KR20040007624A - (Ｓ)-2-에톡시-3-[4-(2-｛4-메탄설포닐옥시페닐｝에톡시)페닐] 프로판산 또는3-｛4-[2-(4-ｔ-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐｝-(Ｓ)-2-에톡시 프로판산 및 설포닐우레아를 포함하는 약학조합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 임의의 용매 화합물 및 설포닐우레아를 포함하는 약학 조합물에 관한 것이다.

Description

(Ｓ)-2-에톡시-3-[4-(2-｛4-메탄설포닐옥시페닐｝에톡시)페닐] 프로판산 또는 3-｛4-[2-(4-ｔ-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐｝-(Ｓ)-2-에톡시 프로판산 및 설포닐우레아를 포함하는 약학 조합물{A PHARMACEUTICAL COMBINATION COMPRISING EITHER (S)-2-ETHOXY-3-[4-(2- ｛4-METHANESULFONYLOXYPHENYL｝ETHOXY)PHENYL]PROPANOIC ACID OR 3-｛4-[2-(4-TERT-BUTOXYCARBONYLAMINOPHENYL)ETHOXY]PHENYL｝-(S)-2-ETHOXY PROPANOIC ACID AND A SULFONYLUREA}

전형적으로, 제2형 당뇨병의 치료학적 개입은 분비 촉진 물질, 예컨대 설포닐우레아의 사용 및 당뇨병 대조의 지표로서 당화 헤모글로빈(HbA1c) 또는 절식 혈당 레벨(FPG)의 측정으로 우세한 '당 중심(glucocentric) 초점'을 가져왔다. 미국에서는, 제2형 당뇨병을 가진 환자는 대개 식이요법과, 필요에 따라 설포닐우레아 화합물로 치료받는다. 그러나, 설포닐우레아제로 초기에 치료된 환자의 대략 30%는반응이 좋지 않았으며, 나머지 70%에서는 실패율이 매년 대략 4 내지 5%인 것으로 평가된다. 다른 평가에서는 실패율이 더 높은데, 10년 치료후 반응을 보이는 환자는 거의 없다. 치료와 관련된 체중 증가도 이러한 제제로 경험하게 된다. 1995년, FDA가 메트포르민을 승인하기 전에는 미국에서 설포닐우레아 요법이 실패한 제2형 당뇨병 환자에 대한 유일한 치료 선택은 인슐린이었다.

더 새로운 제제의 도입에도 불구하고, 제2형 당뇨병의 발병과 유행은 전세계적으로 계속 증가하고 있다. 미국에서 대략 1,600만명은 진성 당뇨병인데, 이들 중 90∼95%가 제2형 질환이다. 이것은 막대한 건강 관리 부담을 의미하는데, 1998년에 직간접적인 건강 관리 비용이 연간 980억 달러 정도인 것으로 추정되었다. 최근, ADA 및 WHO는 당뇨병의 진단 지침을 수정하고 당뇨병을 병인학에 따라 더 세분하였다. 진단 한계치(FPG > 126 mg/dl)를 낮추었고, 용어 '제2형'이 이제 성인 발병 당뇨병을 의미하는 것으로 사용된다.

ADA가 1997년에 이러한 새로운 기준을 시행한 이후, 제2형 질환 부문의 유행은 7개 주요 제약 시장(프랑스, 독일, 이탈리아, 일본, 스페인, 영국 및 미국)에서 거의 6백만명이 증가하였다.

빈번한 가벼운 급성 증후군과는 별도로, 제2형 당뇨병은 또 이 질환의 장기간 합병증을 발병시킬 위험이 상당히 크다. 이들은 CHD 및 PVD를 비롯한 거대혈관 질환 및 망막 질환, 신장병 및 신경병을 비롯한 미세혈관 합병증을 발병시킬 위험이 4∼5 배 더 높다(비당뇨병과 비교함). 많은 개체에게서, 명백한 제2형 당뇨병은 일단의 다른 심장혈관 위험 인자가 수반되고 총괄적으로 인슐린 내성 증후군(IRS)이라고 칭해지는 인슐린 감지성(인슐린 내성)이 일정 기간 감소되어 진행된다.

제2형 당뇨병의 대략 80%는 비만이고, 이상지혈증, 과인슐린혈증, 동맥 혈압 상승, 요산혈증 및 피브린 용해 감소를 포함하는 IRS의 다른 동시적 질환을 갖고 있는 것으로 추정되었다. 제2형 당뇨병의 전세계적 유행 및 발병이 증가하고, 이 질환의 장기간 합병증을 치료하는 비용이 매우 크기 때문에, 제2형 당뇨병의 발병을 지연 또는 예방하는 제제의 개발 및 IRS와 관련된 심장 혈관 합병증의 위험을 감소시키는 것이 큰 관심을 끌고 있다. 이러한 활동은 이상지혈증을 개선시킴으로써 인슐린 감도를 복구하여 혈당 조절을 개선하고, HbA1c 레벨을 저하시키는 인슐린 증감제의 티아졸리딘온(TZD) 부류의 도입을 초래하였다.

