SK14722003A3 - Farmaceutická kombinácia obsahujúca buď kyselinu (S)-2-etoxy-3- [4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}-etoxy)fenyl]propánovú, alebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}- (S)-2-etoxypropánovú a sulfonylmočovinu - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka použitia kombinácie určitých derivátov kyseliny propánovej, ktoré účinkujú ako agcnisty proliferátorom peroxizómov aktivovaného receptora (PPAR) a sulfonylmočovinového liečiva, použiteľné pri liečení stavov inzulínovej rezistencie, zahŕňajúcej diabetes meliitus typu 2 a súvisiace stavy. Opisované sú tiež nové farmaceutické kombinované kompozície, spolu so spôsobmi ich prípravy.

Doterajší stav techniky

Terapeutická intervencia u diabetu typu 2 je tradične glukocer.tricky zameraná a prevažuje pri nej použitie inzulínových sekretagogov, napr. suifonylmočovín, a stanovovanie čipkovaného hemoglobínu (FbAlc) alebo krvných hladín cukru nalačno FPG) ako ukazovateľov kontroly diacetu. V USA sú pacienti s diabetom typu 2 obvykle liečení pomocou diéty a, ak je to potrebné, sulfonyimočovinovou zlúčeninou. Odhaduje sa však, že asi 33% pacientov na začiatku liečených sulfonylmočcvinovými činidlami vykazuje slabú odozvu a u zostávajúcich 70% predstavuje miera následného zlyhania asi i až 5% ročne. Iné odhady uvádzajú vyššie miery zlyhania s niekolko málo pacientami s odozvou pc 10 rokoch terapie. U týchto činidiel dochádza tiež k zvýšeniu telesnej hmotnosti súvisiacemu s liečením. Pred schválením metforni.ru organizáciou FDA v roku 1955 bol v USA jedinou terapeutickou možnosťou u pacientov s diabetom typu 2, u ktorých zlyhala sulfonyimočovinová terapie, inzulín.

Napriek uvedeniu novších činidiel sa incider.cia, ako aj pre2 valencia diabetu typu 2 globálne naďalej zvyšuje. Asi 16 miliónov ľudí v USA má diabetes mellitus, z ktorých 9C až 95% trpí typom ochorenia 2. Toto predstavuje enormné náklady na zdravotnú starostlivosť; odhadnuté v roku 1998 na asi 98 miliárd americkýcn dolárov ročne v priamych a nepriamych nákladoch na zdravotnú starostlivosť. Nedávno ako organizácia ADA, tak WHC prehodnotili smernice pre diagnózu diabetu a klasifikovali oiabetes viac podľa etíolócie. Prah pre diagnózu (FPG > 126 mg/dl) sa znížil a termín typ 2 sa teraz používa na opísanie nástupu diabetu v dospelosti.

Potom, ako ADA v rosu 1997 zaviedla tieto nové kritériá, sa prevaiencia sektora ochorení typu 2 na siedmich hlavných farmaceutických trhoch (Francúzsko, Nemecko, Taliansko, Japonsko, Španielsko, Spojené kráľovstvo a USA) zvýšila o takmer 6 miliónov ludí .

Nehladiac na časté mierne akútne symptómy existuje u diabetikov typu 2 tiež významné riziko objavenia sa dlhodobých komplikácií ochorenia. K týmto patrí stvor- až päťnásobne vyššie riziko )v porovnaní s nediabetikmi) vývoja marrovasktiárnehc ochorenia zahŕňajúceho CHD a PVD a mikrovaskulárnych komplikácií zahŕňajúcich retmocatiu, nefropatiu a neuropatiu. U mnohých jedincov zjavný diabetes typu 2 predchádza obdobie zníženej inzulínové; senzitivity (inzulínová rezistencia), sprevádzanej skupinou ďalších kardiovaskulárnych rizikových faktorov, spoločne označovaných ako syndróm inzulínovej rezistencie (IRS).

Odhadlo sa, že asi 80% diabetikov typu 2 je obéznych aiebo/a vykazuje ďalšie súbežné choroby IRS zahŕňajúce: dyslipidémiu, hľcerinzulmémiu, zvýšený artenáiny krvný tlak, urikémiu a zníženú fibrínoiyzu. Vďaka zvýšenej globálnej prevalencii a incidencii diabetu typu 2 a veľmi vysokým nákladom na liečenie dlhodobých komplikácií ochorenia existuje obrovský záujem, o vývoj činidiel, ktoré odďaľujú alebo predchádzajú nástup diabetu typu 2, a činidiel, ktoré znižujú riziko kardiovaskulárnych kcmpiiká3 cii súvisiacich s IRS. Tieto aktivity viedli k zavedeniu tiazolidíndiónovej (TZD) triedy inzulínových senzitizérov, ktoré obnovujú citlivosť proti inzulínu, čo vedie k lepšej kontrole glykémie a nižším hladinám HbAlc a do určitého stupňa tiež zlepšujú dysiipidémiu.

Aj keď je komplexná súhra medzi lipidmi a uhľovodíkmi, ako metabolickými palivami, známa už mnoho desaťročí, je to iba nedávno, čo sa výskumní a klinickí pracovníci začali sústreďovať na dôležitosť dyslipidémie viditeľnej u diabetu typu 2. Veľa sa urobilo v oblasti relatívnych senzitivít svalového, pečeňového a tukového tkaniva a diskutoval sa dôvod prevahy inzulínovej rezistencie v tukovom tkanive vedúci k IRS. U IRS, často vrátane diabetikov typu 2, sa vidí typický dyslipidemický aterogénny lipoprcteínový fenotyp (označovaný ako typ B), vyznačujúci sa lahkc zvýšeným LDL-C, značnejšim zvýšením VLDL-TG a zníženým HDL. Ako sa zdá, vedú zmeny fyzikálno chemických vlastností častíc VLDL-TG k nižším rýcnlostiam plazmatickej clearancie a k tvorbe malých hustých častíc LDL. Posledne menované lahšie prestupujú endotelom ciev a sú náchylnejšie k oxidácii a glykécii a predpokladá sa, že hrajú kritickú úlohu pri aterogenéze vo veľkých cievach. Aj keď je to ťažšie merateľné, stále viac sa predpokladá, že lepší tok voľných mastných kyselín hrá dôležitú úlohu u IRS ovplyvňujúcej metabolické prejavy v svalovom., pečeňovom a tukovom tkanive a pankrease.

