DE2103284A1

DE2103284A1 - Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Schädigungen ge eignet sind, die sich in ungewollten Bewegungen äußern

Info

Publication number: DE2103284A1
Application number: DE19712103284
Authority: DE
Inventors: William Davis Riverside Conn Petrack Barbara Briarcliff Manor Weiner Murray White Plains N Y Cash, (V St A )
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1970-01-26
Filing date: 1971-01-25
Publication date: 1971-08-05
Also published as: AU2461871A; NL7100906A; ZA71461B; FR2081454B1; FR2081454A1; BE761982A; GB1338134A

Description

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Dr. F. Zumsteln sen. - Dr. E. Assmann ^ Dr. R. Koenlgsberger - Dlpl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumsteln Jun.

PATENTANWÄLTE

TELEFON: 8AMMEL-NR. 22 03 41 β M O N O H E N S, TELEX 5ZB979 BRÄUHAUBSTRAaSE 4/tll

TELESRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTOl MÜNCHEN 0113β

BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHÄU8ER

4-3248/GC 440

CIEA - GEIGY A. G., CH - 4002 Basel / Schweiz

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Behandlung von sssssasssassssascssssBnssssaMZBBBasaassssiHBisasssaa

Schädigungen geeignet sind, die sich in ungewollten Bewe-

gungen äußern

atasssssssaia

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die- zur- Behandlungrvon- Schädigungen, die sich in unfreiwilligen Bewegungen-äussern, wie denr Parkinsonismus, der Huntington'sehen Chorea, der Hyperkinesie, dem Halsstarrkrampf und dergleichen geeignet sind, und insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Verstärkung der Anti-Parkinson-Aktivität von L-DOPA.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Zusammensetzungen, die 3-(5,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin (L-DOPA) und eine Verbindung der Formel

HO —(v ,)— COOE

HC

enthalten, worin R Wasserstoff oder ?ine Alkylgruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet oder, wenn E Wasserstoff bedeutet, ein pharmazeutisch verträgliches nicht-toxisches Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder organisches Amin-Salz davon, d.h. ein Salz der Gallussäure.

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Die genannten Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und schließen Gruppen ein wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl~, Octyl-, Nonylgruppen und dergleichen.

Eb ist eine gut "bekannte Er.t-ache, daß die Konzentration an 3»4·- Dihydro3grphenäthylamin (Dopamin) im Striatum des Gehirns bei Menschen, die an der Parkinson'sehen Krankheit leiden, deutlich vermindert ist. Es wurden Versuche unternommen, die Menge an vorhandenem Dopamin durch Zuführung von Außen zu steigern. Es hat sich jedoch gezeigt, daß Bopamin nicht in das Gehirn eindringt und demzufolge iat die Verabreichung von Dopamin sich als nicht nützlich erwiesen. Andere Untersuchungen hatcc gezeigt, daß der Vorläufer von Dopaisirit insbesondere L-^DOPA, in das Gehirn eintritt, wo es durch Decarboxylase zu Dopamin überfährt wird, und L-DOPA ist daher zur Behandlung der Krankheit geeignet. Jedoch ist die Verwendung von L-DOPA aufgrund '■!er sehr hohen Dosierungen, die erforderlich sind, um eine Wirkung r.i zeigen, "begrenzt. Derartige Dosierungen können bis zu 8 g pro Tag erreichen unö kennen Nebeneffekte, wie Übelkeit, Appetitlosigkeit um! >osturale Hypotension hervorrufen. Im sechsten Behandlungeraonat entwickelten über drei Viertel der Patienten gewisse irten. von choreiformen Bewegungen. Diese iatrogene Hyperkinesie εeheint äer Hauptnebeneffekt zu sein, dei die verwendete Dosis beschränkt«

Die vorliegende Erfindung beruht auf der Tatsache, daß Gallussäure, deren Salze und Ester, die Konzentration und die Verweildauer von Dopamin im Gehirn nach der Verabreichung von L-DOPA erhöhen, dadurch, daß dessen Stoffwechsel über C&techol-O-methyl-transferase inhibiert wird.