대사 연료로서 지질과 탄수화물 간의 복잡한 상호 작용이 수 십년 동안 인식되어 왔지만, 연구자 및 임상의들이 제2형 당뇨병에서 관찰되는 이상지혈증의 중요성에 초점을 두기 시작한 것은 겨우 최근에 들어서이다. 근육, 간 및 지방 조직의 인슐린에 대한 상대 감도에 대한 것이 많이 다루어지고, IRS를 초래하는 지방 조직에서의 인슐린 내성의 최우선성에 대한 사례가 논의되어 왔다. 전형적인 이상지혈증 아테롬 발생성 지단백질 표현형(B형으로 언급함)은 흔히 제2형 당뇨병을 비롯한 IRS에서 관찰되는데, 온건하게 상승되는 LDL-C, VLDL-TG에서의 더 현저한 증가 및 감소된 HDL을 특징으로 한다. 명백히, VLDL-TG 입자의 생리화학적 특성 변화는 혈장 청소 속도를 느리게 하여, 저밀도의 LDL 입자를 생성시킨다. 이 LDL 입자들은 혈관 내피에 보다 용이하게 침투하여, 산화 및 당화되는 경향이 더 크고, 대혈관내 아테롬 발생에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 측정하기는 더 어렵지만, 유리 지방산 이상유출을 개선시키는 것이 근육, 간, 지방 조직 및 췌장 내 대사 활동에 영향을 미치는 IRS에서 중요한 역할을 담당할 것이라는 생각이 더욱 커지고 있다.

제1 세대 TZD, 예컨대 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존은 작용의 추정 메카니즘이 발견되고, 1995년에 공표되기 전에(PPARγ활성화), 임상적으로 개발되었다. 동물 약리학으로부터 이들 제제가 임상에서 갖게 될 안전성 및 효능 프로필을 예측하는 것이 어렵다는 것은 이러한 제1 세대 제제를 통한 경험으로부터 명백하다. 따라서, 안전성에 관한 우려가 결부된 이 부류의 추정되는 작용 메카니즘에 지식은 PPAR의 비-TZD 활성화제를 제2형 당뇨병의 치료에 대해 판단하는 기회를 제공하며, 본 발명의 과제이다. 또한, 본 발명자들은 α및 γPPAR에서 이중 작용을 갖는 제제가 당뇨병 동시-질환, 특히 제2형 당뇨병의 일반적인 이상지혈증을 감소시키는 데 추가의 이점을 가질 수 있다는 것을 인식하였다. 이러한 제제는 제2형 당뇨병, IRS, 이상지혈증의 치료 및 심장혈관 질환의 위험 감소에 유용할 수 있을 것이다.

본 발명은 제2형 진성 당뇨병 및 관련 상태를 비롯한, 인슐린 내성의 상태의 치료에 유용한, 퍼옥시솜 증식 인자 활성화 수용체(PPAR) 길항제로 작용하는 특정한 프로판산 유도체의 조합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 신규한 약학 조합 조성물도 그 제조 방법과 함께 정의된다.

따라서, 우리는 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 및 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 임의의 용매화물 및 설포닐우레아를 포함하는 약학 조합물을 본 발명의 특징으로 제공한다.

본 발명 조합물은 제2형 당뇨병 및 이의 관련 합병증의 치료를 위한 현행의다른 부가적인 치료와 더불어 사용할 수 있을 것이고, 인슐린(합성 인슐린 유사체, 아밀린) 및 경구 항-과혈당제(이들은 비구아니드, 식사 글루코스 조절제 및 알파-글루코시다제 저해제 등의 3부류의 약으로 분류됨)를 포함한다. 비구아니드의 예는 메트포르민이다. 알파-글루코시다제 저해제의 예는 아카르보제이다. 식사 글루코스 조절제는 레파글리니드이다. 본 발명 조합물은 또 PPAR 변조제와 함께 사용할 수 있을 것이다. PPAR 변조제는 예를 들어 트로글리타존, 시글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존과 같은 티아졸리딘-2,4-디온을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본 발명은 본 문단에 기술된 둘 이상의 현행 치료와 더불어 본 발명 조합물을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명의 또다른 양상은 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들 중 하나의 임의의 용매화물 및 다음 중 하나를 포함하는 약학 조합물을 포함한다:

1) 예를 들어 메글리티니드(예를 들어, 레파글리니드 또는 네이트글리니드)와 같은 식사 글루코스 조절제; 또는

2) 예를들어 아카르보제, 보글리보제 또는 마이글리톨과 같은 알파-글루코시다제 저해제 또는

3) PPAR 변조제.