Prvá generácia TZD, napr. troglitazon, pioglitazon, rosiglitazon, bola predtým, ako sa v roku 1995 objavil a publikoval zdanlivý mechanizmus účinku (aktivácia PPARy), v klinickom vývoji. Zo skúseností s týmito činidlami prvej generácie je zrejmé, že je na základe farmakológie u živočíchov ťažké predpovedať, aký budú tieto činidlá vykazovať klinický profil bezpečnosti a účinnosti. Tak znalosť zdanlivého mechanizmu účinku tejto triedy poskytuje spolu s obavami ohľadne bezpečnosti príležitosť nájsť non-TZD aktivátory PPAR na liečenie diabetu typu 2, a to je predmetom predloženého vynálezu. Ďalej sa zistilo, že činidlá s duáinym účinkom, ako na a, tak na γ PPAR, môžu vykazovať ďalšie priaznivé účinky pri znižovaní výskytu diabetických súbežných ochorení, najmä dysiipidémie typickej pre diabetes typu 2. Tieto činidlá môžu byť použiteľné pri liečení diabetu typu 2, IRS, dysiipidémie s pri znižovaní rizika kardiovaskulárneho ochorenia .

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu je farmaceutická kombinácia obsahujúca buď kyselinu (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4-metánsuifcnyloxyfenyl)etoxy)fenyl]propánovú alebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylarr.inof enyl) etoxy] f enyl} - ( S) -2-etoxypropšnovú a sulfonylmočovinu.

Je zrejmé, že je možné kombináciu podlá vynálezu použiť popri iných ďalších existujúcich terapií na liečenie diabetu typu 2 a sním spojených komplikácií, pričom tieto zahŕňajú inzulín (syntetické anaiógy inzulínu) a orálne antihypergiykemiká

eto sa delia do	troch tried i	r eč iv - biguaniOy,	regulát
ndiálnej glukózy	a inhibítory	α-glukozidázy). Pr	í riaoom
n^du je met'O'·'	k n. Príkladom	inhibítora cc-olu <	íozrdázy

akarbcza. Príkladom regulátora prandiálnej glukózy je repagiinid. Ďalej je možné kombináciu podľa vynálezu použiť v spojení s činidlom mcoulujúcim PPAR. K činidlám modulujúcim PPAR patria, nie sú však na ne obmedzené, tiazolidín-2,4-dióny, napríklad troglitazon, ciglioazon, rosigiitazon a pioglitazon. Prečo predložený vynález zahŕňa podávanie kombinácie podľa predloženého vynálezu v spojení s jednou, dvoma alebo viacerými existujúcimi teraO'iami opísanými v tomto odseku.

Podľa iného uskutočnenia preditžený vynález zahŕňa farmaceutickú kombináciu obsahujúcu buď kyselinu (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4-metánsuifonylcxyfenyl)etoxy)fenyl]propánovú alebo kyselinu

3-{4-(2-í4-fero-butoxykarbonylamincfenyi)etoxy]fenyl)-(S)-2-eccxypropáncvú, alebo ich farmaceutický prijateľnú s alebo ľubovoľný solvát jednej z nich a jednu z nasledujúcich látok:

1) regulátory prandíálnej glukózy, napríklad meglitinidy, napr. repaglinid alebo nateglinid; alebo

2) inhibítory α-glukozidázy, napríklad akarbózu, vcglibózu alebo miglitci, alebo

3) P PAR modulujúce činidlo.

Činidlá 1, 2 alebo 3 môžu sulfonylmočovinu nahradiť v ľubovoľnom, tu opísanom uskutočnení, napríklad v kombináciách, kompozíciách, súpravách z častí, spôsoboch liečenia, spôsoboch prípravy, kombinovaných produktoch, atď.. Okrem toho sa kombinácia buď kyseliny (S)-2-etcxy-3-ľ4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl·:etcxy)fenyl]propánovej alebo kyseliny 3-{4-[2-(4-terc-bucoxykarbonylaminofenyl)etoxyjfenyl}-(S)-2-etoxypropánovej, alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo ľubovoľného solvátu jednej z nich, s látkou 1, 2 alebo 3, môžu ďalej kombinovať s ďalšími existujúcimi terapiami na liečenie diabetu typu 2 a s ním spojených komplikácií, čo zahŕňa inzulín (syntetické analógy inzulínu, amylín) a orálne antihyperglykemiká (tietc sa delia do troch skupín liečiv - biguanidy, regulátory prandíálnej glukózy a inhibítcry α-glukozidázy). Príkladom biguanidu je metformín. Príkladom inhibítora α-glukozidázy je akarbóza. Príkladom regulátora prandíálnej glukózy je repaglinid alebo nateglinid. Okrem toho je možné kombináciu podía vynálezu použiť v spojení s tiazolidín-2,4-diónom, napríklad trogiicazonom, ciglitazoncm, rosiglitazcnom a picglitazonom. Dávky ďalších existujúcich terapií na liečenie diabetu typu 2 a s nimi spojených komplikácií, a najmä činidiel 1, 2 alebo 3 sú v odbore známe a schválené regulačnými orgánmi, napríklad FDA, a je možné ich nájsť v Ora.nge Bcck publikovanej FDA. Alternatívne je možné použiť nižšie dávky, ako priaznivý výsledok plynúci z kombinácie.

V rámci predloženého vynálezu je možné použiť ľubovoľnú biologicky účinnú formu inzulínu. Je možné použiť napríklad hovädzí, prasačí alebo biosyntetický alebo semisyntetický ľudský Inzulín, alebo biologicky účinný derivát ľudského inzulínu (modifikovaný inzulín), napríklad obsahujúci určité substitúcie aminokyselín, ako je opísané v Brange a kol·., Ciabetes Čare 13:923, 1990. Modifikované inzulíny sa vyvíjajú s cieľom zlepšit rôzne vlastnosti, napríklad s cieľom zlepšil siabiliiu alebo zlepšiť fsrmakokinetický profii (to znamená zleošiť profil absorpcie cez epitelové membrány). Inzulín je možné podávať pomocou injekcie alebo pomocou inhalácie, napríklad za neužitia prípravkov opísaných v dokumentoch WO 95/00127, WO 93/00128, WO 96/19197, WO 96/19207 a WO 96/19198, kioré sú tu zahrnúce odkazom.

V súlade s tým medzi ďalšie nezávislé uskutočnenia predloženého vynálezu patria nasledujúce:

1) farmaceutická kombinácia obsahujúca kyselinu ^;S;-l-etoxy-3— Γ 4 — (2 — { 4 -metánsuif ony 1 oxy f enyl} e t oxy' fenyl·( prcpár.cvú alebo jej farmaceutický prijateľnú sol alebo solváty ktorejkoívek z nich, a sulfonylm.očovinu;

2) farmaceutická kombinácia obsahujúca kyselinu 3-(4-(2-(4-cerc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy)fenyl·-S( -2-etoxypropánevú aiebo jej farmaceutický prijateľnú sol alebo solváty ktorejkoľvek z nich, a sulfonylmočovinu.

Farmaceutickú kombináciu je možné dosiahnuť dávkovaním každého z liečiv, xterá sú zložkami kombinácie, pacientovi oddelene v samostatných dávkových formách podávaných spolu alebo postupne. Alternatívne môže byť farmaceutická kombinácia spolu v rovnakej jednotkovej dávkovej forme.

