KR20040008202A - (ｓ)-2-에톡시-3-[4-(2-｛4-메탄술포닐옥시페닐｝에톡시)페닐]프로판산 또는3-｛4-[2-(4-ｔ-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐｝-(ｓ)-2-에톡시 프로판산 및 비구아니드 약물을 포함하는약학 조합물 - Google Patents

(ｓ)-2-에톡시-3-[4-(2-｛4-메탄술포닐옥시페닐｝에톡시)페닐]프로판산 또는3-｛4-[2-(4-ｔ-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐｝-(ｓ)-2-에톡시 프로판산 및 비구아니드 약물을 포함하는약학 조합물 Download PDF

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KR20040008202A KR10-2003-7015601A KR20037015601A KR20040008202A KR 20040008202 A KR20040008202 A KR 20040008202A KR 20037015601 A KR20037015601 A KR 20037015601A KR 20040008202 A KR20040008202 A KR 20040008202A
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Abstract

본 발명은 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 임의의 용매화물 및 비구아니드 약물을 포함하는 약학 조합물에 관한 것이다.

Description

(Ｓ)-2-에톡시-3-[4-(2-｛4-메탄술포닐옥시페닐｝에톡시)페닐]프로판산 또는 3-｛4-[2-(4-Ｔ-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐｝-(Ｓ)-2-에톡시 프로판산 및 비구아니드 약물을 포함하는 약학 조합물{A PHARMACEUTICAL COMBINATION COMPRISING EITHER (S)-2-ETHOXY-3-[4-(2-｛4-METHANESULFONYLOXYPHENYL｝ETHOXY)PHENYL]PROPANOIC ACID OR 3-｛4-[2-(4-TERT-BUTOXYCARBONYLAMINOPHENYL)ETHOXY]PHENYL｝-(S)-2-ETHOXY PROPANOIC ACID AND BIGUANIDE DRUG}
전형적으로, 타입 2 당뇨병의 치료학적 개입은 분비 촉진 물질, 예컨대 술포닐우레아의 사용 및 당뇨병 대조의 지표로서 글리케이트화 헤모글로빈(HbA1c) 또는 절식 혈당 레벨(FPG)의 측정으로 우세한 '당 중심(glucocentric) 초점'을 가져왔다. 미국에서는, 타입 2 당뇨병을 가진 환자는 대개 식이요법과, 필요에 따라 술포닐우레아 화합물로 치료받는다. 그러나, 술포닐우레아제로 초기에 치료된 환자의대략 30%는 반응이 좋지 않았으며, 나머지 70%에서는 이후 실패율이 매년 대략 4 내지 5%인 것으로 평가된다. 다른 평가에서는 소수의 환자가 10 년 치료 후 반응하여 실패율이 더 높았다. 치료와 관련된 체중 증가도 이러한 제제로 경험하게 된다. 1995년, 메트포르민의 FDA 승인 전에는 술포닐우레아 요법이 실패한 타입 2 당뇨병 환자에 대한 유일한 치료 선택이 인슐린이었다.
더 새로운 제제의 도입에도 불구하고, 타입 2 당뇨병의 발병률과 유행은 전세계적으로 계속 증가하고 있다. 미국에서 대략 천육백만명은 진성 당뇨병이고, 이들 중 90 내지 95%는 타입 2 질환을 가진다. 이것은 막대한 건강 관리 부담을 나타내는데, 1998년에 직간접적인 건강 관리 비용이 연간 980억 달러 정도인 것으로 평가되었다. 최근에, ADA 및 WHO는 당뇨병의 진단 및 보다 병인학에 따라 분류된 당뇨병에 대한 개정된 지침을 가졌다. 진단에 대한 한계(FPG > 126 mg/dl)를 낮추고, 용어 '타입 2'가 이제 성인 발병 당뇨병을 의미하는 데 사용된다. ADA가 1997년에 이러한 새로운 항목을 실행한 후, 타입 2 질환 영역의 유행은 7 군데 주요 약제 시장(프랑스, 독일, 이탈리아, 일본, 스페인, 영국 및 미국)에서 거의 육백만명이 증가하였다.
종종 가벼운 급성 증후군과는 별도로, 타입 2 당뇨병도 이 질환의 장기간 합병증으로 전개되는 상당한 위험에 처해 있다. 이들은 CHD 및 PVD를 비롯한 거대혈관 질환 및 망막증, 신장병 및 신경병을 비롯한 미세혈관 합병증으로 발전될 위험이 4 내지 5 배 더 높다(비당뇨병과 비교함). 많은 개체에게서, 명백한 타입 2 당뇨병은 다른 심장혈관 위험 인자의 연속 발생에 수반되는, 총괄적으로 인슐린 내성증후군(IRS)이라고 하는 인슐린 감도(인슐린 내성)가 감소된 기간에 의해 진행된다.