제제 1, 2 또는 3 은 예를들어, 조합물, 조성물, 부품 키트, 치료 방법, 제조 방법, 조합 생성물 등과 같은 본원에 기재된 본 발명의 임의의 양상에서 설포닐우레아를 대체할 수 있을 것이다. 또, (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 1, 2 또는 3과의 임의의 용매화물의 조합물은 인슐린(합성 인슐린 유사체, 아밀린) 및 경구 항-과혈당제(이들은 비구아니드, 식사 글루코스 조절제 및 알파-글루코시다제 저해제 등의 3부류의 약으로 분류됨)를 비롯한 제2형 당뇨병 및 이의 관련 합병증의 치료를 위한 현행의 부가 치료제와 더 조합시킬 수 있을 것이다. 비구아니드의 예는 메트포르민이다. 알파-글루코시다제 저해제의 예는 아카르보제이다. 식사 글루코스 조절제는 레파글리니드이다. 본 발명 조합물은 또 예를 들어 트로글리타존, 시글리타존, 로시글리타존 및 피오글리타존과 같은 티아졸리딘-2,4-디온과 함께 사용할 수 있을 것이다. 제2형 당뇨병 및 이의 관련 합병증의 치료를 위한 다른 현행 치료제 및 특히 제제 1, 2 또는 3의 투약량은 업계에 공지되고 예를들어 FDA 규제 기구가 사용을 승인한 것들로서 FDA가 발행한 오렌지 북에서 찾아 볼 수 있을 것이다. 이와는 다르게, 조합물에서 유도된 이점의 결과로서 더 적은 투약량을 사용할 수 있을 것이다.

인슐린의 임의의 생물학적 활성 형태 또는 유도체가 본 발명에 사용될 수 있다. 예를 들면, 소, 돼지 또는 생합성 또는 반합성 사람 인슐린, 또는 예를 들면 문헌(Brange et. al., "Diabetes Care" 13: 923, 1990)에 교시되어 있는 바와 같이 특정 아미노산 치환을 가진 사람 인슐린의 생물학적 활성 유도체("변성 인슐린")을 사용할 수 있다. 변성 인슐린은 다양한 특성을 개선하기 위하여, 예를 들면 안정성을 개선하거나, 개선된 약물 동력학적 프로필(즉, 내막을 통한 흡수의 개선된 프로필)을 제공하기 위하여 개발되었다. 인슐린은 주사 또는 흡입, 예컨대 본 명세서에서 참고 인용하는 WO 95/00127, WO 95/00128, WO 96/19197, WO 96/19207 및 WO 96/19198에 기재되어 있는 제제를 사용함으로써 제공될 수 있다.

따라서, 본 발명의 다른 독립적인 양태는 다음을 포함한다:

(1) (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그것의 용매화물 및 설포닐우레아를 포함하는 약학 조합물;

(2) 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들 중 하나의 용매화물 및 설포닐우레아를 포함하는 약학 조합물.

'약학 조합물'은 함께 또는 순차적으로 투여된 개별 제형의 조합물의 각각의 성분 약물을 환자에게 별도로 투여함으로써 달성될 수 있다. 대안으로, '약학 조합물'은 함께 동일 단위 제형일 수 있다.

그러므로, 본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명자들은 전술한 바와 같은 약학 조합물을을 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 독립적인 양상은 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 및 3-{4-[2-(4-t-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이들 중 하나의용매화물 및 설포닐우레아를 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약학 조성물을 포함한다.

설포닐우레아는 글리부리드, 글림에피리드, 글리벤클아미드, 글리클아지드, 글리피지드, 글리퀴돈, 클로로프로프아미드, 톨부트아미드, 아세토헥스아미드, 글리코피라미드, 카르부트아미드, 글리보누리드, 글리속스에피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥스아미드, 글리미딘, 글리핀아미드, 펜부트아미드, 톨실아미드 및 톨라즈아미드 중 하나 이상에서 선택되는 것이 적당하다.

본 발명 조성물은 경구용(예컨대, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 국소용(예컨대, 크림, 연고, 겔 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입 투여용(예컨대, 미분말 또는 액상 에어로졸), 흡입 투여용(예컨대, 미분말) 또는 비경구 투여용(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여용의 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 장내 투여용 좌약)에 적당한 형태일 수 있다.

본 발명 조성물은 당업계에 널리 알려진 통상의 약학 부형제를 사용하는 통상의 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용의 조성물은, 예를 들면 1 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 함유할 수 있다.

정제 조제물에 적당한 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예로는 비활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 활택제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크; 보존제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 및 항산화제, 예컨대 아스코르브산이 있다. 정제 조제물은 위장관 내에서의 활성 성분의 붕해 및 후속 흡수를 변경하거나, 또는 그것의 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위하여 어떤 경우에서든 통상의 코팅제 및 당업계에 널리 알려진 절차를 사용하여 코팅하거나 코팅하지 않을 수 있다.

경구용 조성물은 활성 성분은 비활성 고상 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 낙화생유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 같은 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다.

일반적으로, 수성 현탁액은 1 이상의 현탁제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 고무 및 아카시아 고무; 분산제 및 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트) 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트와 함께 미분말 형태의 활성 성분을 함유한다. 또한, 수성 현탁액은 1 이상의 보존제(예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 항산화제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)을 함유할 수 있다.

유성 현탁액은 식물유(예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광물유(예컨대, 유동 파라핀) 중에 활성 성분을 현탁시킴으로써 조제될 수 있다. 또한, 유성 현탁액은 농후제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 전술한 것과 같은 감미제와 향미제는 맛이 나는 경구 제제를 제공하기 위하여 첨가할 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산을 첨가함으로써 보존될 수 있다.

