RU2694361C2 - Композиция слабительного средства - Google Patents
Композиция слабительного средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2694361C2 RU2694361C2 RU2003109622A RU2003109622A RU2694361C2 RU 2694361 C2 RU2694361 C2 RU 2694361C2 RU 2003109622 A RU2003109622 A RU 2003109622A RU 2003109622 A RU2003109622 A RU 2003109622A RU 2694361 C2 RU2694361 C2 RU 2694361C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- fatty acid
- bicyclic
- acid triglyceride
- chain fatty
- amount
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 239000008141 laxative Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- -1 bicyclic compound Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 claims abstract description 12
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 46
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 29
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 20
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 13
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 13
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 13
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims description 4
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical group CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims 2
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N hept-5-enoic acid Chemical compound CC=CCCCC(O)=O KPSZWAJWFMFMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 11
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 11
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 11
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 8
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 6
- LAIWBGXGCJADGF-OEMFJLHTSA-N propan-2-yl 7-[(1r,2r,3r)-3-(iodomethyl)-5-oxo-2-(3-oxodecyl)cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@H](CI)CC(=O)[C@@H]1CC=CCCCC(=O)OC(C)C LAIWBGXGCJADGF-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- FHDPETUTIKACBG-CCDWMCETSA-N propan-2-yl 7-[(1r,2r,3r)-2-[2-(2-heptyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-3-(iodomethyl)-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(=O)C[C@H]1CI)CC=CCCCC(=O)OC(C)C)CC1(CCCCCCC)OCCO1 FHDPETUTIKACBG-CCDWMCETSA-N 0.000 description 5
- LMPPOYVKJVJRTH-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl hept-5-enoate Chemical compound C(C)(C)OC(CCCC=CC)=O LMPPOYVKJVJRTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 4
- IUZBXZZGMFPWCE-YGNOELGFSA-N propan-2-yl (z)-7-[(1r,2s)-2-[2-(2-heptyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-5-oxocyclopent-3-en-1-yl]hept-5-enoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(=O)C=C1)C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C)CC1(CCCCCCC)OCCO1 IUZBXZZGMFPWCE-YGNOELGFSA-N 0.000 description 4
- XZMZQXYBGXXHGY-VUMQFKOGSA-N propan-2-yl 7-[(1r,3as,5s,7as)-5-heptyl-5-hydroxy-2-oxo-3,3a,4,6,7,7a-hexahydro-1h-inden-1-yl]hept-5-enoate Chemical compound C1[C@@](CCCCCCC)(O)CC[C@@H]2[C@@H](CC=CCCCC(=O)OC(C)C)C(=O)C[C@@H]21 XZMZQXYBGXXHGY-VUMQFKOGSA-N 0.000 description 4
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 3
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 3
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- QQQSWMDZDJZART-CCDWMCETSA-N propan-2-yl 7-[(1r,2s,3r)-2-[2-(2-heptyl-1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]-3-(hydroxymethyl)-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(=O)C[C@H]1CO)CC=CCCCC(=O)OC(C)C)CC1(CCCCCCC)OCCO1 QQQSWMDZDJZART-CCDWMCETSA-N 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYPONQWIWMPSAX-SESVDKBCSA-N 7-[(1R,2R,3R)-3-(iodomethyl)-5-oxo-2-(3-oxodecyl)cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC(=O)CC[C@H]1[C@@H](CC(=O)[C@@H]1CC=CCCCC(=O)O)CI TYPONQWIWMPSAX-SESVDKBCSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 2
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010065611 Intestinal congestion Diseases 0.000 description 2
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000010813 internal standard method Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N (+)-(9alpha,11alpha,13E,15S)-9,11,15-trihydroxyprost-13-en-1-oic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(O)C1CCCCCCC(O)=O DZUXGQBLFALXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N (13E,15S)-15-hydroxy-9-oxo-prosta-10,13-dienoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C=CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O BGKHCLZFGPIKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 1-pentoxypentane Chemical class CCCCCOCCCCC AOPDRZXCEAKHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZXNGTVHNMYBW-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanol;ethanol Chemical compound CCO.NCCO KMZXNGTVHNMYBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- DTCYSRAEJHGSNY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-(2-methoxypropan-2-yloxy)propane Chemical compound COC(C)(C)OC(C)(C)OC DTCYSRAEJHGSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- YHCCCMIWRBJYHG-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethylhexoxymethyl)heptane Chemical class CCCCC(CC)COCC(CC)CCCC YHCCCMIWRBJYHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 241000206601 Carnobacterium mobile Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N azastene Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2CC[C@@]([C@]2(CC[C@@H]1[C@@]1(C)C2)C)(O)C)C=C1C(C)(C)C1=C2C=NO1 AXLOCHLTNQDFFS-BESJYZOMSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZIKUPSQINGKT-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O PGZIKUPSQINGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000754 myometrium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- XZMZQXYBGXXHGY-ZGXDEKTJSA-N propan-2-yl 7-[(1r,3as,5r,7as)-5-heptyl-5-hydroxy-2-oxo-3,3a,4,6,7,7a-hexahydro-1h-inden-1-yl]hept-5-enoate Chemical compound C1[C@](CCCCCCC)(O)CC[C@@H]2[C@@H](CC=CCCCC(=O)OC(C)C)C(=O)C[C@@H]21 XZMZQXYBGXXHGY-ZGXDEKTJSA-N 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical group CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K triiodosamarium Chemical compound I[Sm](I)I XQKBFQXWZCFNFF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N trimethyl-β-cyclodextrin Chemical compound COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1OC)OC)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O[C@H]3O[C@H](COC)[C@H]([C@@H]([C@H]3OC)OC)O3)[C@H](OC)[C@H]2OC)COC)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@@H]3O[C@@H]1COC DSDAICPXUXPBCC-MWDJDSKUSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000005023 xylyl group Chemical group 0.000 description 1
- QMBQEXOLIRBNPN-UHFFFAOYSA-L zirconocene dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zr+4].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 QMBQEXOLIRBNPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4741—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having oxygen as a ring hetero atom, e.g. tubocuraran derivatives, noscapine, bicuculline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/559—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing hetero atoms other than oxygen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и касается композиции слабительного средства, включающей бициклическое соединение формулы, способа, обеспечивающего слабительное действие, и применения указанного соединения. Технический результат – получена композиция, обладающая повышенной эффективностью, которая может найти свое применение в медицине для облегчения и профилактики запора. 3 н. и 24 з.п. ф-лы, 4 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новой композиции слабительного средства, которая применяется для облегчения и профилактики запора у пациентов-людей, страдающих запором, а также для очистки кишечника.
Уровень техники
Простагландины (в последующем обозначаются PG) представляют собой группу жирных кислот, которые обладают широким спектром физиологической активности и содержатся в тканях и органах человека и животных. В PG содержат каркас простановой кислоты следующей формулы:
причем некоторые синтетические продукты могут содержать указанный выше каркас с некоторыми модификациями. Простагландины классифицируются на несколько типов по структуре и заместителям в пятичленном кольце, например,
Простагландины серии A (PGA), 
Простагландины серии В (PGB), 
Простагландины серии С (PGC),
Простагландины серии D (PGD), 
Простагландины серии Е (PGE),
Простагландины серии F (PGF); 
и т.п. Кроме того, они классифицируются на PG1, содержащие 13,14-двойную связь; PG2, содержапдае 5,6- и 13,14-двойные связи; и РG3 содержащие 5,6-, 13,14- и 17,18-двойные связи.
Простагландины изображают следующим образом. Атомы углерода, составляющие в PG α-цепочку, ω-цепочку и пятичленное кольцо, нумеруются в соответствии с основным каркасом:
То есть, атомы углерода, составляющие основной каркас, нумеруются таким образом, что атом углерода в карбоксильной группе обозначается С-1, а α-цепочка содержит атомы углерода от С-2 до С-7, причем номера возрастают по направлении к кольцу, пятичленное кольцо содержит атомы углерода от С-8 до С-12 и ω-цепочка содержит атомы углерода от С-13 до С-20. В случае меньшего числа атомов углерода в α-цепочке, нумерация атомов углерода, последующих С-2, должна быть сдвинута надлежащим образом, а когда число атомов углерода больше 1, это соединение называется при условии, что атом углерода в положении С-2 имеет заместитель, вместо карбоксильной группы (в положении С-1). В случае меньшего числа атомов углерода в ω-цепочке, их нумерация должна быть соответственно меньше чем 20, а когда число атомов углерода больше 8, атомы углерода в положении 21 и последующие следует рассматривать как заместитель
Что касается конфигурации, то она рассматривается в соответствии с конфигурацией указанного выше основного каркаса, если не указано иное. Например, PGD, PGE и PGF означают соединения/ в которых имеется гидроксильная группа в положениях С-9 и/или С-11. В настоящем изобретении PG также включает те простагландины, в которых имеется другая группа вместо гидроксильной группы в положениях С-9 и/или С-11, причем они называются 9-дегидрокси-9-замещенными или И-дегидрокси-11-замещенными простагландиновыми соединениями.