Preto podľa ďalšieho uskutočnenia predložený vynález poskytuje farmaceutickú kompozíciu zahŕňajúcu farmaceutickú kombináciu, akc je opísaná skôr, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom aľebo/a riedidlom.

Medzi nezávislé uskutočnenia predloženého vynálezu patrí farmaceutická kompozícia zahŕňajúca kyselinu (S)-2-etcxy-3-[4-í 2 - { 4-metánsulfonyloxyfenyl]etoxy)fenyl]propánovú alebo kyselinu 3—{4—[2 — í 4-terc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy]fenyl}- (S) - 2-etoxypropánovú alebo ich farmaceutický prijateľnú sci alebo soiváty jednej z nich a sulfonylmočovinu s farmaceutický prijateľným nosičom aleco/a riedidlom.

Ako sulfonylmočovina je vhodne zvolená jedna alebo viac z nasledujúcich látok: glimepirid, glibenciamid (glyburid), gliciazid, glipizid, gliquidon, chlórpropamid, tolbutamid, acetchexamid, glykopyramid, carbutamid, glibonurid, clisoxepid, clybutiazol, glibuzol, glyhexamid, glymidin, giypinamid, fenbutamid, toicylamid a tolazamid. Sulfonylmočovinou je výhodne glimepirid alebo glibenciamid (glyburid). Výhodnejšie je suifcnyimočovincu glimepirid.

Kompozície podľa vynálezu môžu byť vo forme vhodnej na orálne použitie (napríklad ako tablety, karamely, tvrdé alebo mäkké kapsuly, vodné alebo olejové suspenzie, emulzie, dispergovateľné prášky alebo granuly, sirupy alebo tinktúry), na miestne použitie (napríklad akc krémy, masti, gély alebo vodné alebo olejové roztoky alebo suspenzie), na inhalačné podávanie (napríklad ako jemne rozdrobený prášok alebo kvapalný aerosól), na insuflačné podávanie (napríklad ako jemne rozdrobený prášok; alebo na parenteráine podávanie (napríklad ako sterilný vodný alebo olejový roztok na intravenózne, subkutánne, intramuskulárne, mtraabdominálne (používa sa napríklad pri peritoneálnej dialýze) podávanie alebo ako čapíky na rektálne podávanie).

Kompozície podľa vynálezu je možné získať bežnými spôsobmi, za použitia bežných farmaceutických pomocných látok, v odbere dobre známych. Tak môžu kompozície určené na orálne použitie obsahovať napríklad jedno alebo viac farbiacich, sladiacich, ochuťovacích aiebo/a konzervačných činidiel.

Medzi vhodné farmaceutický prijateľné pomocné látky pre tabletový prípravok patria napríklad inertné riedidlá, ako laktóza, uhličitan sodný, fosforečnan vápenatý alebo uhličitan v; granulačné a dezintegračné činidlá, ako kukuričný škro kyselina algénová; spojivá, ako škrob; lubrikačné činí; stearát horečnatý, kyselina stearová aleoo mastenec; kor.: činidlá, ako etyl- alebo propyl-p-hydroxvbenzoát, a an::; činidlá, ako kyselina askorbová. Tabletové prípravky n. nepotiahnuté alebo potiahnuté, a to buď s cieľom mcdifik; rozvoľňovanie a následne absorbovať účinnú látku v gasc; tináinom trakte alebo na zlepšiť ich stabilitu alebo/a v každom prípade za použitia bežných pcťahovacích ; a postupov, v odbore dobre známych.

Kompozície na orálne použitie môžu byť vo forme tvr; latínových kapsúl, v kterých je účinná látka zmiešaná s ; pevným riedidlom, napríklad uhličitanom vápenatým, fosft; vápenatým alebo kaolínom, alebo· v podobe mäkkých želá kapsúl, v ktorých je účinná látka zmiešaná s vodou aiebt ako je arašidový olej, kvapalný parafín alebo olivový ole;

Vodné suspenzie všeobecne obsahujú účinnú látku práškovej forme spolu s jedným alebo viacerými suspe; činidlami, ako sú nátriumxarboxymetylceiulóza, metylthydrcxypropylmetylcelulóza, aiginát sodný, colyvinylp-u zragakantové guma a agátová guma; dispergačnými činidlám zvihčovadlami, ako sú lecitín alebo kondenzačné produkc lénoxidu s mastnými kyselinami (napríklad polyoxyetyiéns' alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými a( s dlhým reťazcom, napríklad heccadekaecylénoxycetanol, kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi o; mi od mastných kyselín a hexitolu, ako je polyoxyetyiéns; mcnooieát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alif; alkoholmi s dlhým reťazcom, napríklad hsptadekaetyléncxy; alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi odvodenými od mastných kyselín a hexitciu, ako je polyox: scrbitoimonooleát, alebo kondenzačné produkty etylénoxioz orálnymi estermi odvocenými od ápenatý, b alebo :lá, ako zervačné zxidačné č žu oyť ;vať ich rointesvzhlad, tinidiel tých že(.nertným rečnáncrn ; ínových tlejom, v j emne

'.dačnými žlulóza, lidčn, .1 alebo y alky;earát), . koholmi alebo ivodený; rbitolitickými ;etanol, estermi /etylén; s parmastných kyselín a ar.nydridov hexitolu, ako je pólyoxyetylénSorbitanmonooleát. Vodné suspenzie môžu obsahovať tiež jedno alebo viac konzervačných činidiel (ako je etyl- alebo propyl-p-hydroxybenzcát), antioxidačných činidiel (ako je kyselina askorbová), farbiacich činidiel, ochuťovadiel alebo/a sladidiel (ako je sacharóza, sacharín alebo asparzám).

Olejové suspenzie je možné pripravovať suspendovaním účinnej látky v rastlinnom oleji (ako sú arašidový olej, olivový olej, sezamový olej alebo kokosový olej) alebo v minerálnom oleji (ako je kvapalný parafín). Olejové suspenzie môžu obsahovať tiež zahusťovadlá, ako včelí vosk, tvrdý parafín alebo cetylalkohol. S cieľom pripraviť chutné orálne prípravky je možné pridať sladidlá, ako sú sladidlá uvedené skôr, a ochuťovadlá. Tieto kompozície je možné konzervovať pridaním antioxidačnéhc činidla, ako je kyselina askorbová.

Dispergovatelné prášky a granuly vhodné na prípravu vodnej suspenzie prioaním vody všeobecne obsahujú účinnú lázku spolu s dispergačným činidlom alebo zvlhčovadlom, suspendačným činidlom a jedným alebo viacerými konzervačnými činidlami. Príklady vhodných dispergačných činidiel alebo zvlhčovadiel a suspendačných činidiel predstavujú činidlá uvedené už skôr. Je možné tiež použiť ďalšie pomocné látky, ako sladidlá, ochuťovadlá a farbiace činidlá.

Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu byt tiež vo forme emulzií typu olej vo vode. Olejovou fázou môže cyz rastlinný olej, ako olivový olej alebo arašidový olej, aiebc minerálny olej, ako napríklad kvapalný parafín, alebo zmes ľubovoľných z uvedených. Vhodnými emulgačnými činidlami môžu byt napríklad prirodzene sa vyskytujúce gumy, ako je agátová guma alebo tragakantová guma, prirodzene sa vyskytujúce fosfazidy, ako sú sójové, iecitín a estery aiebc parciálne estery odvodené od mastných kyselín a anhydridov hexitolu (napríklad sorbizanmonooleát) a kondenzačná produkty uvedených parciálnych esterov s etylénoxidom, ako je polyoxyetylénsorbitanmcnooleát. Emulzie môžu obsahovať tiež sladidlá, ochuťovadlá a konzervačné činidlá.

Sirupy a zinktúry je možné formulovať za použitia sladidiel, ako je glycerol, propylénglykol, scrbitol, aspartám alebo sacharóza, a môžu ziež oosahovať ukludňujúce činidlo, konzervačné činidlo, ochuťcvadlo alebc/a farbiace činidlo.

Farmaceutické kompozície môžu cyť tiež vo forme sterilnej injikcvateľnej vodnej alebo olejovej suspenzie, ktorú je možné pripraviť známymi spôsobmi, za použizia jedného alebo viacerých vhodných dispergačných činidiel alebo zvlhčovadiel a suspendačných činidiel, ktoré sú uvedené skôr. Sterilným inj ikovatelným prípravkom môže byť ziež sterilný injikovatelný roztok alebo suspenzia v netoxickom, parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad roztok v 1,3-butándiole.

Čapíkové prípravky je možné pripraviť zmiešaním účinnej látky s vhodnou r.edráždivou pomocnou látkou, ktorá je za nežných teplôt pevná, avšak pri rektálnej teplote kvapalná, a preto sa v rekte roztápa a uvoľňuje liečive. Medzi vhodné pomocné látky napríklad pazrí kakaové maslo a polyetylénglykoiy.

Miestne prípravky, ako sú krémy, masti, gély a vodné alebo olejové roztoky alebo suspenzie, je možné všeobecne získat spracovaním účinnej látky s bežným, mieszne prijateľným nosičom alebo riedidlom, za použizia bežných spôsobov v odbore známych.

Kompozície na podávanie pomocou insuflácie môžu byť vo forme jemne rozdrobeného prášku obsahujúcenc častice so stredným priemerom credszavu j úcim napríklad 30 Lím alebo oveľa menej, pričom prášok samotný obsahuje účinnú látku buď samotnú alebo zriedenú jedným aiebc viacerými fyziologicky prijateľnými nosičmi, ako je laktóza. Prášok na insufláciu sa potom bežne uzatvára do kapsule obsahujúcej napríklad 1 až 50 mg účinnej. látky na použitia v turdoinhalačncm zariadení, ako sa používa na insufláciu známeho činidla nátriumeromoglykátu.

Kompozície na podávanie pomocou inhalácie môžu byť vo forme bežného stlačeného aerosólu upraveného na uvoľnenie účinnej látky v podobe aerosólu obsahujúceho buď jemne rozptýlené pevné alebo kvapalné kvapôčky. Je možné použiť bežné aerosólové hnacie plyny, ako sú prchavé fluorované uhľovodíky alebo uhľovodíky, a aerosólové zariadenie zs vnodne upravené na uvclnenie odmeraného množstva účinnej látky.

Pre ďalšie informácie c prípravku sa čicazel odkazuje na kapitolu 25.2 vo zväzku 5 dokumentu Comprenensive Ksdicinal Chemistry (Corwm Hansch; Chairman of Editioral Board), Pergamon Press, 1990.

Množstvo účinnej látky, ktoré sa zmieša s jednou alebo viacerými pomocnými látkami na vytvorenie jedinej dávkovej formy, sa bude nevyhnutne líšiť v závislosti od liečeného hostiteľa a konkrétnej cesoy podania. Napríklad, prípravok určený na orálne podávanie ľuďom bude všeobecne obsahovať, napríklad od 0,5 mg do 2 g účinnej látky zmiešanej s vhodným množstvom pomocných látok, ktoré sa môže pohybovať asi od 5 do asi 98 hmoznostných percent celkovej kompozície. Formy dávkovej jednotky budú všeobecne obsahovať asi ľ mg až asi 500 mg účinnej látky. Pre ďalšie informácie o spósoooch podávania a dávkových režimoch sa čitateľ odkazuje na kapitolu 25.3 vo zväzku 5 dokumentu Comprehensive Medicína! Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editioral Board), Pergamon Press, 1990.

Velkosť dávky farmaceutickej kombinácie podľa predloženého vynálezu pre terapeutické aiebo profylaktické potreby sa bude prirodzene líšiť podľa povahy a závažnosti stavov, veku a pohlavia živočícha alebo pacienta a spôsobu podania, v súlade s dobre známymi princípmi lekárstva. Farmaceutická kombinácie pódia predloženého vynálezu a kompozície s ich obsahom sa budú používať najmä pri liečení diabetu, dysiipidémie súvisiacej s inzulínovou rezistenciou a ŽRS a pri prevencii rozvinutia diabetu typu 2.

Veľkosť cievky pre terapeutické alebo profylaktické potreby sa bude prirodzene líšiť podľa povahy a závažnosti stavov, veku a pohlavia živočícha alebo pacienta a spôsobu podania, v súlade s dobre známymi princípmi lekárstva. Predpokladá sa napríklao, že sa u kyseliny '3;-2-ecoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfcnylcxyfenyl}etoxy)fenyl]prcpáncvej alebo kyseliny 3-{4-[2-(4-terc-bucoxykarbonylaminof enyletoxy] f enyl} - (S) -2-etoxypropánove j , alebo ich farmaceutický prijateľnej soli alebo ľubovoľného solváou ktorejkoľvek z nich, použije dávka predstavujúca 0,5 až 25 mg za deň, výhodne 1 až 13 mg za deň, napríklad I mg, 2 mg, 3 mg, - mg alebo 5 mg. U sulfcnylmočcviny sa použije dávka predstavujúca 0,5 mg až ±000 mg za deň, v závislosti od použitej sulfcnylmočovir.y. Napríklad chlórpropamid sa normálne podáva v stovkách mg za deň, glibenclamzo v rozsahu predstavujúcom,1,75 až 15 mg (výhodne 1,75 až 10 mg) a glimepirid v rozsahu predstavujúcom 1 až 4 mg za deň.