타입 2 당뇨병의 대략 80%는 비만이고, IRS의 다른 공동 질환 상태로는 이상지혈증, 과인슐린혈증, 동맥 혈압 상승, 요산혈증 및 피브린 용해 감소가 있다. 타입 2 당뇨병의 전세계적 유행 및 발병률이 증가하고, 이 질환의 장기간 합병증을 치료하는 비용이 매우 크기 때문에, 타입 2 당뇨병의 발병을 지연 또는 예방하는 제제의 개발 및 IRS와 관련된 심장 혈관 질환의 위험을 감소시키는 것이 큰 관심을 끌고 있다. 이러한 활동은 이상지혈증을 개선시킴으로써 인슐린 감도를 복구하여 혈당 조절을 개선하고, HbA1c 레벨을 저하시키는 인슐린 증감제의 티아졸리딘온(TZD) 부류의 도입을 초래하였다.
대사 연료로서 지질과 탄수화물 간의 복잡한 상호 작용이 수 십년 동안 인식되어 왔지만, 단지 최근에서야 연구자 및 임상의들은 타입 2 당뇨병에서 보여지는 이상지혈증의 중요성에 초점을 두기 시작하였다. 근육, 간 및 지방 조직의 인슐린에 대한 상대 감도가 많이 이루어지고, IRS를 초래하는 지방 조직에서의 인슐린 내성의 최우선성에 대한 사례가 논의되고 있다. 전형적인 이상지혈증 아테롬 발생성 지단백질 표현형(타입 B로 언급함)은 약간 상승된 LDL-C, VLDL-TG의 보다 유의적인 증가 및 감소된 HDL을 특징으로 하는, 흔히 타입 2 당뇨병을 비롯한 IRS에서 보여진다. 명백히, VLDL-TG 입자의 생리화학적 특성 변화는 혈장 제거 속도를 느리게 하고, 작은 밀집된 LDL 입자를 생성한다. 후자는 혈관 내피를 보다 신속하게 투과하고, 산화 및 글리케이트화되기가 더 쉬우며, 큰 혈관 내 아테롬 발생에서 중요한역할을 담당하는 것으로 생각된다. 측정하기는 더 어렵지만, 개선된 유리 지방산(IFFA) 이상유출(flux)은 근육, 간, 지방 조직 및 췌장 내 대사 추이에 영향을 미치는 IRS에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 더욱 더 고려되고 있다.
제1 세대 TZD, 예컨대 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존은 작용의 추정 메카니즘이 발견되고, 1995년에 공표되기 전에(PPARγ활성화), 임상적으로 개발되었다. 동물 약리학으로부터 이들 제제가 임상에서 사용될 수 있는 안전성 및 효능 프로필을 예측하는 것은 어렵다는 것은 이러한 제1 세대 제제와의 경험으로부터 명백하다. 따라서, 안전성에 관한 관심과 결부된 이 부류의 작용의 추정 메카니즘의 지식은 타입 2 당뇨병의 치료를 위한 PPAR의 비TZD 활성화제를 확인하는 기회를 제공하며, 본 발명의 과제이다. 또한, 본 발명자들은 α및 γPPAR에서 이중 작용을 가진 제제가 당뇨병 공동 질환 상태, 특히 상승된 트리글리세리드를 감소시키는 데 추가의 이점을 가질 수 있다는 것을 인식하였다. 그러한 제제는 타입 2 당뇨병, IRS, 이상지혈증의 치료 및 심장혈관 질환의 위험 감소에 유용할 수 있다.
타입 2 당뇨병의 치료, 특히 타입 2 당뇨병의 합병증의 치료에 상당한 불만족스러운 요구가 존재한다. 대학 그룹 당뇨병 프로그램(UGDP)은 타입 2 당뇨병 환자 1027명에게서 후속 11년에 걸친 당뇨병 합병증을 방지하기 위하여, 인슐린, 비구아니드 또는 술포닐우레아 치료에 의해 유발된 개선된 글루코스 조절에 장점이 없다는 것을 발견하였다. UKPD 연구는 미세 혈관 합병증에 대한 영향을 나타냈다. 그러나, 비만에 있어서 타입 2 당뇨병 메트포르민이 거대혈관 발병을 억제할 수 있는 것으로 데이타가 해석되었다.
PPARα및 PPARγ아고니스트 활성을 가진 화합물은 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 및 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 임의의 용매화물이다. 본 발명자들은 이들 화합물이 "비구아니드"와의 병용 요법에 사용되는 경우, 상승 특성을 가질 것이라고 믿는다. 비구아니드라는 용어를 사용함으로써, 본 발명자들은 간의 글로코스 생성을 감소시키고 말초 인슐린 감성을 증가시키는 비구아니드로 문헌에서 언급되는 것과 구조적으로 유사한 약물의 부류를 의미한다(예컨대, 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민).