Кроме того, простагландины могут включать изомеры, такие как бициклические таутомеры, оптические изомеры; геометрические изомеры или им подобные.
Известно, что PG имеют различные виды фармакологической и физиологической активности, например, расширение сосудов, индуцирование воспаления, индуцирование агрегации тромбоцитов, стимулирование мышцы матки, противоязвенная активность и т.п.Обнаружено, что PGE или PGF обладают высокой способностью к сокращению кишечника, вызванному стимулированием кишечника, в то время как эффект кишечных скоплений является слабым. Соответственно, применение PGE или PGF в качестве слабительного средства невозможно вследствие побочных эффектов, таких как боль в области желудка, вызванная сокращением кишечника.
С другой стороны, обнаружено, что PG, имеющие простую 13,14-связь и С-15 карбонильную группу, и те PG, которые имеют двойную 13,14-связь и С-15 карбонильную группу, находятся в продуктах обмена веществ человека или животного. Эти 13,14-дигидро-15-кето-простагландины и 15-кето-простагландины (в последующем называются 15-кето-РС) известны как метаболиты, получаемые естественным путем за счет ферментативного обмена веществ соответствующих PG в живом организме. Сообщалось, что для этих 15-кето-РС едва проявляются различные виды физиологической активности, характерные для PG, и что они являются фармакологически и физиологически неактивными метаболитами (см. Acta Physiologica Scandinavica, т. 66, с. 509-(1966)).
В патенте США 5317032 (Ueno и др.) описаны простагландиновые слабительные средства, включающих их бициклические таутомеры. Однако для бициклических таутомеров до сих пор неизвестна определенная активность в качестве агентов для лечения и профилактики запора.
Сущность изобретения
Тем не менее/ при оценке физиологической активности аналогов 15-кето-PG авторы настоящего изобретения обнаружили, что соответствующие бициклические соединения, например, бициклические таутомеры, замещенные одним или несколькими атомами галогенов, могут применяться в малых дозах для облегчения запора. Если это желательно, можно использовать увеличенные дозировки, для того чтобы вызвать сильное слабительное действие, хотя главной задачей настоящего изобретения является восстановление нормальной функции кишечника (стул от 3 до 7 раз в неделю).
Задачей настоящего изобретения является обеспечение композиции слабительного средства, лишенного побочных эффектов на кишечник, которая включает в себя эффективное количество бициклического соединения, представленного формулой (I):
где V1 и V2 представляют собой атомы углерода или кислорода;
W1, когда V1 является атомом углерода, и W2, когда V2 является атомом углерода, представляет собой
R3 и R4 представляют собой атом водорода или один из этих заместителей является группой ОН;
X1 и Х2 представляют собой атом водорода, низший алкил или галоген, причем, по меньшей мере, один из них является галогеном;
Z представляет собой атом углерода, кислорода, серы или азота;
R2 представляют собой атом водорода или алкил;
Y представляет собой насыщенный или ненасыщенный С2-10 углеводород, замещенный или не замещенный оксо-, галогеном, алкильной, гидроксильной, арильной или гетероциклической группой;
А представляет собой -СН20Н, -COCH2OH, -COOH, или их функциональное производное; и
R1 представляет собой насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный остаток, имеющий неразветвленную или разветвленную цепь/ который не замещен или замещен атомом галогена, оксо-группой, гидрокси-группой, низшей алкокси-группой, низшей алканоилокси-группой, низшей циклоалкильной группой, низшей циклоалкилокси-группой, арильной группой, арилокси-группой, гетероциклической группой или гетероциклической окси-группой; низшую циклоалкильную группу; низшую циклоалкилокси-группу; арильную группу; арилокси-группу; гетероциклическую группу; гетероциклическую окси-группу.
связь между С-13 и С-14 является двойной или простой связью и С-15 имеет пространственную конфигурацию R, S или их смесь
Настоящее изобретение также обеспечивает применение соединения формулы (I) для получения композиции слабительного средства.
Настоящее изобретение также предоставляет способ, обеспечивающий слабительное действие для нуждающихся в этом пациентов, который включает в себя введение соединения формулы (I).
Хотя бициклическое галоидированное соединение формулы (I) обеспечивает превосходное слабительное действие, указанное соединение не вызывает существенных побочных эффектов, таких как боль в области желудка, вызванная сокращением кишечника. Следовательно соединение настоящего изобретения может применяться не только для лечения хронического или перемежающегося запора, но также для лечения или профилактики запора (а также для того, чтобы вызывать опорожнение кишечника, когда это желательно) у пациентов, страдающих от запора, связанного, например, с грыжей или с заболеванием сердечно-сосудистой системы, для того чтобы не напрягаться при стуле и не страдать от проктогенных заболеваний. Более того, эта композиция может применяться для обеспечения нормальной перистальтики кишечника для вымывания вредных веществ из кишечника в случае медикаментозного или пищевого отравления. Кроме того, бициклические галоидированные соединения настоящего изобретения могут использоваться в качестве агента, очищающего кишечник, применяемого для подготовки кишечника к предупредительным, диагностическим или хирургическим процедурам. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предлагает композицию слабительного средства, которая включает в себя эффективное, в качестве слабительного, количество бициклического соединения формулы (I).
Слабительные средства функционируют путем комбинирования одного или нескольких из четырех механизмов, приведенных ниже, в результате чего возрастает содержание воды в фекалиях и облегчается перемещение содержимого в кишечнике:
i). Вода и электролиты могут сохраняться в кишечнике благодаря гидрофильности или осмотическому воздействию лекарства, в результате чего увеличивается объем содержимого внутри кишечника, что косвенно приводит к более быстрому перемещению содержимого.
ii). Лекарство может воздействовать на слизистую оболочку кишечника, снижая общую величину обычной абсорбции электролитов и воды и увеличивая количество воды, что косвенно приводит к более быстрому перемещению содержимого кишечника.
ill). Лекарство может воздействовать на слизистую оболочку кишечника, увеличивая общую величину обычной секреции электролитов и воды и увеличивая количество воды, что непосредственно и/или косвенно приводит к более быстрому перемещению содержимого кишечника.
iv). Лекарство сначала воздействует на перистальтику кишечника, ускоряя перемещение, что косвенно приводит к уменьшению общего поглощения воды и электролитов, поскольку уменьшается время, в течение которого они могут поглощаться.
Применяемый в настоящем изобретении тест кишечных скоплений предназначается для исследования в основном механизмов ii) и/или iii), которые определяют действие лекарства на скопление воды внутри кишечника путем измерения объема содержимого внутри кишечника. Для бициклических галоидированных соединений настоящего изобретения может наблюдаться очень сильный эффект на эти скопления. Более того, они вызывают слабое или легкое сокращение кишечника, что представляет собой один из индексов для оценки действия механизма iv). В соответствии с этим, считается, что бициклические галоидированные соединения формулы (I) настоящего изобретения облегчают запор главным образом путем непосредственного и/или косвенного воздействия на слизистую оболочку кишечника, чтобы повлиять на перемещение электролитов и воды из стенок кишечника в кровеносные сосуды и/или из кровеносных сосудов в кишечник, что приводит к снижению поглощения воды и/или к увеличению секреции воды через кишечник, повышенному скоплению воды внутри кишечника и облегчению перемещения содержимого кишечника.
В определениях формулы (I), термин «ненасыщенный» означает включение как минимум одной или более двойных связей и/или тройных связей, которые изолированно, отдельно или последовательно присутствуют между атомами углерода в главной и/или боковых цепях. Ненасыщенная связь между двумя последовательными положениями указывается путем приведения меньшего числа из двух положений, а ненасыщенная связь между двумя удаленными положениями обозначается с указанием обоих положений. Предпочтительными ненасыщенными связями являются двойная связь в положении 2 и двойная или тройная связь в положении 5.
Термин «низший» включает группу, имеющую от 1 до 8 атомов углерода, если не указано иное.
Термин «атом галогена» включает атомы фтора, хлора, брома или йода. Особенно предпочтительным является атом фтора.
Термин «низшая алкокси» относится к группе низший алкил-0-, в которой низший алкил представляет собой разветвленную или неразветвленную цепь насыщенной углеводородной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил и гексил.
Термин «низшая гидроксиалкильная группа» относится к низшим алкильным группам, которые определены выше, замещенным как минимум одной гидрокси-группой, такой как. гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и l-метил-1-гидроксиэтил.
Термин «низшая алканоилокси-группа» относится к группе, представленной формулой RCO-0-, в которой RCO является ацильной группой, образовавшейся при окислении описанной ранее низшей алкильной группы, такой как ацетил.
Термин «низший циклоалкил» относится к циклической группе, образовавшейся при циклизации указанной ранее низшей алкильной группы, но содержащей три и более атома углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.
