KR20240012354A - (e)-3,6-비스[4-(n-카보닐-2-프로페닐)아미도부틸]-2,5-디케토피페라진(fdkp)을 추가로 포함하는, 트레프로스티닐 및 이의 프로드러그의 건조 분말 조성물 - Google Patents

(e)-3,6-비스[4-(n-카보닐-2-프로페닐)아미도부틸]-2,5-디케토피페라진(fdkp)을 추가로 포함하는, 트레프로스티닐 및 이의 프로드러그의 건조 분말 조성물 Download PDF

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KR20240012354A KR1020237033199A KR20237033199A KR20240012354A KR 20240012354 A KR20240012354 A KR 20240012354A KR 1020237033199 A KR1020237033199 A KR 1020237033199A KR 20237033199 A KR20237033199 A KR 20237033199A KR 20240012354 A KR20240012354 A KR 20240012354A
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히테쉬 바트라
리앙 궈
패트릭 푸아송
수소반 자나
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유나이티드 쎄러퓨틱스 코포레이션
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Abstract

푸마릴 디케토피페라진과 같은 카복실 기 함유 불활성 성분을 추가로 함유하는 건조 분말 제형과 같은 약학 제형에서 소망하지 않는 불순물을 형성하는 능력이 감소된 트레프로스티닐 유도체가 제공된다.

Description

(E)-3,6-비스[4-(N-카보닐-2-프로페닐)아미도부틸]-2,5-디케토피페라진(FDKP)을 추가로 포함하는, 트레스티닐 및 이의 프로드러그의 건조 분말 조성물
관련 출원
본 출원은 그 전체가 본원에 참고로 포함되는, 2021년 3월 3일자로 출원된 미국 가출원 제63/156,110호의 우선권을 주장한다.
분야
본 발명은 일반적으로 트레프로스티닐 유도체 및 더욱 구체적으로 약학 제형에서 소망하지 않는 불순물을 형성하는 능력이 감소된 트레프로스티닐 유도체 및 이의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것이다.
요약
일 실시양태는 (a) 트레프로스티닐 프로드러그, 트레프로스티닐 염 또는 트레프로스티닐 프로드러그의 염 및 (b) 푸마릴 2,5-디케토피페라진 또는 (E)-3,6-비스[4-(N-카보닐-2-프로페닐)아미도부틸]-2,5-디케토피페라진(FDKP)을 포함하는 분말 제형이다.
다른 실시양태는 다음 식을 갖는 화합물이다:
,
상기 식에서, R2는 제1 프로모이어티이고, R3은 제2 프로모이어티이고; X는 염 모이어티 또는 제3 프로모이어티이고; OR2 및 OR3 각각은 비치환된 트레프로스티닐의 각각의 하이드록실 기의 것에 비해 카복실 기와 낮은 반응성을 갖고 C=OX는 비치환된 트레프로스티닐의 카복실 기의 것에 비해 하이드록실과 낮은 반응성을 갖는다.
도면
도 1은 트레프로스티닐 분자의 알킬 측쇄 상의 하이드록실 기와 FDKP 사이의 반응을 통해 형성될 수 있는 불순물을 나타낸다.
도 2는 트레프로스티닐 분자의 시클로펜틸 고리 상의 하이드록실 기와 FDKP 사이의 반응을 통한 것일 수 있는 불순물을 나타낸다.
도 3은 트레프로스티닐 분자의 카복실 기와 에탄올의 하이드록실 기 사이의 반응을 통해 형성될 수 있는 불순물을 나타낸다.
도 4 및 5는 각각 트레프로스티닐 분자의 카복실 기와 다른 트레프로스티닐의 하이드록실 기 사이의 분자간 반응을 통해 형성될 수 있는 트레프로스티닐 이량체 불순물을 나타낸다.
상세한 설명
본원 및 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "an", 및 "the"는 맥락이 달리 명확히 나타내지 않는 경우, 복수 참고를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐, 달리 나타내지 않는 경우, "포함하다", "포함한다" 및 "포함하는"은 배타적이기보다는 포괄적으로 사용되어, 나타낸 정수 또는 정수의 그룹은 하나 이상의 다른 나타내지 않은 정수 또는 정수의 그룹을 포함할 수 있다. 용어 "또는"은 예를 들어, "중 하나"에 의해 변형되지 않는 경우, 포함적이다. 따라서, 맥락이 달리 나타내지 않는 경우, 단어 "또는"은 특정 목록의 어느 하나의 멤버를 의미하고 또한 상기 목록의 멤버의 임의의 조합을 포함한다. 작동예 이외에, 또는 달리 나타내는 경우, 본원에 사용된 성분의 정량 또는 반응 조건을 나타내는 모든 수는 용어 "약"에 의해 모든 사례에서 변형된 것으로 이해되어야 한다.
제목은 편의를 위해서만 제공되며 임의의 방식으로 발명을 제한하는 것으로 이해되지 않아야 한다. 달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 통상의 기술자에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 전문용어는 특정 실시양태만을 기재하는 목적을 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 이는 청구항에 의해서만 정의된다. 본 발명이 더욱 용이하게 이해될 수 있기 위해, 특정 용어가 첫번째로 정의된다. 추가 정의는 상세한 설명을 통해 기재된다.
모든 수치 지정, 예를 들어 범위를 포함한 pH, 온도, 시간, 농도, 및 분자량은 0.05%, 1%, 2%, 5%, 10% 또는 20%의 증가에 의해 (+) 또는 (-)로 변화되는 근사치이다. 항상 명확하게 서술되는 것은 아니지만, 모든 숫자 명칭은 용어 "약"에 의해 선행된다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 항상 명확하게 서술되는 것은 아니지만, 본원에 기재된 시약은 예시일 뿐이며, 이의 등가물이 당업계에 알려져 있다는 것이 이해되어야 한다.
"HPLC"는 고-성능 액체 크로마토그래피를 지칭한다.
"NMR"은 핵 자기 공명을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, Cm-Cn, 예컨대 C1-C12, C1-C8, 또는 C1-C6은 기 앞에 사용될 때, m 내지 n 개의 탄소 원자를 함유하는 기를 지칭한다.
"선택적으로 치환된"은 상기 기 및 상기 기의 치환된 형태로부터 선택되는 기를 지칭한다. 치환기는 하기 정의된 기 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 일 실시양태에서, 치환기는 C1-C10 또는 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C10 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알카이닐, C6-C10 아릴, C3-C8 시클로알킬, C2-C10 헤테로시클릴, C1-C10 헤테로아릴, 치환된 C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알카이닐, 치환된 C6-C10 아릴, 치환된 C3-C8 시클로알킬, 치환된 C2-C10 헤테로시클릴, 치환된 C1-C10 헤테로아릴, 할로, 니트로, 시아노, -CO2H 또는 이의 C1-C6 알킬 에스테르로부터 선택된다.
"알킬"은 1 내지 10 개의 탄소 원자 및 바람직하게는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 하이드로카빌 기를 지칭한다. 이 용어는 예로서, 선형 및 분지형 하이드로카빌 기, 예컨대 메틸(CH3-), 에틸(CH3CH2-), n-프로필(CH3CH2CH2-), 이소프로필((CH3)2CH-), n-부틸(CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸((CH3)2CHCH2-), sec-부틸((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸((CH3)3C-), n-펜틸(CH3CH2CH2CH2CH2), 및 네오펜틸((CH3)3CCH2-)을 포함한다.
"알케닐"은 2 내지 10 개의 탄소 원자 및 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자 또는 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1 개 및 바람직하게는 1 내지 2 개의 비닐(>C=C<) 불포화 부위를 갖는 1가 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카빌 기를 지칭한다. 이러한 기는 예를 들어, 비닐, 알릴, 및 부트 3-엔-1-일에 의해 예시된다. 시스 및 트랜스 이성질체 또는 이들 이성질체의 혼합물이 이 용어 내에 포함된다.
"알카이닐"은 2 내지 10 개의 탄소 원자 및 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자 또는 바람직하게는 2 내지 3 개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1 개 및 바람직하게는 1 내지 2 개의 아세틸렌(-C≡C-) 불포화 부위를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 하이드로카빌 기를 지칭한다. 이러한 알카이닐 기의 예는 아세틸레닐(-C≡CH), 및 프로파르길(-CH2C≡CH)을 포함한다.
"치환된 알킬"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카복실, 카복실 에스테르, (카복실 에스테르)아미노, (카복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 하이드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 치환된 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개, 또는 더욱 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
"헤테로알킬"은 하나 이상의 탄소가 -O-, -S-, SO2, 본원에 제공된 바와 같은 P 함유 모이어티, -NRQ-,
, , 또는
모이어티로 치환된 알킬 기를 지칭하고, 상기 식에서 RQ는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 치환된 헤테로알킬은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카복실, 카복실 에스테르, (카복실 에스테르)아미노, (카복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 하이드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 치환된 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개, 또는 더욱 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기를 갖는 헤테로알킬 기를 지칭하고, 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
"치환된 알케닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카복실, 카복실 에스테르, (카복실 에스테르)아미노, (카복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 하이드록실, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 치환된 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기, 및 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기를 갖는 알케닐 기를 지칭하고, 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같고, 단 임의의 하이드록실 또는 티올 치환은 비닐(불포화) 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"헤테로알케닐"은 하나 이상의 탄소가 -O-, -S-, SO2, 본원에 제공된 바와 같은 P 함유 모이어티, -NRQ-,
, , 또는
모이어티로 치환되는 알케닐 기를 지칭하고, 상기 식에서 RQ는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 치환된 헤테로알케닐은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카복실, 카복실 에스테르, (카복실 에스테르)아미노, (카복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 하이드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 치환된 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개, 또는 더욱 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기를 갖는 헤테로알케닐 기를 지칭하고, 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
"치환된 알카이닐"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카복실, 카복실 에스테르, (카복실 에스테르)아미노, (카복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 하이드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 치환된 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기, 및 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기를 갖는 알카이닐 기를 지칭하고, 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같고, 단 임의의 하이드록실 또는 티올 치환은 아세틸렌 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"헤테로알카이닐"은 하나 이상의 탄소가 -O-, -S-, SO2, 본원에 제공된 바와 같은 P 함유 모이어티, -NRQ-,
, , 또는
모이어티로 치환되는 알카이닐 기를 지칭하고, 상기 식에서 RQ는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 치환된 헤테로알카이닐은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카복실, 카복실 에스테르, (카복실 에스테르)아미노, (카복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 하이드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 치환된 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개, 또는 더욱 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기를 갖는 헤테로알카이닐 기를 지칭하고, 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
"알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄인 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는, 바람직하1 내지 6 개 및 더욱 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 2가 불포화 지방족 하이드로카빌 기를 지칭한다. 이 용어는 기, 예컨대 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), n-프로필렌(-CH2CH2CH2-), 이소-프로필렌(-CH2CH(CH3)- 또는 -CH(CH3)CH2-), 부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-), 이소부틸렌(-CH2CH(CH3-)CH2-), sec-부틸렌(-CH2CH2(CH3-)CH-) 등에 의해 예시된다. 유사하게는, "알케닐렌" 및 "알카이닐렌"은 각각 1 또는 2 개의 탄소 탄소 이중 결합 또는 탄소 탄소 삼중 결합을 함유하는 알킬렌 모이어티를 지칭한다.
