composto bicíclico de fórmula (I).
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o triglicerídeo de ácido graxo está presente em uma quantidade de 5 a 500 000 partes em peso baseado em uma parte em peso do composto bicíclico de fórmula (I).
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o triglicerídeo de ácido graxo está presente em uma quantidade de 10 a 200 000 partes em peso baseado em uma parte em peso do composto bicíclico de fórmula (I).
6. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o triglicerídeo de ácido graxo de cadeia média é triglicerídeo de ácido caprílico e/ou triglicerídeo de ácido cáprico.
BRPI0114042A 2000-09-05 2001-09-04 uso de composto bicíclico na fabricação de uma composição para alívio ou prevenção de constipação em um paciente humano constipado e limpeza de intestinos BRPI0114042B8 (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/655,760 US6414016B1 (en) 2000-09-05 2000-09-05 Anti-constipation composition
PCT/JP2001/007628 WO2002020007A1 (en) 2000-09-05 2001-09-04 Cathartic composition

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR0114042A BR0114042A (pt) 2003-07-22
BRPI0114042B1 true BRPI0114042B1 (pt) 2016-11-08
BRPI0114042B8 BRPI0114042B8 (pt) 2021-05-25

Family

ID=24630250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0114042A BRPI0114042B8 (pt) 2000-09-05 2001-09-04 uso de composto bicíclico na fabricação de uma composição para alívio ou prevenção de constipação em um paciente humano constipado e limpeza de intestinos

Country Status (25)