Термин «низшая циклоалкилокси» относится к низшей циклоалкил-0-группе, в которой низшая циклоалкильная группа является такой, как определено выше.
Термин «арил» может включать замещенные или незамещенные ароматические карбоциклические группы (предпочтительно моноциклические группы), например, фенил, нафтил, толил и ксилил. Примерами заместителей являются атом галогена и низший галоидалкил, в котором атом галогена и низший алкил такие, как определено выше.
Термин «арилокси» относится к группе, представленной формулой АrО, в которой Аr представляет собой арил, такой как определено выше.
Термин «гетероциклическая группа» может включать моноциклические гетероциклические группы, в цикле которых имеются от 5 до 14 атомов, предпочтительно от 5 до 10 атомов, содержащие в качестве составляющих атомов необязательно замещенные атомы углерода и от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3 гетероатомов одного или двух типов, выбранных из атома кислорода, атома азота и атома серы, и конденсированные гетероциклические группы, содержащие до 3 циклических функциональных групп, по меньшей мере одна из которых представляет собой указанную выше моноциклическую группу. Примеры гетероциклических групп включают фурильную группу, тиенильную группу, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолиловую группу, изотиазолиловую группу, имидазолиловую группу, пиразолиловую группу, фуразанильную группу, пиранильную группу, пиридил, пиридазил, пиримидил, пиразильную группу, 2-пирролинил, пирролидинил, 2-имидазолинил, имидазолидиниловую группу, 2-пиразолиниловую группу, пиразолидиниловую группу, пиперидиновую группу, пиперазиниловую группу, морфолиновую группу, индолильную группу, бензотиенильную группу, хинолильную группу, изохинолильную группу, пурил, хиназолиниловую группу, карбазолиловую группу, акридинил, фенантридинил, бензимидазолил, бензимидазолонил, фенотиазинильную группу. Примеры заместителей в этом случае включают атом галогена, и галогензамещенный низший алкил, в котором атом галогена и низший алкил являются такими, как описано выше.
Термин «гетероциклическая окси-группа» означает группу, представленную формулой Нс-0-, где Не является такой гетероциклической группой, как описано выше.
Используемые в настоящем изобретении бициклические-16-галоидированные соединения могут быть солями, или эти соединения включают в себя этерифицированную карбоксильную группу или группу простого эфира. Такие соли включают фармацевтически приемлемые соли, например соли щелочных металлов, таких как натрий и калий;
соли щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний;
фармацевтически приемлемые аммонийные соли, такие как соли аммония, метиламина, диметиламина, циклопентиламина, циклогексиламина, бензиламина, пиперидина, этилендиамина, моноэтаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, монометилмоноэтаноламина, трометамина, лизина, прокаина, кофеина, аргинина, соль тетраалкиламмония и тому подобные. Эти соли могут быть приготовлены традиционным способом, например из соответствующих кислот и оснований или реакцией замещения солей.
Примеры таких сложных и простых эфиров включают алкиловые сложные и простые эфиры с неразветвленной или разветвленной цепочкой, которые могут содержать одну или несколько ненасыщенных связей, такие как метиловые эфиры, этиловые эфиры, пропиловые эфиры, изопропиловые эфиры, бутиловые эфиры, изобутиловые эфиры, трет-бутиловые эфиры, пентиловые эфиры и 2-этилгексиловые эфиры;
эфиры, которые имеют алициклическую группу, такую как циклопропил, циклопентил или циклогексиловую группу; эфиры, содержащие ароматическую группу, такую как фенильную или бензильную группу (в которой ароматическая группа может содержать один или несколько заместителей); низший алкенил, такой как винил и аллил и низший алкинил, такой как этинил и пропинил; гидроксиалкил или алкоксиалкил, такой как гидроксиэтил, гидроксиизопропил, полигидроксиэтил, полигидроксиизопропил, метоксиэтил, этоксиэтиловый или метоксиизопропиловый простой или сложный эфир; необязательно замещенные арилы, такие как фенил, тозил, простой трет-бутилфенил, салицил/ 3,4-диметоксифенил и бензамидрфенил; алкилсилилы, такие как триметилсилил или триэтилсилил; или простой или сложный тетрагидропираниловый эфир.
Предпочтительно сложные и простые эфиры включают, например, сложные и простые эфиры низших алкилов с неразветвленной или разветвленной цепочкой, такие как метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил или трет-бутил; бензил; или гидроксиалкил, такой как гидроксиэтил или гидроксиизопропил.
Предпочтительно А является группой -СООН или ее фармацевтически приемлемая соль или сложный эфир.
Предпочтительно оба X1 и Х2 представляют собой атомы галогена, и более предпочтительно, атомы фтора
Предпочтительно W1 представляет собой группу =0.
Предпочтительно, W2 представляет собой, 
или 
когда оба R3 и R4 представляют собой атомы водорода.
Предпочтительно Z представляет собой атом кислорода. Предпочтительно Y представляет собой незамещенную насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую 6-8 атомов углерода.
Предпочтительно R1 представляет собой незамещенную насыщенную или ненасыщенную углеводородную цепь, содержащую 4-8 атомов углерода.
Предпочтительно R2 представляет собой атом водорода. Композиция настоящего изобретения может включать изомеры указанных выше соединений. Примеры таких изомеров включают моноциклические таутомеры, имеющие кето-группу в положении С-15 и атом галогена в положении С-16; оптические изомеры геометрические изомеры, и т. п.
Таутомеризм между атомом кислорода в положении С-11 и кето-группой в положении С-15, показанный выше, является особенно значительным в случае соединений, имеющих 13,14-простую связь и два атома фтора в положении С-16.
Было установлено, что в отсутствие воды соединения, представленные формулой (I), существуют преимущественно в виде бициклического соединения. Полагают, что в водной среде образуется водородная связь, например, между группой кетона в положении С-15, тем самым затрудняется образование бициклической системы. Кроме того, считается, что атом (атомы) галогена в положении С-16 облегчают образование бициклической системы. Например, моноциклические/бициклические структуры могут присутствовать в соотношении 1:6 в D2O; 1:10 в CD3OD-D2O; и 4:96 в СDС13. Соответственно, предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является композиция, в которой бициклическое соединение присутствует в соотношении бициклическое/ моноциклическое равном, по меньшей мере, 1/1 и предпочтительно 20/1, или даже больше, включая практически все бициклическое соединение; 100% бициклическое соединение входит в объем защиты этого изобретения.
Описанные выше бициклические 16-галоидированные соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с общим способом, который изложен ниже.
Получение изопропилового эфира 7-[(1S,3S,63,7R)-3-гептил-3-гидроксибицикло[4,3,0]-нонан-8-он-7-ил]гепт-5-еновой кислоты и изопропилового эфира 7-[(1S, 3R, 6S, 7R)-3-гептил-3-гидроксибицикло[4,3,0]-нонан-8-он-7-ил]гепт-5-еновой кислоты.
1. Получение изопропилового эфира (Z) 7-[(1R,2R,3R,53)-2-(3,3-этилендиоксидецил-5-гидрокси-3-(п-толуолсульфонил)циклопентил]гепт-5-еновой кислоты (2)
Добавляют к смеси пиридина (0,77 г) и 4,05 г изопропилового эфира (Z) 7-[(1R,2R,3R,53)-3,5-дигидрокси-2-(3,3-этилендиокси-децил)циклопентил]гепт-5-еновой кислоты (1) в дихлорметане раствор 1,86 г хлористого тозила в дихлорметане при 0°С, и смесь перемешивают 2 суток при этой температуре. В ходе реакции тремя порциями добавляют раздельно 5,58 г хлористого тозила и 2,31 г пиридина. После обычной обработки неочищенный продукт выделяют хроматографически на силикагеле, получая 3,45 г изопропилового эфира (Z) 7-[(1R,2R,3R,53)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-5-гидрокси-3-(п-толуолсульфокси)циклопентил]гепт-5-еновой кислоты (2) с выходом 64,1%.
2. Получение изопропилового эфира (Z) 7-[(1R,2S)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-5-оксо-циклопент-3-енил]гепт-5-еновой кислоты (3)
Изопропиловый эфир (Z) 7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-5-гидрокси-3-(п-толуолсульфонил)циклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (2) (1/72 г) окисляют в ацетоне при температуре от -40 до -20°С реагентом Джонса в течение 4 ч. После обычной обработки неочищенный продукт пропускают через слой силикагеля со смесью н-гексан/этилацетат (3,5/1). Затем продукт дополнительно очищают хроматографически на силикагеле со смесью н-гексан/этилацетат (4/1). Получают 0,81 г изопропилового эфира (Z) 7-[(1R,2S)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-5-оксо-циклопент-3-енил]гепт-5-еновой кислоты (3) с выходом 64,6%.