"치환된 알킬렌"은 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 카복실, 카복실 에스테르, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환되는 1 내지 3 개의 수소를 갖는 알킬렌 기를 지칭하고, 상기 치환기는 본원에 정의된다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 상술한 기 중 1 내지 2 개를 갖거나, -O-, -S-, 또는 -NRQ- 모이어티로 치환되는 1-3 개의 탄소 원자를 갖고, 여기서 RQ는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 알킬렌이 옥소 기에 의해 치환될 때, 알킬렌 기의 동일한 탄소에 부착된 2 개의 수소는 "=O"에 의해 치환된다는 것을 주의해야 한다. "치환된 알케닐렌" 및 "치환된 알카이닐렌"은 치환된 알킬렌에 대해 기재된 바와 같은 치환기로 치환된 알케닐렌 및 치환된 알카이닐렌 모이어티를 지칭한다.
"알카이닐렌"은 2 내지 10 개의 탄소 원자 및 바람직하게는 2 내지 6 개의 탄소 원자 또는 바람직하게는 2 내지 3 개의 탄소 원자를 갖고 적어도 1 개 및 바람직하게는 1 내지 2 개의 아세틸렌(-C≡C-) 불포화 부위를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 하이드로카빌 기를 지칭한다. 이러한 알카이닐렌 기의 예는 C≡C- 및 CH2C≡C-를 포함한다.
"치환된 알카이닐렌"은 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카복실, 카복실 에스테르, (카복실 에스테르)아미노, (카복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 하이드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 치환된 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기, 및 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기를 갖는 알카이닐렌 기를 지칭하고, 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같고 단, 임의의 하이드록실 또는 티올 치환은 아세틸렌 탄소 원자에 부착되지 않는다.
"헤테로알킬렌"은 하나 이상의 탄소가 -O-, -S-, SO2, 본원에 제공된 바와 같은 P 함유 모이어티, -NRQ-,
, , 또는
모이어티로 치환되는 알킬렌 기를 지칭하고, 상기 식에서 RQ는 H 또는 C1-C6 알킬이다. "치환된 헤테로알킬렌"은 치환된 알킬렌에 대해 개시된 치환기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기, 및 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기를 갖는 헤테로알카이닐렌 기를 지칭한다.
"헤테로알케닐렌"은 하나 이상의 탄소가 -O-, -S-, SO2, 본원에 제공된 바와 같은 P 함유 모이어티, -NRQ-,
, , 또는
모이어티로 치환되는 알케닐렌 기를 지칭하고, 상기 식에서 RQ는 H 또는 C1-C6 알킬이다. "치환된 헤테로알케닐렌"은 치환된 알케닐렌에 대해 개시된 치환기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기, 및 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기를 갖는 헤테로알카이닐렌 기를 지칭한다.
"헤테로알카이닐렌"은 하나 이상의 탄소가 -O-, -S-, SO2, 본원에 제공된 바와 같은 P 함유 모이어티, -NRQ-,
, , 또는
모이어티로 치환되는 알카이닐렌 기를 지칭하고, 상기 식에서 RQ는 H 또는 C1-C6 알킬이다. "치환된 헤테로알카이닐렌"은 치환된 알카이닐렌에 대해 개시된 치환기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기, 및 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기를 갖는 헤테로알카이닐렌 기를 지칭한다.
"알콕시"는 기 O 알킬을 지칭하고, 알킬은 본원에 정의된다. 알콕시는 예로서, 메톡시, 에톡시, n 프로폭시, 이소프로폭시, n 부톡시, t 부톡시, sec 부톡시, 및 n 펜톡시를 포함한다.
"치환된 알콕시"는 기 O (치환된 알킬)를 지칭하고, 치환된 알킬은 본원에 정의된다.
"아실"은 기 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알카이닐-C(O)-, 치환된 알카이닐-C(O)-, 시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 시클로알케닐-C(O)-, 치환된 시클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O)-, 헤테로시클릭-C(O)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)-를 지칭하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다. 아실은 "아세틸" 기 CH3C(O)-를 포함한다.
"아실아미노"는 기 -NR47C(O)알킬, -NR47C(O)치환된 알킬, -NR47C(O)시클로알킬, -NR47C(O)치환된 시클로알킬, -NR47C(O)시클로알케닐, -NR47C(O)치환된 시클로알케닐, -NR47C(O)알케닐, -NR47C(O)치환된 알케닐, -NR47C(O)알카이닐, -NR47C(O)치환된 알카이닐, -NR47C(O)아릴, -NR47C(O)치환된 아릴, -NR47C(O)헤테로아릴, -NR47C(O)치환된 헤테로아릴, -NR47C(O)헤테로시클릭, 및 NR47C(O)치환된 헤테로시클릭을 지칭하고, 상기 식에서 R47은 수소 또는 알킬이고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아실옥시"는 기 알킬-C(O)O-, 치환된 알킬-C(O)O-, 알케닐-C(O)O-, 치환된 알케닐-C(O)O-, 알카이닐-C(O)O-, 치환된 알카이닐-C(O)O-, 아릴-C(O)O-, 치환된 아릴-C(O)O-, 시클로알킬-C(O)O-, 치환된 시클로알킬-C(O)O-, 시클로알케닐-C(O)O-, 치환된 시클로알케닐-C(O)O-, 헤테로아릴-C(O)O-, 치환된 헤테로아릴 -C(O)O, 헤테로시클릭-C(O)O-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)O-를 지칭하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노"는 기 NH2를 지칭한다.
"치환된 아미노"는 기 -NR48R49를 지칭하고, 상기 식에서 R48 및 R49는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, -SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, 및 -SO2-치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R48 및 R49는 선택적으로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어, 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 단 R48 및 R49는 둘 다 수소가 아니고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다. R48이 수소이고 R49가 알킬일 때, 치환된 아미노 기는 때때로 본원에서 알킬아미노로 지칭된다. R48 및 R49가 알킬일 때, 치환된 아미노 기는 때때로 본원에서 디알킬아미노로 지칭된다. 1치환된 아미노를 지칭할 때, 이는 R48 또는 R49가 수소이지만, 둘 다는 아니라는 것을 의미한다. 2치환된 아미노를 지칭할 때, 이는 R48 또는 R49가 어느 것도 수소가 아니라는 것을 의미한다.
"아미노카보닐"은 기 -C(O)NR50R51을 지칭하고, 상기 식에서 R50 및 R51은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R50 및 R51은 선택적으로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어, 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노티오카보닐"은 기 -C(S)NR50R51을 지칭하고, 상기 식에서 R50 및 R51은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R50 및 R51은 선택적으로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어, 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노카보닐아미노"는 기 -NR47C(O)NR50R51을 지칭하고, 상기 식에서 R47은 수소 또는 알킬이고, R50 및 R51은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R50 및 R51은 선택적으로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어, 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노티오카보닐아미노"는 기 -NR47C(S)NR50R51을 지칭하고, 상기 식에서 R47은 수소 또는 알킬이고, R50 및 R51은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R50 및 R51은 선택적으로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어, 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노카보닐옥시"는 기 -O-C(O)NR50R51을 지칭하고, 상기 식에서 R50 및 R51은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R50 및 R51은 선택적으로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어, 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노설포닐"은 기 -SO2NR50R51을 지칭하고, 상기 식에서 R50 및 R51은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R50 및 R51은 선택적으로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어, 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노설포닐옥시"는 기 -O-SO2NR50R51을 지칭하고, 상기 식에서 R50 및 R51은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R50 및 R51은 선택적으로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어, 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미노설포닐아미노"는 기 -NR47SO2NR50R51을 지칭하고, 상기 식에서 R47은 수소 또는 알킬이고, R50 및 R51은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R50 및 R51은 선택적으로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어, 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아미디노"는 기 -C(=NR52)NR50R51을 지칭하고, 상기 식에서 R50, R51, 및 R52는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고, R50 및 R51은 선택적으로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어, 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"아릴" 또는 "아르"는 단일 고리(예를 들어, 페닐) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는 6 내지 14 개의 탄소 원자의 1가 방향족 카보시클릭 기를 지칭하고, 축합 고리는 방향족(예를 들어, 2 벤즈옥사졸리논, 2H 1,4 벤즈옥사진 3(4H) 온 7 일 등)일 수 있거나 그렇지 않을 수 있으며, 단 부착 지점은 방향족 탄소 원자에 있다. 바람직한 아릴 기는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"치환된 아릴"은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카복실, 카복실 에스테르, (카복실 에스테르)아미노, (카복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 하이드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 치환된 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개, 또는 더욱 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기로 치환되는 아릴 기를 지칭하고, 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
"아릴렌"은 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 6 내지 14 개의 탄소 원자의 2가 방향족 카보시클릭 기를 지칭한다. "치환된 아릴렌"은 아릴 기에 대해 정의된 바와 같은 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개, 또는 더욱 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기를 갖는 아릴렌을 지칭한다.