Somit steigert Gallussäure und deren Salze und Ester wirksam die pharmakologische Aktivität von L-DOPA und dadurch wird es möglich, die Menge an L-DOPA, die notwendig ist -, um die Parkinson' sehe Krankheit zu behandeln, zu vermindern, ohne daß die therapeutische Wirksamkeit beeinträchtigt wird. Demzufolge sind therapeutische Zusammensetzungen, die exne Kombination von L-DOPA und Gallussäure, deren Salze und Ester, enthält, geeignet, um eine Steigerung '/on Dopamin in dura Gehirn von warmblütigen Tieren, ins-

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besondere Säugern, zu bewirken. Diese Kombinationen sind zur Behandlung der Parkinson¹sehen Krankheit therapeutisch wertvoll. Z.B. vermindern sie die Akinesie, die Starre oder Steifigkeit und Tremor, und vermindern oder beseitigen Symptome, wie Schwierigkeit, Bewegungen auszuführen, ein maskenartiges Gesicht und eine vorwärtstreibende Gangart.

Die erfindungsgemäßen therapeutischen Zusammensetzungen zeigen die Fähigkeit, den Eopamin-Gehalt im Gehirn von warmblütigen Tieren zu steigern« *iimm sie oral oder parenteral verabreicht werden. Sie sind daher zur Behendlung der Parkinson¹ sehen Krankheit und dessen sichtbaren Symptomen, wie Akinesie, Tremor, Steifigkeit etc· geeignet.

Die therapeutische Eigenschaft der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann in Laboruntersuchungen beobachtet werden, bei denen Meerschweinchen als Testtiere verwendet werden. In diesem Test wird Reserpin verwendet, um das Gehirn an Catecholaminen zu verarmen. Die geeignete Da *r und die Dosis an Reserpin wird vor der Untersuchung bestimmt, um sicherzustellen, daß in den Testtieren die Dopamin-Menge verringert ist, jedoch neu synthetisiertesDopamin nicht zerstört wird.In diesem Test regeneriert eine i.p. Injizierung einer Zusammensetzung, die 10 mg/kg L-DOPA und 200 mg/kg Butylgallat enthält, den Dopamingehalt im Verlaufe von zwei Stunden auf Kontrollwerte· Die Wirkung der Gallussäure und deren Salze und Ester in Verbindung mit L-DOPA in Therapie kann im Laboratorium als auch am Menschen beobachtet werden. Z.B. führten I Dosen von L-DOPA bis zu 25 mg/kg bei einem Affen, der an Mittel- j hirnschädxgungen litt, keine Änderung im Tremor. Der Tremor ver- ! schwand während 40 Minuten bei Verabreichung der halben Dosis an L-DOPA, d.h. 12,5 mg/kg, wenn dieses zusammen mit entweder 10 oder 15 mg/kg Butylgallat verabreicht wurde. Verabreichte man 12,5 mg/kg L-DOPA zusammen mit 20 mg/kg Butylgallat, verschwand der Tremor während einer Zeitdauer von 40 bis 60 Minuten. Bei einem zweiten Affen bewirkt eine Dosis von 15 mg/kg L-DOPA keinerlei Effekt, wogegen 25 mg/kg L-DOPA eine Beendigung des Tremors während JO Minuten und einen verringerten Tremor während 45 Minuten bewirkte. Verabreichte man jedoch 15 mg/kg Butylgallat, zusammen

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mit lediglich 15 mg/kg L-BOPA, beobachtete man dieselbe Wirkung wie diejenige bei der Verabreichung von 25 mg/kg L-BOPA alleine, nämlich einen verminderten Tremor während 40 Minuten und ein Aufhören des Tremors während 20'bis 50 Minuten.