일반적으로, 물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적당한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 1 종 이상의 보존제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 전술한 것들을 예로 들 수 있다. 추가의 부형제, 예컨대 감미제, 향미제 및 착색제도 존재할 수 있다.

본 발명 약학 조성물은 또 수중 오일 유액 형태일 수 있을 것이다. 오일 상은 올리브 오일 또는 아라키스 오일과 같은 식물유 또는 예를 들어 액체 파라핀과 같은 미네랄 오일 또는 이들의 임의의 혼합물일 수 있을 것이다. 적당한 유액 제제는 예를들어 아카시아 고무 또는 트라가칸트 고무와 같은 천연-발생 고무, 대두콩, 레시틴, 에스테르 또는 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유도되는 부분 에스테르(예를들어 소르비탄 모노올레에이트)와 같은 천연-발생 포스파티드 및 상기 부분 에스테르와 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 산화에틸렌의 축합 생성물일 수 있을 것이다. 유액은 또 감미제, 향미제 및 보존제를 함유할 수 있을 것이다.

시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로즈와 같은 감미제로 조제될 수 있을 것이고 또 완화제, 보존제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있을 것이다.

또한, 약학 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있으며, 전술한 1 이상의 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 절차에 따라 조제할 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.

좌제 조제물은 상온에서는 활성 성분을 고체이지만 장내 온도에서는 액체이므로 장 내에서 용융되어 약물을 방출하는 적당한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조할 수 있다. 적당한 부형제의 예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.

일반적으로, 국소 제제, 예컨대 크림, 연고, 겔 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액은 당업계에 널리 알려진 통상의 절차를 사용하여 활성 성분을 통상의 국소적으로 허용 가능한 비히클 또는 희석제와 함게 조제함으로써 얻을 수 있다.

흡입 투여용 조성물은 입도가 30 μ이하인 입자를 함유하는 미분말 형태일 수 있으며, 분말 자체는 활성 성분 단독 또는 1 종 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 락토스로 희석하여 포함한다. 그 다음, 흡입용 분말을, 예컨대 공지 제제 나트륨 크로모글리케이트의 흡입에 사용되는 것과 같은 터보-흡입기 장치에 사용하기 위해, 예를 들면 활성 성분 1 내지 50 mg을 함유하는 캡슐에 보유하는 것이 통상적이다.

흡입 투여용 조성물은 미분 고형물 또는 액적을 함유하는 에어로솔로서 활성성분을 분배하도록 배열된 가압 에어로솔의 형태일 수 있다. 통상의 에어로솔 추진제, 예컨대 휘발성 불소화 탄화수소 또는 탄화수소를 사용할 수 있으며, 통상적으로 에어로솔 장치는 활성 성분의 계량된 양을 분배하도록 배열되어 있다.

제제에 대한 추가 정보에 대해서는 문헌(Comprehensive Medicinal Chemistry, Volume 5, Chapter 25.2; Corwin Hansch, Chairman of Editorial Board, Pergamon Press 1990)을 참조할 수 있다.

1 종 이상의 부형제와 배합하여 단일 제형을 생성하는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 반드시 달라질 것이다. 예를 들면, 사람에 대한 경구 투여용 제제는, 예를 들면 활성 성분 0.5 mg 내지 2 g을, 총 조성물의 중량의 약 5 내지 약 98 중량% 범위일 수 있는 부형제의 적당하고 편리한 양으로 화합하여 함유하는 것이 일반적이다. 일반적으로, 투여 단위 제형은 활성 성분 약 1 mg 내지 약 500 mg을 함유한다. 투여 경로 및 투약 섭생에 대한 추가 정보에 대해서는 문헌(Comprehensive Medicinal Chemistry, Volume 5, Chapter 25.3; Corwin Hansch, Chairman of Editorial Board, Pergamon Press 1990)을 참조할 수 있다.

본 발명 약학 조합물의 치료적 또는 예방적 목적을 위한 투약 크기는 널리 공지된 의료 원칙에 입각하여 병세의 성질 및 심각성, 동물 또는 환자의 나이 및 성별 및 투여 루트에 따라 자연히 달라질 것이다. 특히, 본 발명 약학 조합물 및 이들을 함유하는 조성물은 당뇨병, 인슐린 내성과 관계 있는 이상지혈증 및 IRS의 치료 및 제2형 당뇨병의 발병을 예방하는데 사용할 것이다.

치료적 또는 예방적 목적을 위한 투약의 크기는 널리 공지된 의료 원칙에 입각하여 병세의 성질 및 심각성, 동물 또는 환자의 나이 및 성별 및 투여 루트에 따라 자연히 달라질 것이다. 지침으로서, (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 임의의 용매 화합물에 대하여 하루 0.5∼25 ㎎, 바람직하게는 하루 1∼10 ㎎, 예컨대 1 ㎎, 2 ㎎, 3 ㎎, 4 ㎎ 또는 5 ㎎의 투약량을 사용한다. 예컨대, 통상적으로 클로로프로프아미드는 하루 수백 ㎎으로, 글리벤클아미드는 1.75∼15 ㎎(바람직하게는 1.75∼10 ㎎) 범위로, 글림에피리드는 하루 1∼4 ㎎ 범위로 주어진다.