Country Link
US (7) US6414016B1 (pt)
EP (2) EP1857105B1 (pt)
JP (3) JP2004508327A (pt)
KR (2) KR100901102B1 (pt)
CN (1) CN100335049C (pt)
AR (2) AR030609A1 (pt)
AT (1) ATE476975T1 (pt)
AU (2) AU2001282615B2 (pt)
BR (1) BRPI0114042B8 (pt)
CA (1) CA2419741C (pt)
CZ (1) CZ304740B6 (pt)
DE (2) DE60131547T2 (pt)
DK (2) DK1857105T3 (pt)
ES (2) ES2296786T3 (pt)
HU (1) HU229319B1 (pt)
IL (2) IL154534A0 (pt)
MX (1) MXPA03001959A (pt)
NL (1) NL300757I2 (pt)
NO (1) NO332701B1 (pt)
NZ (1) NZ524401A (pt)
PT (2) PT1857105E (pt)
RU (1) RU2694361C3 (pt)
TW (1) TWI305147B (pt)
WO (1) WO2002020007A1 (pt)
ZA (1) ZA200301673B (pt)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1220849B1 (en) * 1999-10-15 2004-05-19 Sucampo AG Bicyclic compounds composition and method for stabilizing the same
US6414016B1 (en) * 2000-09-05 2002-07-02 Sucampo, A.G. Anti-constipation composition
TWI302100B (en) * 2001-05-02 2008-10-21 Sucampo Ag Composition for treating drug-induced constipation
AR037524A1 (es) 2001-11-14 2004-11-17 Sucampo Ag Unidad de dosificacion que comprende un analogo de prostaglandina para el tratamiento de la constipacion
TWI263505B (en) * 2001-11-19 2006-10-11 Sucampo Ag Pharmaceutical composition comprising a C1C-2 channel opener
ES2379652T3 (es) * 2002-10-23 2012-04-30 Sucampo Ag Compuestos de prostaglandina para el tratamiento de obesidad
KR101164838B1 (ko) * 2002-12-27 2012-07-11 수캄포 아게 복부 불쾌감 치료용 프로스타글랜딘의 유도체
EP1641462B1 (en) * 2003-07-03 2010-11-24 Sucampo AG Enteric coated composition comprising prostaglandin analogs as chloride channel opener
TWI348386B (en) * 2003-08-12 2011-09-11 R Tech Ueno Ltd Composition and method for promoting hair growth
TWI387454B (zh) * 2004-09-02 2013-03-01 Sucampo Ag 治療胃腸道疾病之方法及組成物
RU2440338C2 (ru) * 2005-01-27 2012-01-20 Сукампо Аг Способ и композиция для лечения заболеваний центральной нервной системы
EP1853271B1 (en) 2005-03-04 2010-12-01 Sucampo AG Method and composition for treating peripheral vascular diseases
US9662325B2 (en) 2005-03-07 2017-05-30 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
US8524731B2 (en) 2005-03-07 2013-09-03 The University Of Chicago Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration
JP5241484B2 (ja) * 2005-03-07 2013-07-17 ザ ユニヴァーシティー オヴ シカゴ 内皮細胞増殖及び内皮細胞遊走を減弱するためのオピオイドアンタゴニストの使用
US8518962B2 (en) 2005-03-07 2013-08-27 The University Of Chicago Use of opioid antagonists
US20060281818A1 (en) 2005-03-21 2006-12-14 Sucampo Ag, North Carolina State University Method for treating mucosal disorders
RU2468800C2 (ru) * 2005-04-12 2012-12-10 Сукампо Аг Комбинированное применение производного простагландина и ингибитора протонового насоса для лечения желудочно-кишечных заболеваний
CA2637275C (en) * 2006-01-24 2014-12-09 R-Tech Ueno, Ltd. Pharmaceutical composition comprising a bi-cyclic compound and method for stabilizing the bi-cyclic compound
CN101379051B (zh) * 2006-02-07 2014-05-28 株式会社·R-技术上野 用于制备前列腺素衍生物的方法
US20090030072A1 (en) 2007-07-03 2009-01-29 Sucampo Ag Pharmaceutical combination of opioid and prostaglandin compound
US20090012165A1 (en) 2007-07-03 2009-01-08 Sucampo Ag Pharmaceutical combination of nsaid and prostaglandin compound
US20090082442A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched lubiprostone
CN101318948B (zh) * 2008-04-01 2011-04-27 上海天伟生物制药有限公司 鲁比前列酮晶体、其制备方法及用途
US8513441B2 (en) * 2008-08-29 2013-08-20 Alphora Research Inc. Prostaglandin synthesis and intermediates for use therein
JP6113954B2 (ja) * 2008-10-31 2017-04-12 リピッド ファーマシューティカルズ イーエイチエフ． 医薬として使用するための脂肪酸
WO2018129556A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
ES2657938T3 (es) 2008-12-31 2018-03-07 Ardelyx, Inc. Compuestos y métodos para inhibir el antipuerto mediado por NHE en el tratamiento de trastornos asociados a la retención de líquidos o a la sobrecarga de sales y trastornos del tracto gastrointestinal
WO2010083597A1 (en) 2009-01-22 2010-07-29 Apotex Pharmachem Inc. Methods of making lubiprostone and intermediates thereof
US9084815B2 (en) * 2009-09-16 2015-07-21 Sucampo Ag Method for treating damage induced by an anti-tumor agent, treating mucositis and treating tumor
BR112012006069A8 (pt) * 2009-09-18 2017-10-10 Adolor Corp Método para tratar ou prevenir constipação induzida e disfunção intestinal induzida por opióide em um humano, e, uso de uma quantidade terapeuticamente efetiva de composto
US8940790B2 (en) * 2009-11-03 2015-01-27 Bernard Charles Sherman Stable pharmaceutical formulations comprising lubiprostone
US20120309990A1 (en) * 2009-12-18 2012-12-06 Apotex Pharmachem Inc. Processes for the Purification of Lubiprostone
US8785663B2 (en) 2010-01-28 2014-07-22 Alfredo Paul Ceccarelli Polymorphic forms of Lubiprostone
US10376481B2 (en) 2012-08-21 2019-08-13 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders
BR112015003527A2 (pt) 2012-08-21 2017-07-04 Ardelyx Inc compostos e métodos para inibição de antiporte mediado por nhe no tratamento de desordens associadas à retenção de fluido ou sobrecarga de sal e desordens do trato gastrointestinal
WO2014159679A1 (en) 2013-03-12 2014-10-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space
EP2983667B1 (en) 2013-04-12 2019-03-20 Ardelyx, Inc. Nhe3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US10736871B2 (en) 2015-04-01 2020-08-11 Cedars-Sinai Medical Center Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof
US20170020890A1 (en) * 2015-06-19 2017-01-26 Sucampo Ag Pharmaceutical composition comprising fatty acid derivative
JP6957610B2 (ja) 2016-10-06 2021-11-02 スキャンポ・アーゲーＳｕｃａｍｐｏ ＡＧ 医薬品用途のための多層ビーズ
MX2019008170A (es) 2017-01-09 2020-02-07 Ardelyx Inc Compuestos útiles para tratar transtornos del tracto gastrointestinal.
MA47203A (fr) 2017-01-09 2019-11-13 Ardelyx Inc Inhibiteurs d'antiport à médiation par nhe
JP6750733B2 (ja) * 2017-04-20 2020-09-02 株式会社島津製作所 分光光度計
US10422729B1 (en) 2019-03-08 2019-09-24 Biodesix, Inc. Blood sample separation devices and methods

