DE2807263A1 - Zwischenprodukte zur herstellung von antisekretorisch wirkenden prostaglandinen - Google Patents
Zwischenprodukte zur herstellung von antisekretorisch wirkenden prostaglandinenInfo
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
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Description
■ H*
Unsere Nr. 21 766 Pr/br
G.D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A.
Zwischenprodukte zur Herstellung von antisekretorisch wirkenden Prostaglandinen
Die Erfindung betrifft Zwischenprodukte der Formel
R H1
■ I /
R—Srw Ai O
^c==q\ I ·
R CH5-C-CH-- CH-—R"
2I 2
CH3
worin R einen Phenyl-, Cyclohexyl- oder NiederalkyIrest mit
1 bis 6 C-Atomen, R1 einen Trialkylsilylrest, worin die Alkylreste
1 Hs k C-Atome aufweisen, Tetrahydropyran-2-yl- oder
Tetrahydrofuran-2-ylrest und R" einen Niederalkylrest mit 1 bis
3 C-Atomen bedeuten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zum Synthetisieren von prostaglandinartigen Molekülen, die wirksame antisekretorische
Mittel sind.
Die von R umfaßten Niederalkyle in vorstehender Formel sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und deren verzweigtkettige
Isomeren.
809834/0815
- b -
m5% 2307263
m5% 2307263
Die von R" umfaßten Nieder-a3.kyle sind Methyl, Ethyl und Pi-opyl.
Die von Trialkylsilyl umfaßten Alky le mit 1 bis J4 C-Atomen sind
Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und der-en verzv/eigtkettige Isomeren,
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Verbindungen
der folgenden Formel:
R .
R—So. /H OR1
CH -C—CH^r-CH-
I Ir CHCCH1T CH~ CH77-CH0
R 2 j d
d
2
3
viorin R und R1 vorstehende Bedeutung haben- Besonders bevorzugt
sind Verbindungen, worin R η-Butyl bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen v/erden zvreckmäßigervieise
durch Umsetzung einer Zinnhydridverbindung der Formel
R-. SnH
worin R vorstehende Bedeutung hat, mit einem substituierten Acetylen der Formel
C-CH5—CH-R"
80983^/0315
worin R1 und R" vorstehende Bedeutung haben, in Gegenwart von
UV-Licht oder eines radikalischen Initiators, wie Azobisisobutyronitril,
hergestellt. Die so erha3.tenen erfindungsgemäßen
Verbindungen werden zu biologisch wirksamen Prostaglandinen
auf dem Ueg über Λ oder B1ViXe in Schema I gezeigt wird umgesetzt,
80983A/0 015
SCHEMA I
Ji1
H . I CHp- C—CII5- CH R"
oder/N-Iodsuccinimid
C-CH-—CH5-R"
2 2
C—CH^—CH^3—R"
;Alkyllithium
Kupfer-l-pentynylid(bis-hexamethylphosphortriamid)
2)
Il
THP-
(CH2)gCOOCH.
3) Hydrolyse HO+
HO '
OH
„C=C -CHp—C -CH — CH5-R"
80983A/0 8 15
Corey et al., J.Am.Chem.Soc. 98, 223 (1976) beschreibt Verbindungen
der Formel
w ■ OTHP /
(n-Buty 1),-Sn C=C—CHn— C CH-.
3 j 2 j 3
H H
THP = Tetrahydropyran.
THP = Tetrahydropyran.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich davon
insbesondere dadurch, daß sie von tertiären Alkoholen stammen, worin der Wasserstoff durch Propyl, Butyl oder Pentyl ersetzt
ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Zwischenprodukte für die Herstellung von prostaglandinartigen Verbindungen, die wertvolle
pharmakologische Eigenschaften zeigen, wie durch ihre Fähigkeit,
die durch sekretionsanregende Mittel wie Histamin und Pentagastrin stimulierte gastrische Sekretion zu inhibieren, veranschaulicht
wird.
Die spezifische Versuchsanordnung, die zur Ermittlung der gastrischen antisekretorischen Wirksamkeit angewandt wird, wird
wie folgt beschrieben:
Ausgewachsene Beagle-Hündinnen mit einem Gewicht von 13 bis 20 kg
wurden mit Heidenhain-Fundusbeuteln (fundic Heidenhain pouches), aus denen die Nerven entfernt wurden, präpariert. Nach einer Genesungszeit
von mindestens 4 Wochen nach diesem Eingriff ließ man die Tiere etwa 20 Stunden lang fasten, wonach sie in Pavlov-Gestelle
getan wurden und man ihnen eine intravenöse Infusion einer Kochsalzlösung verabreichte. Die Beutelsekretionen wurden
alle 15 Minuten gesammelt und auf ihr Volumen und Gesamtacidität gemessen, indem man mit 0,1N Natriumhydroxid auf einen pH-Wert
809834/081 5
von 7,0 titrierte. Nach einer 30minütigen Basalsekretion erhielten
die Hunde eine..Infusion aus einer Salzlösung von Histamindihydrochlorid
bei einer Dosis von I5O mg/Std. Das Volumen der Diffusion
wurde bei etwa 13 ml/Std. gehalten. Eine gleichbleibende Höhe
der gastrischen Sekretion wurde etwa 1 Stunde nach Beginn der Histamininfusion erhalten, wonach die Testverbindung gelöst in
einer ethanolischen iso-osmotischen Phosphatpufferlösung durch eine einmalige intravenöse Injektion verabreicht wurde. Die
Dauer der antisekretorischen Wirkungen wurde bestimmt und die Nebenwirkungen, falls welche vorhanden, aufgezeichnet. Die Verbindung
wird als wirksam^eingestuft, wenn statistisch bedeutsame
Inhibierung der sekretorischen Parameter nach Behandlung mit dieser Verbindung auftreten.
Propanthelinbromid, ein bekanntes antisekretorisches Mittel,
beschrieben in Cuttings Handbook of Pharmacology, 4O Aufl.,
Appleton-Century-Crofts, N.Y, N.Y., Seite 578, ist in vorstehendem
Test wirksam.
Die aus den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten hergestellten Verbindungen werden mit üblichen pharmazeutischen Trägern kombiniert
und an Tiere verabreicht, die eine antisekretorische Behandlung benötigen.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In den Beispielen sind alle Mengenangaben Gewichtsteile, außer wenn Volumenteile angegeben sind. Das Verhältnis
zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist das gleiche wie zwischen Gramm und Milliliter.
809834/0815
2,12 Teile 4-Methyl-l-octyn-4(RS)-ol-trimethylsilylether wurden
mit 2,91 Teilen Tri-n-butylzinnhydrid vermischt und in einer
inerten Atmosphäre bei O0C in Gegenwart von UV-Licht 1 bis 2
Stunden gerührt, wobei man (4-Methyl-4(RS)-trimethylsilyloxytrans-l-octen-l-yl)tri-n-butylzinn
erhielt.
Alternativerweise wurden 0,1 Teile Azobisisobutyronitril dem Gemisch zugesetzt und 2 bis 3 Stunden lang auf 80 bis 90 C
erhitzt, wobei man das gleiche Produkt erhielt.
Man verfuhr nach Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Methyl-loctyn-4(RS)-ol,
worin der Hydroxylrest geschützt war mit Triethylsilyl, Tetrahydropyran-2-yl bzw. Tetrahydrofuran-2-yl,
wobei man folgende Verbindungen erhielt:
(4-Methy1-4(RS)-triethylsilyloxy-trans-1-octen-l-y1)tri-n-buty1-z
inn,
(4-Methy1-4(RS)-tetrahydropyran-2-yloxy-trans-l-octen-l-yl)tri·
n-butylzinn und
(4-Methy1-4(RS)-tetrahydrofuran-2-yloxy-trans-l-octen-l-y1)-tri-n-butylzinn.
Man verfuhr nach Beispiel 1, ersetzte jedoch Tri-n-butylzinnhydrid
durch Triphenylzinnhydrid und erhielt (4-Methyl-4(RS)-trimethylsilyloxy-trans-l-octen-l-yl)triphenylzinn,
während man durch Ersatz mit Tri-n-hexylzinnhydrid (4-Methy1-4(RS)-trimethylsilyloxytrans-1-octen-i-yl)tri-n-hexylzinn
erhielt.
809834/0815
Gleichermaßen erhielt man bei Ersatz des Tri-n-butylzinnhydrids
durch Trxcyclohexylzinnhydrid (4-Methyl-4(RS)-trimethylsilyloxy-trans-l-octen-l-yl)tricyclohexylzinn.und.
durch Ersatz des Tri-n-butylzinnhydrids durch Trimethylzinnhydrid (4-Methyl-4(RS)·
trimethylsilyloxy-trans-l-octen-l-yljtrimethylzinn.
Man verfuhr nach Beispiel 1, ersetzte jedoch 4-Methyl-l-octyn-4(RS)-ol-trimethylsilylether
durch 4-Methyl-l-heptyn-4(RS)-oltrimethylsilylether
bzw. 4-Methyl-l-nonyn-4(RS)-ol-trimethylsilylether, wobei man folgende Verbindungen erhielt:
(4-Me thy 1-4 (RS)-trimethylsilyloxy-trans-l-hepten-l-yDtrin-butylzinn
und
(4-Methy1-4(RS)-trimethylsilyloxy-trans-l-nonen-l-ylj-trin-butylzinn,
5,03 Teile (4-Methyl-4(RS)-trimethylsilyloxy-trans-l-octen-lyl)tri-n-butylzinn
wurden in 25 Volumenteilen wasserfreiem Tetra-
o hydrofuran gelöst und unter Stickstoff auf -40 C abgekühlt und
mit 4 Volumenteilen 2,5M n-Butyllithium behandelt. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei -40°C und 30 Minuten lang bei -300C
gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf -6O0C gekühlt und eine Lösung von
4,5 Teilen Kupfer-1-pentynylid-bis-hexamethylphosphortriamid
(hergestellt aus 1,30 Teilen Kupferpentynylid und 3,20 Teilen Hexamethylphosphortriamid) in 18 Volumenteilen Ether wurden zugesetzt
und die dabei entstehende Lösung 15 Minuten lang bei -60pC gerührt.
809834/0815
1,28 Teile Methyl-7-/3(RS)-(tetrahydropyran-2-yloxy)-5-oxo-lc
yclopenten-l-ylTheptanoat, gelöst in 8 Volumenteilen Ethylether,
wurden zu vorstehendem Kupferreagens zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 1/2 Stunden bei -45°C gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde dann zwischenEther und kalter verdünnter Salzsäure verteilt. Die Etherschicht wurde abgetrennt3 mit etwa
500 Volumenteilen eines Ether-Ethylacetatgemischs verdünnt,
einmal mit Wasser gewaschen, filtriert, über was serfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation
unter vermindertem Druck abgestreift. Der dabei entstehende Rückstand wurde durch Chromatographie an einer Silicagelsäule
gereinigt unter Verwendung eines 3O:7O-Gemischs von Ethylacetat
und Benzol als Eluierungsmittel. Nach Entfernung des Lösungsmittels vom Eluierungsmittel erhielt man reines racemisches Methyl-7-/.3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-2ß-(4-raethyl-iKRS)-trimethylsilyloxy-trans-l-octen-l-yl)-5-oxocyclopent-la-yl:7-heptanoat.
Eine Lösung aus 0,85 Teilen der letztgenannten Verbindung,
gelöst in 50 Volumenteilen eines Gemischs aus Essigsäure : Wasser Tetrahydrofuran im Verhältnis von 3:1:1 ließ man etwa 16 Stunden
lang bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ether verdünnt und mehrere Male mit Wasser gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgestreift und die Verbindung durch Chromatographie
unter Verwendung von lQO^igem Ethylacetat als Eluierungsmittel
gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittels vom Eluierungsmittel erhielt man reines racemisches Methyl-7-/3ct-hydroxy-2ß-(4(RS)-hydroxy-4-methyl-trans-l-octen-l-yl)-5-oxocyclopent~
Ia-yl7-heptanoat.
Nach vorstehendem Verfahren wurden alle Verbindungen der Beispiele
2, 3 und 4 zu den entsprechenden Prostaglandinen umgewandelt.
Für: G. D. Sear le «& Co.
Ill//, V.St.A.
Dr.H.J.Wolff 809834/0815 Reclrt5a™alt J
Claims (10)
- WOF-FF A B55L U Feb. 1978RECKTT. •"Γ'νν-Ί.τ.'τADELO·.-...---: C3 28072636230 FRAi-" KFUViT AiVi MAIM 80Patentansprüche: 1. Verbindung der FormelI R·R - Sn^ ^H ^C-C ιR H ^CH0-C-CH0 CH0 R"CHworin R einen Phenyl-, Cyclohexyl- oder Niederalkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, R' einen Trialkylsilylrest, worin die Alkylreste 1 bis 4 C-Atome aufweisen, Tetrahydropyran-2-yl- oder Tetrahydrofuran-2-ylrest und" R" einen Niederalkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen bedeuten.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1 der FormelR R-Sn ^ /^ Q^I H /C~c\ ιK Ά ^CH0-C-CH0 CH0— CH0 CH7.did d c. yOH,worin R einen Phenyl- oder Niederalkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen und R1 einen Trialkylsilylrest, worin die Alkylreste 1 bis C-Atome aufweisen, einen Tetrahydropyran-2-yl- oder Tetrahydrofuran-2-ylrest bedeuten.ORIGiNAL INSPECTED 809834/0815
- 3- Verbindung nach Anspruch 1 der FormelCn-C4H9J3SnIfilp O Uliworin R1 einen Trialkylsilylrest, worin die Alkylreste 1 bis 4 C-Atome aufweisen, einen Tetrahydropyran-2-yl- oder Tetrahydrofuran-2-ylrest bedeutet.
- 4. (4-Methy6-4(RS)-trimethylsilyloxy-trans-l-octen-l-yl)-tri-n-b utylzinn.
- 5. (4-Methyl-4(RS)-triethylsilyloxy-trans-l-octen-l-yl)-tri-n-butylzinn.
- 6. (4-Methyl-4(RS)-trimethylsilyloxy-trans-l-octen-l-yl)-tri-n-hexylzinn.
- 7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Zinnhydridverbindung der FormelR3SnHworin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem substituierten Acetylen der Formel80983i/0815worin R1 und R" die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von UV-Licht oder eines radikalischen Initiators umsetzt.
- 8. Verfahren zur Herstellung von (i{-Methyl-4(RS)-trimethylsilyloxy-trans-l-octen-l-yl)-tri-n-butylzinn, dadurch gekennzeichnet, daß man il-Methyl-l-octyn-4(RS)-ol-trimethylsilylether mit Tri-n-butylzinnhydrid in Gegenwart von UV-Licht oder Azobisisobutyronitril umsetzt.
- 9. Verfahren zur Herstellung von (4-Methyl-4(RS)-triethylsilyloxy-trans-1-octen-l-yD-tri-n-butylzinn, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Methyl~l-octyn-MRS)-ol-triethylsilylether mit Tri-nbutylzinnhydrid in Gegenwart von UV-Licht oder Azobisisobutyronitril umsetzt.
- 10. Verfahren zur Herstellung von (4~Methyl-4(RS)-trimethylsilyloxy-trans-l-octen-l-yl)-tri-n-hexylzinn, dadurch gekennzeichnet, daß man 1J-Methy 1-1-octyn-M RS )-ol-triraethylsilylether mit Tri-n-hexylzinnhydrid in Gegenwart von UV-Licht oder Azobisisobutyronitril umsetzt.809834/081 5
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