따라서, 또다른 양상에서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 효과량의 약학 조합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 유효량의 약학 조합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 내성 증후군의 치료 방법을 제공한다.

본 발명의 또다른 양상은

(i) (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 용기 및

(ii) 설포닐우레아를 함유하는 용기

와, 투여가 필요하거나 유리한 환자에게 상기 프로판산 중 하나 및 설포닐우레아를 순차, 개별 또는 동시 투여하는 설명서를 포함하는 부품 키트에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 양상은

(i) 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합한 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및

(ii) 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합한 설포닐우레아를 함유하는 약학 조제물

을 포함하고, 상기 프로판산 및 설포닐우레아가 각각 서로 함께 투여하기에 적당한 형태로 제공되는 부품 키트에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 양상은 상기 정의한 바와 같은 부품들의 키트를 제조하는 방법으로서, 상기 정의한 바와 같은 성분(i)을 성분(ii)와 결합시켜, 두 성분이 각각 서로 함께 투여되기에 적당한 두 성분이 되게 하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.

"함께 투여"란 급성 또는 만성일 수 있는 해당 상태의 치료 경로에 걸쳐 프로판산 및 설포우레아를 포함하는 각각의 조제물을 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 특히, 이 용어는 두 조제물이 시간적으로 충분히 가깝게 투여(임의로 반복하여)되는 것을 포함하는데, 이것이 동일한 치료 경로에 걸쳐 두 조제물 중 어느 것을 다른 조제물 없이 단독으로 투여(임의로 반복하여)하는 경우보다 해당 상태의 치료 경로에서 환자에 대한 이로운 효과가 더 커지기 때문이다. 두 조제물은 예컨데 15 분 내지 12 시간, 바람직하게는 1∼8 시간의 간격을 두고 동시 또는 순차적으로 투여하는 것이 바람직하다.

또한 다음을 제공한다:

(1) 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 설포닐우레아를 포함하는 약학 조제물(이 제조물은 이후 "조합 제조물"이라 함); 및

(2) 성분(a) 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조제물; 및 성분(b) 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 설포닐 우레아를 포함하는 약학 조제물을 포함하고, 성분(a) 및 (b)가 각각 서로 함께 투여하기에 적당한 형태로 제공되는 부품 키트.

본 발명의 또다른 양상은 상기 정의한 바와 같은 부품 키트를 제조하는 방법으로서, 상기 정의한 바와 같은 성분(a)를 상기 정의한 바와 같은 성분(b)와 결합시켜 두 성분을 서로 함께 투여되기 적당하도록 하는 방법을 제공한다.

두 성분을 서로 "결합"시킨다는 것은 부품 키트의 성분 (a) 및 (b)가

(i) 개별적인(즉 서로 독립된) 조제물로 제공되어 차후 조합 치료에서 서로함께 사용되도록 합쳐지거나; 또는

(ii) "조합 팩"의 개별 성분으로 포장 및 제공되어 조합 치료에서 서로 함께 사용될 수 있는 것을 포함한다.

따라서, (I) 본원에서 정의한 바와 같은 성분 (a) 및 (b) 중 하나;와 함께 (II) (I)의 하나의 성분을 2가지 성분 중 다른 하나와 함께 사용하기 위한 설명서를 포함하는 부품 키트를 또한 제공한다.

본원에 기술된 부품 키트는 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 조제물 및/또는 반복 투약을 위해 적절한 양/사용량의 설포닐우레아(1)를 포함하는 하나 이상의 조제물을 포함할 수 있을 것이다. 하나 이상의 조제물(어느 쪽이든 활성 성분을 포함함)이 존재할 경우, 이러한 조제물은 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 설포닐 우레아, 화학적 조성물 및/또는 물리적 형태의 투약량 면에서 동일하거나 상이할 수 있을 것이다.

테스트 화합물에 대하여 언급된 임의의 투약량을 설포닐우레아에 대하여 언급된 임의의 투약량(한계로서 상기한 범위에 대하여 언급한 투약량 포함)과 조합한 구체적인 고정 투약량을 본원에 특별히 청구한다.

이제 본 발명을 실시예로써 구체적으로 기술하고자 한다. 이후 사용되는 테스트 화합물은 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산을 의미한다.

본 발명의 이점은 유전적으로 비만인 당뇨병 동물, 예컨대 Male Wistar 랫, fa/fa Zucher 랫 또는 ob/ob 마우스에 a)대조구 b)테스트 화합물 c)설포닐우레아 및 d)테스트 화합물 및 설포닐우레아를 투여하여, 혈장 글루코스 또는 예를 들어 글리셈 파라미터(절식 혈장 글루코스(FPG), 인슐린, 프로인슐린, C-펩티드; 지질 파라미터(트리글리세리드, 전체 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, 전체/HDL-콜레스테롤 비, LDL/HDL-콜레스테롤 비, Apo A1, Apo B, Apo B/Apo A1 비, 유리 지방산); 혈전증/혈관 마커(PAI-1, 피브리노겐, 알부민/크레아티닌 비)와 같은 인슐린 내성 증후군의 또다른 생리학적 지시자를 측정함으로써 입증할 수 있다. 조합물에서 얻어지는 결과와 비교한 각 화합물에 대하여 얻어지는 결과를 통계적으로 분석한 것을 상승 효과를 보일 수 있을 것이다.