Bie Kombination L-BOFA mit Gallussäure, deren Salze oder Ester, kann parenteral oder oral in jeder der üblichen pharmazeutischen Formen verabreicht werden. Biese Formen schließen ein feste und flüssige orale Einheitsdosisformen, wie Tabletten, Kapseln, Pulvern, Suspensionen, Lösungen, Syrupe u. dgl., einschließlich Präparaten mit verzögerter Wirkstofffreigäbe und flüssige injizierbare Formen, wie sterile Lösungen und Suspensionen. Der Ausdruck "Boeierungsform¹¹, wie er hierin verwendet wird, bezieht sich auf physikalisch diskrete Einheiten, die in einzelner oder mehrfacher Bosierung Tieren verabreicht werden, wobei jede Einheit eine vorherbestimmte Menge der aktiven Materialien zusammen mit dem erforderlichen Verdünnungsmittelträger oder Bindemittel enthält. Bie Menge an aktivem Material ist diejenige, die berechnet wurde, um den gewünschten therapeutischen Effekt bei der Verabreichung von einer oder mehreren derartigen Einheiten hervorzurufen.

Pulver werden hergestellt, indem man die Zusammensetzung zu einer geeignet feinen Größe pulverisiert und sie mit einem ähnlich fein verteilten pharmazeutischen Trägerverdünnungsmaterial, wie einem eßbaren Kohlenwasser stoff material, wie z.B. Stärke, vermischt. Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Konservierungs-, Bispergierungs- und Färbemittel können ebenfalls vorhanden sein.

Kapseln werden hergestellt, indem man, wie oben beschrieben, eine Pulvermischung herstellt und sie in geformte Gelatinehüllen füllt. Ein Schmiermittel, wie Talg, Magnesiumstearat und Calciumstearat, kann vor dem Abfüllen als Adjuvans zu der Pulvermischung zugegeben werden. Ein Gleitmittel, wie kolloidales Lithiumdioxyd kann zugegeben werden, um die Fließeigenschaften zu verbessern. Weiterhin kann ein zersetzendes oder löslichmachendes Mittel ebenfalls zugegeben werden, um die Verfügbarkeit des Medikamentes zu verbessern, wenn die Kapsel eingenommen wird.

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Die Tabletten werden hergestellt, indem man eine Pulvermischung herstellt, sie granuliert oder in Klumpenform bringt, man ein Schmiermittel und ein Verteilungsmittel hinzugibt und das Material zu Tabletten verpresst. Eine'Pulvermischung wird hergestellt, indem man die Zusammensetzung in geeignet pulverisierter Form mit einem Verdünnungsmittel oder einer Grundlage, wie Stärke, Saccharose, Kaolin, Dicalciumphosphat und dergl. vermischt. Die Pulvermischung kann durch Benetzen mit einem Bindemittel, wie Syrup, Stärkepase, Akazienschleim oder Lösungen von Cellulose- oder polymeren Materialien und Passieren durch ein Sieb, granuliert werden. Alternativ kann die Pulveimischung zum Granulieren durch die Tablettiermaschine geführt werden und die entstehenden ungleichmässig geformten Brocken zu Körnchen zerkleinert werden· Die Körnchen können durch Zugabe von Stearinsäure, Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl geschmiert werden, um ein Anhaften an den iablettenbildenden Formen zu verhüten. Die mit Schmiermittel behandelte Mischung- wird dann zu Tabletten verpresst, wobei die Medikamente ebenfalls mit frei fließenden inerten Trägermaterialien kombiniert und· direkt zu Tabletten verpresst werden können, ohne j · daß man sie vorher granuliert oder in Klumpenformen bringt. Eine \ Schutzhaut, die aus einer Schellackhülle besteht, ein Überzug aus Zucker oder einem polymeren Material und ein Politurüberzug aus Wachs können vorgesehen werden. Zu diesen Überzügen können Färb- I stoffe zugegeben werden, um die verschiedenen Einheitsdosierun- j ^ gen voneinander zu unterscheiden. j m