특정 상승 효과는 혈장 내 절식 글루코스 레벨 및 HbA1c 레벨의 보다 효율적인 감소 및 잠재적인 이상지혈증에 대한 전체 양성 효과일 것이다. 상승이라는 용어를 사용함으로써 본 발명자들은 추가 효과 이상의 것이 효능 또는 부작용 감소의 약물 조합에 의해 생성됨을 의미하는 것으로 한다. 상승의 결과로서, 조합 사용시 하나 또는 두 활성제의 더 적은 투여량을 사용할 수 있음을 인식해야 할 것이다. 각 약물의 부작용의 감소가 달성될 것이라는 것이 또한 예상된다.
본 발명은 타입 2 진성 당뇨병 및 관련 상태를 비롯한, 인슐린 내성의 상태의 치료에 유용한, 퍼옥시솜 증식 인자 활성화 수용체(PPAR) 아고니스트로 작용하는 특정한 프로판산 유도체 및 비구아니드 약물의 조합의 용도에 관한 것이다. 또한, 신규한 약학 조합 조성물도 그 제조 방법과 함께 정의된다.
그러므로, 본 발명자들은 본 발명의 양태로서 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 임의의 용매화물 및 비구아니드 약물을 포함하는 약학 조합물을 제공한다.
본 발명의 조합물은 타입 2 당뇨병 및 이것의 관련 합병증의 치료를 위한 다른 추가의 기존의 치료제와 함께 사용될 수 있음이 명백하며, 이들은 인슐린(합성 인슐린 유사체, 아밀린)경구 항고혈당제를 포함한다(이들은 식사 글루코스 조절제 및 알파 글루코시다제 억제제로 나뉜다). 알파-글루코시다제 억제제의 예는 아카보스, 보글리보스 또는 미글리톨이다. 식사 글루코스 조절제의 예는 레파글리니드 또는 나테글리니드이다. 또한, 본 발명의 조합제는 다른 PPAR 조절제와 함께 사용될 수 있다. PPAR 조절제로는 티아졸리딘-2,4-디온, 예컨대 트로글리타존, 시글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존이 있지만, 이들로 국한되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 조합제는 술포닐우레아(예를 들면 글리메피리드, 글리벤클라미드(글리부리드), 글리클라지드, 글리피지드, 글리퀴돈, 클로로프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 글리코피라미드, 카르부타미드, 글리보누리드, 글리속세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리피나미드, 펜부타미드, 톨실라미드 및 톨라자미드)와 함께 사용할 수 있다. 술포닐우레아는 글리메피리드 또는 글리벤클라미드(글리부리드)인 것이 바람직하다. 술포닐우레아는 글리메피리드인 것이 보다 바람직하다. 그러므로, 본 발명은 이 문단에 기재된 1 또는 2 이상의 기존의 치료제와 함께 본 발명의 조합물을 투여하는 것을 포함한다. 타입 2 당뇨병 및 이와 관련된 합병증의 치료를 위한 다른 기존의 치료제의 투여량은 당업계에 공지되어 있으며, 통제 기관, 예를 들면 FDA에 의해 사용이 승인되어 있을 것이고, FDA에서 발행한 오렌지 북에서 찾아볼 수 있을 것이다. 대안으로, 조합물로부터 파생되는 이점의 결과로서 더 소량을 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 독립적인 양태는 다음을 포함한다:
(1) (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 용매화물 및 메트포르민을 포함하는 약학 조합물;
(2) 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 용매화물 및 메트로포르민을 포함하는 약학 조합물.
'약학 조합'은 함께 또는 연속적으로 투여된 개별 제형의 조합물의 각각의 성분 약물을 환자에게 별도로 투여함으로써 달성될 수 있다. 대안으로, '약학 조합물'은 함께 동일 단위 제형일 수 있다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명자들은 전술한 바와 같은 약학 조합물을 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 독립적인 양태는 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 및 메트포르민을 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
본 발명의 조성물은 경구용(예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서),국소용(예컨대, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여용(예컨대, 미분말 또는 액상 에어로졸), 통기 투여용(예컨대, 미분말) 또는 비경구 투여용(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여용의 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 장내 투여용 좌약)에 적당한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 널리 알려진 통상의 약학 부형제를 사용하는 통상의 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용의 조성물은, 예를 들면 1 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.