이와는 다르게, 설포닐우레아 단독으로는 조절이 잘 안되는 제2형 진성 당뇨병에 걸린 환자의 치료에 본 발명 테스트 화합물을 가할 경우, 이의 효율성을 평가하기 위하여 26주의 랜덤화된 더블-블라인드 다중심 플라시보-조절 연구를 하였다. 3회분의 테스트 화합물을 플라시보와 비교한다. 글리셈 조절 및 이상지혈증의 개선은 플라시보 적응 기간 식단/운동 요법을 가미한 설포닐우레아 치료로 잘 조절되지 않는 상태(즉, 절식 혈장 글루코스 수준(FPG)이 126∼240 ㎎/DL)인 제2형 진성당뇨병 환자에서 평가한다. 치료받는 환자수는 100∼500인 것이 적당하다.

연구는 스크리닝 기간(2주 이상), 글리부리드 측정 기간(4주 이하), 플라시보 플러스 글리부리드 적응 기간(4주, 싱글 블라인드, 글리부리드 플러스 플리시보 플러스 다이어트/운동), 치료 기간(26주, 더블 블라인드) 및 후속 기간(3주)로 이루어진다. 글리부리드 단일치료 외의 모든 경구 항당뇨 약물은 스크리닝을 위한 첫 병원 방문 시점에서 불연속적일 것이 요구된다. 글리부리드 측정 기간동안 환자는 절식 혈장 글루코스 및 안전성/지속성을 고려하여 최적 효과로 측정될 것이다. 그러나, 연구를 계속하는데 적격이 되기 위하여, 환자는 하루 10 ㎎ 이상의 글리부리드까지 측정되어야 한다. 이후 환자는 플라시보 적응 기간에 들어가고; 플라시보 적응 방문시 FPG가 126 ㎎/dL 이상 240 ㎎/dL인 환자가 치료 기간에 들어가는 적격이 된다. 환자는 치료 기간을 통해 보강된 식단 개선에 관한 카운셀링을 받을 것이다. 연속적 방문에서 FPG가 270 ㎎/dL을 넘는 환자는 연구에서 제외시킬 것이 요구될 것이다. 치료 기간 말기에 적격 환자는 장기 오픈-라벨 확장 연구에 들어갈 수 있을 것이다.

포함 기준

환자가 다음 조건을 만족한다면 연구에 포함시킬 수 있을 것이다:

제2형 진성 당뇨병 진단을 받은 경우(절식 혈장 글루코스 126 ㎎/dl 이상).

환자가 단수 또는 복수의 경구 제제로 치료 받았다면 적격이다; 그러나, 글리부리드 단일치료 이외의 모든 경구 항당뇨 약물은 초기 스크리닝시 불연속일 것이 요구된다. 환자는 플라시보 플러스 글리부리드 적응 기간시 절식 혈장 글루코스수준이 126 ㎎/dL 이상 240 ㎎/dL일 것이 요구된다.

스크리닝 방문시 연령이 30∼80세인 남녀.

여성 환자는 폐경후(즉 월경주기 없이 6달 이상), 외과적으로 멸균이여야 하고 또는 호르몬 피임약 또는 자궁내 장치를 사용하고 있어야 한다. 호르몬 피임약을 복용하는 여성 환자는 또한 산아 제한에 관한 추가적인 차단 방법을 사용하고 있어야 한다.

스크리닝 및 플라시보 적응 방문시 절식 C-펩티드 수준이 0.8 ng/mL 이상인 것으로 입증되는 바와 같이 내인성 인슐린이 생성된다.

플라시보 적응 기간에서 절식 트리글리세리드 농도는 산출시 분모로서 더 높은 수치를 사용하여 서로의 40% 이내에 있어야 한다(저/고 > 0.6)

배제 조건

하나 이상의 다음 조건을 만족하는 환자는 연구에서 제외한다:

스크리닝의 6개월 이내에 만성 인슐린 치료 또는 티아졸리딘디온(TZD; 글리타존)으로 치료 받았거나 이전에 약물 경험이 없는 당뇨병 환자. 메트포르민, 설포닐우레아, 메글리티니드 또는 알파 글루코시다제 저해제로 치료받은 환자는 등록 적격이 있다; 그러나, 이들의 항당뇨 약물(설포닐우레아는 제외)은 스크리닝 방문시 불연속이어야 한다.

스크리닝 및 플라시보 적응 기간시의 어느 방문에서도 절식 트리글리세리드가 600 ㎎/dL을 넘거나 LDL-C가 250 ㎎/dL을 넘는 환자.