"헤테로아릴렌"은 1 내지 10 개의 탄소 원자 및 고리 내의 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자의 2가 방향족 기를 지칭한다. "치환된 헤테로아릴렌"은 치환된 아릴에 대해 정의된 치환기의 동일한 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개, 또는 더욱 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기로 치환되는 헤테로아릴렌 기를 지칭한다.
"아릴옥시"는 기 -O-아릴을 지칭하고, 상기 식에서 아릴은 본원에 정의된 바와 같고, 이는 예로서 페녹시 및 나프톡시를 포함한다.
"치환된 아릴옥시"는 기 -O-(치환된 아릴)을 지칭하고, 치환된 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
"아릴티오"는 기 -S-아릴을 지칭하고, 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
"치환된 아릴티오"는 기 S (치환된 아릴)을 지칭하고, 치환된 아릴은 본원에 정의된 바와 같다.
"카보닐"은 -C(=O)-와 동등한 2가 기 -C(O)-를 지칭한다.
"카복실" 또는 "카복시"는 COOH 또는 이의 염을 지칭한다.
"카복실 에스테르" 또는 "카복시 에스테르"는 기 -C(O)(O)-알킬, -C(O)(O)-치환된 알킬, -C(O)O-알케닐, -C(O)(O)-치환된 알케닐, -C(O)(O)-알카이닐, -C(O)(O)-치환된 알카이닐, -C(O)(O)-아릴, -C(O)(O)-치환된-아릴, -C(O)(O)-시클로알킬, -C(O)(O)-치환된 시클로알킬, -C(O)(O)-시클로알케닐, -C(O)(O)-치환된 시클로알케닐, -C(O)(O)-헤테로아릴, -C(O)(O)-치환된 헤테로아릴, -C(O)(O)-헤테로시클릭, 및 -C(O)(O)-치환된 헤테로시클릭을 지칭하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"(카복실 에스테르)아미노"는 기 -NR47C(O)(O)-알킬, -NR47C(O)(O)-치환된 알킬, -NR47C(O)O-알케닐, -NR47C(O)(O)-치환된 알케닐, -NR47C(O)(O)-알카이닐, -NR47C(O)(O)-치환된 알카이닐, -NR47C(O)(O)-아릴, -NR47C(O)(O)-치환된-아릴, -NR47C(O)(O)-시클로알킬, -NR47C(O)(O)-치환된 시클로알킬, -NR47C(O)(O)-시클로알케닐, -NR47C(O)(O)-치환된 시클로알케닐, -NR47C(O)(O)-헤테로아릴, -NR47C(O)(O)-치환된 헤테로아릴, -NR47C(O)(O)-헤테로시클릭, 및 -NR47C(O)(O)-치환된 헤테로시클릭을 지칭하고, R47은 알킬 또는 수소이고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"(카복실 에스테르)옥시"는 기 -O-C(O)O-알킬, -O-C(O)O-치환된 알킬, -O-C(O)O-알케닐, -O-C(O)O-치환된 알케닐, -O-C(O)O-알카이닐, -O-C(O)(O)-치환된 알카이닐, -O-C(O)O-아릴, -O-C(O)O-치환된-아릴, -O-C(O)O-시클로알킬, -O-C(O)O-치환된 시클로알킬, -O-C(O)O-시클로알케닐, -O-C(O)O-치환된 시클로알케닐, -O-C(O)O-헤테로아릴, -O-C(O)O-치환된 헤테로아릴, -O-C(O)O-헤테로시클릭, 및 -O-C(O)O-치환된 헤테로시클릭을 지칭하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"시아노"는 기 CN을 지칭한다.
"시클로알킬"은 융합, 가교, 및 스피로 고리계를 포함하는 단일 또는 다중 시클릭 고리를 갖는 3 내지 10 개의 탄소 원자의 시클릭 알킬 기를 지칭한다. 융합 고리는 아릴 고리일 수 있으며, 단 비-아릴 부분은 나머지 분자에 결합된다. 적합한 시클로알킬 기의 예는 예를 들어, 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로옥틸을 포함한다.
"시클로알케닐"은 단일 또는 다중 시클릭 고리를 갖고 적어도 하나의 >C=C< 고리 불포화 및 바람직하게는 1 내지 2 개의 >C=C< 고리 불포화 부위를 갖는 3 내지 10 개의 탄소 원자의 비-방향족 시클릭 알킬 기를 지칭한다.
"치환된 시클로알킬" 및 "치환된 시클로알케닐"은 옥소, 티옥소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카복실, 카복실 에스테르, (카복실 에스테르)아미노, (카복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 하이드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 치환된 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개 또는 바람직하게는 1 내지 3 개의 치환기를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐 기를 지칭하고, 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
"시클로프로파노"는 를 지칭한다.
"시클로부타노"는 를 지칭한다.
"시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬을 지칭한다.
"치환된 시클로알킬옥시"는 -O-(치환된 시클로알킬)을 지칭한다.
"시클로알킬티오"는 -S-시클로알킬을 지칭한다.
"치환된 시클로알킬티오"는 -S-(치환된 시클로알킬)을 지칭한다.
"시클로알케닐옥시"는 -O-시클로알케닐을 지칭한다.
"치환된 시클로알케닐옥시"는 -O-(치환된 시클로알케닐)을 지칭한다.
"시클로알케닐티오"는 -S-시클로알케닐을 지칭한다.
"치환된 시클로알케닐티오"는 -S-(치환된 시클로알케닐)을 지칭한다.
"구아니디노"는 기 -NHC(=NH)NH2를 지칭한다.
"치환된 구아니디노"는 -NR53C(=NR53)N(R53)2를 지칭하고, 각각의 R53은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고 공통 구아니디노 질소 원자에 부착된 2 개의 R53 기는 선택적으로 이에 결합된 질소와 함께 결합되어, 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 기를 형성하고, 단 적어도 하나의 R53은 수소가 아니고, 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
"하이드록시" 또는 "하이드록실"은 기 -OH를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 1 내지 10 개의 탄소 원자 및 고리 내의 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자의 방향족 기를 지칭한다. 이러한 헤테로아릴 기는 단일 고리(예를 들어, 피리디닐 또는 퓨릴) 또는 다중 축합 고리(예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 가질 수 있고, 축합 고리는 방향족일 수 있거나 그렇지 않을 수 있고/있거나 헤테로원자를 함유할 수 있고, 단 부착 지점은 방향족 헤테로아릴 기의 원자를 통해서이다. 일 실시양태에서, 헤테로아릴 기의 질소 및/또는 황 고리 원자(들)는 선택적으로 산화되어, N 산화물(N→O), 설피닐, 또는 설포닐 모이어티를 제공한다. 특정 비-제한적인 예는 피리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 티졸릴, 및 푸라닐을 포함한다.
"치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴에 대해 정의된 치환기의 동일한 기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개, 또는 더욱 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기로 치환되는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-헤테로아릴을 지칭한다.
"치환된 헤테로아릴옥시"는 기 -O-(치환된 헤테로아릴)을 지칭한다.
"헤테로아릴티오"는 기 -S-헤테로아릴을 지칭한다.
"치환된 헤테로아릴티오"는 기 -S-(치환된 헤테로아릴)을 지칭한다.
"헤테로시클" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"은 1 내지 10 개의 고리 탄소 원자 및 질소, 황, 또는 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적 포화이지만, 방향족이 아닌 기를 지칭한다. 헤테로시클은 융합 가교 및 스피로 고리계를 포함하는 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 포함한다. 융합 고리계에서, 고리 중 하나 이상은 시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있고, 단 부착 지점은 비-방향족 고리를 통해서이다. 일 실시양태에서, 헤테로시클릭 기의 질소 및/또는 항 원자(들)는 선택적으로 산화되어, N 산화물, 설피닐, 또는 설포닐 모이어티를 제공한다.
"치환된 헤테로시클릭" 또는 "치환된 헤테로시클로알킬" 또는 "치환된 헤테로시클릴"은 치환된 시클로알킬에 대해 정의된 바와 동일한 치환기 중 1 내지 5 개 또는 바람직하게는 1 내지 3 개로 치환되는 헤테로시클릴 기를 지칭한다.
"헤테로시클릴옥시"는 기 -O-헤테로시클릴을 지칭한다.
"치환된 헤테로시클릴옥시"는 기 -O-(치환된 헤테로시클릴)을 지칭한다.
"헤테로시클릴티오"는 기 -S-헤테로시클릴을 지칭한다.
"치환된 헤테로시클릴티오"는 기 -S-(치환된 헤테로시클릴)을 지칭한다.
헤테로시클 및 헤테로아릴의 예는, 비제한적으로, 아제티딘, 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디하이드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 이소티아졸, 페나진, 이소옥사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈리미드, 1,2,3,4 테트라하이드로이소퀴놀린, 4,5,6,7 테트라하이드로벤조[b]티오펜, 티아졸, 티아졸리딘, 티오펜, 벤조[b]티오펜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐(티아모르폴리닐로도 지칭됨), 1,1 디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리딘, 및 테트라하이드로퓨라닐을 포함한다.
"니트로"는 기 -NO2를 지칭한다.
"옥소"는 원자 (=O)를 지칭한다.
페닐렌은 2가 아릴 고리를 지칭하고, 고리는 6 개의 탄소 원자를 함유한다.
치환된 페닐렌은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노티오카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노티오카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미노설포닐, 아미노설포닐옥시, 아미노설포닐아미노, 아미디노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 아릴티오, 치환된 아릴티오, 카복실, 카복실 에스테르, (카복실 에스테르)아미노, (카복실 에스테르)옥시, 시아노, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 치환된 시클로알킬옥시, 시클로알킬티오, 치환된 시클로알킬티오, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 시클로알케닐옥시, 치환된 시클로알케닐옥시, 시클로알케닐티오, 치환된 시클로알케닐티오, 구아니디노, 치환된 구아니디노, 할로, 하이드록시, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴티오, 치환된 헤테로아릴티오, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴티오, 치환된 헤테로시클릴티오, 니트로, SO3H, 치환된 설포닐, 치환된 설포닐옥시, 티오아실, 티올, 알킬티오, 및 치환된 알킬티오로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개, 바람직하게는 1 내지 3 개, 또는 더욱 바람직하게는 1 내지 2 개의 치환기로 치환되는 페닐렌을 지칭하고, 상기 치환기는 본원에 정의된 바와 같다.