3. Получение изопропилового эфира 7-[(1R,2S,3R)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-3-гидроксиметил-5-оксоциклопентил]гепт-5-еновой кислоты (4)
Растворяют в метаноле 0,81 г изопропилового эфира (Z) 7-[(1R,2S)-2-(3,3-этилен-диоксидецил)-5-оксо-циклопент-3-енил]гепт-5-еновой кислоты (3) и бензофенон. В атмосфере аргона этот раствор облучают с помощью ртутной лампы высокого давления (300 Вт) в течение 4 ч и 40 мин. После выпаривания растворителя неочищенный продукт очищают хроматографически на силикагеле смесью н-гексан/этилацетат (3/2). Получают 0,41 г изопропилового эфира 7- [(1R,23,3R)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-3-гидроксиметил-5-оксоциклопентил]гепт-5-еновой кислоты (4) с выходом 47%.
4. Получение изопропилового эфира 7-[(1R,23,3R)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-5-оксо-3-(п-толуолсульфоксиметил) циклопентил] -гепт-5-еновой кислоты (5)
Растворяют 0,21 г изопропилового эфира 7-[(1R,23,3R)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-3-гидроксиметил-5-оксоциклопентил]гепт-5-еновой кислоты (4) и 0,07 г пиридина в дихлорметане. В этот раствор добавляют 0,17 г хлористого тозила при 0°С, и смесь перемешивают в течение 72 ч. После обычной обработки неочищенный продукт выделяют хроматографически на силикагеле, получая 0,25 г изопропилового эфира 7-[(1R,2R,3R)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-5-оксо-3-(п-толуолсульфокси)метилциклопентил]гепт-5-еновой кислоты (5) с выходом 89%.
5. Получение изопропилового эфира 7-[(1R,2R,3R)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-3-иодметил-5-оксоциклопентил]гепт-5-еновой кислоты (6)
Растворяют 0,25 г изопропилового эфира 7-[(1R,23,3R)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-5-оксо-3-(п-толуолсульфокси)метилциклопентил]-гепт-5-еновой кислоты (5) в ацетоне и добавляют 0,12 г йодида натрия. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. К смеси добавляют 0,097 г йодида натрия и смесь кипятят с обратным холодильником еще 80 минут. После обычной обработки неочищенный продукт очищают хроматографически на силикагеле смесью н-гексан/этилацетат (5/1). Получают 0,16 г изопропилового эфира 7-[(1R,2R,3R)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-3-иодметил-5-оксоциклопентил]гепт-5-еновой кислоты (6) с выходом 68%.
6. Получение изопропилового эфира 7-[(1R,2R,3R)-3-иодметил-5-оксо-2-(3-оксодецил)-циклопентил]гепт-5-еновой кислоты (7)
Растворяют 0,16 г изопропилового эфира 7-[(1R,2R,3R)-2-(3,3-этилендиоксидецил)-3-иодметил-5-оксоциклопентил]гепт-5-еновой кислоты (6) в смешанном растворителе уксусная кислота/вода/тетрагидрофуран (3/1/1). Смесь перемешивают 20 ч при комнатной температуре и 2,5 ч при 50°С. После выпаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографически на силикагеле смесью н-гексан/этилацетат (1/1). Получают 0,13 г изопропилового эфира 7-[(1R,2R,3R)-3-иодметил-5-оксо-2-(3-оксодецил)-циклопентил]гепт-5-еновой кислоты (7) с выходом 86%.
7. Получение изопропилового эфира 7-[(1S,33,6S,7R)-3-гептил-3-гидроксибицикло-[4,3,0]-нонан-8-он-7-ил]гепт-5-еновой кислоты (8 а) и изопропилового эфира 7-[(1S,3R,6S,7R)-3-гептил-3-гидроксибицикло[4,3,0]-нонан-8-он-7-ил]гепт-5-еновой кислоты (8b)
Растворяют в тетрагидрофуране 0,0574 г изопропилового эфира 7-[(1R,2R,3R)-3-иодметил-2-(3-оксодецил)-5-оксо-циклопентил]гепт-5-еновой кислоты (7) и дихлорид цирконоцена. Смесь обрабатывают звуком в токе аргона, чтобы выдуть воздух из смеси. В эту смесь по каплям добавляют 0,1 М раствор иодида самария в тетрагидрофуране (2,1 мл). Смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре и затем добавляют 1 мл 0,1 М хлористоводородной кислоты. После обычной обработки неочищенный продукт очищают хроматографически на силикагеле смесью н-гексан/этилацетат (5/1). Получают два бициклических продукта, более полярный (8а) и его менее полярный эпимер (8b) и исходный материал (7) следующим образом:
Изопропиловый эфир 7-[(1S,3S,6S,7R)-3-гептил-3-гидроксибицикло-[4,3,0]-нонан-8-он-7-ил]гепт-5-еновой кислоты (8а) и изопропилового эфира 7-[(1S,3R,6S,7R)-3-гептил-3-гидрокси-бицикло[4,3,0]-нонан-8-он-7-ил]гепт-5-еновой кислоты (8b). Выход (8а) 5,1 мг. Выход (8b) 7,2 мг; выделено 26,7 мг исходного материала (7).
Схема синтеза соединения, представленного формулой (I), в которой Z является атомом серы и W1 представляет собой группу - ОН, приведена ниже:
n-BU4N-F: Фтористый тетрабутиламмоний
D В U: 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен
диизо бутилалю минийгидрид
D I BAL – Н
ОМАР 4-диметиламинопиридин
NaBH4 боргидрид натрия
Схема синтеза соединения, представленного формулой (I), в которой Z является атомом серы и W1 представляет собой кето-группу, приведена ниже:
Схема синтеза соединения, представленного формулой (I), в которой Z является атомом серы, W1 представляет собой кето-группу
Хлористый тозил, пиридин, окисление
уксусная кислота-вода
Схема синтеза соединения, представленного формулой (I), в которой Z является атомом азота, приведена ниже:
Другая схема синтеза соединения, представленного формулой (I), в которой Z является атомом азота, приведена ниже:
Не следует считать, что препараты настоящего изобретения ограничиваются приведенными выше, причем при их получении могут применяться подходящие средства для защиты, окисления, восстановления и т.п.
В бициклических 16-галоидированных соединениях, применяемых в настоящем изобретении, значительно усилена активность в отношении кишечных скоплений, когда в положении С-16 имеются два атома галогена-заместителя, особенно два атома фтора, независимо от структуры и заместителей в пятичленном кольце или наличия двойных связей или других заместителей. Особенно предпочтительными бициклическими галоидированными соединениями являются те таутомеры, которые образуются из моноциклических соединений, имеющих кето-группу в положении С-9 и гидроксильную группу в положении С-11 в пятичленном кольце. Другой предпочтительной группой являются бициклические галоидированные соединения, содержащие 5,6-простую связь, 5,6-двойную связь, или те, в которых число атомов углерода составляет 20-22, причем R1 содержит от 4 до 6 атомов углерода, предпочтительно в неразветвленной цепи.
Пример моноциклического/бициклического 16-галоидированного соединения, содержащего 5,6-двойную связь, приведен ниже:
Другой вариант воплощения настоящего изобретения включает в себя композицию настоящего изобретения и триглицерид жирной кислоты со средней цепочкой. Кислота триглицерида может быть насыщенной или ненасыщенной, содержащей 6-14 атомов углерода, которые могут образовать разветвленную цепь. Предпочтительной жирной кислотой является насыщенная жирная кислота с неразветвленной цепью, например, капроновая кислота, каприловая кислота, лауриновая кислота и миристиновая кислота. Могут использоваться в виде смеси два (или более) триглицерида жирной кислоты с цепочкой средней длины.
Композиция настоящего изобретения может быть получена путем растворения или смешивания бициклического соединения формулы (I) в триглицериде жирной кислоты со средней цепочкой. Количество триглицерида жирной кислоты со средней цепочкой не ограничивается. Однако обычно можно использовать от 1 до 1000000 весовых частей триглицерида жирной кислоты со средней цепочкой в расчете на одну весовую часть бициклического соединения, предпочтительно от 5 до 500000 весовых частей и более предпочтительно от 10 до 200000 весовых частей
Примеры триглицерида жирной кислоты со средней цепочкой, используемого в настоящем изобретении, включают триглицерид насыщенной или ненасыщенной жирной кислоты, содержащей 6-14 атомов углерода, которые могут образовать разветвленную цепь. Предпочтительной жирной кислотой является насыщенная жирная кислота с неразветвленной цепью, например, капроновая кислота (С6), каприловая кислота (С8), лауриновая кислота (С12) и миристиновая кислота (С14). Кроме того, можно использовать смесь из двух или нескольких триглицеридов жирной кислоты со средней цепочкой.
Для увеличения соотношения моноциклического/бициклического соединения можно использовать еще более неполярный растворитель, такой как промышленно доступный Miglyol.