정제 제제에 적당한 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예로는 불활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산이 있다. 정제 제제는 위장관 내에서의 활성 성분의 붕해 및 후속 흡수를 변경하거나, 또는 그것의 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위하여 어떤 경우에서든 통상의 코팅제 및 당업계에 널리 알려진 절차를 사용하여 코팅하거나 코팅하지 않을 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분은 불활성 고상 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 낙화생유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다.
일반적으로, 수성 현탁액은 1 이상의 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 및 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트) 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 함께 미분말 형태의 활성 성분을 함유한다. 또한, 수성 현탁액은 1 이상의 보존제(예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물유(예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광물유(예컨대, 유동 파라핀) 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 조제될 수 있다. 또한, 유성 현탁액은 농후제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 전술한 것과 같은 감미제와 향미제는 맛이 나는 경구 제제를 제공하기 위하여 첨가할 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 첨가함으로써 보존될 수 있다.
일반적으로, 물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적당한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1 종 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 전술한 것들을 예로 들 수있다. 추가의 부형제, 예컨대 감미제, 향미제 및 착색제도 존재할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀션의 형태로 또한 존재할 수 있다. 유성 상은 식물유, 예컨대, 올리브유 또는 아라키스유 또는 광물유, 예컨대 유동 파라핀, 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있다. 적당한 에멀션화제는 예컨대, 아카시아 검 또는 트라가칸트 검과 같은 천연 발생 검, 소야빈, 레시틴과 같은 천연 발생 포스파티드, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르(예를 들어, 소르비탄 모노올레이트) 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌옥시드와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트가 될 수 있다. 에멀션은 또한 감미제, 향미제 및 보존제를 포함할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스로 제제화될 수 있으며, 또한 진통제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 포함할 수 있다.
또한, 약학 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있으며, 전술한 1 이상의 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 절차에 따라 조제할 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.
좌제 제제는 상온에서는 활성 성분을 고체이지만 장내 온도에서는 액체이므로 장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 적당한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 적당한 부형제의 예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
일반적으로, 국소 제제, 예컨대 크림, 연고, 겔 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액은 당업계에 널리 알려진 통상의 절차를 사용하여 활성 성분을 통상의 국소적으로 허용 가능한 비히클 또는 희석제와 함께 조제함으로써 얻을 수 있다.
흡입 투여용 조성물은 미분 고형물 또는 액적을 함유하는 에어로솔로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 통상의 가압 에어로솔의 형태일 수 있다. 통상의 에어로솔 추진제, 예컨대 휘발성 불소화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있으며, 통상적으로 에어로솔 장치는 활성 성분의 계량된 양을 분배하도록 배열되어 있다.
제제에 대한 추가 정보에 대해서는 문헌(Comprehensive Medicinal Chemistry, Volume 5, Chapter 25.2; Corwin Hansch, Chairman of Editorial Board, Pergamon Press 1990)을 참조할 수 있다.
1 종 이상의 부형제와 배합하여 단일 제형을 생성하는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 반드시 달라질 것이다. 투여 경로 및 투약 섭생에 대한 추가 정보에 대해서는 문헌(Comprehensive Medicinal Chemistry, Volume 5, Chapter 25.3; Corwin Hansch, Chairman of Editorial Board, Pergamon Press 1990)을 참조할 수 있다.
치료 또는 예방의 목적을 위한 투여 크기는 동물 또는 환자의 증상의 성질 및 심각도, 나이 및 성별 및 투여 경로에 따라, 공지된 의약의 원리에 따라 자연히 달라질 것이다. 지침을 위하여, 1일 0.5 내지 25 mg, 바람직하게는 1일 1 내지 10 mg, 예를 들면 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg 또는 5 mg의 투여량을 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 임의의 용매화물에 대해 사용할 것을 제안한다. 메트포르민은 그 투여량이 1일 250 내지 2500 mg, 바람직하게는 1일 500 내지 1700 mg이 추천된다.
따라서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 전술한 바와 같은 약학 조합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명은 치료가 필요한 환자에게 전술한 바와 같은 약학 조합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 인슐린 내성 증후군의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태는
(i) (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 용기 및
(ii) 비구아니드 약물, 예컨대 메트포르민을 함유하는 용기
및 투여가 필요하거나 유리한 환자에게 상기 프로판산 중 하나 및 인슐린을 연속, 별도 또는 동시 투여하기 위한 지시서를 포함하는, 키트에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는
(i) (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 함유하는 약학 제제; 및
(ii) 비구아니드 약물, 예컨대 메트포르민을 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 함유하는 약학 제제
를 포함하고, 상기 프로판산 및 상기 비구아니드 약물, 예컨대 메트포르민은 서로 함께 투여하기에 적당한 형태로 각기 제공되는 것인 키트에 관한 것이다.