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5720305B2 (pt) 1973-02-28 1982-04-27
US4034003A (en) 1974-04-11 1977-07-05 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 15-Cycloalkyl-prostaglandins
JPS5350141A (en) 1976-10-18 1978-05-08 Ono Pharmaceut Co Ltd Stabilization of prostaglandin and prostaglandin analogues
JPS5391110A (en) 1977-01-20 1978-08-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel drug composition for rectal infusion
JPS6022708B2 (ja) 1977-07-14 1985-06-03 小野薬品工業株式会社 プロスタグランジン類似化合物
US4308595A (en) * 1979-12-19 1981-12-29 International Business Machines Corporation Array driver
US4670569A (en) 1981-04-02 1987-06-02 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-PGI2 compounds
US4687864A (en) 1983-12-23 1987-08-18 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-3-oxa-prostacyclin compounds
US4579958A (en) 1983-12-23 1986-04-01 G. D. Searle & Co. 5-fluoro-3-oxa-6,7-didehydro-PGI1 compounds
US5166174A (en) * 1987-01-28 1992-11-24 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandins E and anti-ulcers containing same
JPH0681728B2 (ja) * 1987-10-02 1994-10-19 株式会社上野製薬応用研究所 下 剤
EP0310305B1 (en) 1987-10-02 1992-07-22 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Cathartics
US5317032A (en) 1987-10-02 1994-05-31 Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Prostaglandin cathartic
JP2579193B2 (ja) 1988-07-19 1997-02-05 小野薬品工業株式会社 １６，１６−ジフルオロ−１５−オキソ−１５−デオキシｐｇｅ誘導体
CA2030345C (en) 1989-11-22 1998-12-08 Ryuji Ueno Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function
CA2030346C (en) * 1989-11-22 2000-04-11 Ryuji Ueno Treatment of cardiac dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds
JP2515442B2 (ja) * 1990-05-01 1996-07-10 株式会社上野製薬応用研究所 膵臓疾患処置剤
CA2041417C (en) * 1990-05-01 2002-05-21 Ryuji Ueno Treatment of pancreatic disease with 15-keto-prostaglandin compounds
JP2938579B2 (ja) 1990-12-15 1999-08-23 株式会社上野製薬応用研究所 消化管壁保護剤
CA2150287C (en) 1994-06-03 2004-08-10 Ryuji Ueno Agent for treating hepato-biliary diseases
US5958876A (en) * 1996-06-19 1999-09-28 Novartis Ag Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions
AUPO665397A0 (en) * 1997-05-07 1997-05-29 Borody, Thomas Julius Novel therapy for constipation
JP4372347B2 (ja) * 1998-03-11 2009-11-25 あすか製薬株式会社 発泡性腸溶製剤
US6471085B1 (en) 1999-10-04 2002-10-29 Anthony J. Gallo Temperature cup
EP1220849B1 (en) * 1999-10-15 2004-05-19 Sucampo AG Bicyclic compounds composition and method for stabilizing the same
US7417019B2 (en) * 2000-07-14 2008-08-26 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien Hollow body with a compartment, containing a portion of a washing, cleaning or rinsing agent
US6414016B1 (en) * 2000-09-05 2002-07-02 Sucampo, A.G. Anti-constipation composition

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0302422A2 (hu) 2003-10-28
US6414016B1 (en) 2002-07-02
DK1857105T3 (da) 2010-09-20
PT1315485E (pt) 2008-01-23
IL154534A0 (en) 2003-09-17
EP1857105A2 (en) 2007-11-21
AR100291A2 (es) 2016-09-28
US20140235665A1 (en) 2014-08-21
US8748454B2 (en) 2014-06-10
NO20030996D0 (no) 2003-03-04
AU2001282615B2 (en) 2006-06-22
CN100335049C (zh) 2007-09-05
MXPA03001959A (es) 2003-06-24
JP4684334B2 (ja) 2011-05-18
NL300757I1 (pt) 2015-12-29
EP1857105A3 (en) 2008-03-05
DE60142810D1 (de) 2010-09-23
KR20080091278A (ko) 2008-10-09
US20120022152A1 (en) 2012-01-26
AR030609A1 (es) 2003-08-27
HU229319B1 (en) 2013-10-28
DK1315485T3 (da) 2008-03-03
KR100918223B1 (ko) 2009-09-21
US20030040528A1 (en) 2003-02-27
ZA200301673B (en) 2003-11-26
DE60131547D1 (de) 2008-01-03
BRPI0114042B8 (pt) 2021-05-25
EP1857105B1 (en) 2010-08-11
NZ524401A (en) 2004-08-27
JP2009114217A (ja) 2009-05-28
WO2002020007A1 (en) 2002-03-14
US20050222195A1 (en) 2005-10-06
US6610732B2 (en) 2003-08-26
ATE476975T1 (de) 2010-08-15
AU8261501A (en) 2002-03-22
JP2004508327A (ja) 2004-03-18
CZ304740B6 (cs) 2014-09-17
KR100901102B1 (ko) 2009-06-08
US20120237598A1 (en) 2012-09-20
RU2694361C2 (ru) 2019-07-12
DE60131547T2 (de) 2008-10-23
PT1857105E (pt) 2010-10-08
TWI305147B (en) 2009-01-11
NO332701B1 (no) 2012-12-10
CA2419741C (en) 2010-11-30
RU2694361C3 (ru) 2020-07-20
CN1655776A (zh) 2005-08-17
US8071613B2 (en) 2011-12-06
ES2296786T3 (es) 2008-05-01
KR20030029919A (ko) 2003-04-16
JP2009286806A (ja) 2009-12-10
HUP0302422A3 (en) 2005-02-28
EP1315485A1 (en) 2003-06-04
EP1315485B1 (en) 2007-11-21
ES2347697T3 (es) 2010-11-03
NO20030996L (no) 2003-05-02
US8114890B1 (en) 2012-02-14
IL154534A (en) 2010-04-29
CA2419741A1 (en) 2002-03-14
BR0114042A (pt) 2003-07-22
US20030216465A1 (en) 2003-11-20
NL300757I2 (pt) 2015-12-29
RU2694361C9 (ru) 2019-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0114042B1 (pt) uso de composto bicíclico na fabricação de uma composição para alívio ou prevenção de constipação em um paciente humano constipado e limpeza de intestinos
AU2001282615A1 (en) Cathartic composition
CA2444103C (en) Composition for treating drug-induced constipation with 15-keto-prostaglandins
US20090012165A1 (en) Pharmaceutical combination of nsaid and prostaglandin compound
JP4889219B2 (ja) 腹部不快感の処置のためのプロスタグランジン誘導体
ES2603381T3 (es) Derivados de prostaglandinas para tratar el estreñimiento

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B15K Others concerning applications: alteration of classification

Free format text: PARA INT.CL: A61K 31/35, A61K 31/335, A61P 1/00

Ipc: A61K 31/35 (2011.01), A61K 31/335 (2011.01), A61P

B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09B Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette]

Free format text: INDEFIRO O PEDIDO DE ACORDO COM O(S) ARTIGO(S) 8 E 13 DA LPI

B12B Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 08/11/2016, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 04/09/2001 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF

B21F Lapse acc. art. 78, item iv - on non-payment of the annual fees in time

Free format text: REFERENTE A 21A ANUIDADE.

B24J Lapse because of non-payment of annual fees (definitively: art 78 iv lpi, resolution 113/2013 art. 12)

Free format text: EM VIRTUDE DA EXTINCAO PUBLICADA NA RPI 2686 DE 28-06-2022 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDA A EXTINCAO DA PATENTE E SEUS CERTIFICADOS, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.