"스피로시클로알킬" 및 "스피로 고리계"는 다음 구조에 의해 예시된 바와 같이 스피로 연합(고리의 유일한 공통 멤버인 단일 원자에 의해 형성된 연합)을 갖는 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 갖는 3 내지 10 개의 탄소 원자의 2가 시클릭 기를 지칭한다:
.
"설포닐"은 2가 기 -S(O)2-를 지칭한다.
"치환된 설포닐"은 기 -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-알케닐, -SO2-치환된 알케닐, SO2-시클로알킬, -SO2-치환된 시클로알킬, -SO2-시클로알케닐, -SO2-치환된 시클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-치환된 아릴, -SO2-헤테로아릴, -SO2-치환된 헤테로아릴, -SO2-헤테로시클릭, -SO2-치환된 헤테로시클릭을 지칭하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다. 치환된 설포닐은 메틸 -SO2-, 페닐 -SO2-, 및 4-메틸페닐-SO2-와 같은 기를 포함한다.
"치환된 설포닐옥시"는 기 -OSO2-알킬, -OSO2-치환된 알킬, -OSO2-알케닐, -OSO2-치환된 알케닐, OSO2-시클로알킬, -OSO2-치환된 시클로알킬, -OSO2-시클로알케닐, -OSO2-치환된 시클로알케닐, -OSO2-아릴, -OSO2-치환된 아릴, -OSO2-헤테로아릴, -OSO2-치환된 헤테로아릴, -OSO2-헤테로시클릭, -OSO2-치환된 헤테로시클릭을 지칭하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"티오아실"은 기 H-C(S)-, 알킬-C(S)-, 치환된 알킬-C(S)-, 알케닐-C(S)-, 치환된 알케닐-C(S)-, 알카이닐-C(S)-, 치환된 알카이닐-C(S)-, 시클로알킬-C(S)-, 치환된 시클로알킬-C(S)-, 시클로알케닐-C(S)-, 치환된 시클로알케닐-C(S)-, 아릴-C(S)-, 치환된 아릴-C(S)-, 헤테로아릴-C(S)-, 치환된 헤테로아릴-C(S)-, 헤테로시클릭-C(S)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(S)-를 지칭하고, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알카이닐, 치환된 알카이닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에 정의된 바와 같다.
"티올"은 기 SH를 지칭한다.
"티오카보닐"는 -C(=S)-와 동등한 2가 기 -C(S)-를 지칭한다.
"티옥소"는 원자 (=S)를 지칭한다.
"알킬티오"는 기 S-알킬을 지칭하고, 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
"치환된 알킬티오"는 기 -S-(치환된 알킬)을 지칭하고, 치환된 알킬은 본원에 정의된 바와 같다.
치환된 고리는 하나 이상의 융합 및/또는 스피로 사이클로 치환될 수 있다. 이러한 융합 사이클은 융합 시클로알킬, 융합 헤테로시클릴, 융합 아릴, 융합 헤테로아릴 고리를 포함하고, 이의 고리 각각은 비치환되거나 치환될 수 있다. 이러한 스피로 사이은 융합 시클로알킬 및 융합 헤테로시클릴을 포함하고, 이의 고리 각각은 비치환되거나 치환될 수 있다.
상기 정의는 허용 불가능한 치환 패턴(예를 들어, 5 개의 플루오로 기로 치환된 메틸)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해된다. 이러한 허용 불가능한 치환 패턴은 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다.
상기 정의는 허용 불가능한 치환 패턴(예를 들어, 5 개의 플루오로 기로 치환된 메틸)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다는 것이 이해된다. 이러한 허용 불가능한 치환 패턴은 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다.
"약학적 허용 염"은 염이 약학 용도에 적합하고 당업계에 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래되는 화합물의 염을 지칭하고, 화합물이 산성 작용성을 함유할 때, 예로서만 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 및 테트라알킬암모늄을 포함하고; 분자가 염기성 작용성을 함유할 때, 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 및 옥살레이트를 포함한다(약학적 염, 이의 선택, 제조, 및 용도의 논의에 대해 Stahl and Wermuth, eds., "Handbook of Pharmaceutically Acceptable Salts," (2002), Verlag Helvetica Chimica Acta, , Switzerland 참고).
"폐 고혈압"은 폐 고혈압의 모든 형태, WHO 그룹 1-5를 지칭한다. PAH로도 지칭되는 폐동맥 고혈압은 WHO 그룹 1 폐 고혈압을 지칭한다. PAH는 신생아의 특발성, 유전성, 약물- 또는 독소-유도, 및 영구 폐 고혈압(PPHN)을 포함한다.
일반적으로, 약학적 허용 염은 모 화합물의 소망하는 약리학적 활성 중 하나 이상을 실질적으로 함유하고 생체내(in vivo) 투여에 적합한 염이다. 약학적 허용 염은 무기산 또는 유기산으로 형성된 산 첨가 염을 포함한다. 약학적 허용 산 첨가 염을 형성하기에 적합한 무기 산은 예로서, 비제한적으로, 하이드로할라이드산(예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등), 황산, 질산, 인산 등을 포함한다.
약학적 허용 산 첨가 염을 형성하기에 적합한 유기 산은 예로서, 비제한적으로, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 팔미트산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 알킬설폰산(예를 들어, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산 등), 아릴설폰산(예를 들어, 벤젠설폰산, 4 클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포설폰산 등), 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등을 포함한다.
약학적 허용 염은 또한 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온(예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온); 또는 암모늄 이온(예를 들어, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모르폴린, 피페리딘, 디메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 및 암모니아와 같은 유기 염기로부터 유래된 암모늄 이온); 또는 아미노산 잔기, 즉 라이신, 아르기닌 등과 같은 아미노산의 잔기에 의해 치환될 때 형성된 염을 포함한다.
Remodulin®(트레프로스티닐) 주사액, Tyvaso®(트레프로스티닐) 흡입 용액, 및 Orenitram®(트레프로스티닐) 서방성 정제 내의 활성 성분인 트레프로스티닐이 미국 특허 제4,306,075호에 기재되었다. 트레프로스티닐 및 다른 프로스타사이클린 유도체를 제조하는 방법은 예를 들어, Moriarty, et al., J. Org. Chem. 2004, 69, 1890-1902, Drug of the Future, 2001, 26(4), 364-374, 미국 특허 제6,441,245호, 제6,528,688호, 제6,700,025호, 제6,809,223호, 제6,756,117호, 제8,461,393호, 제8,481,782호; 제8,242,305호, 제8,497,393호, 제8,940,930호, 제9,029,607호, 제9,156,786호 및 제9,388,154호, 제9,346,738호; 미국 특허 출원 공보 제2012-0197041호, 제2013-0331593호, 제2014-0024856호, 제2015-0299091호, 제2015-0376106호, 제2016-0107973호, 제2015-0315114호, 제2016-0152548호, 및 제2016-0175319호; PCT 출원 공보 WO2016/0055819호 및 WO2016/081658호에 기재되어 있다.
트레프로스티닐의 다양한 용도 및/또는 다양한 형태는 예를 들어, 미국 특허 제5,153,222호, 제5,234,953호, 제6,521,212호, 제6,756,033호, 제6,803,386호, 제7,199,157호, 제6,054,486호, 제7,417,070호, 제7,384,978호, 제7,879,909호, 제8,563,614호, 제8,252,839호, 제8,536,363호, 제8,410,169호, 제8,232,316호, 제8,609,728호, 제8,350,079호, 제8,349,892호, 제7,999,007호, 제8,658,694호, 제8,653,137호, 제9,029,607호, 제8,765,813호, 제9,050,311호, 제9,199,908호, 제9,278,901호, 제8,747,897호, 제9,358,240호, 제9,339,507호, 제9,255,064호, 제9,278,902호, 제9,278,903호, 제9,758,465호; 제9,422,223호; 제9,878,972호; 제9,624,156호; 미국 특허 출원 공보 제2009-0036465호, 제2008-0200449호, 제2008-0280986호, 제2009-0124697호, 제2014-0275616호, 제2014-0275262호, 제2013-0184295호, 제2014-0323567호, 제2016-0030371호, 제2016-0051505호, 제2016-0030355호, 제2016-0143868호, 제2015-0328232호, 제2015-0148414호, 제2016-0045470호, 제2016-0129087호, 제2017-0095432호; 제2018-0153847호 및 PCT 공보 WO00/57701호, WO20160105538호, WO2016038532호, WO2018/058124호에 개시되어 있다.
트레프로스티닐은 다음 화학식을 갖는다:
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트레프로스티닐 분자는 2 개의 하이드록실 기(시클로펜틸 고리 상에 하나 및 알킬 쇄 상에 하나)뿐 아니라, 하나의 카복실 기를 갖는다. 트레프로스티닐 분자의 이들 반응성 기는 트레프로스티닐 제형에서 불순물의 형성을 야기할 수 있다. 예를 들어, 하나의 트레프로스티닐 분자 상의 카복실 기는 다른 트레프로스티닐 분자 상의 하이드록실 기 중 하나와 반응할 수 있고, 이에 의해 이량체를 형성할 수 있다. 트레프로스티닐 분자 상의 반응성 기는 또한 트레프로스티닐 제형 내의 다른 성분과 반응할 때 비바람직한 불순물을 형성할 수 있다. 예를 들어, 트레프로스티닐 제형이 건조 분말 흡입 트레프로스티닐 제형에서 카복실 기 함유 성분, 예컨대 (E)-3,6-비스[4-(N-카보닐-2-프로페닐)아미도부틸]-2,5-디케토피페라진(FDKP)을 함유할 때, 이러한 성분의 카복실 기는 트레프로스티닐 분자 상의 하이드록실 기 중 하나와 반응할 수 있고, 이에 의해 바람직하지 않은 불순물을 형성할 수 있다. 트레프로스티닐 분자 상의 카복실 기는 또한 하이드록실 기 함유 성분, 예컨대 알코올, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올의 하이드록실 기와 반응하여, 비람직하지 않은 불순물의 형성을 야기할 수 있다.