"∼와 함께 투여"란, 급성 또는 만성일 수 있는 관련 상태의 치료 과정에 걸쳐서 프로판산 및 비구아니드 약물, 예컨대 메트포르민을 포함하는 각각의 제제를 동시에, 별도로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함한다. 특히, 상기 용어는 관련 상태의 치료 과정 중에 상기 두 제제 중 하나를, 다른 하나의 제제의 부재 하에 단독 투여(임의로, 반복적으로)하는 경우보다 더 큰, 동일 치료 과정 중에 환자에 대한 이로운 효과가 되도록 상기 두 제제를 충분히 밀접하게 적시에 투여(임의로, 반복적으로)하는 것을 포함한다. 상기 두 제제는, 예를 들면 15 분 내지 12 시간 범위의 간격, 바람직하게는 1 내지 8 시간 범위의 간격으로 동시에 또는 연속적으로 투여하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 하기 (1) 및 (2)를 제공한다.
(1) (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 비구아니드 약물, 예컨대 메트포르민을 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학제제(이하, 상기 제제는 "조합 제제"로서 언급한다); 및
(2) (a) (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제; 및
(b) 비구아니드 약물, 예컨대 메트포르민을 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제
를 포함하고, 상기 성분 (a) 및 (b)는 서로 함께 투여하기에 적당한 형태로 각기 제공되는 것인 키트.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 상기 정의된 성분 (a)를 상기 정의된 성분 (b)와 회합시켜서 상기 두 성분을 서로 함께 투여하기에 적당하게 하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 키트의 제조 방법을 제공한다.
상기 두 성분을 서로 "회합시키는" 것이란, 키트의 성분 (a) 및 (b)가
(i) 병용 요법에서 서로 함께 사용하기 위하여 실질적으로 함께 제시되는 별도의 제제로서(즉, 서로 독립적으로) 제공되거나; 또는
(ii) 병용 요법에서 서로 함께 사용하기 위하여 "조합 팩"의 별도 성분으로서 함께 패키지되고 제공될 수 있다.
따라서, 본 발명은
(I) 상기 정의된 성분 (a) 및 (b) 중 하나를
(II) 상기 두 성분 중 다른 하나와 함께 그 성분을 사용하기 위한 지시서와함께 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 키트는 반복 투여를 제공하기 위하여 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 1 이상의 제제 및/또는 비구아니드 약물, 예컨대 메트포르민의 적당한 양/투여량을 포함하는 1 이상의 제제를 포함할 수 있다. 1 상의 제제(활성 화합물을 포함함)가 존재하는 경우, 그러한 제제는 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 비구아니드 약물, 예컨대 메트포르민, 화학 조성물 및/또는 물리학적 형태의 투여량의 관점에서 동일하거나 상이할 수 있다.
테스트 화합물에 대해 설명된 임의의 투여량은 전술한 범위에 대한 한계로서 설명된 투여량을 비롯하여 비구아니드 약물, 예컨대 메트포르민의 설명된 임의의 투여량과 조합한 특정 고정 투여량 조합물은 본 명세서에 상세하게 청구되어 있다.
이제, 본 발명은 실시예에 의해 구체적으로 설명하고자 한다. 이하에 사용되는 테스트 화합물은 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산을 의미한다.
본 발명의 이점은 a) 대조군, b) 테스트 화합물, c) 메트포르민 및 d) 테스트 화합물과 메트포르민의 조합물을 유전적으로 비만이고 당뇨병인 동물, 예를 들면 수컷 위스타 래트, fa/fa Zucker 래트 또는 ob/ob 마우스에게 투여하고, 혈장 글루코스 레벨, 지질 레벨 또는 인슐린 내성 증후군의 다른 생리학적 지시인자, 예컨대 혈당 매개변수(절식 혈장 글루코스(FPG), 인슐린, 프로인슐린, C-펩티드); 지질 매개변수(트리글리세리드, 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, 총/HDL-콜레스테롤 비, LDL/HDL-콜레스테롤 비, Apo A1, Apo B, Apo B/Apo A1 비, 유리 지방산); 혈전증/혈관 마커(PAI-1, 피브리노겐, 뇨 알부민/크레아티닌 비)를 측정함으로써 설명할 수 있다. 조합물로부터 얻어진 것과 개별적으로 비교한 각각의 화합물에 대해 얻어진 결과의 통계학적 결과는 상승 효과를 나타낼 수 있다.
대안으로, 26 주 무작위 이중 맹검 다중심 위약 조절 연구를 수행하여 메트포르민 단독에 대해 불량하게 조절되는 타입 2 진성 당뇨병을 가진 환자의 치료제에 추가한 경우의 테스트 화합물의 효능을 평가한다.