Predložený vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia alebo prevencie diabetu, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva farmaceutickej kombinácie, ako je definovaná skôr, pacientovi, ktorý oo vyžaduje. Vynález poskytuje spôsob liečenia syndrómu inzulínovej rezistencie, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva farmaceutickej kombinácie, akc je definovaná skôr, pacientovi, ktorý to vyžaduje.

Ďalšie uskutočnenie predloženého vynálezu sa týka súpravy z častí (kitu) zahŕňajúcej:

i) nádobu obsahujúcu buď kyselinu (S) -2-etoxy-3-[4-(2-^;4-metánsuifonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propénovú alebo kyselinu

3-{4-(2-(4-terc-butoxykaroonylaminofenyl) etoxy]fenyl)-(S)-2-etoxypropánovú, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ a ii) nádobu obsahujúcu sulfonylmočovinu a inštrukcie pre postupné, oddelené alebo súbežné podávanie jednej z propánových kyselín a sulfonylmočoviny pacientovi, pre ktorého je také podávanie nevyhnutné alebo výhodné.

ľné uskutočnenie predloženého vynálezu sa týka súpravy z častí zahŕňajúcej:

i) farmaceutický prípravok obsahujúci buď kyselinu (S)-2-etoxy-3-[4-(2-(4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovú alebo kyselinu 3-{ 4-(2-í 4-terc-butoxykarbonyiaminofenyl;etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovú alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom; a ii) farmaceutický prípravok obsahujúci sulfonylmočovinu, v zmesi s farmaceuticky prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom, alebo nosičom;

kde sú propánové kyseliny aj sulfonylmočovina poskytované vo forme, ktorá je vhodná na podávanie v kombinácii s druhou z látok.

Predložený vynález ďalej poskytuje spôsob prípravy súpravy z častí, ako je definovaná skôr, tento spôsob zahŕňa privedenie zložky t), ako je definované skôr, do styku so zložkou ii), ako je definovaná skôr, čím sa tieto dve zložky stanú vhoonými na podávanie v kombinácii s druhou z látok.

Termínom podávanie v kombinácii s druhou látkou sa myslí, že sa príslušné prípravky obsahujúce propánovú kyselinu, respektíve sulfonylmočovinu, v priebehu liečby relevantného stavu, tento stav môže byť akútny alebo chronický, podávajú súbežne, oddelene alebo postupne. Tento termín najmä znamená, že sa tieto dva prípravky podávajú (prípadne opakovane) dostatočne blízko v čase pre vyvolanie priaznivého účinku pre pacienta, ktorý je v priebehu liečenia relevantného stavu vyšší ako v prípade, ak sa v priebehu rovnakého liečenia každý z týchto dvoch prípravkov podáva (prípadne opakovane) samotný, v neprítomnosti druhého z prípravkov. Výhodne sa tieto dva prípravky podávajú súbežne alebo postupne, napríklad v rozsahu 15 minút až 12 hodín od seba, výhodne v rozsahu 1 až 8 hodín od seba.

Ďalej sa tu poskytuje:

1) farmaceutický prípravok obsahujúci buď kyselinu (S;-2-etoxy— 3 — [4 — (2 — { 4-met ár. sulf ony loxy f e nyl}etoxy) f enyl ] propánovú alebo kyselinu 3-{4-]2-{4-Cerc-butoxykarbonylaminefenyl)etoxy·fenyl)-{S)-2-etoxypropánovú, alebo ich farmaceuticky prijateľnú soi, a sulfonylmočovinu, v zmesi s farmaceutický prijaternou pomocnou látxou,. riedidlom alebo nosičom (tento prípravok sa ďalej označuje axo kombinovaný prípravok); a

2) súpravu z častí zahŕňajúcu zložky:

a) farmaceutický prípravok obsahujúci buď kyselinu (S)-2-etoxy-3-[4-(2-(4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl ’ propancvú alebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonyiaminofenyl)etoxy]fenyl>-(S)-2-etoxypropánovú alebo ich farmaceutický prijateľnú sci v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom; a

b) farmaceutický prípravok obsahujúci sulfonylmočovinu, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riediclom alebo nosičom;

tieto zložky a) a b) sú obidve poskytované vo forme, ktorá je vhodná na podávanie v kombinácii s druhou zo zložiek.

Pódia ďalšieho uskutočnenia predloženého vynálezu sa tu poskytuje spôsob prípravy súpravy z častí, akc je definovaná skôr, tento spôsob zahŕňa privedenie zložky a), ako je definovaná skôr, do styku so zložkou b), ako je definované skôr, čím sa tieto dve zložky stanú vhodnými r.a podávanie v kombinácii s druhou z látok.

Privedením týchto dvoch zložiek do styku (vzájomného styku) sa myslí, že zložky/ (a) a (b) súpravy z častí môžu byť:

i) poskytované ako samostatné prípravky (to znamená vzájomne nezávislé), ktoré sa následne spolu použijú vo vzájomnej kombinácii pri kombinovanej terapii; alebo ii) balené a predkladané spolu ako samostatné zložky kombinovaného balenia na použitie vo vzájomnej kombinácii pro kombinovanej oerapii.

Preto sa tu ďalej poskytuje súprava z častí zahŕňajúca:

I) jednu zo ziožcek a) a b), ako sú definované skôr; spciu s

II) inštrukciami na použitie tejto zložky v kombinácii s druhou z týchto dvoch zložiek.

Tu opisovaná súprava z častí môže obsahovať viac ako jeden prípravok zahŕňajúci buď kyselinu (S)-2-etoxy-3-[4-(2-(--metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovú alebo kyselinu ô —{4—[2 — -(4-terc-butcxykarbonvlaminofenyl)etoxy]fenyl}-(S)-2-etcxypropánovú, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, alebo/a iac ako jeden prípravok zahŕňajúci vhodné(nú) množstvo/dávku suifonylmočoviny (1) pre potreby opakovaného podávania. Ak je prítomný viac ako jeden prípravok (obsahujúci ktorúkoľvek účinnú zlúčeninu) , môžu byť tieto prípravky, ak ide o dávku buď kyseliny (S)-2-etcxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)ženyi]propanovej alebo kyseliny 3-(4 -[2-(4-terc-butoxykarbonyiamincfenyl)etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropáncvej, alebo ich farmaceuta zry prijateľnej soli, alebo sulfonylmočoviny, chemické zloženie alebo/a fyzikálnu formu, rovnaké, alebo môžu byť rôzne.

Konkrétne sú tu nárokované špecifické fixné kombinácie, v ktorých sa ľubovoľná dávka tu uvedená pre testovanú zlúčeninu kombinuje s ľubovoľnou dávkou uvedenou pre močovinu, vrazane dávok uvedených ako hranice skôr opísaných rozsahov.