WO2019/237028호는 트레프로스티닐 및 FDKP를 포함하는 건조 분말 조성물을 개시한다. 제조 과정에서, 건조 분말 조성물은 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올에 노출된다. 도 1-3은 (a) 트레프로스티닐 분자의 알킬 쇄 하이드록실 기와 FDKP의 카복실 기의 반응; (b) 트레프로스티닐 분자의 시클로펜틸 고리 하이드록실 기와 FDKP의 카복실 기의 반응; 및 (c) 트레프로스티닐의 카복실 기와 에탄올의 하이드록실 기 사이의 반응으로 인해 형성될 수 있는 바람직하지 않은 불순물을 나타낸다. 도 4-5는 각각 트레프로스티닐 분자의 카복실 기와 다른 트레프로스티닐의 하이드록실 기 사이의 분자간 반응을 통해 형성될 수 있는 트레프로스티닐 이량체 불순물을 나타낸다.
WO2019/237028호에 개시된 트레프로스티닐 및 FDKP를 포함하는 건조 분말 제형과 같은 트레프로스티닐 제형은 보통 바람직하지 않은 불순물의 형성의 비율을 감소시키기 위해 낮은 온도, 예컨대 실온 미만의 온도에서 저장된다.
실시양태는 트레프로스티닐의 염 또는 프로드러그를 포함하는 제형이고, 이는 카복시-기 함유 성분, 예를 들어 FDKP, 예컨대 FDKP-기반 분말 제형을 추가로 포함하고, 이는 바람직하게는 건조 분말 제형이다. 유리 산으로서 트레프로스티닐 대신에 트레프로스티닐 프로드러그 또는 트레프로스티닐 염을 사용하는 것은 하나 이상의 바람직하지 않은 불순물을 감소시키고/시키거나 제거할 수 있다.
일부 실시양태에서, 카복시-기 함유 성분, 예를 들어 FDKP를 함유하는 제형, 예컨대 FDKP 기반 건조 분말 제형을 함유하는 제형은 또한 트레프로스티닐의 약학적 허용 염을 포함할 수 있다. 예를 들어, 트레프로스티닐의 염은 각각 그 전체가 참고로 포함되는 PCT 공보 WO2005/007081호; 미국 특허 제7,417,070호; 제9,701,611호; 제9,988,334호의 문헌 중 하나에 개시된 염일 수 있다. 트레프로스티닐 염의 구체적인 예는 트레프로스티닐 디에탄올아민; 트레프로스티닐 트로메타민, 트레프로스티닐 아르기닌; 트레프로스티닐 라이신 염, 트레프로스티닐 N-메틸글루카민, 트레프로스티닐 마그네슘, 트레프로스티닐 암모늄; 트레프로스티닐 포타슘, 트레프로스티닐 칼슘, 트레프로스티닐 에틸렌디아민, 트레프로스티닐 콜린, 트레프로스티닐 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 (트레프로스티닐 TRIS), 트레프로스티닐 프로카인, 트레프로스티닐 벤자틴, 트레프로스티닐 소듐뿐 아니라, 트레프로스티닐의 라이신, 아르기닌 및 칼륨 염을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 카복시-기 함유 성분, 예를 들어 FDKP, 예컨대 FDKP 기반 건조 분말 제형을 함유하는 제형은 또한 트레프로스티닐 프로드러그 또는 이의 약학적 허용 염을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐 프로드러그는 각각 그 전체가 참고로 포함되는 PCT 공보 WO2005/007081호; 미국 특허 제7,384,978호, 제7,417,070호, 제7,544,713호, 제8,252,839호, 제8,410,169호, 제8,536,363호, 제9,050,311호, 제9,199,908호, 제9,278,901호, 제9,422,223; 9,624,156호, 제9,878,972호, 제9,371,264호, 제9,394,227호, 제9,505,737호, 제9,643,911호, 제9,701,616호, 제9,776,982호, 제9,845,305호, 제9,957,200호, 제10,053,414호, 제10,246,403호, 제10,344,012호, 제10,450,290호, 제10,464,877호, 제10,464,878호, 제10,703,706호, 제10,752,733호, 제9,255,064호, 제9,469,600호, 제10,010,518호, 제10,343,979호, 제10,526,274호; 미국 특허 출원 공보 제2018-0153847호, 제2021-0054009호; 제2021-0378996호; 2021년 12월 13일자로 출원된 미국 특허 출원 제17/549,573호의 문헌 중 하나에 개시된 트레프로스티닐 프로드러그일 수 있다.
일부 실시양태에서, 프로드러그는 비치환된 트레프로스티닐 분자의 카복실 기의 것에 비해 낮은 화학적 반응성을 갖는 모이어티로 치환되는 대응하는 비치환된 트레프로스티닐 분자의 카복실 기를 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 트레프로스티닐 프로드러그는 각각 비치환된 트레프로스티닐 분자의 각각의 기의 것에 비해 낮은 화학적 반응성을 갖는 모이어티로 치환되는 대응하는 비치환된 트레프로스티닐 분자의 하이드록실 기 및 카복실 기 중 하나를 갖는 프로드러그일 수 있다.
일부 실시양태에서, 트레프로스티닐 프로드러그는 비치환된 트레프로스티닐 분자의 각각의 반응성 기의 것에 비해 낮은 화학적 반응성을 갖는 모이어티로 치환되는 대응하는 비치환된 트레프로스티닐 분자의 3 개의 반응성 기, 즉 2 개의 하이드록실 기 및 하나의 카복실 기 각각을 갖는 프로드러그일 수 있다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐 프로드러그는 다음 식을 갖는 트레프로스티닐 프로드러그를 가질 수 있다: .
R2는 제1 프로모이어티일 수 있고, R3은 제2 프로모이어티일 수 있고; X는 염 모이어티 또는 제3 프로모이어티일 수 있다. OR2 및 OR3 각각은 비치환된 트레프로스티닐의 각각의 하이드록실 기의 것에 비해 카복실 기, 예컨대 FDKP와 같은 카복실 기 함유 화합물의 카복실 기와 낮은 화학적 반응성을 가질 수 있다. 프로드러그에서 C=OX 기는 비치환된 트레프로스티닐의 카복실 기(COOH)의 것에 비해 하이드록실 기, 예컨대 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올의 하이드록실 기와 낮은 화학적 반응성을 가질 수 있다.
트레프로스티닐 프로드러그 또는 트레프로스티닐 염은 비치환된 트레프로스티닐을 갖는 트레프로스티닐 제형과 비교하여, 트레프로스티닐 제형, 예컨대 FDKP와 같은 카복실 기 함유 성분을 함유하는 트레프로스티닐 제형에서 낮은 양의 불순물(들)을 야기할 수 있다.
일부 실시양태에서, 프로드러그 또는 트레프로스티닐 염은 또한 비치환된 트레프로스티닐을 갖는 트레프로스티닐 제형과 비교하여, FDKP와 같은 카복실 기 함유 성분을 함유하는 건조 분말 제형과 같은 트레프로스티닐 제형을 저장하기 위해 온화한 조건을 사용하게 할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, (a) 트레프로스티닐 프로드러그 또는 트레프로스티닐 염 및 (b) FDKP와 같은 카복실 기 함유 성분을 함유하는 건조 분말 제형과 같은 트레프로스티닐 제형은 적어도 3 개월 또는 적어도 6 개월 또는 적어도 12 개월의 기간 또는 3 개월 내지 36 개월 또는 6 개월 내지 30 개월 또는 12 내지 18 개월의 기간 또는 이들 범위 내의 임의의 값 또는 하위범위 동안 실온, 예컨대 18℃ 내지 30℃ 또는 20℃ 내지 28℃ 또는 22℃ 내지 25℃ 또는 이들 범위 내의 임의의 값 또는 하위범위에서 저장될 수 있다.
일부 실시양태에서, 프로드러그는 수용성일 수 있다. 수용성 프로드러그를 사용하는 것은 유기 용매(들), 예컨대 에탄올 또는 메탄올의 사용을 회피하게 할 수 있어, 프로드러그와 유기 용매(들)의 반응으로 인한 불순물의 형성을 회피하게 할 수 있다.
일부 실시양태에서, X는 염 모이어티, 즉 O-·염 반대이온일 수 있다. 일부 실시양태에서, 염 반대이온은 아미노산으로부터의 반대이온일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아미노산은 천연 발생 아미노산일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아미노산은 천연 발생 아미노산의 L-이성질체일 수 있다. 또 일부 실시양태에서, 아미노산은 천연 발생 아미노산의 D-이성질체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아미노산은 알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 글리신, 히스티딘, 이소류신, 류신, 라이신, 메티오닌, 페닐알라닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 트립토판, 티로신 및 발린의 20 개의 표준 아미노산으로부터 선택되는 아미노산일 수 있다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 아르기닌 염 모이어티와 같은 아미노산 염 모이어티는 수용성 프로드러그를 생산할 수 있다.
일부 실시양태에서, X는 제3 프로모이어티일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, X는 OR9 또는 NR1R6일 수 있고; R9는 예를 들어, 알킬 쇄 C1-C20, 일 수 있고, R1은 H 또는 C1-C4 알킬일 수 있고, R6은 일 수 있고, R7 및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬일 수 있다.
일부 실시양태에서, R2 및 R3은 독립적으로 인 함유 기, -C(O)R6 또는 -A-B-C 치환기로부터 선택될 수 있고, 상기 식에서
A는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, -NR6-, -C(O)-, -C(O)O- 또는 -C(O)NR6-이고;
B는 결합, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, -C(O)-, -O-, -S-, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이고;
C는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, -(OCH2CH2)q-OR6, -C(O)N(R6)2, -C(O)N(R18)2, -C(O)R6, -CO2H, -OR6, -N(R18)2, -N(R6)2 또는 이고;
상기 식에서,
R18 둘 다는 함께 선택적으로 치환된 3-8 원자 헤테로시클릴을 형성하고;
각각의 R6은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴이거나, R6 둘 다는 함께 4 내지 8 원자의 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 5 원자의 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하거나;
제2 프로모이어티 및 제3 프로모이어티는 함께 결합되어, 8-12 원자의 헤테로시클릴에서 -C(O)-, -SO2-, 을 형성하고, 상기 식에서
각각의 R10은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.