테스트 화합물의 3개 투여량은 위약과 비교될 것이다. 위약 실행 기간 동안 메트포르민 치료 + 식이요법/운동에 대하여 여전히 조절이 잘 안되는 타입 2 진성 당뇨병을 가진 환자에서(즉, 절식 혈장 글루코스 레벨(FPG) 126 내지 240 mg/dL) 혈당 조절 및 이상지혈증을 비교하였다. 이 연구는 선별 기간(≥2 주), 메트포르민 적정 기간(≤4 주), 위약 + 메트포르민 실행 기간(4 주, 단일 맹검, 메트포르민 + 위약 + 식이요법/ 운동), 치료 기간(26 주, 이중 맹검) 및 추적 기간(3 주)으로 구성될 것이다. 메트포르민 단독 요법을 제외한 모든 경구 항당뇨병 의약은 초기 선별 방문시에는 중단할 것이 요구된다. 인슐린 적정 기간 동안, 환자는 절식 혈장글루코스 및 안전성/내성을 고려하여 최적 효과로 적정될 것이다. 그러나, 연구를 계속하기에 적합하게 하기 위하여, 환자는 2.0 g 메트포르민/일 이상을 취해야 한다. 환자는 위약 실행 기간에 들어가며, 위약 실행 기간 중에 FPG ≥126 mg/dL 및 ≤240 mg/dL인 환자는 치료 기간에 진입하기에 적합하다. 환자는 사전 치료 및 성별에 따른 계층으로 나눈다. 무작위화는 이러한 계층 각각에 대하여 별도로 수행한다. 환자는 치료 기간에 걸쳐 보강하면서 식이 변화에 대하여 상담한다. 계속된 방문에서 FPG > 270 mg/dL인 임의의 환자는 이 연구에서 철수시킬 것이 요구될 것이다. 치료 기간의 말미에, 적합한 환자는 장기간 오픈 라벨 연장 연구에 진입할 수 있다.
포함 항목
환자가 하기 항목을 만족시키는 경우에 그 환자는 포함될 수 있다:
타입 2 진성 당뇨병 진단을 받은 자(절식 혈장 글루코스 ≥126 mg/dL).
환자가 단일 또는 다중 경구 제제로도 치료되었다면 이 환자는 적합하지만, 환자는 선별 방문시 모든 항당뇨병 약물을 중단할 것이 요구된다. 환자는 위약 실행 기간 중에 절식 혈장 글루코스 레벨이 ≥126 mg/dL 및 ≤240 mg/dL일 것이 요구된다.
선별 방문시 연령이 30 내지 80 세인 남성 또는 여성.
여성 환자는 폐경후이거나(즉, ≥6 개월의 무월경), 외과적으로 멸균이거나, 호르몬 피임 또는 자궁내 장치를 사용해야 한다. 호르몬 피임약을 복용한 여성 환자는 출산 조절의 추가 차단 방법을 사용해야 한다.
선별 및 위약 실행 방문시 절식 C-펩티드 레벨이 ≥0.8 ng/㎖인 것으로 나타나는 바와 같은 내생 인슐린 생성.
위약 실행 방문시 절식 트리글리세리드 농도는 계산에서 공통 요소로서 더 높은 값(저/고 > 0.6)을 사용하여 상호 40% 내에 있어야 한다.
통보된 참가 승낙서에 서명한 자.
배제 항목
환자가 하기 항목 중 하나 이상을 만족시키는 경우에 그 환자는 연구에서 배제된다:
선별 6 개월 이내에 티아졸리딘디온(TZD; 글리타존) 또는 만성 인슐린 요법으로 치료되었거나, 사전 투약되지 않은 당뇨병 환자인 자. 메트포르민, 술포닐우레아, 메글리티니드 또는 알파 글루코시다제 억제제로 치료된 환자는 등록에 적합하지만, 이들의 항당뇨병 약물(술포닐우레아 또는 메트포르민)은 선별 방문시 중단해야 한다.
선별 및 위약 실행 기간 중의 임의의 방문시 절식 트리글리세리드 > 600 mg/dL 또는 LDL-C > 250 mg/dL을 가진 자.
비조절 고혈압(평균 심장 수축 혈압 ≥170 mmHg 또는 평균 심장 확장 혈압 ≥100 mmHg)을 가진 자. 티아지드 이뇨제, 알파-아드레날린 작동성 차단제 또는 베타-아드레날린 작동성 차단제로 항고혈압 치료를 받는 환자는 연구 등록 전에 1 개월 이상 동안 그 약물의 일정한 투여량을 받아야 하며, 의학적으로 지적하지 않는 한 연구 기간에 걸쳐서 일정한 투여량을 유지해야 한다.
선별 방문 1 개월 이내에 피브레이트 또는 다른 지질 저하제로 치료받은 자. HMG-CoA 리덕타제 억제제는, 치료가 선별 방문 3 개월 이상 전에 시작되고, 투여량이 선별 방문 전 ≥3 개월 동안 변하지 않았다면 허용된다.