Для иллюстрации рецептуры варианта настоящего изобретения и демонстрации сильного влияния стерических затруднений ниже приведен пример
Пример
Указанные ниже соединения 1 и 2 растворяют в смеси триглицеридов жирной кислоты со средней цепочкой МСТ (МСТ - смесь триглицерида каприловой кислоты и триглицерида капроновой кислоты в соотношении 85:15) в количестве, указанном ниже в таблице
Каждый раствор помещают в емкость, изготовленную из прочного стекла, и хранят при 40°С. Изменение содержания соединений 1 и 2 в растворах во времени определяют методом жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Одновременно каждое из соединений 1 и 2 помещают в емкость отдельно (не разбавляя их растворителем), как указано выше, и хранят при 40°С, для того чтобы обеспечить контрольное исследование.
В отсутствие растворителя содержание соединений определяют методом ЖХВД следующим образом. Сохраняемые соединения 1 и 2 и стандартные соединения 1 и 2 точно взвешивают (навеска около 0,025 г) и добавляют аликвоты (точно 5 мл) раствора внутреннего стандарта к соответствующим навескам соединений. Препараты для испытаний и стандартные препараты получают путем добавления ацетонитрила (для жидкостной хроматографии), для того чтобы получить общий объем каждого препарата точно 10 мл. В жидкостной хроматограф вводят пробы по 10 мкл препарата для испытаний и стандартного препарата и определяют содержание вещества методом внутреннего стандарта по точке на калибровочной кривой:
Ws - количество соединения в стандартном препарате, мг
wt - количество соединения 1 и 2 в препарате для испытаний, мг
Qs - площадь пика соединения в стандартном препарате относительно площади пика во внутреннем стандарте.
Qt - площадь пика соединения в препарате для испытаний относительно площади пика во внутреннем стандарте.
Условия измерений
Детектор: спектрофотометр ультрафиолетового (УФ) поглощения при длине волны 294 нм.
Колонка: нержавеющая трубка, имеющая внутренний диаметр приблизительно 5 мм и длину около 250 мм, заполненная октадецилсилил-силикагелем для жидкостной хроматографии (частицы 5 мкм).
Температура колонки: постоянная, приблизительно 35°С. Подвижная фаза: смешанный раствор ацетонитрил (для жидкостной хроматографии)/водный раствор ацетата натрия (0,01 моль/л)/ледяная уксусная кислота (800:200:1).
2). В присутствии растворителя определяют содержание соединения методом ЖХВД, следующим образом.
На основе величин, приведенных ниже в таблице, точно взвешивают навеску раствора, соответствующую 36 мкг соединений 1 и 2. Добавляют точно 1,0 мл раствора внутреннего стандарта и затем добавляют этилацетат (для жидкостной хроматографии), получая в каждом случае общий объем 10 мл. Каждую пробу 0,1 мл этого раствора концентрируют в вакууме досуха, получая препарат для испытаний.
Точно взвешивают по 18 мг каждого стандартного соединения и смешивают с этилацетатом (для жидкостной хроматографии), получая в каждом случае общий объем точно 50 мл. Точно отмеривают 1,0 мл этого раствора и 10 мл раствора стандартного соединения и смешивают с этилацетатом (для жидкостной хроматографии), получая в каждом случае общий объем точно 100 мл. Каждую пробу 0,1 мл этого раствора концентрируют в вакууме досуха, получая препарат для испытаний.
Добавляют в испытуемый и стандартный препараты по 0,1 мл реагента - флуоресцентной метки и 0,85 мл катализатора для флуоресцентной метки, соответственно, и смесь перемешивают, проводя реакцию при комнатной температуре, в течение более 30 минут. В реакционную смесь добавляют аликвоты (по 0,05 мл) ацетонитрила (для жидкостной хроматографии), содержащие 2% уксусной кислоты, соответственно, смесь перемешивают и выдерживают в течение более 30 минут, чтобы получить испытуемый и стандартный растворы.
В жидкостной хроматограф вводят пробы по 10 мкл раствора для испытаний и стандартного раствора и определяют содержание соответствующего вещества методом внутреннего стандарта по точке на калибровочной кривой:
Ws - количество соединения в стандартном препарате, мг
Qs - площадь пика соединения в стандартном препарате относительно площади пика во внутреннем стандарте.
Qt - площадь пика соединения в препарате для испытаний относительно площади пика во внутреннем стандарте.
Условия измерений
Детектор: флуоресцентный спектрометр (длина волны возбуждающего излучения 259 нм; длина волны флуоресценции 394 нм).
Колонка: нержавеющая трубка, имеющая внутренний диаметр приблизительно 5 мм и длину около 250 мм, заполненная фазой - октадецилсилил-силикагель для жидкостной хроматографии (частицы 5 мкм).
Температура колонки: постоянная, приблизительно 35°С.
Подвижная фаза: смешанный раствор ацетонитрил (для жидкостной хроматографии)/метанол (для жидкостной хроматографии)/водный раствор ацетата аммония (0,05 моль/л) (4:11:5).
Таблица
| Соединение 1 | Соединение 2 | |||
| Кристаллы | МСТ1 | Кристаллы | МСТ2 | |
| Исходный | 100 | 100 | 100 | 100 |
| 6 суток | 84,5 | |||
| 7 суток | 97,2 | |||
| 14 суток | 94,1 | 101,4 | 75,0 | 99, 6 |
| 28 суток | 87,4 | 53,4 | 98,9 | |
| 38 суток | 102,1 | |||
| 90 суток | 100,9 | |||
| 191 сутки | 99, 6 | |||
Соединение 1/растворитель: 0,36 мг/г
Соединение 2/растворитель: 0,12 мг/г
Композиция настоящего изобретения вызывает очень сильный эффект в отношении скоплений внутри кишечника, ингибируя поглощение воды в кишечнике. Кроме того, для соединений настоящего изобретения отсутствует или сильно снижается эффект сокращения кишечника, который возможен для простагландинов PGE или PGF. Следовательно, композиции настоящего изобретения излечивают запор без недомогания в желудке, благодаря сокращению кишечника, вызывающего жалобы на боли. Кроме того, соединение настоящего изобретения позволяет ослабить запор, приводя к нормальному функционированию кишечника. Более того, требуется немного времени на восстановление кишечника от симптомов диареи, если она вызвана соединениями настоящего изобретения, которые обладают большим промотирующим эффектом в отношении перемещений внутри кишечника. Поэтому они очень эффективны в качестве слабительного средства.
Композиция настоящего изобретения может быть использована в качестве слабительного средства для лечения и предупреждения запора у людей и животных, и обычно она применяется для системного или местного назначения путем введения через рот или в виде свечей, клизмы и т.п. В некоторых случаях эти средства могут применяться в виде внутривенной или подкожной инъекции. Дозировка изменяется в зависимости от вида пациента (люди, животные), его возраста, веса, состояния, терапевтического эффекта, способа назначения, времени лечения и т.п. Предпочтительной является доза 0,001-1000 мкг/кг и более предпочтительно 0,01-100 мкг/кг.
Композицию настоящего изобретения также можно использовать для обеспечения агента, очищающего кишечник, для подготовки кишечника к, диагностической или хирургической процедуре, такой как эндоскопическое обследование, колоноскопия (обследование толстой кишки), рентгеноскопия, рентгеноскопия с двойным контрастом с бариевой клизмой и внутривенная пиелография; и для случая экстренной помощи, такой как удаление отравляющего вещества или пищевое отравление.
Твердая композиция настоящего изобретения для перорального введения включает таблетки, препараты, гранулы, и т.п.В такой твердой композиции один или несколько активных компонентов могут смешиваться, по меньшей мере, с одним неактивным разбавителем, например, лактозой, маннитом, глюкозой, гидроксипропилцеллюлозой, микрокристаллической целлюлозой, крахмалом, поливинилпирролидоном, алюминатом и метасиликатом магния и т.п.в соответствии с обычной процедурой, композиция может содержать другие добавки, кроме неактивного разбавителя, например, смазывающее вещество, такое как стеарат магния; измельчитель, такой как волокнистый глюконат кальция; стабилизатор, такой как циклодекстрин, например, α-, β- или γ-циклодекстрин; этерифицированный циклодекстрин, такой как диметил-α, диметил-β-, триметил-β- или гидроксипропил-β-циклодекстрин; разветвленный циклодекстрин, такой как глюкозил-, мальтозил-циклодекстрин; формилированный циклодекстрин, циклодекстрин, содержащий серу; фосфолипид и т.п. В случае использования указанных выше циклодекстринов, иногда могут формироваться соединения включения с циклодекстрином, для повышения стабильности. Альтернативно, иногда может использоваться фосфолипид с образованием липосомы, что приводит к повышению стабильности.
В случае необходимости, таблетки или пилюли могут быть покрыты пленкой, растворяющейся в желудке или кишечнике, такой как сахар, желатин, гидроксипропил-целлюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. Кроме того, они могут быть сформованы в виде капсул из веществ, способных поглощаться, таких как желатин.