일부 실시양태에서, R2 및 R3 각각은 독립적으로 인 함유 기 또는 -C(O)R6으로부터 선택될 수 있고, R6은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2 및 R3 각각은 독립적으로 CH2OBn, CH2OH, , 및 로부터 선택되고, 상기 식에서 Z는 O 또는 CH2이다.
일부 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 선형 또는 분지형일 수 있는 C1-C6 알킬, 및 O-R20으로부터 선택되고, 상기 식에서 R20은 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 예컨대 O로 선택적으로 치환된 하나 이상의 CH2 기를 갖는 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬이다.
일부 실시양태에서, R2 및 R3은 동일한 화학 기일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 포스페이트 기일 수 있다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 C(O)R6일 수 있고, R6은 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 C1-C6 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, sec-부틸 또는 이소부틸일 수 있다. 일부 실시양태에서, R2 및 R3은 각각 O-R20, 예컨대 OMe, OEt, OiPr 또는 O(CH2)2OMe일 수 있다.
일부 실시양태에서, R2 및 R3은 함께 결합되어, -C(O)-를 형성한다.
일부 실시양태에서, 트레프로스티닐 프로드러그 또는 트레프로스티닐 프로드러그의 염은 다음 화학식 중 하나를 가질 수 있다:
.
일부 실시양태에서, 트레프로스티닐 프로드러그 또는 트레프로스티닐 프로드러그의 염은 트레프로스티닐 디아세테이트 포타슘 염; 트레프로스티닐 디프로피오네이트 포타슘 염; 트레프로스티닐 디부티레이트 포타슘 염; 트레프로스티닐 메틸 디카보네이트 포타슘 염; 트레프로스티닐 디아세테이트 L-아르기닌 염; 트레프로스티닐 디프로피오네이트 L-아르기닌 염; 트레프로스티닐 디부티레이트 L-아르기닌 염; 트레프로스티닐 메틸 디카보네이트 L-아르기닌 염; 트레프로스티닐 디아세테이트 L-라이신 염; 트레프로스티닐 디프로피오네이트 L-라이신 염; 트레프로스티닐 디부티레이트 L-라이신 염; 트레프로스티닐 디이소부티레이트 L-라이신 염; 트레프로스티닐 디피발레이트 L-라이신 염; 트레프로스티닐 메틸 디카보네이트 L-라이신 염; 트레프로스티닐 에틸 디카보네이트 L-라이신 염; 트레프로스티닐 이소프로필 디카보네이트 L-라이신 염; 트레프로스티닐 비스(2-메톡시에틸카보네이트) L-라이신 염; 트레프로스티닐 디하이드록시아세테이트 L-라이신 염; 트레프로스티닐 비스(디메틸숙신아메이트) L-라이신 염; 트레프로스티닐 비스(모르폴리노숙신아메이트) L-라이신 염; 트레프로스티닐 비스(피페리디닐숙신아메이트) L-라이신 염; 트레프로스티닐 디모르폴리노카바메이트 L-라이신 염; 및 트레프로스티닐 디피페리디닐카바메이트 L-라이신 염 중 하나 이상일 수 있다.
일부 실시양태에서, 프로드러그는 각각 그 전체가 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 출원 공보 제2005-0085540호 및 제2018-0153847호; 미국 특허 제9,701,611호; 및 미국 특허 출원 공보 제2021-0054009호 중 하나 이상으로부터의 기술을 조합함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, O-·아르기닌 반대이온인 X를 갖는 한편, R2 및 R3이 포스페이트 및 -C(O)R6으로부터 선택되는 동일한 모이어티인 프로드러그에 대해, 제조 기술은 2치환된 프로드러그, 예컨대 미국 특허 출원 공보 제2021-0054009호에서의 프로드러그 LXX-LXXIII의 합성과 미국 특허 제9,701,611호의 염 형성 기술을 조합하는 단계를 포함할 수 있다. NR1R6인 X를 갖고; R1이 H이고, R6이 이고, R8이 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 한편, R2 및 R3이 포스페이트 및 -C(O)R6으로부터 선택되는 동일한 모이어티인 프로드러그에 대해, 제조 기술은 2치환된 프로드러그, 예컨대 미국 특허 출원 공보 제2021-0054009호에서의 프로드러그 LXX-LXXIII의 합성과 동일한 출원에서 프로드러그 XIV의 합성에 대한 기술을 조합하는 단계를 포함할 수 있다. O-·아르기닌 반대이온인 X를 갖는 한편, R2 및 R3이 -C(O)-를 형성하는 프로드러그에 대해, 제조 기술은 미국 특허 출원 공보 제2021-0054009호에서 프로드러그 XXIV의 합성과 미국 특허 제9,701,611호의 염 형성 기술을 조합하는 단계를 포함할 수 있다. NR1R6인 X를 갖고; R1이 H이고, R6이 이고, R8이 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 한편, R2 및 R3이 -C(O)-를 형성하는 프로드러그에 대해, 제조 기술은 미국 특허 출원 공보 제2021-0054009호에서 프로드러그 XXIV의 합성과 동일한 출원에서 프로드러그 XIV의 합성에 대한 기술을 조합하는 단계를 포함할 수 있다. 프로드러그는 또한 하기 실시예에서 개요된 바와 같이 합성될 수 있다.
프로드러그 및/또는 염 중 하나 이상은 약학 조성물 또는 제형에서 유효량으로 사용될 수 있고, 이는 또한 카복실-기 함유 비-활성 성분, 예컨대 FDKP를 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물 또는 제형은 프로드러그 및/또는 염 중 하나 이상 및 카복실-기 함유 비-활성 성분, 예컨대 FDKP를 포함하는 건조 분말 제형일 수 있다.
용어 "유효량"은 질환 또는 병태를 치료하기 위해 필요할 수 있는 트레프로스티닐 프로드러그, 트레프로스티닐 염 및/또는 트레프로스티닐 프로드러그의 염의 양을 의미할 수 있다. 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐 프로드러그 및/또는 염의 유효량은 동일한 질환 또는 병태를 치료하기 위한 트레프로스티닐의 유효량과 동일하거나 유사할 수 있다. 일부 실시양태에서, 트레프로스티닐 프로드러그 및/또는 염의 유효량은 동일한 질환 도는 병태를 치료하기 위한 트레프로스티닐의 유효량과 상이할 수 있다. 통상의 기술자는 예를 들어, 관련 질환 또는 병태, 질환 또는 병태를 치료하거나, 개선하거나, 예방하는 것으로 알려진 트레프로스티닐의 양, 및 프로드러그 및/또는 염이 생체내에서 트레프로스티닐로 전환되는 비율을 기초로 하여 트레프로스티닐 프로드러그 및/또는 염의 "유효량"을 결정할 수 있을 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물(예를 들어, 프로드러그 및/또는 염) 또는 조성물 또는 제형을 대상체, 예컨대 인간에 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 병태는 폐 고혈압, 울혈성 심부전, 말초 혈관 질환, 레이노 증후군(Raynaud's phenomenon), 경피증, 신기능부전, 말초 신경병증, 수지 궤양, 간혈성 파행증, 허혈성 사지 질환, 말초 허혈 병변, 폐 섬유증 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 것이다. 일부 실시양태에서, 질환은 폐 고혈압이다.
일부 실시양태에서, (a) 카복시-기 함유 성분, 예를 들어 FDKP, 및 (b) 트레프로스티닐 염, 트레프로스티닐 프로드러그 또는 트레프로스티닐 프로드러그의 염을 함유하는 FDKP 기반 건조 분말 제형과 같은 제형은 흡입, 예컨대 경구 흡입 또는 코 흡입에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제형은 건조 분말 흡입기를 사용하여 투여될 수 있다.
건조 분말 흡입기는 예를 들어, 각각 참고로 포함되는 미국 특허 제7,305,986호, 제7,464,706호, 제8,499,757호 및 제8,636,001호, PCT 공보 WO2019237028호에 개시된다.
일부 실시양태에서, 건조 분말 흡입기는 트레프로스티닐 프로드러그 및/또는 염을 함유하는 FDKP 기반 건조 분말 제형을 포함하는 교체가능 카트리지일 수 있는 카트리지를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 건조 분말 흡입기는 소형이거나, 재사용가능하거나 일회용일 수 있는 호흡 흡입기일 수 있다. 건조 분말 흡입기는 복수의 다양한 형상 및 크기를 가질 수 있고, 폐 및/또는 전신 순환에 대한 분말 의약의 효과적이고 신속한 전달을 위한 기류 도관 경로의 시스템을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 실시양태는 이에 제한되는 방식은 아니지만, 다음 작업 실시예에 의해 추가로 나타내어진다.
실시예 1
도식 1: 트레프로스티닐 2-치환된 프로드러그 염(4)의 합성에 대한 일반 절차
트레프로스티닐 벤질 에스테르 2-치환된 프로드러그의 합성을 위한 일반 절차(아실화 및 카보메톡실화):
디클로로메탄(DCM)(20 v/wt) 중 트레프로스티닐 벤질 에스테르(1)(1.0 당량) 및 DMAP(2.0 당량)의 교반 용액에 각각 무수물(1.5 당량) 또는 메틸 클로로포르메이트(1.5 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공내(in vacuo)에서 제거하여, 조생성물을 제공하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제하여, 트레프로스티닐 벤질 에스테르 디아세테이트(2a) 또는 디프로피오네이트(2b) 또는 디부타노에이트(2c) 또는 디카보네이트(2d)를 제공하였다. 이들 화합물(2a, 2b, 2c 및 2d)을 1H NMR 및 LCMS에 의해 특징화하였다.
