Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych cyklopentanu o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza grupe karbonylowa lub gru¬ pe o wzorze —CH(OH), R1 oznacza rodnia alkilo¬ wy zawierajacy od 3 do 8 atomów wegla korzyst¬ nie 5, m oznacza liczbe 6, R2 oznacza grupe hy¬ droksylowa lub grupe o wzorze OR4, w którym R4 oznacza rodnik alkilowy.W przypadku gdy R2 oznacza grupe hydroksylo¬ wa przedmiotem wynalazku sa równiez nietoksycz¬ ne addycyjne sole' zwiazku o wzorze 1. W niniej¬ szym tekscie, o ile nie zaznaczono inaczej rodniki alkilowe zawieraja 1—4 atomów wegla.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza grupe —CH(OH), a R1, R2 i m maja wyzej okreslone znaczenie wytwarza sie przez hydrolize zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R1, R2, m maja wyzej okreslone znaczenie, a R10 oznacza rodnik czterowodoropiranylowy-2 ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym.Hydrolize te przeprowadza sie korzystnie, traktu¬ jac kwasem nieorganicznym, na przyklad rozcien¬ czonym kwasem solnym, korzystnie w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak nizszy alkanol, np. etanol w temperaturze po¬ kojowej lub na goraco, np. w temperaturze 50— —60°C, w szczególnosci w obecnosci zywicy katio- nowo-wymiennej (np. zywicy Dowex AG 50 W-X3, H+).Zwiazki o wzorze 1, w którym A oznacza grupe karbonylowa a reszta symboli ma wyzej okreslo¬ ne znaczenie sposobem wedlug wynalazku wytwa¬ rza sie przez hydrolize kwasna w obecnosci np. roztworu kwasu organicznego jak np. 80%-owy wodny roztwór kwasu octowego, w temperaturze otoczenia zwiazku o wzorze ogólnym 3, w którym R1, R2, R3 i ma maja wyzej okreslone znaczenie a rodniki R12 oznaczaja razem lancuch etylenowy, z tym, ze jesli R12 oznacza grupe OR4, otrzymany produkt poddaje sie dalszej hydrolizie, lecz alka¬ licznej. Hydrolize alkaliczna przeprowadza sie w szczególnosci przez traktowanie wodorotlenkiem metalu alkalicznego, np. sodu w rozpuszczalniku wodno-organicznym, np. w wodnym roztworze eta¬ nolu, jesli potrzeba na goraco, korzystnie w tem¬ peraturze 40—110°C, a w szczególnosci w tempe¬ raturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlod¬ nicazwrotna. ) Zwiazki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe hydroksylowa przeksztalca sie, w razie potrzeby, w sól alkaliczna taka jak sól metalu alkalicznego, sól amonowa lub sól aminy.Zwiazki o wzorze 1 sa interesujace ze wzgledu na swoje wlasnosci farmakologiczne a w szczegól¬ nosci ze wzgledu na dzialanie obnizajace cisnienie krwi i powodujace zmniejszenie wydzielania kwa- soty soku zoladkowego.Na przyklad w próbach laboratoryjnych prze¬ prowadzonych na szczurach znieczulanych .ureta- nem i poddawanych traktowaniu pempidyna 97 65197 651 (1,2,2,6,6-pieciometylopiperydyna) stwierdzono ob¬ nizenie przecietnego cisnienia krwi o 10 mm rteci, gdy podawano im droga dozylna dawki produktu, wynoszacego 0,1—3,0 mg/kg.Oprócz tego dawki wynoszace 0,05—2,0 mg/kg podawane doustnie «wywolywaly zmniejszenie o 50°/o wydzielania kwasoty soku zoladkowego, wy¬ twarzanego ciaglym wstrzykiwaniem dozylnym pen- tagastryny.Zwiazki o wzorze 1 moga byc stosowane (gdy R2 Oznacza grupe hydroksylowa) w postaci nietoksycz¬ nych soli to jest takich soli, których kationy sa tak dostatecznie nieszkodliwe dla organizmu zwie¬ rzecego, ze gdy sole te stosuje sie w dawkach te¬ rapeutycznych wlasnosci