Жидкая композиция для перорального введения может содержать фармацевтически приемлемую эмульсию, раствор, суспензию, сироп, эликсир, также как обычно используемый неактивный разбавитель. Такая композиция может содержать, кроме неактивного разбавителя, вспомогательные вещества, такие как суспендирующие агенты, подсластители, душистые вещества, консерванты, антиокислители и т.п. Подробности о добавках можно выбрать из тех, что описаны в любых общих справочниках по фармацевтике. Такие жидкие композиции могут содержаться непосредственно в мягких капсулах. Однако выбор разбавителя, отличающегося от тех, что упомянуты выше, в которых может растворяться или смешиваться моноциклическое/бициклическое соединение, должен быть тщательно обоснован, для того чтобы не повлиять на отношение бициклическое/моноциклическое соединение.
Растворы для парэнтерального введения, например, свечи, клизмы, и т.п. согласно настоящему изобретению, включают, например, дистиллированную воду, физиологический раствор и раствор Рингера.
Неводный раствор и суспензия включают, например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, триглицерид жирной кислоты, растительное масло, такое как оливковое масло, спирты, такие как этанол, полисорбат и т.п. Такая композиция может содержать вспомогательные вещества, такие как предохранители, смачивающий агент, эмульгатор, суспендирующий агент, антиокислители и т.п.
Настоящее изобретение будет проиллюстрировано в следующих примерах, которые приведены только с целью иллюстрации и не предназначаются для ограничения объема настоящего изобретения.
Корреляция моноциклической/бициклической структуры и биологической активности.
Для иллюстрации влияния атомов галогена в положении С-16 в бициклических галоидированных соединениях, в композиции настоящего изобретения, были приготовлены и испытаны соединения в следующих примерах.
Пример 1
Биологическую активность композиции настоящего изобретения в зависимости от соотношения моноциклической/бициклической структуры, когда в общей формуле (I) Z представляет собой атом кислорода, причем кето-группа присутствует в положении С-9, можно проследить из следующих ниже примеров. Число атомов фтора в положении С-16 и соотношение моноциклической/бициклической структуры показаны в таблице 1.
Были проведены испытания кишечных скоплений и испытания на диарею, результаты представлены в таблице 1. Дозировка, при которой содержание внутри кишечника увеличивается на 50%, названа ED50.
Таблица 1
| Пример А | Пример В | Сравнительный пример А | |
| Число атомов фтора в положении С-16 | 2 | 1 | 0 |
| Соотношение моноциклической/ бициклическо и структуры* | 4:96 | 1:1 | Не обнаружен сигнал от бициклической структуры |
| Активность кишечных скоплений, EDbo | 0,6 мкг/кг | 2 мкг/кг | 320 мкг/кг |
| Диарея у мышей | +: при 3 мг/кг ПО1 +: при 0,3 мг/кг ПК | ±: при 0,3 мг/кг ПК2 |
-: при 10 мг/кг ПО -: при 1 мг/кг ПК |
* Определено из измерений методом ЯМР в растворе СDС13
lПO - введение дозы через рот
2ПК - подкожное введение
Пример 2
Зависимость биологической активности композиции настоящего изобретения от соотношения моноциклической/бициклической структуры, когда в общей формуле (I) Z представляет собой атом кислорода, причем кето-группа присутствует в положении С-9 и имеется двойная связь между атомами углерода 5,6, показана ниже.
Были проведены испытания кишечных скоплений и испытания на диарею, результаты представлены ниже, в таблице 2. Дозировка, при которой содержание внутри кишечника увеличивается на 50%, названа ED50.
Таблица 2
| Пример С | Пример D | Сравнительный пример С | |
| Число атомов фтора в положении С-16 | 2 | 1 | 0 |
| Соотношение моноциклической/бициклической структуры* | 4:96 | 1:1 | Не обнаружен сигнал от бициклической структуры |
| Активность кишечных скоплений, ED50 | 0,3 мкг/кг | 3 мкг/кг | 220 мкг/кг |
| Диарея у мышей | +: при 1 мг/кг ПО1 |
-: при 1 мг/кг ПО +: при 5 мг/кг ПО | -: при 10 мг/кг ПО |
* Определено из измерений методом ЯМР в растворе СDС13
1П0 - введение дозы через рот
Влияние соединения настоящего изобретения, растворенного в триглицериде жирной кислоты со средней цепочкой на перистальтику кишечника после единственного перорального введения здоровым мужчинам-добровольцам.
Здоровым мужчинам-добровольцам (п = от 3 до 9) вводят композицию, содержащую следующие моноциклические/бициклические структуры (в растворе СDС13) в соотношении 4:96.
Испытуемое субстанцию (R1 и R2 являются атомами фтора) растворяют в реагенте Panacet 800 (триглицерид жирной кислоты со средней цепочкой, продукт фирмы Nippon Oil & Fat Co., Ltd., Amagasaki, Japan) и заполняют раствором капсулы (каждая капсула содержит 200 мкл смеси). Каждому субъекту вводят одну капсулу со 100 мл воды.
В таблице 3 показано количество субъектов, у которых наблюдается свободный стул или диарея.
Таблица 3
| Доза, мкг | Количество субъектов | |
| Нормальный стул | Свободный стул или диарея | |
| 5 | 1/3 | 2/3 |
| 10 | 5/7 | 2/7 |
| 20 | 1/3 | 2/3 |
| 30 | 2/9 | 7/9 |
Хотя это изобретение описано подробно и со ссылкой на его конкретные варианты воплощения, для квалифицированных специалистов в этой области техники будет очевидно, что возможны различные изменения и вариации изобретения без отклонения от замысла и объема изобретения.
Claims (33)
1. Композиция слабительного средства, которая включает в себя эффективное, в качестве слабительного, количество бициклического соединения, представленного формулой
которая дополнительно включает в себя соединение, являющееся моноциклическим таутомером указанного бициклического соединения, в количестве, обеспечивающем соотношение бициклической структуры к моноциклической, по меньшей мере, равное 1:1, а также триглицерид жирной кислоты со средней цепочкой.
2. Композиция по п.1, которая включает в себя соединение, являющееся моноциклическим таутомером указанного бициклического соединения, в количестве, обеспечивающем соотношение бициклической структуры к моноциклической, по меньшей мере, равное 20:1.
3. Композиция по п.1, в которой триглицерид жирной кислоты со средней цепочкой присутствует в количестве от 1 до 1000000 вес. ч. в расчете на одну весовую часть указанного бициклического соединения.
4. Композиция по п.3, в которой триглицерид жирной кислоты со средней цепочкой присутствует в количестве от 5 до 500000 вес. ч. в расчете на одну весовую часть указанного бициклического соединения.
5. Композиция по п.4, в которой триглицерид жирной кислоты со средней цепочкой присутствует в количестве от 10 до 200000 вес. ч. в расчете на одну весовую часть указанного бициклического соединения.
6. Композиция по п.1, в которой триглицерид жирной кислоты со средней цепочкой представляет собой триглицерид жирной кислоты, содержащей 6-14 атомов углерода.
7. Композиция по п.6, в которой триглицерид жирной кислоты со средней цепочкой представляет собой триглицерид капроновой кислоты и/или каприловой кислоты.
8. Композиция по любому одному из пп.1-7 для облегчения и профилактики запора у пациентов-людей, страдающих запором.
9. Композиция по любому одному из пп.1-7, которая применяется для очистки кишечника.
10. Способ, обеспечивающий слабительное действие для нуждающихся в этом пациентов, который включает в себя введение пациенту композиции, содержащей эффективное, в качестве слабительного, количество бициклического соединения формулы
в котором композиция дополнительно включает в себя соединение, являющееся моноциклическим таутомером указанного бициклического соединения, в количестве, обеспечивающем соотношение бициклической структуры к моноциклической, по меньшей мере, равное 1:1, а также триглицерид жирной кислоты со средней цепочкой.
11. Способ по п.10, в котором соотношение бициклической структуры к моноциклической, по меньшей мере, равно 20:1.
12. Способ по п.10, в котором триглицерид жирной кислоты со средней цепочкой присутствует в количестве от 1 до 1000000 вес. ч. в расчете на одну весовую часть указанного бициклического соединения.
13. Способ по п.12, в котором триглицерид жирной кислоты со средней цепочкой присутствует в количестве от 5 до 500000 вес. ч. в расчете на одну весовую часть указанного бициклического соединения.
14. Способ по п.13, в котором триглицерид жирной кислоты со средней цепочкой присутствует в количестве от 10 до 200000 вес. ч. в расчете на одну весовую часть указанного бициклического соединения.
15. Способ по п.10, в котором триглицерид жирной кислоты со средней цепочкой представляет собой триглицерид жирной кислоты, содержащей 6-14 атомов углерода.
16. Способ по п.15, в котором триглицерид жирной кислоты со средней цепочкой представляет собой триглицерид капроновой кислоты и/или каприловой кислоты.