트레프로스티닐 2-치환된 프로드러그(3a-d)의 합성을 위한 일반 절차(탈벤질화):
에틸 아세테이트(20 v/wt)(및 1 v/wt 물) 중 트레프로스티닐 벤질 에스테르 2-치환된 프로드러그(2a-d)(1.0 당량)의 용액에 아르곤 하에 탄소 상 5% 팔라듐(~50% 물)(10-25 중량%)을 첨가하였다. 혼합물을 하우스 진공 하에 배기시키고 실온에서 수소(풍선 내에 충전됨)에 의해 대체하고 이 과정을 2 회 반복하였다. 반응 혼합물을 1-3 시간 동안 실온에서 수소의 대기 하에 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 진공내에서 증발시켜, 순수 트레프로스티닐 2-치환된 프로드러그(3a-d)를 제공하였다. 순수 생산물을 IR, 1H NMR, 13C NMR 및 LC-MS에 의해 특징화하였다.
트레프로스티닐 2-치환된 프로드러그(4a-d)의 염 형성을 위한 일반 절차:
화합물(3a-d)을 아세톤 중에 용해시켜, 투명 용액을 얻은 다음에, 염기를 수용액으로서 첨가하였다. 이를 가열하여, 염 형성을 보장하였다. 이 혼합물을 증발시키고 고체를 이소프로필 아세테이트 및 헵탄과 함께 저작하였다. 이를 증발시켜, 자유 유동 분말로서 염을 얻었다. 염(4a-d)을 1H NMR, 13C 핵 자기 공명(NMR), 융점(MP) 측정, 액체 크로마토그래피-질량분석(LC-MS) 및 적외선(IR) 분광법에 의해 특징화하였다.
트레프로스티닐 아세톡시 아세테이트 산(7)의 합성
도식 2: 트레프로스티닐 아세톡시 아세테이트 산의 합성
트레프로스티닐 아세톡시 아세테이트 벤질 에스테르(6)의 합성:
아세톤(1.5 L) 중 트레프로스티닐(5)(100.2 g, 256.58 mmol)의 용액에 벤질 브로모아세테이트(44.3 mL, 282.23 mmol) 포타슘 카보네이트(106.4 g, 769.74 mmol)를 첨가하였다. 이에, 아세톤(800 mL)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 환경 하에 실온에서 격렬하게 교반하였다. 64 시간 후, 반응은 TLC를 기초로 하여 완료된 것으로 밝혀졌다. 반응액을 규조토를 통해 여과하고 진공내에서 증발시켜, 미가공 트레프로스티닐 아세톡시 아세테이트 벤질 에스테르(6)를 얻었다. 이를 이동상으로서 에틸 아세테이트: 헥산(0-60 %)을 사용한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 3 개의 분획의 트레프로스티닐 아세톡시 아세테이트 벤질 에스테르(6)(A: 6.4 g, B: 65.3 g, C: 50.2 g)를 얻었다. 분획 C(50.2 g)를 65℃에서 에틸 아세테이트(400 mL) 및 헥산(100 mL)을 사용하여 결정화하여, 28.1 g의 생성물(6)을 얻었다. 이것으로부터의 모액(21.8 g) 및 분획 A(6.4 g)를 조합하고 65 내지 70℃에서 에틸 아세테이트(170 mL) 및 헥산(60 mL)으로 결정화하여, 순수 생성물(6)(26.7 g)(총, 120.1 g, 86.9% 수율)을 얻었다. 순수 생성물을 1H NMR에 의해 특징화하였다.
트레프로스티닐 아세톡시 아세테이트 산(7)의 합성:
실온에서 에틸 아세테이트(1.3 L) 중 트레프로스티닐 벤질 아세톡시 아세테이트(6)(73.5 g)의 용액(60℃에서 가용화됨)에 탄소 상 팔라듐(7.3 g)을 첨가하였다. 그 다음에, 테트라하이드로퓨란(100 mL)을 첨가하여, 용액에서 화합물을 유지하였다. 반응계를 진공을 사용하여 배기시키고 풍선 기압 하에 수소 가스로 대체하였다(3 회). 실온에서 3 시간의 교반 후, 반응은 TLC를 기초로 하여 완료된 것으로 밝혀졌다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 2 개의 부분으로 분할하고 진공내에서 증발시켜, 미가공 트레프로스티닐 아세톡시 아세테이트 산(7)(43.5 g + 45.7 g)을 얻었다. 이들 2 개의 배치(batch)를 40℃에서 tert-부틸 메틸 에테르(250 mL) 및 헥산(75 mL)을 사용하여 (별도로) 결정화하였다. 이들을 조합하고 헥산(700 mL)에서 슬러리화하였다. 고체 결정을 4 번 필터 종이를 통해 여과하고 공기 건조시켜, 백색 내지 황백색 고체로서 순수 트레프로스티닐 아세톡시 아세테이트 산(7)(51.4 g, 83.9% 수율)을 얻었다. 순수 생성물을 1H NMR, 13C NMR, IR 및 MS에 의해 특징화하였다. 융점은 92.5℃ 내지 95.2℃인 것으로 밝혀졌다.
실시예 2
도식 3: 트레프로스티닐 2치환된 에스테르 및 카보네이트 염의 합성
도식 4: 트레프로스티닐 디알킬레이트 및 디숙신아메이트 L-라이신 염의 합성
도식 5: 트레프로스티닐 디카바메이트 L-라이신 염의 합성
일반 실험 절차
트레프로스티닐 디알킬레이트 벤질 에스테르(2a-2e)의 합성을 위한 일반 절차
디클로로메탄(DCM) 중 트레프로스티닐 벤질 에스테르(1)(1.0 당량)의 교반 용액에 아르곤 하에 실온에서 DMAP(3.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음에, 대응하는 알킬 무수물(3.0 당량)을 천천히 첨가하였다. 1.5 - 4 시간 후, TLC는 반응이 완료되었다는 것을 제시하였다. 반응의 완료시, 반응 혼합물을 진공내에서 농축하고 미가공 화합물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 순수 트레프로스티닐 디알킬레이트 벤질 에스테르(2a-2e)를 제공하였다. 화합물을 IR, 1H NMR 및 LCMS에 의해 특징화하였다.
트레프로스티닐 알킬 디카보네이트 벤질 에스테르(2f-2i)의 합성을 위한 일반 절차
아르곤 하에 0 - 5℃(물 + 드라이-아이스)에서 디클로로메탄(DCM) 및 피리딘(1:1) 중 트레프로스티닐 벤질 에스테르(1)(1.0 당량)의 교반 용액에 DCM 중 대응하는 알킬 클로로포르메이트(2.5 당량)의 용액을 점적하여 첨가하였다. 2 - 4 시간 후, TLC는 반응이 완료되었다는 것을 제시하였다. 반응의 완료시, 반응 혼합물을 진공내에서 농축하고, 높은 진공 하에 건조시키고 생성된 미가공 화합물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 순수 트레프로스티닐 알킬 디카보네이트 벤질 에스테르(2f-2i)를 제공하였다. 화합물을 IR, 1H NMR 및 LCMS에 의해 특징화하였다.
트레프로스티닐 디알킬레이트 및 디숙신아메이트 벤질 에스테르(2j-2m)의 합성을 위한 일반 절차
디클로로메탄(DCM) 중 트레프로스티닐 벤질 에스테르(1)(1.0 당량) 및 대응하는 산 또는 숙시남산(3.0 당량)의 교반 용액에 아르곤 하에 실온에서 DIPEA(4.0 당량) 및 DMAP(0.5 당량)를 첨가하였다. 그 다음에, EDCI·HCl(4.0 당량)을 부분으로 나누어 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 16 - 65 시간 후, TLC는 반응이 완료되었다는 것을 제시하였다. 반응의 완료시, 반응 혼합물을 물로 퀀칭시키고, DCM 층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 조합된 DCM 층을 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트(Na2SO4) 상에서 건조시키고, 여과하고 진공내에서 농축시켜, 미가공 물질을 제공하였으며, 이를 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 순수 트레프로스티닐 디알킬레이트 또는 디숙신아메이트 벤질 에스테르(2j-2m)를 제공하였다. 화합물을 IR, 1H NMR 및 LCMS에 의해 특징화하였다.
트레프로스티닐 디카바메이트 벤질 에스테르(7a-7b)의 합성을 위한 일반 절차
아르곤 하에 실온에서 피리딘 중 트레프로스티닐 벤질 에스테르(1)(1.0 당량)의 교반 용액에 대응하는 카바모일 클로라이드(8.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 아르곤 하에 환류시켰다. 24 - 40 시간 후, TLC는 반응이 완료되었다는 것을 제시하였다. 반응의 완료시, 반응 혼합물을 진공내에서 농축하고, 높은 진공 하에 건조시키고 생성된 미가공 화합물을 실리카-겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 순수 트레프로스티닐 디카바메이트 벤질 에스테르(7a-7b)를 제공하였다. 화합물을 IR, 1H NMR 및 LCMS에 의해 특징화하였다.
트레프로스티닐 2치환된 화합물(3a-3m, 8a-8b)을 합성하기 위한 수소화분해를 위한 일반 절차
실온에서 에틸 아세테이트(EtOAc) 중 트레프로스티닐 2치환된 벤질 에스테르(2a-2m, 7a-7b)(1.0 당량)의 교반 용액에 탄소 상 5% 팔라듐(Pd-C, 50% 물)(25-35 중량%의 2a-2m, 7a-7b)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 하우스 진공 하에 배기시키고 3 회 동안 수소 가스(1 L 풍선 내에 충전됨)로 대체한 다음에 수소 대기 하에 실온에서 교반하였다. 3 - 8 시간 후, TLC는 반응이 완료되었다는 것을 제시하였다. 반응의 완료시, 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척하고 조합된 EtOAc 층을 진공내에서 농축하고, 높은 진공 하에 건조시켜, 순수 트레프로스티닐 2치환된 화합물(3a-3m, 8a-8b)을 제공하였다. 화합물을 IR, 1H NMR 및 LCMS에 의해 특징화하였다.
트레프로스티닐 2치환된 포타슘 염(4a-4c, 4f)의 합성을 위한 일반 절차
30℃에서 아세톤 중 트레프로스티닐 2치환된 화합물(3a-3c, 3f)(1.0 당량)의 교반 용액에 K2CO3(0.5 당량)의 수용액을 점적하여 첨가하였다. 생성된 투명 반응 혼합물을 30-35℃에서 교반하였다. 15-30 분 후, 반응 혼합물을 진공내에서 농축하고 이소프로필 아세테이트로 공비로 건조시켰다. 생성된 점성 오일을 음파처리 하에 헵탄과 함께 저작하고 진공내에서 농축하고 35℃(수조)에서 높은 진공 하에 건조시켜, 비정질 고체로서 트레프로스티닐 2치환된 포타슘 염(4a-4c, 4f)을 제공하였다. 화합물을 IR, 1H NMR 및 LCMS에 의해 특징화하였다.