farmakologiczne wykazy¬ wane przez zwiazek kwasowy, odpowiadajacy wzo¬ rowi i nie sa zaklócane ubocznymi wplywami, które mozna by przypisac kationom.Ogólnie biorac najkorzystniejsze sa sole, rozpu¬ szczalne w wodzie. Takimi solami sa: sole metali alkalicznych (na przyklad sodu i potasu), sole amo¬ nowe oraz sole amin farmaceutycznie dopuszczal¬ nych. Aminy dajace sie uzyc do utworzenia soli z kwasami karboksylowymi sa dobrze znane. Sa to aminy wywodzace sie teoretycznie z zastapie¬ nia jednego lub wiecej atomów wodoru w amo¬ niaku przez grupy (jednakowe lub rózne, jesli za¬ stapiony jest wiecej niz jeden atom wodoru), któ¬ re moga byc wybrane z pomiedzy: rodników alki¬ lowych zawierajacych 1—6 atomów wegla, rodni¬ ków hydroksyalkilowych zawierajacych 1—3 atomów wegla, rodników cykloalkilowych (zawie¬ rajacych 3—6 atomów wegla), fenylowych, fenylo- alkilowych (zawierajacych 7—11 atomów wegla) oraz fenyloalkilowych (zawierajacych 7—15 ato¬ mów wegla) w których czesc alkilowa jest podsta¬ wiona grupami hydroksylowymi. Rodniki fenylowe moga byc podstawione jednym lub kilkoma rod¬ nikami alkilowymi, zawierajacymi 1—6 atomów wegla. Dajacymi sie zastosowac aminami sa takze aminy, wywodzace sie teoretycznie z za¬ stapienia dwóch atomów wodoru w amoniaku lancuchowym weglowodorowym, który moze za¬ wierac jako heteroatomy: azot, tlen lub siarke w ten sposób, ze wraz z atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza zwiazek heterocykliczny o 5 lub 6 czlonach, który moze byc podstawiony jed¬ nym lub dwoma rodnikami alkilowymi zawieraja¬ cymi 1—6 atomów wegla. Przykladowo kationami aminowymi moga byc kationy: mono-, dwu- i trój- metyloamoniowe, mono-, dwu- i trójetyloamonio- we, mono-, dwu- i trójpropyloamoniowe, mono-, dwu- i trójizopropyloamoniowe, etylodwumetylo- amoniowe, mono-, dwu- i trój-2-hydroksyetylo- amoniowe, etylo-bis/2-hydroksyetylo-amoniowe, bu- tylo-/2-hydroksyetylo/-amoniowe, tris-/hydroksyme- tylo/-metyloamoniowe, cykloheksyloamoniowe, ben- zyloamoniowe, benzylodwumetyloamoniowe, dwu- benzyloamoniowe, fenylo-/2-hydroksyetylo-/amonio- we, piperydyniowe, morfoliniowe, pirolidyniowe, piperazyniowe, 1-metylopiperydyniowe, 4-etylomor- foliniowe, izopropylopirolidyniowe, 1,4-dwumetylo- piperazyniowe, 1-butylopiperydyniowe, 2-metylopi- perydyniowe oraz l-etylo-2-metylopiperydyniowe.Sole nietoksyczne mozna wytwarzac znanym spo¬ sobem, wychodzac ze zwiazków odpowiadajacych wzorowi 1, na przyklad przez reakcje stechiome- trycznych ilosci zwiazków o wzorze 1 (w którym R2 jest grupa hydroksylowa) i odpowiednich za- sad jak na przyklad wodorotlenku "lub weglanu metalu alkalicznego, amoniaku, wodorotlenku amo- niowego lub aminy, w odpowiednim rozpuszczal¬ niku, korzystnie w wodzie (w przypadku soli me¬ tali alkalicznych) lub w wodzie albo izopropanolu (w przypadku soli amin). Sole mozna wydzielac z roztworu za pomoca liofilizacji lub filtracji (je¬ sli sa dostatecznie nierozpuszczalne w srodowisku reakcji) i jesli to konieczne, po usunieciu czesci rozpuszczalnika. Termin „znane sposoby" oznacza w niniejszym tekscie sposoby stosowane do tego celu lub opisane w literaturze chemicznej.Korzystnymi zwiazkami o wzorze 1 sa te zwiaz¬ ki, w których Ri oznacza rodnik n-pentylowy, m jest liczba 6, R2 oznacza grupe hydroksylowa, 29 grupe o wzorze —OR4, w którym R4 oznacza rod¬ nik metylowy lub etylowy, badz tez rodnik me- toksylowy albo