17. Способ по любому одному из пп.10-16 для облегчения и профилактики запора у пациентов-людей.
18. Способ по любому одному из пп.10-16, который применяется для очистки кишечника.
19. Применение бициклического соединения
для изготовления композиции слабительного средства, которое дополнительно включает в себя соединение, являющееся моноциклическим таутомером указанного бициклического соединения, в количестве, обеспечивающем соотношение бициклической структуры к моноциклической, по меньшей мере, равное 1:1, а также триглицерид жирной кислоты со средней цепочкой.
20. Применение по п.19, в котором соотношение бициклической структуры к моноциклической, по меньшей мере, равно 20:1.
21. Применение по п.19, в котором триглицерид жирной кислоты со средней цепочкой присутствует в количестве от 1 до 1000000 вес. ч. в расчете на одну весовую часть указанного бициклического соединения.
22. Применение по п.21, в котором триглицерид жирной кислоты со средней цепочкой присутствует в количестве от 5 до 500000 вес. ч. в расчете на одну весовую часть указанного бициклического соединения.
23. Применение по п.22, в котором триглицерид жирной кислоты со средней цепочкой присутствует в количестве от 10 до 200000 вес. ч. в расчете на одну весовую часть указанного бициклического соединения.
24. Применение по п.19, в котором триглицерид жирной кислоты со средней цепочкой представляет собой триглицерид жирной кислоты, содержащей 6-14 атомов углерода.
25. Применение по п.24, в котором триглицерид жирной кислоты со средней цепочкой представляет собой триглицерид капроновой кислоты и/или каприловой кислоты.
26. Применение по любому одному из пп.19-25 для облегчения и профилактики запора у пациентов-людей.
27. Применение по любому одному из пп.19-25 для очистки кишечника.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/655,760 | 2000-09-05 | ||
| US09/655,760 US6414016B1 (en) | 2000-09-05 | 2000-09-05 | Anti-constipation composition |
| PCT/JP2001/007628 WO2002020007A1 (en) | 2000-09-05 | 2001-09-04 | Cathartic composition |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003109622A RU2003109622A (ru) | 2004-09-10 |
| RU2694361C2 true RU2694361C2 (ru) | 2019-07-12 |
| RU2694361C9 RU2694361C9 (ru) | 2019-12-25 |
| RU2694361C3 RU2694361C3 (ru) | 2020-07-20 |
Family
ID=24630250
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003109622A RU2694361C3 (ru) | 2000-09-05 | 2001-09-04 | Композиция слабительного средства |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US6414016B1 (ru) |
| EP (2) | EP1857105B1 (ru) |
| JP (3) | JP2004508327A (ru) |
| KR (2) | KR100901102B1 (ru) |
| CN (1) | CN100335049C (ru) |
| AR (2) | AR030609A1 (ru) |
| AT (1) | ATE476975T1 (ru) |
| AU (2) | AU8261501A (ru) |
| BR (1) | BRPI0114042B8 (ru) |
| CA (1) | CA2419741C (ru) |
| CZ (1) | CZ304740B6 (ru) |
| DE (2) | DE60131547T2 (ru) |
| DK (2) | DK1857105T3 (ru) |
| ES (2) | ES2296786T3 (ru) |
| HU (1) | HU229319B1 (ru) |
| IL (2) | IL154534A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03001959A (ru) |
| NL (1) | NL300757I1 (ru) |
| NO (1) | NO332701B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ524401A (ru) |
| PT (2) | PT1315485E (ru) |
| RU (1) | RU2694361C3 (ru) |
| TW (1) | TWI305147B (ru) |
| WO (1) | WO2002020007A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200301673B (ru) |
Families Citing this family (45)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1426361T4 (en) * | 1999-10-15 | 2015-03-16 | Sucampo Ag | Novel compounds containing a bi-cyclic compound and a glyceride |
| US6414016B1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-07-02 | Sucampo, A.G. | Anti-constipation composition |
| TWI302100B (en) * | 2001-05-02 | 2008-10-21 | Sucampo Ag | Composition for treating drug-induced constipation |
| AR037524A1 (es) | 2001-11-14 | 2004-11-17 | Sucampo Ag | Unidad de dosificacion que comprende un analogo de prostaglandina para el tratamiento de la constipacion |
| TWI263505B (en) * | 2001-11-19 | 2006-10-11 | Sucampo Ag | Pharmaceutical composition comprising a C1C-2 channel opener |
| WO2004037268A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-05-06 | Sucampo Ag | Prostaglandin compounds for the treatment of obesity |
| EP1575596B1 (en) * | 2002-12-27 | 2016-06-22 | Sucampo AG | Derivatives of prostaglandins for treating irritable bowel syndrome and/or functional dyspepsia |
| US8337891B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-12-25 | Sucampo Ag | Enteric coated composition comprising prostaglandin analogs as chloride channel opener |
| TWI495471B (zh) * | 2003-08-12 | 2015-08-11 | R Tech Ueno Ltd | 促進毛髮生長之組成物及方法 |
| TWI387454B (zh) * | 2004-09-02 | 2013-03-01 | Sucampo Ag | 治療胃腸道疾病之方法及組成物 |
| KR101354771B1 (ko) | 2005-01-27 | 2014-01-22 | 수캄포 아게 | 중추 신경계 질환 치료를 위한 방법 및 조성물 |
| TW201410248A (zh) * | 2005-03-04 | 2014-03-16 | Sucampo Ag | 處理週邊血管疾患之方法及組成物 |
| US8524731B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-09-03 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US9662325B2 (en) | 2005-03-07 | 2017-05-30 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| CA2600350C (en) * | 2005-03-07 | 2015-02-10 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists to attenuate endothelial cell proliferation and migration |
| US8518962B2 (en) | 2005-03-07 | 2013-08-27 | The University Of Chicago | Use of opioid antagonists |
| US20060281818A1 (en) | 2005-03-21 | 2006-12-14 | Sucampo Ag, North Carolina State University | Method for treating mucosal disorders |
| WO2006109881A1 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Sucampo Ag | Combined use of prostaglandin compound and proton pump inhibitor for the treatment of gastrointestinal disorders |
| RU2440144C2 (ru) * | 2006-01-24 | 2012-01-20 | Р-Тек Уено, Лтд. | Фармацевтическая композиция, содержащая бициклическое соединение, и способ стабилизации бициклического соединения |
| HUE034571T2 (en) * | 2006-02-07 | 2018-02-28 | Sucampo Pharma Llc | A method for preparing a prostaglandin derivative |
| US20090012165A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | Sucampo Ag | Pharmaceutical combination of nsaid and prostaglandin compound |
| US20090030072A1 (en) | 2007-07-03 | 2009-01-29 | Sucampo Ag | Pharmaceutical combination of opioid and prostaglandin compound |
| US20090082442A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lubiprostone |
| CN101318948B (zh) * | 2008-04-01 | 2011-04-27 | 上海天伟生物制药有限公司 | 鲁比前列酮晶体、其制备方法及用途 |
| US8513441B2 (en) * | 2008-08-29 | 2013-08-20 | Alphora Research Inc. | Prostaglandin synthesis and intermediates for use therein |
| DK2349250T3 (en) * | 2008-10-31 | 2017-07-03 | Lipid Pharmaceuticals Ehf | Fatty acids for use as a medicament |
| HUE036405T2 (hu) | 2008-12-31 | 2018-07-30 | Ardelyx Inc | Vegyületek és módszerek az NHE-közvetített (Na+/H+ cserével mûködõ) antiport gátlására folyadékretencióval vagy túlzott sómennyiség jelenlétével és a gyomor-bél traktus zavaraival összefüggõ rendellenességek kezelésében |
| WO2018129556A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| EP2429982A4 (en) | 2009-01-22 | 2012-09-12 | Apotex Pharmachem Inc | METHOD FOR THE PRODUCTION OF LUBIPROSTON AND INTERMEDIATE PRODUCTS THEREOF |
| US9084815B2 (en) * | 2009-09-16 | 2015-07-21 | Sucampo Ag | Method for treating damage induced by an anti-tumor agent, treating mucositis and treating tumor |
| PE20120991A1 (es) * | 2009-09-18 | 2012-08-01 | Adolor Corp | Antagonista del receptor opiaceo para los trastornos del tracto gastrointestinal |
| US8940790B2 (en) * | 2009-11-03 | 2015-01-27 | Bernard Charles Sherman | Stable pharmaceutical formulations comprising lubiprostone |
| US20120309990A1 (en) * | 2009-12-18 | 2012-12-06 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the Purification of Lubiprostone |
| CA2788334A1 (en) | 2010-01-28 | 2011-08-04 | Apotex Pharmachem Inc. | Polymorphic forms of lubiprostone |
| CA2880338A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| US10376481B2 (en) | 2012-08-21 | 2019-08-13 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| WO2014159679A1 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | Methods for using lubiprostone to absorb fluid from the subretinal space |
| SI2983667T1 (sl) | 2013-04-12 | 2019-09-30 | Ardelyx, Inc. | Spojine za vezavo NHE3 in metode za zaviranje transporta fosfata |