선별시 신체 질량 지수(BMI) > 40 kg/㎡인 자.
선별 방문 3 개월 이내에 활성 동맥 질환, 예컨대 불안정성 협심증, 심근 경색, 일과성 허혈성 발작(TIA), 뇌혈관 발작(CVA), 관상 동맥 회로 조성술(CABG) 수술 또는 혈관 성형술을 받은 자.
뉴욕 심장 협회 부류 III 또는 IV 심장 부전을 가진 자.
선별 또는 위약 실행 기간 중 임의의 시점에서 정상의 상한보다 ≥1.5 배인 ALT 또는 AST 평가로 규정된 활성 간 질환 또는 간 기능부전을 가진 자.
트로글리타존, 피오글리타존 또는 로시글리타존을 복용하면서 이미 간 효소 상승(정상의 상한의 > 2.5 배) 또는 간 기능부전을 경험한 자.
선별 또는 위약 실행 기간 중 임의의 시점에서 혈청 크레아티닌 레벨 > 1.4 mg/dL로 규정된 신장 손상을 가진 자.
선별 또는 위약 실행 기간 중 임의의 시점에서 남성에 대하여 Hgb < 11 g/dL 및 여성에 대하여 < 10 g/dL로 규정된 혈색소병증 또는 빈혈증을 가진 자.
기저 세포 또는 인상 세포 피부 육종의 성공적인 치료를 제외하고, 지난 5 년 이내에 악성 종양의 병력을 가진 자.
임신 또는 수유기인 자.
연구자의 견해에서, 환자의 안전성 또는 성공적인 시험 참여를 손상하는 심각하거나 불안정한 의학적 또는 정신적 상태를 가진 자.
연구자의 판단에서, 연구의 안전한 종결을 방해하는 선별 물리적 실험, 실험실 테스트 또는 심전도에서 확인된 임의의 임상적으로 삼각한 이상을 가진 자.
지난 5 년 이내에 알콜 또는 약물 중독의 병력을 가진 자.
선별 전 3 개월에 걸쳐서 > 3 kg 변화로 나타내는 불안정한 체중을 가진 자.
결과
메트포르민 단독과 비교한, HbA1c의 베이스라인으로부터의 평균 변화에 의해 결정한 바와 같은 메트포르민과 조합한 테스트 화합물의 혈당 조절에 대한 효과.
또한, 하기 매개변수에서 메트포르민 + 위약 군과 비교한, 메트포르민 + 테스트 화합물의 베이스라인으로부터의 평균 변화:
혈당 매개변수(절삭 혈장 글루코스(FPG), 인슐린, 프로인슐린, C-펩티드);
지질 매개변수(트리글리세리드, 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, 총/HDL-콜레스테롤 비율, LDL/HDL-콜레스테롤 비율, Apo A1, Apo B, Apo B/Apo A1 비율, 유리 지방산);
혈전증/ 혈관 표지(PAI-1, 피브리노겐, 뇨 알부민/ 크레아틴 비율).
추가로, 다음을 평가할 것이다:
반응자를 HbA1c(적어도 0.7% 및 1%의 베이스라인으로부터의 감소를 가진 환자의 비율); FPG(적어도 30 mg/dL의 베이스라인으로부터의 감소를 가진 환자의 비율); 및 TG(적어도 20% 및 40%의 베이스라인으로부터의 감소를 가진 환자의 비율)에 대해 분석하였다;
; HbA1c(≤8% 및 ≤7%); FPG(≤126 mg/dL); 및 TG(≤200 및 ≤150 mg/dL)에 대한 표적 목표에 도달한 환자의 비율;
HOMA: 인슐린 감도 및 β-세포 기능의 베이스라인으로부터의 변화율(%).
물리 실험 변화에 의해 평가된 바와 같은 임상 안전성 및 내성, 생명 징후, 체중, 임상 실험실 테스트(락트산 포함), 역경험 및 심전도.
환자는 오픈 라벨 방식에서 배경 요법(background therapy)로서, 메트포르민을 수여받을 것이다. 각각의 배경 요법에서, 테스트 화합물의 세 가지 투여량을 사용하는데, 즉 두 개의 탑 투여량 및 한 개의 출발 투여량을 26 주의 기간 동안 단일 1일 투여량으로서 제공한다. 6 개월 시험 중에 최고 투여량으로 안전성 우려가 생긴다면, 제2 탑 투여량이 지속된 전개에 유용할 것이다. 또한, 위약은 비교 인자로서 사용한다.