Orale Flüssigkeiten, wie Syrupe und Elixiere, können in Einheits- \ dosierungsform hergestellt werden, so daß eine gegebene. Menge, z.B. ein Teelöffel voll, eine vorherbestimmte Menge der Zusammen- j Setzung enthält. Syrupe können hergestellt werden, indem man die Zusammensetzung in einer geeigneten, mit Geschmacksstoffen versehenen wäßerigen Saccharoselösung löst, wogegen Elixiere durch die Verwendung eines nicht-toxischen Alkoholträgers hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispergieren des Medikamentes in einem nicht-toxischen Trägermaterial, in dem es unlöslich ist, formuliert werden. ^JK

Zur parenteralen Verabreichung können fluide Einheitsdosierungs~

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formen hergestellt werden, indem man eine gemessene Menge der Zusammensetzung in einem nicht-toxischen flüssigen Trägermaterial, das zur In^izierung geeignet ist, wie einem wässrigen oder ölartigen Medium, suspendiert oder löst. Alternativ wird eine bestimmte Menge der Zusammensetzung in eine Ampulle eingebracht und die Ampulle und dessen Inhalt werden sterilisiert und versiegelt. Eine zusammen dazu gelieferte Ampulle oder ein Träger können zu dem Vermischen vor der Verabreichung vorgesehen werden.

Sie Menge der therapeutischen Zusammensetzung, die verabreicht wird, um eine Steigerung von Dopamin im Gehirn zu bewirken, muß in allen Fällen auf das zu behandelnde Tier, dessen Alter, Gewicht und dessen Zustand als auch auf das Ausmaß des gewünschten Effektes abgestimmt werden. Obwohl eine Antiparkinson-Wirkung für diese Zusammensetzungen, die von 5 MgAg bis etwa 50 mg/kg L-DOPA und etwa 50 mgAg bis etwa 1000 mg/kg eines Alkylgallats, Gallussäure oder deren Salze, enthalten, beobachtet wird, sollte die wirkliche Dosis sorgfältig gemäß gut bekannten pharmakologischen Prinzipien auf das besondere zu behandelnde Subjekt eingestellt werden. Eine besonders geeignete Zusammensetzung enthält neben L-DOPA die 1- bis 20-fache Menge Gallussäure, deren Salze oder Ester, vorzugsweise die etwa 5- "bis 20-fache Menge.

Das Verfahren zur Steigerung der Antiparkinson-Virkung von L-DO- , PA besteht darin, daß man L-DOPA zusammen mit der 1-bis 20-fachen Menge Gallussäure, dessen Salz oder ein Est^r davon, in Dosiseinheitsformen verabreicht. Der Ausdruck "Dosiseinheitsform¹¹ betrifft physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosierungen für Warmblütler geeignet sind, wobei -Jede Einheit eine vorherbestimmte Menge des aktiven Materials enthält, die so berechnet ist, daß der gewünschte therapeutische Effekt eintritt zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittelträgermaterial oder Bindemittel.

Die Synthesen der Gallussäureester wurden durch verschiedene Autoren in der Literatur beschrieben; z.B. von W. Viii, Ber. 21, 2022 (1888); H. Meyer, Monatshefte 19, 594; holländische Patentschrift 66 611; A. BusseLL und U.U. Tebbeus, J.A.O.S. 64, 2274-6"(194-2);

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W. G. Christiansen, J.A.CS. #8, 1361 (1926). Die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendeten Gallussäureester können gemäss den darin beschriebenen Verfahren oder analog dazu hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Beispiel 1

3. f

Bestandteil Menge / KapBel '