Vynález je ďalej konkrétne opísaný pomocou príkladu. Termín testovaná zlúčenina používaný ďalej označuje buď kyselinu (S) -2-etoxy-3-'4-(2-(4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovú alebo kyselinu 3-{4-Ĺ2-(4-terc-butoxykarbonylamintzenyl)etoxy]zenyi]-(S)-2-etoxypropánovú.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad

Výhody predloženého vynálezu je možné preukázať pomocou podávania a) kontroly, b) testovanej zlúčeniny, c) sultenylmočoviny a d) kombinácie testovanej zlúčeniny a sulfonylmoóoviny; geneticky obéznym a diabetickým zvieratám, napríklad samčím krysám Wistar, fa/fa Zucker krysám alebo ob/cb myšiam., a stanovovania plazmatických hladín glukózy alebo iného fyziclogiceého indikátora syndrómu inzulínovej rezistencie, napríklad giykemických parametrov (plazmatická glukóza nalačno (FPG;), inzulín, proinzulín, C-peptid; iipidových parametrov (triglycendy, celkový cholesterol, LDL-cholesterol, HDL-cholesterol, pomer celkový/HDL-cholesterol, pomer LDL/HDL-choiesterol, Apo Al, Apo E, pomer Apo B/Apo Al, voľné mastné kyseliny); trombctioeýoh/vaskuiárnych markerov (PAI-1, fibrinogén, pomer albumín/'kreatinín v moči). Štatistická analýza výsledkov získaných pre každú zlúčeninu oddelene môže, v porovnaní s výsledkami získanými u kombinácie, ukázať synergický účinok.

Alternatívne sa na zhodnotenie účinnosti testovanej zlúčeniny podľa vynálezu v prípade, ak sa pridá k terapii pacientov s diabetes mellitus typu 2, ktorý sa samotnou suifonylncčovinou zle kontroluje, uskutoční 26-týždňová randomizovaná, dvcjito slepá, multicentrická, placebom kontrolovaná štúdia. Ξ placebcm sa porovnávajú tri dávky testovanej zlúčeniny. Zlepšenie eontrcly glykémie a dyslipidémie sa hodnotí u pacientov s diabetes mellitus typu 2, ktorí pri terapii sulfonylmočovineu plus diétou/cvičením, zostávajú v priebehu piacebového zavádzacieho obdobia zle kontrolovaní (to znamená hladiny plazmatickéj glukózy nalačno (FFG) v rozsahu 126 až 240 mg/dl) . Počet ošetrovaných pacientov sa vhodne pohybuje v rozsahu predstavujúcom. 10C až 500.

Štúdia pozostáva z triediaceho obdobia (> 2 týždne'., glybu17 ridového titračného obdobia (< 4 týždne), zavádzacieho obdobia placebo plus glyburid (4 týždne, jednoducho slepé, glyburid plus placebo plus diéta/cvičenie) , liečebného obdobia (25 týždňov, dvcjito slepé) a obdobia sledovania (3 týždne). Pri vstupnej triediacej návšteve sa požaduje prerušenie celej orálnej antidiabetickej medikácie, ktorá je iná ako mcnoterapia giycuridom. V priebehu glyburidového titračného obdobia sa pacienti titrujú na optimálny účinok, pričom sa zoberie čo úvahy plazmatická glukóza nalačno a bezpečnosť/znášanlivcsť. Aby však boli pacienti spôsobilí na pokračovanie v štúdii, musia byť titrovaní aspoň na 10 mg glyburidu za deň. Vyhovujúci pacienti potom vstupujú do placebového zavádzacieho obdobia; pacienti s PPG > 125 mg/dl a < 240 mg/dl, v priebehu návštev v rámci placebového zavádzacieho obdobia, sú spôsobilí pre vstup do liečebného obdobia. Pacienti absolvujú konzultácie ohľadne úprav diéty, za posilňovania v priebehu liečebného obdobia. ϋ ktoréhokoľvek pacienta s PPG > 270 mg/dl pri následných návštevách sa požaduje vyradenie zo štúdie. Na konci liečebného obdobia môžu spôsobilí pacienti vstúpiť do dlhodobej otvorenej (openlabel) predĺženej štúdie.

Kritériá na zaradenie

Pacienti sa môžu do štúdie zaradiť, ak spĺňajú nasledujúce kritériá:

S diagnózou diabetes mellitus typu 2 (plazmatická glukóza nalačno > 126 mg/dl).

Pacienti sú spôsobilí, ak sa liečili jediným alebo viacerými orálnym(i) činidlom(ami); pri počiatočnom triedení sa však požaduje prerušenie celej orálnej antidiabetickej medikácie, ktorá je iná ako monoterapia glyburidom. Požaduje sa, aby pacienti vykazovali v priebehu zavádzacieho obdobia placebo plus glyburid hladinu glukózy nalačno predstavujúcu > 126 mg/dl· a < 24C mg/dl.

Muži alebo ženy vo veku 30 až 80 rokov pri triediacej návšteve .

Pacienti ženského pohlavia musia byť postmencpauzálni (to znamená > 6 mesiacov bez menštruačnej periódy), chirurgicky sterilní alebo musia užívať hormonálne antikoncepčné prostriedky alebo vnútromaternicové teliesko. Pacienti ženského pohlavia užívajúci hormonálne antikoncepčné prostriedky musia využívať tiež ďalší bariérový spôsob antikoncepcie.

S endogénnou produkciou inzulínu pri návštevácn v rámci triediaceho a piacebcvého zavádzacieho obdobia demonštrovanou hladinou C-peptidu nalačno predstavujúcou >0,8 ng/dl.

Koncentrácia trigiyceridov nalačno sa musí pri návštevách v rámci zavádzacieho obdobia vzájomne pohybovať v rámci 40 percent, pričom sa vyššia hodnota použije pri výpočte ako menovateľ (nižší/vyšší >0,6).

Kritéria na vyradenie

Pacienti sa vyradia zc štúdie, a< spĺňajú jedno alebo viac z nasledujúcich kritérií:

Diabetický pacient predtým neliečený, alebo v priebenu 6 mesiacov od triedenia liečený pomocou chronickej inzulínovej terapie alebo tiazolidíndiónu 'TZD; glitazón). Pacienti liečení metformínom, sulfcnylmcčovinou, meglitinidom alebo inhibítorom cc-glukozidázy sú na zaradenie spôsobilí; ich antídiabetická meditácia (iná ako suifcnylmcčovina) sa však musí pri triediacej návšteve prerušiť.

Pacienti ktorí vykazujú pri ľubovoľnej návšteve v priebehu triedenia a piacebcvého zavádzacieho obdobia triglyceridy nalačno > 600 mg/dl alebo LDL-0 > 250 mg/dl.