트레프로스티닐 2치환된 L-아르기닌 염(5a-5c, 5f)의 합성을 위한 일반 절차
45℃에서 이소프로필 알코올 또는 아세톤 중 트레프로스티닐 2치환된 화합물(3a-3c, 3f)(1.0 당량)의 교반 용액에 L-아르기닌(1.0 당량)의 수용액을 점적하여 첨가하였다. 생성된 투명 반응 혼합물을 45℃에서 교반하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 이소프로필 아세테이트로 공비로 건조시켰다. 생성된 점성 오일을 음파처리 하에 헵탄과 함께 저작하고 진공내에서 농축하고 35℃(수조)에서 높은 진공 하에 건조시켜, 비정질 고체로서 트레프로스티닐 2치환된 L-아르기닌 염(5a-5c, 5f)을 제공하였다. 화합물을 IR, 1H NMR 및 LCMS에 의해 특징화하였다.
트레프로스티닐 2치환된 L-라이신 염(6a-6m, 9a-9b)의 합성을 위한 일반 절차
45℃에서 아세톤 중 트레프로스티닐 2치환된 화합물(3a-3m, 8a-8b)(1.0 당량)의 교반 용액에 L-라이신(1.0 당량)의 수용액을 점적하여 첨가하였다. 생성된 투명 반응 혼합물을 45℃에서 교반하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 이소프로필 아세테이트로 공비로 건조시켰다. 생성된 점성 오일을 음파처리 하에 헵탄과 함께 저작하고 진공내에서 농축하고 35℃(수조)에서 높은 진공 하에 건조시켜, 비정질 고체로서 트레프로스티닐 2치환된 L-라이신 염(6a-6m, 9a-9b)을 제공하였다. 화합물을 IR, 1H NMR 및 LCMS에 의해 특징화하였다.
* * *
상기는 특정 바람직한 실시양태를 지칭하지만, 본 발명은 이렇게 제한되지 않는다는 것이 이해될 것이다. 다양한 변형이 개시된 실시양태에 대해 이루어질 수 있으며 이러한 변형은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다는 것이 통상의 기술자에게 이해될 것이다.
이 명세서에 원용된 공보, 특허 출원 및 특허 전부는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.

Claims (27)

  1. (a) 트레프로스티닐 프로드러그, 트레프로스티닐 염 또는 트레프로스티닐 프로드러그의 염 및 (b) 푸마릴 2,5-디케토피페라진 또는 (E)-3,6-비스[4-(N-카보닐-2-프로페닐)아미도부틸]-2,5-디케토피페라진(FDKP)을 포함하는 건조 분말 제형.
  2. 제1항에 있어서,
    트레프로스티닐 디에탄올아민; 트레프로스티닐 트로메타민, 트레프로스티닐 아르기닌; 트레프로스티닐 라이신 염, 트레프로스티닐 N-메틸글루카민, 트레프로스티닐 마그네슘, 트레프로스티닐 암모늄; 트레프로스티닐 포타슘, 트레프로스티닐 칼슘, 트레프로스티닐 에틸렌디아민, 트레프로스티닐 콜린, 트레프로스티닐 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(트레프로스티닐 TRIS), 트레프로스티닐 프로카인 및 트레프로스티닐 벤자틴으로부터 선택되는 트레프로스티닐 염을 포함하는, 건조 분말 제형.
  3. 제1항에 있어서,
    다음 식을 갖는 트레프로스티닐 프로드러그를 포함하는, 건조 분말 제형:
    ,
    상기 식에서, R2는 제1 프로모이어티이고, R3은 제2 프로모이어티이고; X는 염 모이어티 또는 제3 프로모이어티이고; OR2 및 OR3 각각은 비치환된 트레프로스티닐의 각각의 하이드록실 기의 것에 비해 FDKP의 카복실 기와 낮은 반응성을 갖고 C=OX는 비치환된 트레프로스티닐의 카복실 기의 것에 비해 하이드록실과 낮은 반응성을 갖는다.
  4. 제3항에 있어서,
    X가 O-·염 반대이온인, 건조 분말 제형.
  5. 제3항에 있어서,
    X가 O-·아미노산의 염 반대이온인, 건조 분말 제형.
  6. 제5항에 있어서,
    아미노산이 아르기닌 또는 라이신인, 건조 분말 제형.
  7. 제3항에 있어서,
    X가 제3 프로모이어티인, 건조 분말 제형.
  8. 제3항에 있어서,
    X가 OR9 또는 NR1R6이고; 상기 식에서 R9가 알킬 쇄 C1-C20, 이고, 상기 식에서 R1이 H 또는 C1-C4 알킬이고 R6이 이고, R7이 H 또는 C1-C4 알킬인, 건조 분말 제형.
  9. 제8항에 있어서,
    X가 OR9이고 R9가 인, 건조 분말 제형.
  10. 제8항에 있어서,
    X가 NR1R6이고, R1이 H이고 R6이 인, 건조 분말 제형.
  11. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3이 독립적으로 인 함유 기, -C(O)R6 또는 -A-B-C 치환기로부터 선택되고, 여기서
    A는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, -NR6-, -C(O)-, -C(O)O- 또는 -C(O)NR6-이고;
    B는 결합, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬렌, -C(O)-, -O-, -S-, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴이고;
    C는 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, -(OCH2CH2)q-OR6, -C(O)N(R6)2, -C(O)N(R18)2, -C(O)R6, -CO2H, -OR6, -N(R18)2, -N(R6)2 또는 이고;
    여기서,
    R18 둘 다는 함께 선택적으로 치환된 3-8 원자 헤테로시클릴을 형성하고;
    각각의 R6은 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아릴이거나, R6 둘 다는 함께 4 내지 8 원자의 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 5 원자의 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하거나;
    제2 프로모이어티 및 제3 프로모이어티는 함께 결합되어, 8-12 원자의 헤테로시클릴에서 -C(O)-, -SO2-, 을 형성하고, 여기서
    각각의 R10은 H, 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6 알케닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 선택적으로 치환된 아릴이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인,
    건조 분말 제형.
  12. 제11항에 있어서,
    R2 및 R3이 인 함유 기 또는 -C(O)R6으로부터 선택되고, R6이 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인, 건조 분말 제형.
  13. 제12항에 있어서,
    R2 및 R3이 각각 포스페이트 기인, 건조 분말 제형.
  14. 제12항에 있어서,
    R2 및 R3이 각각 -C(O)R6인, 건조 분말 제형.
  15. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 CH2OBn, CH2OH, , 및 로부터 선택되고, 여기서 Z가 O 또는 CH2인, 건조 분말 제형.
  16. 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3이 각각 독립적으로 C1-C6 알킬 및 O-R20으로부터 선택되고, 여기서 R20이 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬인, 건조 분말 제형.
  17. 제3항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 및 R3이 동일한 프로모이어티인, 건조 분말 제형.
  18. 제11항에 있어서,
    R2 및 R3이 함께 결합되어, -C(O)-를 형성하는, 건조 분말 제형.
  19. 제3항에 있어서,
    프로드러그가
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물인, 건조 분말 제형.
  20. 제3항에 있어서,
    프로드러그가 트레프로스티닐 디아세테이트 포타슘 염; 트레프로스티닐 디프로피오네이트 포타슘 염; 트레프로스티닐 디부티레이트 포타슘 염; 트레프로스티닐 메틸 디카보네이트 포타슘 염; 트레프로스티닐 디아세테이트 L-아르기닌 염; 트레프로스티닐 디프로피오네이트 L-아르기닌 염; 트레프로스티닐 디부티레이트 L-아르기닌 염; 트레프로스티닐 메틸 디카보네이트 L-아르기닌 염; 트레프로스티닐 디아세테이트 L-라이신 염; 트레프로스티닐 디프로피오네이트 L-라이신 염; 트레프로스티닐 디부티레이트 L-라이신 염; 트레프로스티닐 디이소부티레이트 L-라이신 염; 트레프로스티닐 디피발레이트 L-라이신 염; 트레프로스티닐 메틸 디카보네이트 L-라이신 염; 트레프로스티닐 에틸 디카보네이트 L-라이신 염; 트레프로스티닐 이소프로필 디카보네이트 L-라이신 염; 트레프로스티닐 비스(2-메톡시에틸카보네이트) L-라이신 염; 트레프로스티닐 디하이드록시아세테이트 L-라이신 염; 트레프로스티닐 비스(디메틸숙신아메이트) L-라이신 염; 트레프로스티닐 비스(모르폴리노숙신아메이트) L-라이신 염; 트레프로스티닐 비스(피페리디닐숙신아메이트) L-라이신 염; 트레프로스티닐 디모르폴리노카바메이트 L-라이신 염; 및 트레프로스티닐 디피페리디닐카바메이트 L-라이신 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 건조 분말 제형.
  21. 제3항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    프로드러그가 수용성 프로드러그인 건조 분말 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 건조 분말 제형을 트레프로스티닐-치료가능 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 트레프로스티닐-치료가능 병태를 치료하는 방법.
  23. 제22항에 있어서,
    병태가 폐 고혈압인, 방법.
  24. 제23항에 있어서,
    병태가 폐동맥 고혈압인, 방법.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
    투여가 흡입에 의한 것인, 방법.
  26. 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 인간인, 방법.
  27. 다음 식을 갖는 화합물:
    ,
    상기 식에서, R2는 제1 프로모이어티이고, R3은 제2 프로모이어티이고; X는 염 모이어티 또는 제3 프로모이어티이고; OR2 및 OR3 각각은 비치환된 트레프로스티닐의 각각의 하이드록실 기의 것에 비해 카복실 기와 낮은 반응성을 갖고 C=OX는 비치환된 트레프로스티닐의 카복실 기의 것에 비해 하이드록실과 낮은 반응성을 갖는다.
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