| EP3277274A4 (en) | 2015-04-01 | 2018-12-05 | Cedars-Sinai Medical Center | Anti-methanogenic lovastatin analogs or derivatives and uses thereof |
| US20170020890A1 (en) * | 2015-06-19 | 2017-01-26 | Sucampo Ag | Pharmaceutical composition comprising fatty acid derivative |
| WO2018065826A1 (en) | 2016-10-06 | 2018-04-12 | Sucampo Ag | Multilayer beads for pharmaceutical use |
| US11147884B2 (en) | 2017-01-09 | 2021-10-19 | Ardelyx, Inc. | Inhibitors of NHE-mediated antiport |
| EP3565808A1 (en) | 2017-01-09 | 2019-11-13 | Ardelyx, Inc. | Compounds useful for treating gastrointestinal tract disorders |
| JP6750733B2 (ja) * | 2017-04-20 | 2020-09-02 | 株式会社島津製作所 | 分光光度計 |
| US10422729B1 (en) | 2019-03-08 | 2019-09-24 | Biodesix, Inc. | Blood sample separation devices and methods |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0430551A2 (en) * | 1989-11-22 | 1991-06-05 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Treatment of cardiac dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds |
| US5317032A (en) * | 1987-10-02 | 1994-05-31 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandin cathartic |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5720305B2 (ru) | 1973-02-28 | 1982-04-27 | ||
| US4034003A (en) | 1974-04-11 | 1977-07-05 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 15-Cycloalkyl-prostaglandins |
| JPS5350141A (en) | 1976-10-18 | 1978-05-08 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Stabilization of prostaglandin and prostaglandin analogues |
| JPS5391110A (en) | 1977-01-20 | 1978-08-10 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel drug composition for rectal infusion |
| JPS6022708B2 (ja) | 1977-07-14 | 1985-06-03 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン類似化合物 |
| US4308595A (en) * | 1979-12-19 | 1981-12-29 | International Business Machines Corporation | Array driver |
| US4670569A (en) | 1981-04-02 | 1987-06-02 | G. D. Searle & Co. | 5-fluoro-PGI2 compounds |
| US4687864A (en) | 1983-12-23 | 1987-08-18 | G. D. Searle & Co. | 5-fluoro-3-oxa-prostacyclin compounds |
| US4579958A (en) | 1983-12-23 | 1986-04-01 | G. D. Searle & Co. | 5-fluoro-3-oxa-6,7-didehydro-PGI1 compounds |
| US5166174A (en) * | 1987-01-28 | 1992-11-24 | K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandins E and anti-ulcers containing same |
| JPH0681728B2 (ja) * | 1987-10-02 | 1994-10-19 | 株式会社上野製薬応用研究所 | 下 剤 |
| ES2051862T3 (es) | 1987-10-02 | 1994-07-01 | Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk | Un metodo para producir un medicamento que tiene un efecto catartico. |
| JP2579193B2 (ja) | 1988-07-19 | 1997-02-05 | 小野薬品工業株式会社 | １６，１６−ジフルオロ−１５−オキソ−１５−デオキシｐｇｅ誘導体 |
| CA2030345C (en) | 1989-11-22 | 1998-12-08 | Ryuji Ueno | Use of 15-keto-prostaglandin compound for improvement of encephalic function |
| ATE174221T1 (de) * | 1990-05-01 | 1998-12-15 | R Tech Ueno Ltd | Behandlung von pankreaskrankheit mit 15-keto- prostaglandin e-derivaten |
| JP2515442B2 (ja) * | 1990-05-01 | 1996-07-10 | 株式会社上野製薬応用研究所 | 膵臓疾患処置剤 |
| JP2938579B2 (ja) | 1990-12-15 | 1999-08-23 | 株式会社上野製薬応用研究所 | 消化管壁保護剤 |
| CA2150287C (en) | 1994-06-03 | 2004-08-10 | Ryuji Ueno | Agent for treating hepato-biliary diseases |
| US5958876A (en) * | 1996-06-19 | 1999-09-28 | Novartis Ag | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions |
| AUPO665397A0 (en) * | 1997-05-07 | 1997-05-29 | Borody, Thomas Julius | Novel therapy for constipation |
| DK1062952T3 (da) * | 1998-03-11 | 2003-11-24 | Grelan Pharmaceutical Co | Brusende enteropræparater |
| US6471085B1 (en) | 1999-10-04 | 2002-10-29 | Anthony J. Gallo | Temperature cup |
| DK1426361T4 (en) * | 1999-10-15 | 2015-03-16 | Sucampo Ag | Novel compounds containing a bi-cyclic compound and a glyceride |
| ES2252286T3 (es) * | 2000-07-14 | 2006-05-16 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien | Cuerpos huecos con compartimentos, que contienen una porcion de detergente textil, de limpieza lavavajillas. |
| US6414016B1 (en) * | 2000-09-05 | 2002-07-02 | Sucampo, A.G. | Anti-constipation composition |
-
2000
- 2000-09-05 US US09/655,760 patent/US6414016B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-09-04 KR KR1020037003261A patent/KR100901102B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-09-04 AU AU8261501A patent/AU8261501A/xx active Pending
- 2001-09-04 RU RU2003109622A patent/RU2694361C3/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-09-04 DE DE60131547T patent/DE60131547T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 AT AT07016834T patent/ATE476975T1/de active
- 2001-09-04 IL IL15453401A patent/IL154534A0/xx unknown
- 2001-09-04 ES ES01961333T patent/ES2296786T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 CZ CZ2003-787A patent/CZ304740B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-04 CN CNB018183239A patent/CN100335049C/zh not_active Ceased
- 2001-09-04 NZ NZ524401A patent/NZ524401A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-04 ES ES07016834T patent/ES2347697T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 TW TW090121835A patent/TWI305147B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-09-04 BR BRPI0114042A patent/BRPI0114042B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-04 DK DK07016834.9T patent/DK1857105T3/da active
- 2001-09-04 WO PCT/JP2001/007628 patent/WO2002020007A1/en active IP Right Grant
- 2001-09-04 KR KR1020087021218A patent/KR100918223B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-09-04 DE DE60142810T patent/DE60142810D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 DK DK01961333T patent/DK1315485T3/da active
- 2001-09-04 JP JP2002524492A patent/JP2004508327A/ja active Pending
- 2001-09-04 MX MXPA03001959A patent/MXPA03001959A/es active IP Right Grant
- 2001-09-04 EP EP07016834A patent/EP1857105B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 PT PT01961333T patent/PT1315485E/pt unknown
- 2001-09-04 PT PT07016834T patent/PT1857105E/pt unknown
- 2001-09-04 AU AU2001282615A patent/AU2001282615B2/en not_active Expired
- 2001-09-04 CA CA2419741A patent/CA2419741C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 EP EP01961333A patent/EP1315485B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-04 HU HU0302422A patent/HU229319B1/hu unknown
- 2001-09-05 AR ARP010104216A patent/AR030609A1/es unknown
-
2002
- 2002-05-06 US US10/138,650 patent/US6610732B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-19 IL IL154534A patent/IL154534A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-28 ZA ZA200301673A patent/ZA200301673B/xx unknown
- 2003-03-04 NO NO20030996A patent/NO332701B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-22 US US10/443,046 patent/US20030216465A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-06-02 US US11/142,251 patent/US8071613B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-03-04 JP JP2009050902A patent/JP4684334B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-15 JP JP2009213058A patent/JP2009286806A/ja active Pending
-
2011
- 2011-10-17 US US13/274,612 patent/US8114890B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2011-12-27 US US13/337,488 patent/US8748454B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-08-26 AR ARP130103006A patent/AR100291A2/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-04-30 US US14/265,467 patent/US20140235665A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-08-28 NL NL300757C patent/NL300757I1/nl unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5317032A (en) * | 1987-10-02 | 1994-05-31 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Prostaglandin cathartic |
| EP0430551A2 (en) * | 1989-11-22 | 1991-06-05 | Kabushiki Kaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | Treatment of cardiac dysfunction with 15-keto-prostaglandin compounds |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2694361C2 (ru) | Композиция слабительного средства | |
| AU2001282615A1 (en) | Cathartic composition | |
| US7459583B2 (en) | Method for providing a cathartic effect | |
| CA2444103C (en) | Composition for treating drug-induced constipation with 15-keto-prostaglandins | |
| KR930001833B1 (ko) | 설사약 | |
| KR101164838B1 (ko) | 복부 불쾌감 치료용 프로스타글랜딘의 유도체 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 18-2006 FOR TAG: (43) |
|
| RZ4A | Other changes in the information about an invention | ||
| TH4A | Reissue of patent specification | ||
| ND4A | Extension of patent duration |
Effective date: 20200720 |