Pacienti ktorí vykazujú nekontrolovanú hypertenziu (stredný systolický krvný tlak > 170 mm Hg alebo stredný diastolický krvný tlak > 100 mm Hg). Pacienti na antihypertenzívnej liečbe pomocou tiazidcvého diuretika, α-adrenergného blokátora alebo β-adrenergného blokátora by mali užívať konštantnú dávku príslušného liečiva aspoň počas jedného mesiaca pred zaradením do štúdie a musia na konštantnej dávke v priebehu štúdie zostať, ak to nie je lekársky indikované.

Pacienti liečení v priebehu 1 mesiaca od triediacej návštevy fibrátmi alebo ďalšími činidlami znižujúcimi hladinu cholesterolu. Inhibítory HMG-CoA-reduktázy sa povoľujú, s podmienkou, že terapia začala aspoň 3 mesiace pred triediacou návštevou a po čas > 3 mesiacov pred triediacou návštevou zostávala dávka nezmenená .

Pacienti s indexom telesnej hmoty (body mass indexom; BMI) pri triedení > 40 kg/m².

Pacienti s aktívnym arteriálnym ochorením, ako sú nestabilná angína, infarkt myokardu, transientné ischemické ataky (TIA) , cerebrovaskulárna príhoda (CVA) , po chirurgickej transplantácii koronárneho arteriálneho bypassu (CA3G) aiebc angicplastike, v priebehu 3 mesiacov od triediacej návštevy.

Pacienti so srdcovým zlyhaním triedy III alebo IV ;podla New York Heart Association).

Pacienti s aktívnym pečeňovým ochorením alebo pečeňovou dysŕunkciou definovanou pomocou zvýšenia ALT alebo AST predstavujúcou >1,5 násobok hernej hranice normálu, v ľubovolnom okamihu v priebehu triediaceho alebo placebovéhc zavádzanieho obdobia .

Pacienti s anamnézou skoršieho zvýšenia pečeňových enzýmov (> 2,5 násobok hornej hranice normálu) alebo pečeňovej dysfunkcie v priebehu užívania troglitazonu, piogiitazenu alebo rcsiglitazonu.

Pacienti s poruchou obličiek definovanou ako hladina nínu > 1,3 mg/dl, v ľubovoľnom okamihu v priebehu tri alebo placebovéno zavádzacieho obdobia.

Pacienti s hemoclobinopatiou aiebo anémiou defincva Hgb < il g/di u mužov a < 10 g/dl u žien, v ľubovoincm. v priebehu triediaceho alebo placebovéno zavádzacieho och:

Pacienti s anamnézou malignity v priebehu posledr.ýc kov, okrem úspešného liečenia karcinómu kože z bazálnyo skvamóznych buniek.

Tehotenstvo alebo iaktácia.

Pacienti so závažnými alebo nestabilnými zdravotným psychologickými stavmi, ktoré by podía mienky výskumného nika ohrozili pacientovu bezpečnosť alebo úspešnú účasť dii.

Pacienti s akoukoľvek klinicky významnou abnormalite:, nou pri triediacom fyzikálnom vyšetrení, laboratórnych alebo elektrokardiograme, ktoré by podľa rozhodnutia '.'lu pracovníka bránili bezpečnému dokončeniu štúdie.

Pacienti s anamnézou závislosti od alkoholu ale; v priebehu posledných 5 rokov.

Pacienti s nestálou hmotnosťou definovanou ako > 3 '< v priebehu 3 mesiacov pred triedením.

Výsledky

Účinok testovane; zlúčeniny v kombinácii so sulfcryu nou na kontrolu glykémie sa stanovuje pomocou stredne HbAlc od východiskových hodnôt, v porovnaní so sulfonylmu samotnou.

Okrem, toho sa porovnávajú stredné zmeny cci východ;

kreatisdiaceho

n.ou ako okamihu :bia.

n 5 rolu alebo ii alebo pracovňa štúi zistetestoch

Ξkumnéhc drog ;o zmena

m.očovi; zrne n y čovinou

Lskových hodnôt skupín sulfonyimočovina + testovaná zlúčenina so skupinami sulfonylmočovina + piacebo, a to v nasledujúcich parametroch:

glykemické parametre (plazmatická glukóza nalačno (FPG)), inzulín, proinzuiín, C-pectid; lipidové parametre (triglyceričy, celkový cholesterol, LDL-cholesrercl, HDL-cholesterol, pomer celkový/HDL-cholescerol, pomer LDL/HDL-cholesterol, Apo Al, Apo B, pomer Apo B/Apo Al, volné mastné kyseliny); zrombotické/vaskulárne markery (PAI-1, fibrinogén, pomer albumín/kreatinín v moči).

Okrem toho sa hodnotia nasledujúce:

analýzy HbAlc zodpovedajúcich osôb (podiel pacientov so znížením od základných hodnôt predstavujúcim aspoň 0,7% a 1%); PPG (podiel pacientov sc znížením od základných hodnôt predstavujúcim aspoň 30 mg/dl); a TC- (podiel pacientov so znížením od základných hodnôt predstavujúcim aspoň 20% a 40%);

podiel· pacientov dosahujúcich ciele pre HbAlc (< 8% a < 7%); PPG (< 126 mg/dl); a TG (< 20C a < 150 mg/dl).

HOMA: percentuálna zmena inzulínovej senzitivity a funkcie β-buniek cd základných hodnôt.

Klinická bezpečnosť a znášanlivosť, hodnotená pomocou zmien fyzikálnych vyšetrení, známok živoza, telesnej hmotnosti, klinických laboratórnych testov, nežiaducich skúseností a elektrokardiogramov .

Pacienti budú užívať sulfonyimočovinu, ako terapeutické pozadie otvoreným spôsobom. Pre každé terapeutické pozadie sa použijú tri dávky zasievanej zlúčeniny: dve vysoké dávky a jedna štartovacia dávka, podávané v podobe jedinej dennej dávky počas 26 týždňov. Ak u najvyššej dávky v priebehu šesťmesačných teszov nastanú akékoľvek ťažkosti týkajúce sa bezpečnosti, potom je pre pokračovanie vývoja dostupná druhá vysoká dávka. Okrem toho sa ako komparátor použije placebo.

Očakáva sa, že analýza výsledkov preukáže jednu alebo viac z nasledujúcich skutočností:

významné zlepšenie kontroly glykémie, v porovnaní so základnými hodnotami a placebcm, u kombinácie testovanej zlúčeniny so sulfcnyimočovinou;

zlepšenie proftlu lipidov, v porovnaní so základnými hodnotami a v porovnaní s placebom, u kombinácie testovanej zlúčeniny so sulfonylmočovinou;

väčšina pacientov sú u kombinácie so sulfonylmočovinou zodpovedajúce osoby, v zmysle kontroly glykémie a triglyceridov;

väčšina pacientov u kombinácie so sulfonylmočovinou dosiahne ciele kontroly glykémie a triglyceridov;

u testovanej zlúčeniny v kombinácii so sulfonylmočovinou sa očakáva účinná kontrola glykémie a lipidov, bez ohľadu na východiskový 5MI, vek, pohlavie, priebeh alebo závažnosť ochorenia; neočakávajú sa žiadne klinicky relevantné zvýšenia telesnej hmotnosti.