조절되지 않는 고혈압 환자(평균 최고 혈압이 170mmHg 이상이거나 평균 최저혈압이 100 mmHg 이상임). 티아지드 디우레틱, 알파-아드렌 활성 차단제 또는 베타-아드렌 활성 차단제로 항고혈압 치료를 받는 환자는 연구 등록전 적어도 한달 이상 일정한 투약량의 이러한 약물을 복용하고 의학적 지시가 없는한 연구기간 내내 일정한 투약량을 유지하여야 한다.

스크리닝 방문 한달 이내에 섬유 화합물 또는 다른 지질 강하제로 치료받는 환자. 스크리닝 방문 전 적어도 석달 전에 치료를 개시하고 투약량을 스크리닝 방문 전 석달 이상동안 바꾸지 않고 유지하는 것을 조건으로 HMG-CoA 환원효소 저해제가 허용된다.

스크리닝시 체중 지수(BMI)가 40㎏/m²이 넘는 환자.

스크리닝 방문 석달 이내에 불안정 협심증, 심근 경색, 전이적 국소빈혈 발작(TIA), 뇌혈관 사고(CVA), 관상동맥 바이패스 그래프트(CABG) 수술 또는 혈관성형술과 같은 활성 동맥 질환을 가진 환자.

뉴욕 심장 협회 부류 III 또는 IV의 심장 이상을 가진 환자.

스크리닝 또는 플라시보 적응 기간동안 언제든지 정상치 상한의 1.5배 이상의 ALT 또는 AST 상승으로 정의되는 활성 간 질환 또는 간 부전 환자.

트로글리타존, 피오글리타존 또는 리시글리타존을 복용하는 동안 전에 간 효소 상승을 경험했던 환자.

스크리닝 또는 플라시보 적응 기간 동안 어느 때에 혈청 크레아틴 농도가 1.8 ㎎/dL을 넘는 것으로 정의되는 신장 손상 환자.

스크리닝 또는 플라시보 적응 기간 동안 어느 때에 Hgb가 남성은 11g/dL 미만, 여성은 10g/dL 미만으로 정의되는 헤모글로빈 이상 또는 빈혈증인 환자.

기저세포 피부암종 또는 편평상피세포 피부암종의 성공적인 치료예를 제외하고 최근 5년 이내에 악성 종양의 병력이 있는 환자.

임신 또는 수유의 경우.

조사자의 견해에 의해 실험에서 환자의 안전 또는 성공적인 참가가 염려되는 심각하거나 불안정한 의학적 또는 심리학적 상태에 있는 환자.

조사자가 판단하기에 연구의 안전한 완결을 방해한다고 사료되는 환자로서, 물리적 조사, 실험실 테스트 또는 전기심전도를 스크리닝할때 확인되는 혹종의 임상적으로 현저한 이상이 있는 환자.

최근 5년 이내에 알콜 또는 약물 남용의 병력이 있는 환자.

스크리닝 전 석달에 걸쳐 3 kg이 넘는 변화가 있는 것으로 나타나는 체중이 불안정한 환자.

결과

설포닐우레아와 조합한 테스트 화합물이 글리셈 조절에 미치는 효과는 단독의 설포닐우레아에 비하여 HbA1c 기준선으로부터 얻어지는 평균 변화로 측정한다.

또, 다음 파라미터에서 설포닐우레아 + 테스트 화합물 군과 설포닐우레아 + 플라시보 군의 기준선으로부터 얻어지는 평균 변화를 비교한다:

글리셈 파라미터(절식 혈장 클루코스(FPG)), 인슐린, 프로인슐린, C-펩티드, 지질 파라미터(트리글리세리드, 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, 총/HDL-콜레스테롤 비, LDL/HDL-콜레스테롤 비, Apo A1, Apo B, Apo B/Apo A1 비,유리 지방산); 혈전증/혈관 마커(PAI-1, 피브리노겐, 소변 알부민/크레아티닌 비).

또, 다음을 평가한다:

HbA1c에 대한 반응 분석(0.7% 이상 및 1%의 기준선으로부터 감소치를 보이는 환자의 비율); FPG(30 mg/dL 이상의 기준선으로부터 감소치를 보이는 환자의 비율) 및 TG(20% 이상 및 40%의 기준선으로부터 감소치를 보이는 환자의 비율);

HbA1c(8% 이하 및 7% 이하); FPG(126 mg/dL 이하); 및 TG(200 mg/dL 이하 및 150 mg/dL 이하)에 대하여 표적 목적에 이른 환자의 비율;

HOMA: 인슐린 감도 및 β-세포 작용에서 기준선으로부터 백분율 변화.

물리적 조사, 바이탈 사인, 체중, 임상 실험실 테스트, 역검정 및 전기심전도에서의 변화로 평가되는 임상적 안전성 및 지속가능성.

환자는 오픈-라벨 방식으로 배경 치료에서 설포닐우레아를 받을 것이다. 각각의 배경 치료에 대하여, 26주동안 지속하여 매일 단회분으로 주어지는 3회분 테스트 화합물(두 최고 투약량 및 한 출발 투약량)의 테스트 화합물을 사용할 것이다. 6달 시험 동안 최고 투약량을 사용하여 혹종의 안전 우려가 있을 경우에는 두번째 최고 투약량은 지속적으로 발전하도록 사용할 수 있을 것이다. 또, 플라시보는 비교자로 사용될 것이다.