etoksylowy, jak równiez (gdy R2 jest grupa hydroksylowa) ich sole nietoksyczne.Szczególnie korzystnymi zwiazkami sa: stereoizo- mer kwasu 7-[3-hydroksy-2-/3-hydroksyoktylo/-cy- klopentyloj-enantowego, w którym grupa hydro- . ksylowa przy pierscieniu cyklopentanowym uwa¬ zana jest za znajdujaca sie w pozycji trans w sto¬ sunku do lancucha 3-hydroksyoktylowego (powo- lujac sie na wymienione pózniej pomiary spektro¬ skopowe), jak równiez mieszaniny tego zwiazku z izomerem cis.Zwiazki o wzorze 1 i ich sole nietoksyczne sa stoswane w postaci preparatów farmaceutycznych to znaczy z rozcienczalnikiem lub oslona farma¬ ceutyczna. Moga byc normalnie podawane doust¬ nie, doodbytniczo lub pozajelitowo. Preparatami w postaci stalej, podawanymi droga doustna sa prasowane tabletki, pigulki, pastylki, proszki i gra- 40 nulki. W preparatach tych jedna lub kilka sub¬ stancji aktywnych zmieszane jest z co najmniej jednym obojetnym rozcienczalnikiem, takim jak na przyklad weglan wapnia, krochmal, kwas algi¬ nowy lub laktoza. W sklad mieszanek moga wcho- 45 dzic jak zwykle i substancje inne niz obojetne rozcienczalniki na przyklad srodki poslizgowe jak na przyklad stearynian magnezu. Preparatami plynnymi, podawanymi droga doustna moga byc farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, 50 zawiesiny, syropy i eliksiry, zawierajace zwykle stosowane rozcienczalniki takie jak na przyklad woda lub olej parafinowy. Obok obojetnych roz¬ cienczalników mieszanki moga zawierac takze* i srodki pomocnicze, takie jak na. przyklad sub- ss stancje zwilzajace lub powodujace tworzenie sie zawiesiny, srodki smakowe, slodzace, zapachowe i konserwujace.Preparatami stosowanymi doustnie sa równiez kapsulki z substancji ulegajacych zaabsorbowaniu 60 (na przyklad z zelatyny), zawierajace jedna lub kilka substancji aktywnych z lub bez podloza, na¬ dajacego wlasciwa konsystencje.Preparatami podawanymi doodbytniczo sa czop¬ ki, wytworzone zwyklym sposobem i zawierajace 6» jedna lub kilka substancji aktywnych.5 97 651 6 Preparatami, stosowanymi pozajelitowo sa wy¬ jalowione roztwory, zawiesiny i emulsje wodne lub niewpdne. Przykladowo srodkami rozpuszczajacy¬ mi lub tworzacymi zawiesiny sa: glikol propyle¬ nowy, glikol polietylenowy, oleje roslinne jak na 5 przyklad olej z oliwek i estry do wstrzykiwan jak na przyklad oleinian etylu. Preparaty powyzsze » moga zawierac srodki pomocnicze takie jak srodki zwilzajace, srodki emulgujace i dyspergujace lub srodki konserwujace. Mozna je wyjalawiac na io przyklad przez filtracje na filtrze zatrzymujacym bakterie, przez dodawanie substancji sterylizuja¬ cych do mieszanek, przez naswietlanie lub nagrza¬ nie. Mozna je takze sporzadzac w postaci jalowych mieszanek stalych do rozpuszczania bezposrednio 15 przed uzyciem w wyjalowionej wodzie lub innym jalowym srodowisku do wstrzykiwan.Zawartosc zwiazku o wzorze 1 w preparatach moze byc zmienna ale powinna byc jedynie taka, zeby mozna bylo uzyskac odpowiedni efekt leczni- 20 czy. Mozna naturalnie stosowac jedna lub jedno¬ czesnie kilka róznych postaci farmaceutycznych preparatów.Na ogól biorac preparaty do stosowania w for¬ mie wstrzykiwan musza zawierac, przynajmniej 25 0,025*/o (wagowo) substancji aktywnej a preparaty podawane doustnie co najmniej 0,1% (wagowo) substancji aktywnej. W medycynie przy leczeniu srodkami obnizajacymi cisnienie krwi uzywa sie przewaznie preparatów do wstrzykiwan dozylnych 30 w stosunku od 0,3 do 9,0 mg substancji aktywnej na kilogram wagi ciala, korzystnie rozlozone na trzy razy w ciagu dnia i w ten sposób, aby poda¬ wac dziennie od 12 do 540 mg substancji aktywnej na kilogram wagiciala. 