결과의 분석은 하기 중 하나 이상을 설명하는 것으로 예상된다:
테스트 화합물과 메트포르민의 조합물에 대하여 베이스라인과 위약을 비교하였을 때 혈당 조절의 유의적인 개선;
베이스라인과 비교하고, 테스트 화합물과 메트포르민의 조합물에 대하여 위약과 비교하였을 때 지질 프로필의 개선;
대부분의 환자는 메트포르민과의 조합에서 혈당 및 트리글리세리드 조절에 대한 "반응자"이다;
대부분의 환자는 메트포르민과의 조합에서 혈당 및 지질 조절에 대하여 표적 목표에 도달할 것이다;
메트포르민과 조합한 테스트 화합물에 대하여, 유효 혈당 및 지질 조절은 베이스라인 BMI, 연령, 성별, 인종 또는 질환의 중증도와 무관하며; 임상적으로 관련된 체중 증가는 없다.
또한, 상기 결과의 통계학적 분석은 테스트 화합물과 인슐린의 조합이 측정된 1 이상의 생리학적 반응에 대해 상승 효과를 갖는 것으로 예상된다.

Claims (15)

  1. (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 임의의 용매화물 및 비구아니드 먁물을 포함하는 약학 조합물.
  2. (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 임의의 용매화물 및 메트포르민을 포함하는 약학 조합물.
  3. 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 임의의 용매화물 및 메트포르민을 포함하는 약학 조합물.
  4. (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들의 임의의 용매화물 및 메트포르민을 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  5. 환자에게 제1항의 약학 조합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병의 치료 또는 예방 방법.
  6. 인슐린 내성 증후군의 치료가 필요한 환자에게 제1항의 약학 조합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 인슐린 내성 증후군의 치료 방법.
  7. (i) (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 용기 및
    (ii) 비구아니드 약물을 함유하는 용기
    및 투여가 필요하거나 유리한 환자에게 상기 프로판산 중 하나 및 인슐린을 연속, 별도 또는 동시 투여하기 위한 지시서를 포함하는 키트.
  8. (i) (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 함유하는 약학 제제; 및
    (ii) 비구아니드 약물을 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 함유하는 약학 제제
    를 포함하고, 상기 프로판산 및 상기 비구아니드 약물은 서로 함께 투여하기에 적당한 형태로 각기 제공되는 키트.
  9. (1) (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 비구아니드 약물을 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제; 및
    (2) (a) (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제; 및
    (b) 비구아니드 약물을 약학적으로 허용 가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제
    를 포함하는 키트
    를 포함하고, 상기 성분 (a) 및 (b)는 서로 함께 투여하기에 적당한 형태로 각기 제공되는 것인 조합 생성물.
  10. 상기 정의된 성분 (a)를 상기 정의된 성분 (b)와 회합시켜서 상기 두 성분을 서로 함께 투여하기에 적당하게 하는 단계를 포함하는, 상기 정의된 조합 생성물의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 키트의 성분 (a) 및 (b)가
    (i) 별도의 제제로서 서로 독립적으로 제공되고, 이어서 병용 요법에서 서로 함께 사용하기 위하여 함께 제시되거나; 또는
    (ii) 병용 요법에서 서로 함께 사용하기 위하여 "조합 팩"의 별도 성분으로서 함께 패키지되고 제공될 수 있는 것인 방법.
  12. (I) 상기 정의된 성분 (a) 및 (b) 중 하나를
    (II) 상기 두 성분 중 다른 하나와 함께 그 성분을 사용하기 위한 지시서와 함께 포함하는 키트.
  13. 제7항, 제8항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 반복 투여를 제공하기 위하여 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 1 이상의 제제 및/또는 비구아니드 약물의 적당한 양/투여량을 포함하는 1 이상의 제제를 포함하는 것인 키트.
  14. 타입 2 당뇨병 및 그것의 관련 합병증의 치료를 위한 1 이상의 추가의 기존의 치료제를 더 포함하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 약학 조합물 또는 제4항의 약학 조성물 또는 제5항, 제6항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항의 방법 또는 제7항, 제8항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항의 키트 또는 제9항의 조합 생성물.
  15. 비구아니드 약물이 메트포르민인, 제1항의 약학 조합물 또는 제5항, 제6항, 제10항 및 제11항 중 어느 한 항의 방법 또는 제7항, 제8항, 제12항 및 제13항 중 어느 한 항의 키트 또는 제9항의 조합 생성물.
KR10-2003-7015601A 2001-06-01 2002-05-30 (ｓ)-2-에톡시-3-[4-(2-｛4-메탄술포닐옥시페닐｝에톡시)페닐]프로판산 또는3-｛4-[2-(4-ｔ-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐｝-(ｓ)-2-에톡시 프로판산 및 비구아니드 약물을 포함하는약학 조합물 KR20040008202A (ko)

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