결과 분석은 하나 이상의 다음을 입증하는 것으로 기대된다:

테스트 화합물과 설포닐우레아의 조합에 대하여 기준선 및 플라시보에 비교한 글리셈 대조구에서 현저한 개선;

테스트 화합물과 설포닐우레아의 조합에 대하여 기준선 및 플라시보에 비교한 지질 프로파일 개선;

대부분의 환자는 설포닐우레아와 조합한 글리셈 조절 및 트리글리세리드 조절에 대한 "반응자"이다;

대부분의 환자는 설포닐우레아와 조합한 글리셈 및 지질 조절에 대하여 표적 목표를 달성할 것이다;

설포닐우레아와 조합한 테스트 화합물에 대하여, 효과적인 글리셈 및 지질 조절은 기준선 BMI, 연령, 성별, 인종 또는 병의 심각성에 관계없고 임상적으로 타중요한 체중 증가가 없다.

상기 결과의 통계적 분석은 테스트 화합물 및 설포닐우레아가 측정되는 하나 이상의 생리학적 반응에 상승적 효과를 미침을 입증할 것으로도 예상된다.

Claims (13)

1. (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들 중 하나의 임의의 용매화물 및 설포닐우레아를 포함하는 약학 조합물.
2. 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제와 함께 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이들 중 하나의 용매화물 및 설포닐우레아를 포함하는 약학 조성물.
3. 유효량의 제1항의 약학 조합물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법.
4. 유효량의 제1항의 약학 조합물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 내성 증후군을 치료하는 방법.
5. (i) (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 용기 및

   (ii) 설포닐우레아를 함유하는 용기

   와, 투여가 필요하거나 유리한 환자에게 상기 프로판산 중 하나 및 설포닐우레아를 순차, 개별 또는 동시 투여하는 설명서를 포함하는 부품 키트.
6. (i) 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합한 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학 조제물; 및

   (ii) 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합한 설포닐우레아를 함유하는 약학 조제물

   을 포함하고, 상기 프로판산 및 설포닐우레아가 각각 서로 함께 투여하기에 적당한 형태로 제공되는 부품 키트.
7. (1) 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 설포닐우레아를 포함하는 약학 조제물;

   (2) 성분(a) 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조제물; 및 성분(b) 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된 설포닐 우레아를 포함하는 약학 조제물을 포함하고, 상기 성분 (a) 및 (b)가 각각 서로 함께 투여하기에 적당한 형태로 제공되는 부품 키트

   를 포함하는 조합 제조물.
8. 상기 정의한 바와 같은 부품 키트를 제조하는 방법으로서, 상기 정의한 바와 같은 성분 (a)를 상기 정의한 바와 같은 성분 (b)와 결합시켜, 두 성분이 서로 함께 투여되기 적당하도록 만드는 것을 포함하는 방법.
9. 제8항에 있어서, 부품 키트의 (a) 및 (b)가

   (i) 서로 독립적인 개별 조제물로 제공되어 차후 조합 치료에서 함께 서로 합해지거나; 또는

   (ii) "조합 팩"의 개별 성분들로서 함께 포장 및 제공되어 조합 치료에서 서로 함께 사용될 수 있는 것인 방법.
10. (I) 본원에서 정의한 바와 같은 성분 (a) 및 (b) 중 하나;와 함께

    (II) (I)의 하나의 성분을 2가지 성분 중 다른 하나와 함께 사용하기 위한 설명서

    를 포함하는 부품 키트.
11. 제5항, 제6항 또는 제10항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산 또는 3-{4-[2-(4-tert-부톡시카르보닐아미노페닐)에톡시]페닐}-(S)-2-에톡시 프로판산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 조제물 및/또는 반복 투약을 위해 적절한 양/투약량의 설포닐우레아를 포함하는 하나 이상의 조제물을 포함하는 부품 키트.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 설포닐우레아가 글리부리드, 글림에피리드, 글리벤클아미드, 글리클아지드, 글리피지드, 글리퀴돈, 클로로프로프아미드, 톨부트아미드, 아세토헥스아미드, 글리코피라미드, 카르부트아미드, 글리보누리드, 글리속스에피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥스아미드, 글리미딘, 글리핀아미드, 펜부트아미드, 톨실아미드 및 톨라즈아미드 중 하나 이상에서 선택되는 것인 약학 조합물, 약학 조성물, 방법 또는 부품 키트 또는 조합 제조물.
13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제2형 당뇨병 및 이의 관련 합병증에 대한 현행의 하나 이상의 부가적 치료를 추가로 포함하는 것인, 제1항 또는 제12항에 있어서, 약학 조합물 또는 제2항에 있어서, 약학 조성물 또는 제3항, 제4항, 제7항, 제8항 또는 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 방법 또는 제5항, 제6항, 제10항 또는 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 부품 키트.