Tiež sa očakáva, že štatistické analýzy skôr uvecených výsledkov preukážu, že kombinácia testovanej zlúčeniny a sulfonylmcčoviny vykazuje synergický účinok na jednu alebo viac z .meraných fyziologických odpovedí.

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Farmaceutická kombinácia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje buď kyselinu (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyi}etexy)fenyl]propánovú alebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbcnylaminofenyl)etoxy]fenyl·}-(S)-2-etoxypropánovú, alebo ich farmaceuticky prijateľnú sol alebo ľubovoľný solvát ktorejkoľvek z nich, a sulfonylmočovinu.

   2. Farmaceutická kcmpozicia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje kyselinu (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovú alebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonylaminofenvl)etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxypropánovú, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ alebo ľubovoľný solvát ktorejkoľvek z nich, a sulfonylmočovinu s farmaceutický prijateľným nosičom, alebo/a riedidlom.

   3. Spôsob liečenia alebo prevencie diabetu, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa podávanie účinného množstva farmaceutickej kombinácie pcdľa náreku 1 pacientovi, ktorý to vyžaduje.

   4. Spôsob liečenia syndrómu inzulínovej rezistencie, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie účinného množstva farmaceutickéj kombinácie pcdľa nároku 1 pacientovi, ktorý to vyžaduj e.

   5. Kit, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:

   i) nádobu obsahujúcu buď kyselinu (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfcnyloxyfenyl}etoxy)fenyl]propánovú alebo kyselinu 3—{4 — -Ĺ2-(4-zerc-butoxykarbcnyľaminoŕenyl)etoxy]fenyl} - ( S; -2-etoxypropáncvú, alebo ich farmaceutický prijateľnú sol a ii) nádobu obsahujúcu sulfonylmočovinu a inštrukcie na postupné, oddelené alebo súbežné podávanie jednej z propánových kyselín a sulfonylmočoviny pacientovi, pre ktorého je také podávanie nevyhnutné alebo výhodné.

   6. Kit, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:

   i) farmaceutický prípravok obsahujúci buď kyselinu (S)-2-etoxy-3-(4 - (2 —{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl 1 propánovú alebo kyselinu 3-{4-(2-(4-terc-butoxykarbonylaminoŕenyi)etoxyϊγ enyl} - ( S)-2-etoxypropánovú alebo ich farmaceutický prijateľnú sol v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom; a ii) farmaceutický prípravok obsahujúci sulfonylmočovinu, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom;

   kde sú propánové kyseliny aj sulfonylmočovina poskytované vo forme, ktorá je vhodná na podávanie v kombinácii s druhou z látok.

   7. Kombinovaný prípravok, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:

   1) farmaceutický prípravok obsahujúci buď kyselinu (S)-2-etoxv— 3 — [4 — (2 — {4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl;propánevú alebo kyselinu 3-{4-(2-';4-zerc-butoxykarbonylaminofenyl)etoxy)fenyl}-(S)-2-etoxypropánovú, alebo ich farmaceutický prijateľnú sol, a sulfonylmočovinu, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom; a
2. 2) kit zahŕňajúci zložky:

   a) farmaceutický prípravok obsahujúci buď kyselinu (S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyl}etoxy)fenyl1 propánevú alebo kyselinu 3-{4-(2-í 4-terc-butoxykarbonylamínofenyl)etoxy]fenyl}-í S)-2-etoxypropánovú aleoo ich farmaceutický prijateľnú soľ v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomoc25 nou látkou, riedidlom alebo nosičom; a

   b) farmaceutický prípravok obsahujúci sulfonylmočovinu, v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom;

   tieto zložky a) a b) sú obidve poskytované vo forme, ktorá je vhodná na podávanie v kombinácii s druhou zo zložiek.

   8. Spôsob prípravy kitu, ako je definovaný skôr, vyznačujúci sa tým, že sa zložka a), ako je definovaná skôr, privedie do styku so zložkou b), ako je definovaná skôr, čím sa tieto dve zložky stanú vhodnými na podávanie v kombinácii s druhou z látok.

   9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že sa zložky (a) a (b) kitu:

   i) poskytujú ako samostatné prípravky, vzájomne nezávislé, ktoré sa následne spolu použijú vo vzájomnej kombinácii pri kombinovanej terapii; alebo ii) balia a predkladajú spolu ako samostatné zložky kombinovaného balenia na použitie vo vzájomnej kombinácii pri kombinovanej terapii.

   10. Kit, vyznačujúci sa t ý m, že zahŕňa:

   I) jednu zo zložiek a) a b), ako sú tu definované; spolu s

   II) inštrukciami na použitie z týchto dvoch zložiek. tejto zložky v kombinácii s druhou 11. Kit podlá ľubovoľného z nárokov 5, 6 alebo 10, vyzná- č u j ú c i sa tým, že zahŕňa viac ako jeden prípravok

   obsahujúci buď kyselinu )S)-2-etoxy-3-[4-(2-{4-metánsulfonyloxyfenyi}etoxy)fenyl]propánovú alebo kyselinu 3-{4-[2-(4-terc-butoxykarbonyiaminofenyl)etoxy]fenyl}-(S)-2-etoxyprcpáno26 vú, alebo ich farmaceutický prijateľnú soľ, alebo/a viac ako jeden prípravok zahŕňajúci vhodné množstvo/dávku sulfonylmočoviny (1) s cieľom opakovať podávanie.

   12. Farmaceutická komcinácia podľa nároku 1, alebo farmaceutická kompozícia podľa náreku 2, alebo spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 3, 4, 8 alebo 5, alebo kit podľa ľubovoľného z nárokov 5, 6, 10 alebo 11, aleoc kombinovaný prípravok podlá nároku 7, vyznačujúce sa o ý m, že sa ako· sulfonylmcčovlna vyberie jedna alebo viac z nasledujúcich látok: giyburíd, glimepirid, glibenciamid, giiclazid, glipizid, gliauidon, chlórpropamid, tolbuoamid, acetohexamid, giykopyramid, carbutamid, ciibonurid, giizoxepíd, giybutiazol, glibuzol, glyhexamid, glymidín, glypínamid, fer.butarnid, toicylamid a tolazamid.

   13. Farmaceutická kombinácia podľa nároku 1 alebo 12, alebo farmaceutická kompozícia podľa nároku 2, alebo spôsob podľa ľubovoľného z nárokov 3, 4, 8 alebo 9, alebo kit podľa ľubovoľného z nárokov 5, 6, 10 alebo 11, vyznačujúce sa tým, že ďalej zahŕňajú jednu alebo viac ďalších existujúcich terapií na liečenie diabetu typu 2 a s ním spojených komplikácií.