35 Dla zahamowania wydzielania soku zoladkowego stosuje sie przewaznie preparaty podawane do¬ ustnie w dawkach czasteczkowych w ten sposób, zeby podawac dziennie od 2,0 do 40 mg substancji aktywnej na kilogram wagiciala. 40 Sposób wedlug wynalazku objasniaja ponizsze przyklady.Przyklad I. Otrzymywanie estru etylowego kwasu 7- [3-hydroksy-2-/3-ljydroksyoktylo/-cyklo-l pentylo]-enantowego. Mieszanine skladajaca sie 45 z 8,0 g estru etylowego kwasu 7-[-3/3-czterowodoro- piranyloksy/-2-3-/2-czterowodoropiranyloksy-/okty- lo-cyklopentylo]-enantowego, 200 ml normalnego kwasu solnego i 15 g zywicy kationowymiennej (zywica Dowex AG 50 W-18,H+), miesza sie wT 50 temperaturze 50—60°C w ciagu 24 godzin a na¬ stepnie schladza i filtruje. Czesc stala przemywa sie eterem etylowym a nastepnie woda. Przesacz laczy sie z cieczami z przemycia i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem w celu usuniecia rozpu- 55 szczalników organicznych a wodna pozostalosc ekstrahuje sie eterem i wyciag eterowy suszy nad bezwodnym weglanem sodowym. Nastepnie usu¬ wa sie eter pod zmniejszonym cisnieniem i otrzy¬ muje sie 4,8 g estru etylowego kwasu 7-[3-hydro- 60 ksy-2-/3-hydroksyoktylo/-cyklopentylo]-enantowego, który mozna uzyc bez dalszego oczyszczania do nastepnego etapu.Przyklad II. Otrzymywanie kwasu 7-[3-hy- droksy-2- /3-hydroksyoktylo /-cyklopentylo] -enanto- 65 wego. Mieszanine skladajaca sie z 4,8 g surowego estru etylowego kwasu 7-[3-hydroksy-2-/3-hydro- ksyoktylo/-cyklopentylo]-enantowego, 50 ml etano¬ lu i 50 ml wodnego, 2-normalnego roztworu we¬ glanu sodowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Nastep¬ nie etanol odparowuje sie pod zmniejszonym ci¬ snieniem, dodaje 50 ml wody i alkaliczna pozo¬ stalosc ekstrahuje sie eterem etylowym. Faze wodna zakwasza sie do wartosci pH = 1 dodajac kroplami 2-normalnego kwasu solnego i ekstra¬ huje eterem etylowym. Wyciag eterowy suszy sie nad siarczanem magnezu, a nastepnie odparowuje eter pod zmniejszonym cisnieniem i uzyskuje sie 3.4 g kwasu 7-[3-hydroksy-2-/3-hydroksyoktylo/- -cyklopentylo]-enantowego w postaci mieszaniny stereoizomerów. Otrzymany produkt oczyszcza sie i czesciowo rozdziela za pomoca chromatografii cienkowarstwowej na zelu krzemionkowym (HF 254 — 366) uzywajac jako srodka eluujacego mie¬ szaniny benzenu, dioksanu i kwasu octowego (w stosunku objetosciowym 65 : 15 : 1). Z plytki wy¬ biera sie odpowiednie czesci adsorbenta a nastep¬ nie ekstrahuje je eterem etylowym w aparacie Soxhleta. Wyciag eterowy, odpowiadajacy czesci najbardziej odleglej od czola rozpuszczalnika, od¬ parowuje sie do suchosci. Otrzymuje sie 1,4 g ste- reoizomeru (a) kwasu 7-[3-hydroksy-2-/3-hydroksy- oktylo/-cyklopentylo]-enantowego (bedacego przy¬ puszczalnie stereoizomerem, dla którego grupa hy¬ droksylowa w pierscieniu znajduje sie w pozycji trans w stosunku do lancucha 3-hydroksyoktylo- wego.Izomer ten ma nastepujace dane spektroskopo¬ we: umax = 1700 cm-1 (warstwa ciekla) MRJ (w °/o-wym roztworze w deuterochloroformie), 0,89 8 (tryplet J = 4,5 c/s : koncowa CHs) 1,38 8 (singulet: : lancucha CH2), 1,4—2 8 (multiplety), 2,32 6 (try¬ plet J = 5t5 c/s:CH3CO), 