L-DOPA 100 mg j

Butylgallat 200 mg P

Maisstärke 500 mg I

Die oben genannten Bestandteile werden vermischt und in eine j

zweiteilige harte Gelatin-Kapsel Nr. 1 eingebracht. j

Beispiel 2 J

Bestandteil Menge / Tablette I

L-DOPA 100 mg j

Butylgallat 300 mg j

Maisstärke U.S.P. ^ 150 mg \

Lactose 200 mg \

Cab-O-Sil M 5 *) 4- mg H

Gelatine U.S.P. 5 mg j

Magnesiumstearat U.S.P. 1 mg \

L-DOPA, Butylgallat, Maisstärke und Lactose werden gut vermischt und mit einer 10 %-igen wässrigen Gelatinelösung granuliert. Das feuchte Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit Cab-O-Sil und Magnesiumstearat vereinigt. Diese Mischung wird zu Tabletten verpresst, die zur oralen Verabreichung von 100 mg L-DOPA und 300 mg Butylgallat geeignet sind. Die Tabletten können eingekerbt werden, um die Verabreichung von Teildosen zu ermöglichen.

*) feines weisses Si0_o-Pulver (D = 2.1, Teilchengrösse 0,015 bis 0,020 ja) ^

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50	mg
300	mg
200	mg
200	mg
5	mg
1	mg

Beispiel 3

Bestandteil Menge / Tablette

L-DOPA

Propylgallat

Maisstärke Ü.S.P.

Lactose

Cab-0-Sil M 5 *) ■

Gelatine U.S.P.

Magnesiumstearat Ü.S.P.

Die oben genannten Bestandteile werden gut vermischt und zu Tabletten gepresst, die zur oralen Verabreichung von 50 mg L-DOPA und 300 mg Propylgallat als aktive Bestandteile geeignet sind. Die Tabletten können eingekerbt werden, um die Verabreichung von Bruchteilen der Gesamtdosis zu ermöglichen·

Beispiel 4 Bestandteil Menge / Tablette

L-DOPA · 100 mg

Pentylgallat 250 mg

Lactose 100 mg

Maisstärke 100 mg

Lösliche Stärke 15 mg

Magnesiumstearat 5

Die ersten vier Bestandteile werden gut vermischt und mit einer Lösung der löslichen Stärke granuliert. Dieses Granulat wird ge trocknet, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tablettenkernen verpresst, die mit Zucker überzogen werden.

*) feines weisses Si0~-Pulver (D « 2.1, Teilchengrösse 0,015 bis 0,020 μ) .

Claims

Patentansprüche

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie 3-(3»4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin und ein Alkylgallat oder Gallussäure der Formel

HO —^\ /)— COOH

worin E Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen oder, wenn S Wasserstoff bedeutet, ein pharmazeutisch verträgliches nicht-toxisches Salz davon in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungs- oder Trägermittel enthält.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 bis 20 Gewichtsteile Alkylgallat oder Gallussäure oder dessen Salz pro Gewichtsteil 3-(3»4~Dihydroxyphenyl)-L-alanin enthält·

3- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5 bis 20-Gewichtsteile Alkylgallat oder Gallussäure oder dessen Salz pro Gewichtsteil 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin enthält.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß das Alkylgallat Butylgallat ist.

5· Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Dosiseinheit sform zur inneren Verabreichung geeignet compoundiert ist.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeich-

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net, daß sie in Dosiseinheitsform, geeignet zur inneren Verabreichung, vorliegt und 3-(3,4-Mhydroxyphenyl)-L-alanin und Gallussäure, deren Salze oder ein Alkylgallat mit maximal 9 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, enthält.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie 1 bis 20 Gew.-% Gallussäure, dessen Salz oder ein Alkylgallat pro Gewichtsteil 3-(3»4—Dihydroxyphenyl)-L-alanin enthält.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie 5 "bis 20 Gewichtsteile Gallussäure, dessen Salz oder ein Alkylgallat pro Gewichtsteil 3-(3»4-])ihydroxyphenyl)-L-alanin enthält.

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