3,58 i 3,85 8 (multiplety), .5 8 (3H z 20H i COOH).Odparowanie do suchosci wyciagu eterowego od¬ powiadajacego czesci polozonej najblizej czola roz¬ puszczalnika daje 0,8 g mieszaniny (b), zawieraja¬ cej dwa mozliwe stereoizomery (cis i trans), które maja pasmo MRJ w 4,2 8 (multiplety).Przyklad III. Otrzymywanie l,4-dwuoksa-7- -/6-karboksyheksylo/-6-/3-hydroksyoktylo/-spiro 44 nonanu. Mieszanine, skladajaca sie z 2,4 g 1,4- -dwuoksa-7- /6-etoksy-karbonyloheksylo /-6- /3-hy- droksyoktylo/-spiro 4,4 nonanu, 25 ml etanolu i ml wodnego, 2-normalnego roztworu weglanu sodowego ogrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Etanol odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem a nastepnie miesza¬ nine traktuje sie 50 ml wody i ekstrahuje eterem etylowym. Faze wodna zakwasza sie do wartosci pH = 1, dodajac stezonego kwasu solnego a nastep¬ nie ekstrahuje eterem etylowym. Po odparowaniu eteru pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 1,5 g l,4-dwuoksa-7-/6-karboksyheksylo/-J6-/3-hy- droksyoktylo/-spiro 4,4 nonanu.Analiza elementarna: znaleziono: C = 68,4°/o, H = =10,2°/o (obliczono: C = 68,7°/o, H = 10,5°/o). vmax = 1705 cm—1 1040 cm-1, 950 cm—1 (warstwa ciekla).7 Przyklad IV. Otrzymywanie kwasu 7-[2-/3- -hydroksyoktylo /-3-keto-cyklopentylo] -enantowego 1,4 g l,4-dwuoksa-7/6-karboksyheksylo/-6-/3-hydro- ksyoktylo/-spiro[4,4]nonanu rozpuszcza sie w 30 ml wodnego, 80°/o-owego roztworu kwasu octowego i pozostawia do odstania w temperaturze otocze¬ nia na przeciag 3 dni. Potem dodaje sie 150 ml wody i ekstrahuje dwukrotnie eterem etylowym.Wyciagi eterowe laczy sie, po czym przemywa trzykrotnie woda, suszy nad siarczanem magnezu i filtruje. Przesacz odparowuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w temperaturze co najmniej 55°C a nastepnie do pozostalosci dodaje sie niewielkiej ilosci benzenu, (w celu usuniecia sladów kwasu octowego) i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Uzyskuje sie 0,92 g kwasu 7-[2-/3-hydroksy- oktylo/3-ketocyklopentyliJ-enantowego.Analiza elementarna: znaleziono: C = 70,6%, H = = 10,3% (obliczono: C = 70,5%, H = 10,7%).MRJ (roztwór 10%-owy w deuterochloroformie). 0,90 8 (tryplet J = 5 c/s : CH8), 1.36 d (szeroki sin- gulet: lancuch CH2), 1,4—1,9 8 (multiplety), 2,23 i 2,35 d (dwa pokrywajace sie tryplety: J = 6,5 c/s : CH2CO i CHCO), 3,60 8 (multiplet), 6,8 <5 (OH, COOH).W przykladzie V objasniono sposób sporzadzania preparatu farmaceutycznego.Przyklad V. W 1 ml etanolu rozpuszcza sie 300 mg mieszaniny izomerów cis-trans kwasu 7-3- -lhydroksy-2-/3-hydroksyoktylo/cyklopentylo]-enan¬ towego. Roztwór ten dodaje sie do wodnego roz¬ tworu weglanu sodowego (50 mg w 12 ml). Na¬ stepnie dodaje sie 2 ml 9%-owego (wagowo) wod¬ nego roztworu chlorku sodowego tak, aby uzyskac objetosc koncowa 15 ml. Roztwór wyjalawia sie przepuszczajac przez filtr zatrzymujacy bakterie a nastepnie rozdziela jalowo po 1,5 ml do ampu¬ lek o objetosci 5 ml tak, aby w kazdej ampulce znajdowalo sie 3 mg kwasu (w postaci soli sodo¬ wej). Zawartosc ampulki poddaje sie liofilizacji a nastepnie ampulke zamyka sie. Przez rozpuszcze¬ nie zawartosci jednej ampulki w odpowiedniej 7 651 8 objetosci wody lub wyjalowionej surowicy fizjo¬ logicznej uzyskuje sie gotowy roztwór, przygoto¬ wany bezposrednio do stosowania w postaci za¬ strzyków. . . PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL