ES2613751T3

ES2613751T3 - Composición farmacéutica, métodos para tratamiento y sus usos

Info

Publication number: ES2613751T3
Application number: ES12702288.7T
Authority: ES
Inventors: Thomas Klein; Rolf Grempler; Michael Mark
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2011-02-09
Filing date: 2012-02-08
Publication date: 2017-05-25
Anticipated expiration: 2032-02-08
Also published as: EP2672966B1; US20130035281A1; DK2672966T3; JP2014505087A; PL2672966T3; WO2012107476A1; EP2672966A1; HUE032435T2; US20170305952A1; US20140087996A1

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende (a) un inhibidor de SGLT2, y (b) un agonista del receptor de GLP-1, sin un tercer agente antidiabético, en el que el inhibidor de SGLT2 es 1-cloro-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno y en el que la cantidad del inhibidor de SGLT2 es de 1 a 25 mg.

Description

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DESCRIPCION

Composicion farmaceutica, metodos para tratamiento y sus usos CAMPO TECNICO DE LA INVENCION

La invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de SGLT2 y un agonista del receptor de GLP-1 como se describe a continuacion que es adecuado en el tratamiento o prevencion de una o mas condiciones seleccionadas de diabetes mellitus tipo 2, tolerancia alterada a glucosa, hiperglucemia y otras condiciones.

Adicionalmente la invencion se refiere a metodos

- para el tratamiento de la diabetes mellitus;

- para el tratamiento de la diabetes mellitus, donde se requiere tratamiento con insulina o un agonista del receptor de GLP-1;

- para prevenir, lentificar la progresion, retrasar o tratar una condicion o trastorno seleccionado del grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus;

- para prevenir, lentificar la progresion, retrasar o tratar un trastorno metabolico;

- para mejorar el control glucemico y/o para reducir la glucosa plasmatica en ayunas, la glucosa plasmatica postprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c;

- para prevenir, lentificar, retrasar o revertir la progresion de la tolerancia alterada a la glucosa, la glucemia alterada en ayunas, la resistencia a la insulina y/o del smdrome metabolico a la diabetes mellitus tipo 2;

- para reducir el peso corporal y/o la grasa corporal o prevenir un incremento en peso corporal y/o grasa corporal o facilitar una reduccion del peso corporal y/o de la grasa corporal;

- para prevenir, lentificar, retrasar o tratar enfermedades o condiciones atribuidas a una acumulacion anormal de grasa ectopica;

- mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina,

- para prevenir, lentificar la progresion de, retrasar o tratar la nueva aparicion de diabetes despues del trasplante (NODAT) y/o el smdrome metabolico post-trasplante (PTMS);

- para prevenir, lentificar o reducir las complicaciones asociadas a NODAT y/o PTMS, incluyendo enfermedades y eventos micro y macrovasculares, rechazo de injertos, infeccion y muerte;

- para el tratamiento de hiperuricemia y las condiciones asociadas a la hiperuricemia;

- para tratar o prevenir calculos renales;

- para tratar hiponatremia;

en pacientes en necesidad del mismo, caracterizado porque se administra un agonista del receptor de GLP-1 y un inhibidor de SGLT2 en combinacion o de forma alternada o secuencialmente.

Ademas, la presente invencion se refiere al uso de un inhibidor de SGLT2 para la fabricacion de un medicamento para uso en un metodo como se ha descrito aqrn anteriormente y de aqrn en adelante.

Ademas, la presente invencion se refiere al uso de un agonista del receptor de GLP-1 para la fabricacion de un medicamento para su uso en un metodo como se ha descrito aqrn anteriormente y de aqrn en adelante.

La invencion se refiere tambien a una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion para uso en un metodo como se ha descrito aqrn anteriormente y mas adelante.

La invencion tambien se refiere al uso de una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion para la fabricacion de un medicamento para uso en un metodo como se ha descrito aqrn anteriormente y de aqrn en adelante.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La diabetes tipo 2 es una enfermedad crecientemente prevalente que debido a una alta frecuencia de complicaciones esta asociada con una reduccion en la esperanza de vida. Debido a las complicaciones microvasculares asociadas con la diabetes, la diabetes tipo 2 es actualmente la causa mas frecuente de perdida de

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vision en el adulto, fallo renal y amputaciones en el mundo industrializado. Ademas, la presencia de diabetes tipo 2 esta asociada con un aumento de dos a cinco veces en el riesgo de enfermedad cardiovascular.

Despues de una larga duracion de la enfermedad, la mayona de los pacientes con diabetes tipo 2 eventualmente fallaran en la terapia oral y se convertiran en dependientes de la insulina con la necesidad de inyecciones diarias y multiples mediciones diarias de glucosa.

El UKPDS (Estudio Prospectivo de Diabetes en el Reino Unido) demostro que el tratamiento intensivo con metformina, sulfonilureas o insulina dio como resultado solamente una limitada mejora del control glucemico (diferencia de HbA1c ~ 0.9%) en comparacion con el tratamiento convencional. Ademas, incluso en pacientes dentro del tratamiento intensivo, el control glucemico se deterioro significativamente con el tiempo y esto se atribuyo al deterioro de la funcion de las celulas beta. De importancia, sin embargo, a pesar de este deterioro de la funcion de las celulas beta, el tratamiento glucemico intensivo se asocio con beneficios microvasculares a corto plazo (6 anos) y beneficios macrovasculares a largo plazo (15 anos). Tambien se ha demostrado similar fenomeno en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, por ejemplo en el ensayo de control y complicaciones de la diabetes (DCCT) donde una diferencia en la mediana de HbA1c (~ 1.9%) entre la terapia convencional y el grupo de terapia intensiva durante 6.5 anos de estudio, condujo a reducciones significativas del riesgo relativo para las complicaciones microvasculares, mientras que los beneficios macrovasculares se observaron 11 anos despues de la DCCT, por ejemplo como se informo en el estudio EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications), donde una reduccion relativa de HbA1c en un 10% en un paciente en comparacion con otro se asocio con una relacion de riesgo de 0.80 para las complicaciones cardiovasculares. A pesar de tales efectos convincentes a largo plazo de la gestion glucemica muchos pacientes con diabetes tipo 2 o diabetes tipo 1 siguen siendo tratados inadecuadamente, en parte debido a las limitaciones en la eficacia a largo plazo, tolerabilidad y dosificacion inconveniente de las terapias antihiperglucemicas existentes.

La alta incidencia del fracaso terapeutico podna ser un factor importante en la alta tasa de complicaciones asociadas a hiperglucemia a largo plazo o danos cronicos (incluyendo complicaciones micro y macrovasculares tales como por ejemplo nefropatfa diabetica, retinopatfa o neuropatfa o complicaciones cardiovasculares) en pacientes con tipo 2.

Por lo tanto, existe una necesidad medica no satisfecha de metodos, medicamentos y composiciones farmaceuticas con una buena eficacia con respecto al control glucemico, con respecto a las propiedades modificadoras de la enfermedad y con respecto a la reduccion de la morbilidad y mortalidad cardiovascular mientras que al mismo tiempo muestra un perfil de seguridad mejorado.

Adicionalmente, la diabetes (en particular la diabetes tipo 2) es frecuentemente coexistente e interrelacionada con la obesidad y estas dos condiciones imponen conjuntamente un reto terapeutico particularmente complejo. Debido a los efectos de la obesidad sobre la resistencia a la insulina, la perdida de peso y su mantenimiento es un objetivo terapeutico importante en individuos con sobrepeso u obesidad con prediabetes, smdrome metabolico o diabetes. Los estudios han demostrado que la reduccion de peso en sujetos con diabetes tipo 2 se asocia con disminucion de la resistencia a la insulina, mejona de las medidas de glucemia y lipemia, y la reduccion de la presion arterial. Se considera que el mantenimiento de la reduccion de peso a mas largo plazo mejora el control glucemico y previene las complicaciones diabeticas (por ejemplo, la reduccion del riesgo de enfermedades cardiovasculares o eventos). Por lo tanto, la perdida de peso se recomienda para todos los individuos con sobrepeso u obesos que tienen o estan en riesgo de diabetes. Sin embargo, los pacientes obesos con diabetes tipo 2 tienen mucha mayor dificultad para perder peso y mantener el peso reducido que la poblacion general no diabetica.

Por lo tanto, sigue siendo una necesidad en la tecnica proveer terapias antidiabeticas eficaces, seguras y tolerables, particularmente para pacientes con diabetes obesos o con sobrepeso. Dentro de la administracion de la epidemia dual de diabetes tipo 2 y obesidad ("diabesidad"), es un objetivo encontrar terapias que sean seguras, tolerables y efectivas en el tratamiento o prevencion de estas enfermedades en conjunto, particularmente en el logro de la reduccion de peso a largo plazo y mejorar el control glucemico.

Los farmacos antidiabeticos orales convencionalmente usados en terapia (tales como, por ejemplo, terapia de combinacion de primera o segunda lmea y/o monoterapia o terapia de combinacion inicial o complementaria) incluyen, sin limitarse a ello, metformina, sulfonilureas, tiazolidindionas, glinidas y a-glucosidasa. Un efecto colateral de algunos de tales antidiabeticos orales es un aumento no deseado del peso corporal.

Los farmacos antidiabeticos no orales (tfpicamente inyectados) convencionalmente utilizados en terapia (tales como, por ejemplo, terapia de primera o segunda lmea, y/o mono- o de combinacion (inicial o complementaria) incluyen, sin estar restringidos a ellos, GLP-1 o GLP -1, e insulina o analogos de insulina. Una terapia de insulina puede dar como resultado un incremento del peso corporal del paciente.

Peptido-1 como glucagon (GLP-1) es una hormona secretada de celulas L enteroendocrinas del intestino en respuesta a los alimentos. La accion de GLP-1 esta mediada a traves del receptor de GLP-1 (GLP-1R). La administracion exogena de GLP-1 a dosis farmacologicas da como resultado efectos beneficiosos para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Sin embargo, el GLP-1 nativo esta sujeto a una rapida degradacion enzimatica. Por ejemplo, el medicamento exendina-4 es un analogo de GLP-1 fabricado biotecnologicamente con una degradacion

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mas lenta que el GLP-1 nativo. Un efecto colateral positivo en el tratamiento con exendina-4 es una reduccion del peso corporal. La suspension de una terapia con exendina-4 conduce a un incremento del peso corporal de nuevo.

Los inhibidores de SGLT2 representan una nueva clase de agentes que se estan desarrollando para el tratamiento o la mejora del control glucemico en pacientes con diabetes tipo 2. Los derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo se describen en la tecnica anterior como inhibidores de SGLT2, por ejemplo en WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Los derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo se proponen como inductores de la excrecion urinaria de azucar y como medicamentos en el tratamiento de la diabetes.

La filtracion renal y la retoma de glucosa contribuyen, entre otros mecanismos, a la concentracion de glucosa en plasma en estado estacionario y por lo tanto pueden servir como objetivo antidiabetico. La retoma de la glucosa filtrada a traves de las celulas epiteliales del rinon procede a traves de cotransportadores de glucosa dependientes de sodio (SGLTs) localizados en las membranas del borde del cepillo en los tubuli a lo largo del gradiente de sodio. Existen al menos 3 isoformas de SGLT que difieren en su patron de expresion asf como en sus propiedades fisicoqmmicas. SGLT2 se expresa exclusivamente en el rinon, mientras que SGLT1 se expresa adicionalmente en otros tejidos como intestino, colon, musculo esqueletico y cardfaco. Bajo normoglicemia, la glucosa es completamente reabsorbida por los SGLT en el rinon, mientras que la capacidad de retoma del rinon se satura a concentraciones de glucosa superiores a 10 mM, lo que da como resultado a glucosuria (de ah la nocion de "diabetes mellitus"). Esta concentracion umbral puede ser disminuida por la inhibicion de SGLT2. Se ha demostrado en experimentos con el inhibidor de SGLT florizina que la inhibicion de SGLT inhibira parcialmente la retoma de glucosa a partir del filtrado glomerular en la sangre conduciendo a una disminucion en las concentraciones de glucosa en sangre y a la glucosuria.

OBJETIVO DE LA PRESENTE INVENCION

El objetivo de la presente invencion es proveer una composicion farmaceutica y un metodo para prevenir, lentificar la progresion de, retrasar o tratar un trastorno metabolico, en particular de diabetes mellitus y complicaciones de la diabetes mellitus.

Otro objetivo de la presente invencion es proveer una composicion farmaceutica y un metodo para tratar pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Un objetivo adicional de la presente invencion es proveer una composicion farmaceutica y un metodo para mejorar el control glucemico en un paciente en necesidad del mismo, en particular en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Otro objetivo de la presente invencion es proveer una composicion farmaceutica y un metodo para mejorar el control glucemico en un paciente.

Otro objetivo de la presente invencion es proveer una composicion farmaceutica y un metodo para prolongar la duracion de la eficacia de un agonista del receptor de GLP-1 administrado a un paciente.

Otro objetivo de la presente invencion es proveer una composicion farmaceutica y un metodo para reducir la dosis requerida de agonista del receptor de GLP-1 en un paciente.

Otro objetivo de la presente invencion es proveer una composicion farmaceutica y un metodo para prevenir, lentificar o retrasar la progresion de la tolerancia alterada a la glucosa (IGT), la glucosa en ayunas alterada (IFG), la resistencia a la insulina y/o el smdrome metabolico a la diabetes mellitus tipo 2.

Aun otro objetivo de la presente invencion es proveer una composicion farmaceutica y un metodo para prevenir, lentificar la progresion de, retrasar o tratar una condicion o trastorno a partir grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus, en particular la diabetes mellitus tipo 2.

Un objetivo adicional de la presente invencion es proveer una composicion farmaceutica y un metodo para reducir el peso o prevenir un incremento del peso en un paciente en necesidad del mismo.

Un objetivo adicional de la presente invencion es proveer una composicion farmaceutica y un metodo para mantener el peso, prevenir un incremento del peso o reducir la cantidad y/o la tasa de aumento de peso en un paciente en necesidad del mismo despues de la terminacion, discontinuacion o interrupcion de n tratamiento con un agonista del receptor de GLP1.

Otro objetivo de la presente invencion es proveer una nueva composicion farmaceutica con una alta eficacia para el tratamiento de trastornos metabolicos, en particular de diabetes mellitus, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), glucosa alterada en ayunas en la sangre (IFG) y/o hiperglucemia, que tiene buenas o muy buenas propiedades farmacologicas y/o farmacocineticas y/o fisicoqmmicas.

Objetivos adicionales de la presente invencion resultan evidentes para el experto en la tecnica mediante la descripcion aqm anteriormente y en lo que sigue y por los ejemplos.

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RESUMEN DE LA INVENCION

Dentro del alcance de la presente invencion se ha descubierto ahora que una combinacion de un inhibidor de SGLT2 y un agonista del receptor de GLP-1 como se define aqm, as^ como combinaciones farmaceuticas, composiciones o usos combinados o secuenciales de acuerdo con esta invencion de un inhibidor de SGLT2 y un agonista del receptor de GLP-1 como se define aqm tienen propiedades inesperadas y particularmente ventajosas, que las hacen adecuadas para el proposito de esta invencion y/o para satisfacer una o mas de las necesidades anteriores. En particular, se ha encontrado sorprendentemente que una combinacion de un inhibidor de SGLT2 y un agonista del receptor de GLP-1 conduce a una disminucion mas alta de glucosa en sangre en comparacion con un tratamiento usando el agonista del receptor de GLP-1 o el inhibidor de SGLT2, solos. Por lo tanto, con el fin de alcanzar un cierto nivel de glucosa en sangre de lmea base, la dosis del agonista del receptor de GLP-1 puede reducirse utilizando una combinacion de un inhibidor de SGLT2 y un agonista del receptor de GLP-1. Adicionalmente, una administracion de un inhibidor de SGLT2 puede prolongar la disminucion de la glucosa en sangre en comparacion con una administracion del agonista del receptor de GLP-1 solo.

Por lo tanto, una combinacion de un inhibidor de SGLT2 y un agonista del receptor de GLP-1 puede utilizarse ventajosamente para prevenir, lentificar la progresion de, retrasar o tratar un trastorno metabolico, en particular para mejorar el control glucemico en pacientes. Esto abre nuevas posibilidades terapeuticas en el tratamiento y la prevencion de la diabetes mellitus tipo 2, las complicaciones de la diabetes mellitus y de los estados de enfermedad vecinos.

Por lo tanto, en un primer aspecto, la presente invencion provee una composicion farmaceutica que comprende

(a) un inhibidor de SGLT2, y

(b) un agonista del receptor de GLP-1.

De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se provee un metodo para tratar la diabetes mellitus en un paciente, caracterizado porque se administra un agonista de un receptor de GLP-1 y un inhibidor de SGLT2, por ejemplo en combinacion o de forma alternada o secuencialmente, al paciente.

De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se provee un metodo para prevenir, lentificar la progresion de, retrasar o tratar una condicion o trastorno seleccionado del grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus tales como cataratas y enfermedades micro y macrovasculares, tales como la nefropatfa, la retinopatfa, la neuropatfa, la isquemia tisular, el pie diabetico, la arteriosclerosis, el infarto de miocardio, el smdrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, la apoplejfa, la enfermedad arterial oclusiva periferica, la cardiomiopatfa, el fallo cardiaco, trastornos del ritmo cardfaco y reestenosis vascular, en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque se administran al paciente un agonista del receptor de GLP-1 y un inhibidor de SGLT2, por ejemplo en combinacion o de forma alternada o secuencialmente. En particular uno o mas aspectos de la nefropatfa diabetica tales como hiperperfusion, proteinuria y albuminuria pueden ser tratados, su progresion disminuida o su inicio retrasado o prevenido. El termino "isquemia tisular" comprende particularmente la macroangiopatfa diabetica, la microangiopatfa diabetica, la curacion deteriorada de heridas y la ulcera diabetica. Los terminos "enfermedades micro- y macrovasculares" y "complicaciones micro- y macrovasculares" se usan indistintamente en esta solicitud.

De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se provee un metodo para prevenir, lentificar la progresion de, retardar o tratar un trastorno metabolico seleccionado del grupo que consiste en diabetes mellitus tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), glucosa en sangre en ayunas alterada (IFG), hiperglucemia, hiperglucemia posprandial, sobrepeso, obesidad, smdrome metabolico, diabetes gestacional y diabetes relacionadas con la fibrosis qmstica en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque se administra un agonista del receptor de GLP-1 y un inhibidor de SGLT2, por ejemplo en combinacion o de forma alternada o secuencialmente, al paciente.

De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se provee un metodo para mejorar el control glucemico y/o para reducir la glucosa plasmatica en ayunas, la glucosa plasmatica postprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque un agonista del receptor de GLP- 1 y un inhibidor de SGLT2 se administran, por ejemplo en combinacion o de forma alternada o secuencial, al paciente.

La composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion puede tener tambien valiosas propiedades modificadoras de la enfermedad con respecto a enfermedades o condiciones relacionadas con tolerancia alterada a la glucosa (IGT), glucosa en sangre en ayunas alterada (IFG), resistencia a la insulina y/o smdrome metabolico.

De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se provee un metodo para prevenir, lentificar, retardar o revertir la progresion de tolerancia alterada a la glucosa (IGT), glucosa en sangre en ayunas alterada (IFG), resistencia a la insulina y/o desde smdrome metabolico a diabetes tipo 2 Mellitus en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque se administra al paciente un agonista del receptor de GLP-1 y un inhibidor de SGLT2, por ejemplo en combinacion o de forma alternada o secuencialmente.

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Como por el uso de una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion, se puede obtener una mejora del control glucemico en pacientes en necesidad del mismo, tambien pueden tratarse aquellas condiciones y/o enfermedades relacionadas o causadas por un nivel de glucosa en sangre incrementado.

Mediante la administracion de una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion y debido a la actividad del inhibidor de SGLT2, los niveles excesivos de glucosa en sangre no se convierten en formas de almacenamiento insolubles, como la grasa, sino que se excretan a traves de la orina del paciente. En modelos animales usando un inhibidor de SGLT2 se puede observar que la perdida de grasa representa la mayor parte de la perdida de peso observada, mientras que no se observan cambios significativos en el contenido de agua corporal o protema. Por lo tanto, ninguna ganancia de peso o incluso una reduccion en el peso corporal es el resultado.

De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se provee un metodo para reducir el peso corporal y/o grasa corporal o prevenir un incremento en el peso corporal y/o grasa corporal o facilitar una reduccion en el peso corporal y/o grasa corporal en un paciente en necesidad del mismo caracterizado porque se administran un agonista del receptor de GLP-1 y un inhibidor de SGLT2, por ejemplo en combinacion o de manera alternativa o secuencialmente, al paciente.

Mediante la administracion de una combinacion o composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion, se puede reducir o inhibir una acumulacion anormal de grasa ectopica, en particular del hngado. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se provee un metodo para prevenir, lentificar, retrasar o tratar enfermedades o condiciones atribuidas a una acumulacion anormal de grasa ectopica, en particular del tngado, en un paciente en necesidad del mismo caracterizado porque se administran un agonista del receptor de GLP-1 y un inhibidor de SGLT2, por ejemplo en combinacion o de forma alternada o secuencialmente, al paciente. Las enfermedades o condiciones que se atribuyen a una acumulacion anormal de grasa hepatica se seleccionan particularmente del grupo que consiste en hngado graso general, hngado graso no alcoholico (NAFL), esteatohepatitis no alcoholica (NASH), hngado graso inducido por hiperalimentacion, hngado graso diabetico, Hfgado graso inducido por alcohol o hngado graso toxico.

Usualmente, una terapia con un agonista del receptor de GLP-1 se asocia con una perdida de peso corporal. Tal reduccion de peso es de particular ventaja para los pacientes diabeticos que tienen sobrepeso u obesidad. Despues de la terminacion o discontinuacion de dicha terapia el peso corporal aumenta usualmente de nuevo. Dicho incremento se puede prevenir o atenuar mediante una terapia con un inhibidor de SGLT2 que sigue a la terapia con un agonista del receptor de GLP-1. Por lo tanto, otro aspecto de la invencion provee un metodo para la reduccion de peso, un metodo para la reduccion de grasa corporal, un metodo para prevenir un aumento de peso corporal o un metodo para atenuar un incremento de peso corporal que comprende una administracion de un agonista del receptor de GLP-1 En un paciente en necesidad del mismo seguido de una administracion de un inhibidor de SGLT2 en dicho paciente. El paciente puede ser diagnosticado de que tiene diabetes, en particular la diabetes mellitus tipo 2, y el paciente puede ser diagnosticado de sobrepeso u obesidad. Alternativamente, se diagnostica que el paciente tiene sobrepeso u obesidad, pero no se le diagnostica diabetes.

Adicionalmente, la presente invencion provee un metodo para reducir y mantener el peso corporal en un paciente en necesidad del mismo (particularmente paciente de diabetes tipo 2 que es obeso o que tiene exceso de peso) que comprende administrar una o mas cantidades efectivas de un agonista del receptor de GLP-1 al paciente en un primer periodo de tiempo seguido por la administracion de una o mas cantidades efectivas de un inhibidor de SGLT2 al paciente en un segundo periodo de tiempo. En el primer periodo de tiempo, se puede lograr una perdida de peso considerable con una terapia usando el agonista del receptor de GLP-1. La terapia con el inhibidor de SGLT2 en el segundo periodo de tiempo que sigue al primer periodo de tiempo puede reemplazar la terapia con un agonista del receptor de GLP-1. En el segundo periodo de tiempo, se logra el control glucemico y el control del peso con las propiedades ventajosas del inhibidor de SGLT2.

Ademas, la presente invencion provee un inhibidor de SGLT2 para la reduccion del peso corporal, para la reduccion de grasa corporal, para prevenir un incremento de peso corporal o para atenuar un incremento de peso corporal, en el que la administracion del inhibidor de SGLT2 sigue a la terminacion o discontinuacion de un tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1.

Adicionalmente, la presente invencion provee un metodo para tratar un trastorno metabolico, en particular de diabetes mellitus y/o complicaciones asociadas con diabetes mellitus, en un paciente al que se diagnostica sobrepeso u obesidad, caracterizado por una primera terapia que comprende la administracion de un agonista del receptor de GLP-1 al paciente seguido por una segunda terapia que comprende la administracion de un inhibidor de SGLT2 al paciente. La primera y/o segunda terapia puede incluir la administracion de uno o mas medicamentos adicionales, por ejemplo agentes antidiabeticos.

Otro aspecto de la invencion provee un metodo para mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o resistencia a la insulina en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque un agonista del receptor de GLP-1 y un inhibidor de SGLT2 son administrados, por ejemplo en combinacion o de forma alternada o secuencialmente, al paciente.

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De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se provee un metodo para prevenir, lentificar la progresion de, retrasar o tratar diabetes de nueva aparicion despues del trasplante (NODAT) y/o el smdrome metabolico post-trasplante (PTMS) en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque se administran un agonista del receptor de GLP -1 y un inhibidor de SGLT2, por ejemplo en combinacion o de forma alternada o secuencialmente, al paciente.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se provee un metodo para prevenir, lentificar o reducir las complicaciones asociadas a NODAT y/o PTMS incluyendo enfermedades y acontecimientos micro y macrovasculares, rechazo de injerto, infeccion y muerte en un paciente en necesidad del mismo caracterizado porque se administran al paciente un agonista del receptor de GLP-1 y un inhibidor de SGLT2, por ejemplo en combinacion o de forma alternada o secuencialmente.

La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion es capaz de facilitar la disminucion de los niveles en suero de urato total en el paciente. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la invencion, se provee un metodo para tratar condiciones hiperuricemicas y asociadas con hiperuricemia, tales como por ejemplo gota, hipertension y fallo renal, en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque un agonista de un receptor de GLP-1 y el inhibidor de SGLT2 se administran, por ejemplo en combinacion o de forma alternada o secuencialmente, al paciente.

La administracion de una composicion farmaceutica incrementa la excrecion de glucosa en la orina. Este incremento en la excrecion osmotica y la liberacion de agua y la disminucion de los niveles de urato son beneficiosos como tratamiento o prevencion de calculos renales. Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invencion, se provee un metodo para tratar o prevenir calculos renales en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque se administra un agonista del receptor de GLP-1 y un inhibidor de SGLT2, por ejemplo en combinacion o de forma alternada o secuencialmente, al paciente.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invencion, se provee un metodo para tratar hiponatremia, retencion de agua e intoxicacion con agua en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque se administra un agonista del receptor de GLP-1 y un inhibidor de SGLT2, por ejemplo en combinacion o de forma alternada o secuencialmente, al paciente. Mediante la administracion de la composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion puede ser posible revertir los efectos de la hiponatremia, la retencion de agua y la intoxicacion con agua actuando sobre el rinon para revertir la retencion de agua y los desequilibrios electrolfticos asociados con estas enfermedades y trastornos.

De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se provee el uso de un inhibidor de SGLT2 para la fabricacion de un medicamento para

-tratamiento de la diabetes mellitus;

- prevenir, lentificar la progresion de, retrasar o tratar una condicion o trastorno seleccionado del grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus;

- prevenir, lentificar la progresion de, retrasar o tratar un trastorno metabolico seleccionado del grupo que consiste en diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), glucosa en sangre en ayunas alterada (IFG), hiperglucemia, hiperglicemia postprandial, sobrepeso, obesidad, smdrome metabolico y diabetes gestacional; o

- mejorar el control glucemico y/o reducir la glucosa plasmatica en ayunas, la glucosa plasmatica postprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c; o

- prevenir, lentificar, retrasar o revertir la progresion de la tolerancia alterada a la glucosa (IGT), la glucosa en sangre en ayunas alterada (IFG), la resistencia a la insulina y/o del smdrome metabolico a la diabetes mellitus tipo 2; o

- prevenir, lentificar la progresion de, retrasar o tratar una condicion o trastorno seleccionado del grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus tales como cataratas y enfermedades micro y macrovasculares, tales como nefropatfa, retinopatfa, neuropatfa, isquemia de tejido, arteriosclerosis, Infarto del miocardio, apoplejfa y enfermedad arterial oclusiva periferica; o

- reducir el peso corporal y/o la grasa corporal o prevenir un incremento del peso corporal y/o de la grasa corporal o facilitar una reduccion del peso corporal y/o de la grasa corporal; o

- prevenir, lentificar, retrasar o tratar enfermedades o condiciones atribuidas a una acumulacion anormal de grasa ectopica; o

- mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina;

- prevenir, lentificar la progresion de, retrasar o tratar la diabetes de nueva aparicion despues del trasplante (NODAT) y/o el smdrome metabolico post-trasplante (PTMS);

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- prevenir, lentificar o reducir las complicaciones asociadas a NODAT y/o PTMS incluyendo enfermedades y eventos micro y macrovasculares, rechazo de injertos, infeccion y muerte;

-tratamiento de la diabetes asociada con la fibrosis qmstica

-tratamiento de hiperuricemia y de condiciones asociadas a hiperuricemia;

-tratamiento o prevencion de calculos renales;

-tratamiento de la hiponatremia;

en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque el inhibidor de SGLT2 se administra, combinacion o de forma alternada o secuencialmente, con un agonista del receptor de GLP-1.

De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se provee el uso de un agonista del receptor de fabricacion de un medicamento para

-tratamiento de la diabetes mellitus;

- prevenir, lentificar la progresion de, retrasar o tratar un trastorno metabolico seleccionado del grupo que consiste en diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa (IGT), glucosa en sangre en ayunas alterada (IFG), hiperglucemia, hiperglucemia postprandial, sobrepeso, obesidad y smdrome metabolico; o

- prevenir, lentificar, retrasar o tratar enfermedades o condiciones atribuidas a una acumulacion anormal de grasa hepatica; o

en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque la insulina se administra, por ejemplo en combinacion o de forma alternada o secuencialmente, con un inhibidor de SGLT2.

De acuerdo con otro aspecto de la invencion, se provee el uso de una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion para la fabricacion de un medicamento para un metodo terapeutico y preventivo como se describe aqrn anteriormente y de aqrn en adelante.

DEFINICIONES

El termino "ingrediente activo" de una composicion farmaceutica de acuerdo con la presente invencion significa el inhibidor de SGLT2 y/o la insulina de accion prolongada de acuerdo con la presente invencion.

El termino "mdice de masa corporal" o "BMI" de un paciente humano se define como el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros, de manera que el BMI tiene unidades de kg/m2

El termino "sobrepeso" se define como la condicion en la que el individuo tiene un BMI mayor que o 25 kg/m2 e inferior a 30 kg/m2. Los terminos "sobrepeso" y "pre-obesos" se utilizan indistintamente.

El termino "obesidad" se define como la condicion en la que el individuo tiene un BMI igual o superior a 30 kg/m2. De acuerdo con una definicion de la OMS, el termino obesidad puede clasificarse de la siguiente manera: el termino "obesidad de clase I" es la condicion en la que el BMI es igual o superior a 30 kg/m2 pero inferior a 35 kg/m2; El termino "obesidad de clase II" es la condicion en la que el BMI es igual o superior a 35 kg/m2 pero inferior a 40 kg/m2; El termino "obesidad de clase III" es la condicion en la que el BMI es igual o superior a 40 kg/m2.

por ejemplo en GLP-1 para la

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El termino "obesidad visceral" se define como la condicion en la que se mide una relacion cintura-cadera superior o igual a 1.0 en hombres y 0.8 en mujeres. Define el riesgo de resistencia a la insulina y el desarrollo de pre-diabetes.

El termino "obesidad abdominal" se define usualmente como la condicion en la que la circunferencia de la cintura es > 40 pulgadas o 102 cm en los hombres, y es > 35 pulgadas o 94 cm en las mujeres. Con respecto a una etnicidad japonesa o pacientes japoneses, la obesidad abdominal puede definirse como circunferencia de cintura > 85 cm en hombres y > 90 cm en mujeres (vease, por ejemplo, comite investigador para el diagnostico del smdrome metabolico en Japon).

El termino "euglucemia" se define como la condicion en la cual un sujeto tiene una concentracion de glucosa en sangre en ayunas dentro del rango normal, mayor de 70 mg/dL (3.89 mmol/L) y menos de 100 mg/dL (5.6 mmol/L) . La palabra "ayuno" tiene el significado habitual como termino medico.

El termino "hiperglucemia" se define como la condicion en la que un sujeto tiene una concentracion de glucosa en sangre en ayunas por encima del rango normal, superior a 100 mg/dL (5.6 mmol/l). La palabra "ayuno" tiene el significado habitual como termino medico.

El termino "hipoglucemia" se define como la condicion en la que un sujeto tiene una concentracion de glucosa en sangre por debajo del rango normal, en particular por debajo de 70 mg/dL (3.89 mmol/L) o incluso por debajo de 60 mg/dL.

El termino "hiperglucemia postprandial" se define como la condicion en la que un sujeto tiene una glucosa en sangre postprandial de 2 horas o una concentracion de glucosa en suero mayor que 200 mg/dL (11.1 mmol/L).

El termino "glucosa alterada en sangre en ayunas" o "IFG" se define como la condicion en la que un sujeto tiene una concentracion de glucosa en sangre en ayunas o una concentracion de glucosa en suero en ayunas en un rango de 100 a 125 mg/dL (es decir, de 5.6 a 6.9 mmol/l), en particular superior a 110 mg/dL e inferior a 126 mg/dL (7.00 mmol/L). Un sujeto con "glucosa en ayunas normal" tiene una concentracion de glucosa en ayunas menor de 100 mg/dL, es decir, menor de 5.6 mmol/l.

El termino "tolerancia alterada a la glucosa " o "IGT" se define como la condicion en la cual un sujeto tiene una concentracion de glucosa en sangre o glucosa en suero postprandial de 2 horas mayor que 140 mg/dL (7.8 mmol/L) y menos de 200 mg/dL (11.11 mmol/l). La tolerancia anormal a la glucosa, es decir, la concentracion de glucosa en sangre o la concentracion de glucosa en suero postprandial de 2 horas se puede medir como el nivel de azucar en sangre en mg de glucosa por dL de plasma 2 horas despues de tomar 75 g de glucosa despues de un ayuno. Un sujeto con "tolerancia normal a la glucosa" tiene una concentracion de glucosa en sangre o una concentracion de glucosa en suero postprandial de 2 horas menor de 140 mg/dL (7.8 mmol/L).

El termino hiperinsulinemia se define como la condicion en la que un sujeto con resistencia a la insulina, con o sin euglucemia, tiene una concentracion de insulina en suero o en plasma en ayunas o postprandial elevada por encima de la de individuos normales sin resistencia a la insulina, con una relacion cintura-cadera <1.0 (para los hombres) o <0.8 (para las mujeres).

Los terminos "sensibilizante a la insulina", "que mejora la resistencia a la insulina" o "disminucion de la resistencia a la insulina" son sinonimos y se utilizan de manera intercambiable.

El termino "resistencia a la insulina" se define como un estado en el que se requieren niveles de insulina circulantes en exceso de la respuesta normal a una carga de glucosa para mantener el estado euglucemico (Ford ES, et al., JAMA (2002) 287: 356-9). Un metodo para determinar la resistencia a la insulina es la prueba de abrazadera euglucemico-hiperinsulinemico. La relacion de insulina a glucosa se determina dentro del alcance de una tecnica combinada de infusion de insulina-glucosa. Se encuentra resistencia a la insulina si la absorcion de glucosa esta por debajo del percentil 25 de la poblacion de base investigada (definicion de la OMS). Mas bien menos laboriosos que la prueba de la abrazadera son los llamados modelos mmimos en los cuales, durante una prueba intravenosa de la tolerancia de la glucosa, las concentraciones de insulina y glucosa en la sangre se miden a intervalos de tiempo fijos y de estos se calcula la resistencia a la insulina. Con este metodo, no es posible distinguir entre la resistencia a la insulina hepatica y periferica.

Adicionalmente, la resistencia a la insulina, la respuesta de un paciente con resistencia a la insulina a la terapia, la sensibilidad a la insulina y la hiperinsulinemia se pueden cuantificar mediante la evaluacion de la calificacion de la "evaluacion del modelo de homeostasis a resistencia a la insulina (HOMAIR)", un indicador fiable de resistencia a la insulina (Katsuki A, et Al., Diabetes Care 2001, 24: 362-5). Tambien se hace referencia a los metodos para la determinacion del mdice HOMA para la sensibilidad a la insulina (Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19), de la relacion de proinsulina intacta a insulina (Forst et al., Diabetes 2003, 52 (Suppl.1): A459) y a un estudio de abrazadera euglucemico. Ademas, los niveles en plasma de adiponectina pueden monitorizarse como un potencial sustituto de la sensibilidad a la insulina. La estimacion de la resistencia a la insulina por la califiacion del modelo de evaluacion de homeostasis (HOMA)-IR se calcula con la formula (Galvin P, y col., Diabet Med 1992; 9: 921-8):

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HOMA-IR = [insulins en suero en ayunas [gU/mL)] x glucosa en plasma en ayunas [mmol/L)22.5]

Por regla, se utilizan otros parametros en la practica clmica diaria para evaluar la resistencia a la insulina. Preferiblemente, la concentracion de trigliceridos del paciente se utiliza, por ejemplo, a medida que los niveles de trigliceridos se incrementan significativamente con la presencia de resistencia a la insulina.

Los pacientes con predisposicion para el desarrollo de IGT o IFG o diabetes tipo 2 son aquellos que tienen euglucemia con hiperinsulinemia y por definicion son resistentes a la insulina. Un paciente tfpico con resistencia a la insulina usualmente tiene sobrepeso u obesidad, pero esto no siempre es el caso. Si la resistencia a la insulina puede ser detectada, esta es una indicacion particularmente fuerte de la presencia de prediabetes. Por lo tanto, puede ser que con el fin de mantener la homoeostasia de la glucosa una persona tenga por ejemplo 2-3 veces mayor produccion de insulina endogena que una persona sana, sin que esto de como resultado ningun smtoma clmico.

Los metodos para investigar la funcion de las celulas beta pancreaticas son similares a los metodos anteriores con respecto a la sensibilidad a la insulina, a la hiperinsulinemia o a la resistencia a la insulina: una mejora de la funcion de las celulas beta puede ser medida por ejemplo determinando un mdice HOMA para la funcion de las celulas beta (Matthews et al., Diabetologia 1985,28: 412 - 19), la relacion de proinsulina intacta a insulina (Forst et al., Diabetes 2003, 52 (Suppl.1): A459), la secrecion de insulina/peptido C despues de una prueba oral de tolerancia a la glucosa o una prueba de tolerancia alimenticia o empleando un estudio de pinza hiperglucemica y/ o un modelado mmimo despues de una prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa frecuentemente muestreada (Stumvoll et al., Eur. J. Clin. Invest. 2001, 31: 380-81).

El termino "prediabetes" es la condicion en la que un individuo esta predispuesto al desarrollo de la diabetes tipo 2. La prediabetes extiende la definicion de tolerancia alterada a la glucosa para incluir individuos con glucosa en sangre en ayunas dentro del rango normal alto > 100 mg/dL (JB Meigs et al., Diabetes 2003; 52: 1475-1484) e hiperinsulinemia en ayunas (concentracion elevada de insulina en plasma). La base cientffica y medica para identificar la prediabetes como una seria amenaza a la salud se presenta en una declaracion de posicion titulada "La prevencion o el retraso de la Diabetes tipo 2" emitida conjuntamente por la American Diabetes Association and the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (Diabetes Care 2002; 25:742-749).

Los individuos que tienen resistencia a la insulina son aquellos que tienen dos o mas de los siguientes atributos: 1) sobrepeso u obesidad, 2) presion arterial alta, 3) hiperlipidemia, 4) uno o mas parientes de primer grado con un diagnostico de IGT o IFG o diabetes tipo 2. La resistencia a la insulina puede confirmarse en estos individuos calculando la calificacion de HOMA-IR. Para el proposito de esta invencion, la resistencia a la insulina se define como la condicion clinica en la que un individuo tiene una calificacion HOMA-IR> 4.0 o una calificacion HOMA-IR por encima del lfmite superior de la normal como se define para el laboratorio que realiza los ensayos de glucosa e insulina.

El termino "diabetes de tipo 1" se define como la condicion en la que un sujeto tiene, en presencia de autoinmunidad hacia la celula beta pancreatica o insulina, una concentracion de glucosa en sangre en ayunas o glucosa en suero mayor que 125 mg/dL (6.94 mmol/L). Si se realiza una prueba de tolerancia a la glucosa, el nivel de azucar en la sangre de un diabetico sera superior a 200 mg de glucosa por dL (11.1 mmol/l) de plasma 2 horas despues de haber tomado 75 g de glucosa con el estomago vacfo, en presencia de autoinmunidad hacia la celula beta pancreatica o la insulina. En una prueba de tolerancia a la glucosa, se administran por via oral 75 g de glucosa al paciente que se examina despues de 10-12 horas de ayuno y se registra el nivel de azucar en sangre inmediatamente antes de tomar la glucosa y 1 y 2 horas despues de tomarla. La presencia de autoinmunidad hacia la celula beta pancreatica puede observarse mediante la deteccion de autoanticuerpos de celulas de islotes circulantes ["diabetes mellitus tipo 1A"], es decir, al menos uno de: GAD65 [acido glutamico descarboxilasa-65], ICA [celula de islote citoplasma], IA-2 [dominio intracitoplasmatico de la protema de tipo tirosina fosfatasa IA-2], ZnT8 [zinc-transportador-8] o antiinsulina; u otros signos de autoinmunidad sin la presencia de autoanticuerpos circulantes tfpicos [diabetes tipo 1 B], es decir, detectados a traves de una biopsia pancreatica o formacion de imagenes). Tfpicamente existe una predisposicion genetica (por ejemplo, HLA, INS VNTR y PTPN22), pero esto no es siempre el caso.

El termino "diabetes tipo 2" se define como la condicion en la que un sujeto tiene una concentracion de glucosa en sangre o de glucosa en suero en ayunas mayor de 125 mg/dL (6.94 mmol/l). La medicion de los valores de glucosa en sangre es un procedimiento estandar en el analisis medico de rutina. Si se realiza una prueba de tolerancia a la glucosa, el nivel de azucar en la sangre de un diabetico sera superior a 200 mg de glucosa por dL (11.1 mmol/l) de plasma 2 horas despues de haber tomado 75 g de glucosa con el estomago vacfo. En una prueba de tolerancia a la glucosa, se administran por via oral 75 g de glucosa al paciente que se examina despues de 10-12 horas de ayuno y se registra el nivel de azucar en sangre inmediatamente antes de tomar la glucosa y 1 y 2 horas despues de tomarla. En un sujeto sano, el nivel de azucar en sangre antes de tomar la glucosa estara entre 60 y 110 mg por dL de plasma, menos de 200 mg por dL 1 hora despues de tomar la glucosa y menos de 140 mg por dL despues de 2 horas. Si despues de 2 horas el valor esta entre 140 y 200 mg, esto se considera como tolerancia anormal a la glucosa.

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El termino "diabetes mellitus de tipo 2 de etapa tardfa" incluye pacientes con un fracaso secundario de farmaco, indicacion de terapia con insulina y progresion a complicaciones micro y macrovasculares, por ejemplo nefropatfa diabetica, o enfermedad cardiaca coronaria (CHD).

El termino "HbA1c" se refiere al producto de una glucosacion no enzimatica de cadena B de la hemoglobina. Su determinacion es bien conocida por un experto en la tecnica. En la monitorizacion del tratamiento de la diabetes mellitus el valor de HbA1c es de importancia excepcional. Como su produccion depende esencialmente del nivel de azucar en la sangre y la vida de los eritrocitos, la HbA1c en el sentido de una "memoria de azucar en la sangre" refleja los niveles de azucar en la sangre promedio de las 4-6 semanas precedentes. Los pacientes diabeticos cuyo valor de HbA1c esta consistentemente bien ajustado por tratamiento intensivo de diabetes (es decir, < 6.5% de la hemoglobina total en la muestra), estan significativamente mejor protegidos contra la microangiopatfa diabetica. Por ejemplo, la metformina por sf sola consigue una mejora promedio en el valor de HbA1c en el diabetico del orden de 1.0 - 1.5%. Esta reduccion del valor de HbAIC no es suficiente en todos los diabeticos para alcanzar el rango objetivo deseado de < 6.5% y preferiblemente < 6% de HbA1c.

El termino "control glucemico insuficiente" o "control glucemico inadecuado" en el alcance de la presente invencion significa un estado en el que los pacientes muestran valores de HbA1c por encima del 6.5%, en particular por encima del 7.0%, incluso mas preferiblemente por encima del 7.5%, especialmente por encima del 8%.

El "smdrome metabolico", tambien llamado "smdrome X" (cuando se usa en el contexto de un trastorno metabolico), tambien llamado "smdrome dismetabolico", es un complejo de smdrome siendo la resistencia a la insulina la caractenstica cardinal (Laaksonen DE, et al. J Epidemiol 2002; 156: 1070-7). De acuerdo con las directrices del ATP III/NCEP (Resumen Ejecutivo del Tercer Informe del Panel de Expertos del Programa Nacional de Educacion sobre el Colesterol (NCEP) sobre Deteccion, Evaluacion y Tratamiento del Colesterol Alto en la Sangre en Adultos (Adult Treatment Panel III) JAMA: Journal of the American Medical Association (2001) 285:2486-2497), el diagnostico del smdrome metabolico se realiza cuando tres o mas de los siguientes factores de riesgo estan presentes:

1. Obesidad abdominal, definida como circunferencia de cintura > 40 pulgadas o 102 cm en hombres, y > 35 pulgadas o 94 cm en mujeres; o con respecto a una etnia japonesa o pacientes japoneses definidos como circunferencia de cintura > 85 cm en hombres y > 90 cm en mujeres;

2. Trigliceridos: > 150 mg/dL

3. colesterol HDL <40 mg/dL en los hombres

4. Presion arterial > 130/85 mm Hg (PAS > 130 o DBP > 85)

5. Glucosa en sangre en ayunas > 100 mg/dL

Las definiciones del NCEP han sido validadas (Laaksonen DE, et al., Am J Epidemiol. (2002) 156: 1070-7). Los trigliceridos y el colesterol HDL en la sangre tambien se pueden determinar por metodos estandar en el analisis medico y se describen por ejemplo en Thomas L (Editor): "Labor und Diagnose", TH-Books Verlagsgesellschaft mbH, Frankfurt/Main, 2000.

De acuerdo con una definicion comunmente utilizada, la hipertension se diagnostica si la presion arterial sistolica (SBP) excede un valor de 140 mm Hg y la presion arterial diastolica (DBP) excede un valor de 90 mm Hg. Si un paciente sufre de diabetes manifiesta se recomienda actualmente que la presion arterial sistolica se reduzca a un nivel por debajo de 130 mm Hg y la presion arterial diastolica se reduzca a menos de 80 mm Hg.

Las definiciones de NODAT (diabetes de nueva aparicion despues del trasplante) y PTMS (smdrome metabolico post-trasplante) siguen de cerca la de los criterios diagnosticos de la American Diabetes Association para la diabetes tipo 2 y la de la International Diabetes Federation (IDF) y la de la American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute para el smdrome metabolico. NODAT y/o PTMS se asocian con un mayor riesgo de enfermedades micro y macrovasculares y eventos, rechazo de injertos, infeccion y muerte. Se ha identificado una serie de factores predictores como factores de riesgo potenciales relacionados con NODAT y/o PTMS, incluyendo una edad superior al trasplante, sexo masculino, mdice de masa corporal previo al trasplante, diabetes pretrasplante e inmunosupresion.

El termino "diabetes gestacional" (diabetes del embarazo) denota una forma de la diabetes que se desarrolla durante el embarazo y usualmente cede de nuevo inmediatamente despues del nacimiento. La diabetes gestacional se diagnostica mediante una prueba de deteccion que se lleva a cabo entre las semanas 24 y 28 del embarazo. Usualmente es una prueba simple en la que el nivel de azucar en la sangre se mide una hora despues de la administracion de 50 g de solucion de glucosa. Si este nivel de 1 h es superior a 140 mg/dL, se sospecha diabetes gestacional. La confirmacion final puede obtenerse mediante una prueba estandar de tolerancia a la glucosa, por ejemplo con 75 g de glucosa.

El termino "hiperuricemia" denota una condicion de altos niveles sericos de urato total. En la sangre humana, la American Medical Association considera normales las concentraciones de acido urico entre 3.6 mg/dL (ca. 214 mmol/L) y 8,3 mg/dL (ca. 494 mmol/L). Los altos niveles sericos de urato total, o hiperuricemia, frecuentemente se

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asocian con varias enfermedades. Por ejemplo, los altos niveles sericos de urato total pueden conducir a un tipo de artritis en las articulaciones conocidas como gota. La gota es una condicion creada por una acumulacion de urato monosodico o cristales de acido urico en el cartflago articular de las articulaciones, los tendones y los tejidos circundantes debido a las concentraciones elevadas de los niveles de urato total en el torrente sangumeo. La acumulacion de urato o acido urico en estos tejidos provoca una reaccion inflamatoria de estos tejidos. Los niveles de saturacion de acido urico en la orina pueden dar como resultado la formacion de calculos renales cuando el acido urico o urato cristaliza en el rinon. Adicionalmente, los altos niveles sericos totales de urato se asocian frecuentemente con el llamado smdrome metabolico, incluyendo enfermedades cardiovasculares e hipertension.

El termino "hiponatremia" denota una condicion de un balance positivo de agua con o sin deficit de sodio, que se reconoce cuando el sodio plasmatico cae por debajo del nivel de 135 mml/L. La hiponatremia es una condicion que puede ocurrir aisladamente en individuos que consumen demasiada agua; sin embargo, mas frecuentemente la hiponatremia es una complicacion de la medicacion u otra condicion medica subyacente que conduce a una disminucion de la excrecion de agua. La hiponatremia puede conducir a la intoxicacion por agua, que ocurre cuando la tonicidad normal del fluido extracelular cae por debajo del lfmite seguro, debido a la retencion del exceso de agua. La intoxicacion por agua es un trastorno potencialmente fatal en la funcion cerebral. Los smtomas tfpicos de la intoxicacion por agua incluyen nauseas, vomitos, dolor de cabeza y malestar.

El termino “inhibidor de SGLT2” en el ambito de la presente invencion se refiere a un compuesto, en particular a un derivado de glucopiranosilo, es decir, compuesto que tiene una unidad estructural de glucopiranosilo, que muestra un efecto inhibidor sobre el transportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2), en particular el SGLT2 humano. El efecto inhibidor sobre hSGLT2 medido como IC50 es preferiblemente inferior a 1000 nM, aun mas preferiblemente por debajo de 100 nM, lo mas preferiblemente por debajo de 50 nM. Los valores de IC50 de los inhibidores de SGLT2 estan usualmente por encima de 0.01 nM, o incluso iguales o por encima de 0.1 nM. El efecto inhibidor sobre hSGLT2 puede determinarse por metodos conocidos en la literatura, en particular como se describe en la solicitud WO 2005/092877 o WO 2007/093610 (paginas 23/24), que se incorporan aqrn como referencia en su totalidad. El termino “inhibidor de SGLT2” tambien comprende cualquier sal farmaceuticamente aceptable del mismo, hidratos y solvatos del mismo, incluyendo las respectivas formas cristalinas.

El termino "insulina" en el alcance de la presente invencion se refiere a la insulina y a los analogos de insulina que se utilizan en la terapia de pacientes, en particular humanos, que incluye insulina normal, insulina humana, derivados de insulina, insulinas de zinc y analogos de insulina, incluyendo formulaciones de la misma, con perfiles de liberacion modificados. En particular como se usa en la terapia de humanos. El termino "insulina" en el alcance de la presente invencion cubre los siguientes tipos de insulinas:

- insulinas de accion rapida,

- insulinas de accion corta,

- insulinas de accion intermedia,

- insulinas de accion prolongada, y mezclas de las mismas, por ejemplo mezclas de insulinas de accion rapida o de accion corta o rapida con insulinas de accion prolongada. El termino "insulina" en el alcance de la presente invencion cubre insulinas que se administran al paciente mediante inyeccion, via infusion, incluyendo bombas, via inhalacion, via oral, via transdermica u otras rutas de administracion.

El termino agonista del receptor de GLP-1 en el alcance de la presente invencion incluye, sin limitarse, GLP-1 exogeno (natural o sintetico), analogos de GLP-1 y otras sustancias (ya sean peptfdicas o no peptfdicas, por ejemplo, moleculas pequenas) que promueven la senalizacion a traves del receptor de GLP-1. El GLP-1 exogeno incluye GLP-1 natural y sintetico, en particular GLP-1 humano. Los analogos de GLP-1 incluyen analogos de accion mas larga que tambien son resistentes a o tienen una susceptibilidad reducida a la degradacion enzimatica, por ejemplo por DPP-4 y/o NEP 24.11.

Los terminos "tratamiento" y "tratar" comprenden el tratamiento terapeutico de pacientes que ya han desarrollado dicha condicion, en particular en forma manifiesta. El tratamiento terapeutico puede ser un tratamiento sintomatico para aliviar los smtomas de la indicacion espedfica o tratamiento causal con el fin de revertir o revertir parcialmente las condiciones de la indicacion o detener o retrasar la progresion de la enfermedad. De este modo, las composiciones y metodos de la presente invencion pueden usarse, por ejemplo, como tratamiento terapeutico durante un periodo de tiempo, asf como para terapia cronica.

Los terminos "tratamiento profilactico", "tratamiento preventivo" y "prevencion" se usan indistintamente y comprenden un tratamiento de pacientes en riesgo para desarrollar una condicion mencionada aqrn anteriormente, reduciendo asf dicho riesgo.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS

La Figura 1 muestra la excursion de glucosa en ratas ZDF despues de la administracion de un inhibidor de SGLT2 y un agonista del receptor de GLP-1.

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DESCRIPCION DETALLADA

Los aspectos de acuerdo con la presente invencion, en particular las composiciones farmaceuticas, metodos y usos, se refieren a inhibidores de SGLT2 y agonistas del receptor de GLP-1.

El inhibidor de SGLT2 es

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Los aspectos de acuerdo con la presente invencion, en particular las composiciones farmaceuticas, metodos y usos, se refieren a un agonista del receptor de GLP-1, que incluye GLP-1 exogeno (natural o sintetico), analogos de GLP- 1 y otras sustancias (ya sean peptfdicas o no peptfdicas, por ejemplo moleculas pequenas) que promueven la senalizacion a traves del receptor de GLP-1.

Ejemplos de analogos de GLP-1 se seleccionan del grupo G2 que consiste en exenatida (exendina-4); exenatida LAR (formulacion de liberacion de accion prolongada de exenatida); liraglutida; taspoglutida; semaglutida; albiglutida; lixisenatida; dulaglutida; y el compuesto GLP-1 PEGilado que comprende la secuencia de aminoacidos de acuerdo con la reivindicacion 1 del documento WO 2006/124529 (cuya divulgacion se incorpora aqrn) y el derivado de GLP-1 que comprende la secuencia de aminoacidos de acuerdo con SEQ ID NO: 21 como se divulga en el documento WO 2009/020802 (cuya divulgacion se incorpora aqrn).

Ejemplos preferidos de agonistas del receptor de GLP-1 (analogos de GLP-1) de esta invencion son exenatida, exenatida LAR, liraglutida, taspoglutida, semaglutida, albiglutida, lixisenatida y dulaglutida, en particular exenatida (exendina-4).

Los analogos de GLP-1 tienen una identidad de secuencia tfpicamente significativa para GLP-1 (por ejemplo mayor que 50%, 75%, 90% o 95%) y pueden derivarse, por ejemplo por conjuncion con otras protemas (por ejemplo, albumina o protema de fusion IgG-Fc) o a traves de modificacion qrnmica.

A menos que se indique otra cosa, de acuerdo con esta invencion se debe entender que las definiciones de los agentes activos (incluyendo los inhibidores de SGLT2 y agonistas del receptor de GLP-1) mencionados aqrn anteriormente y de aqrn en adelante tambien pueden contemplar sus sales farmaceuticamente aceptables y profarmacos, hidratos, solvatos y sus formas polimorficas. Particularmente, los terminos de los agentes terapeuticos dados aqrn se refieren a los farmacos activos respectivos. Con respecto a sales, hidratos y formas polimorficas de los mismos, se hace referencia en particular a aquellos a los que se hace referencia aqui.

En una realizacion, las combinaciones, composiciones, metodos y usos de acuerdo con esta invencion se refieren a combinaciones en las que el inhibidor de SGLT2 y el agonista del receptor de GLP-1 se seleccionan preferiblemente de acuerdo con las entradas de la Tabla 1:

Tabla 1

compuesto (I.9): Seleccionado del grupo G2

compuesto (I.9): Exenatida

compuesto (I.9): exenatida LAR

compuesto (I.9): Liraglutida

compuesto (I.9): Taspoglutida

compuesto (I.9): Semaglutida

compuesto (I.9): Albiglutida

compuesto (I.9): Lixisenatida

compuesto (I.9): Dulaglutida

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En una realizacion particular (realizacion E), las combinaciones, composiciones, metodos y usos de acuerdo con esta invencion se refieren a combinaciones en las que el inhibidor de SGLT2 es el compuesto de la formula (I.9).

La combinacion de un inhibidor de SGLT2 y un agonista del receptor de GLP-1 de acuerdo con esta invencion mejora significativamente el control glucemico, en particular en pacientes como se describe aqrn mas adelante, en comparacion con una monoterapia usando un inhibidor de SGLT2 o un agonista del receptor de GLP-1 solos. Adicionalmente, la combinacion de un inhibidor de SGLT2 y un agonista del receptor de GLP-1 de acuerdo con esta invencion puede permitir una reduccion de la dosis del agonista del receptor de GLP-1 en comparacion con una monoterapia de dicho agonista del receptor de GLP-1. Con una reduccion de la dosis del agonista del receptor de GLP-1 se pueden prevenir o atenuar cualquier efecto colateral asociado con la terapia usando dicho agonista del receptor de GLP-1. Una reduccion de la dosis es beneficiosa para pacientes que de otro modo podnan sufrir potencialmente de efectos colaterales en una terapia usando una dosis mas alta de uno o mas de los ingredientes activos, en particular con respecto al efecto colateral causado por el agonista del receptor de GLP-1. Por lo tanto, la composicion farmaceutica, asf como los metodos de acuerdo con la presente invencion, pueden mostrar menos efectos colaterales, haciendo de este modo la terapia mas tolerable y mejorando el cumplimiento de los pacientes con el tratamiento. Ademas, la eficacia del agonista del receptor de GLP-1 puede prolongarse mediante un tratamiento combinado con un inhibidor de SGLT2. Por lo tanto, el intervalo de tiempo entre dos aplicaciones, por ejemplo, inyecciones subcutaneas o infusiones a traves de una bomba, del agonista del receptor de GLP-1 puede prolongarse. Por ejemplo, en una terapia de combinacion que emplea un agonista del receptor de GLP-1 y un inhibidor de SGLT2 de acuerdo con la invencion, la dosis del agonista del receptor de GLP-1, la dosis del inhibidor de SGLT2, el intervalo de tiempo entre dos aplicaciones del agonista del receptor de GLP-1 y el intervalo de tiempo entre la aplicacion del agonista del receptor de GLP-1 y el inhibidor de SGLT2 se eligen de tal manera que se provea un buen control glucemico al paciente durante un periodo de tiempo determinado, en particular durante 24 horas.

Cuando esta invencion se refiere a pacientes que requieren tratamiento o prevencion, se refiere principalmente al tratamiento y prevencion en humanos, pero la composicion farmaceutica tambien se puede usar en medicina veterinaria en mairnferos. En el alcance de esta invencion, el termino "paciente" abarca a los humanos adultos (edad de 18 anos o mas), adolescentes (de 10 a 17 anos de edad) y ninos (de 6 a 9 anos de edad).

Como se ha descrito aqrn anteriormente mediante la administracion de la composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion y en particular en vista del efecto del agonista del receptor de GLP1-1 y de los inhibidores de SGLT2 en la misma, no puede resultar una ganancia en peso o incluso una reduccion en el peso corporal. Por lo tanto, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invencion es ventajosamente adecuado en aquellos pacientes en necesidad de tal tratamiento o profilaxis que son diagnosticados de una o mas de las condiciones seleccionadas del grupo que consiste en sobrepeso y obesidad, en particular obesidad clase I, obesidad clase II, obesidad clase III, obesidad visceral y obesidad abdominal. Ademas, un tratamiento o profilaxis de acuerdo con esta invencion es ventajosamente adecuado en aquellos pacientes en los que un aumento de peso esta contraindicado. Cualquier efecto de aumento de peso en la terapia, por ejemplo debido a la administracion del tercer agente antidiabetico, puede ser atenuado o incluso evitado de esta manera.

De acuerdo con una realizacion de la presente invencion, se provee un metodo para mejorar el control glucemico y/o para reducir la glucosa en plasma en ayunas, la glucosa en plasma postprandial y/o la hemoglobina glicosilada HbA1c en un paciente en necesidad de la misma que se diagnostica con tolerancia alterada a la glucosa (IGT), glucosa en sangre en ayunas alterada (IFG) con resistencia a la insulina, con smdrome metabolico y/o con diabetes mellitus tipo 1 o diabetes mellitus tipo 2 caracterizada porque un agonista del receptor de GLP-1 y un inhibidor de SGLT2 como se ha definido aqrn anteriormente y de aqrn en adelante se administran, por ejemplo en combinacion o de forma alternada o secuencialmente, al paciente.

De acuerdo con otra realizacion de la presente invencion, se provee un metodo para mejorar el control glucemico en pacientes, en particular en pacientes adultos, con diabetes mellitus de tipo 2 como un complemento a dieta y ejercicio caracterizado por una administracion de un agonista del receptor de GLP-1 y un inhibidor de SGLT2 como se define aqrn anteriormente y de aqrn en adelante, por ejemplo en combinacion o de forma alternada o secuencialmente, al paciente.

Se puede encontrar que usando una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion, se puede lograr una mejora del control glucemico incluso en aquellos pacientes que tienen un control glucemico insuficiente en particular a pesar del tratamiento con un agonista del receptor de GLP-1, por ejemplo a pesar de la maxima dosis recomendada o tolerada de monoterapia con el agonista del receptor de GLP-1.

Adicionalmente, la composicion farmaceutica, los metodos y usos de acuerdo con esta invencion son particularmente adecuados en el tratamiento de pacientes que son diagnosticados con una o mas de las siguientes condiciones

(a) Obesidad (incluyendo obesidad de clase I, II y/o III), obesidad visceral y/o obesidad abdominal,

(b) nivel sangumeo de trigliceridos > 150 mg/dL,

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(c) nivel de colesterol HDL en sangre <40 mg/dL en pacientes de sexo femenino y <50 mg/dL en pacientes de sexo masculino,

(d) una presion arterial sistolica > 130 mm Hg y una presion arterial diastolica de 85 mm Hg,

(e) un nivel de glucosa en sangre en ayunas > 100 mg/dL.

Se supone que los pacientes con diagnostico de tolerancia alterada a la glucosa (IGT), glucosa en sangre en ayunas alterada (IFG), con resistencia a la insulina y/o con smdrome metabolico sufren un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular, como por ejemplo infarto de miocardio, enfermedad cardfaca coronaria, insuficiencia cardfaca, eventos tromboembolicos. Un control glucemico de acuerdo con esta invencion puede dar como resultado una reduccion de los riesgos cardiovasculares.

Adicionalmente, la composicion farmaceutica, los metodos y usos de acuerdo con esta invencion son particularmente adecuados en el tratamiento de pacientes despues del trasplante de organos, en particular aquellos pacientes que son diagnosticados con una o mas de las siguientes condiciones

(a) una edad mayor, en particular superior a 50 anos,

(b) genero masculino;

(c) sobrepeso, obesidad (incluyendo obesidad de clase I, II y/o III), obesidad visceral y/o obesidad abdominal,

(d) diabetes pretrasplante,

(e) terapia de inmunosupresion

Adicionalmente, la composicion farmaceutica, los metodos y los usos de acuerdo con esta invencion son particularmente adecuados en el tratamiento de pacientes que son diagnosticados con una o mas de las siguientes condiciones:

(a) hiponatremia, en particular hiponatremia cronica;

(b) intoxicacion por agua;

(c) retencion de agua;

(d) concentracion de sodio en plasma por debajo de 135 mmol/L.

Adicionalmente, la composicion farmaceutica, los metodos y usos de acuerdo con esta invencion son particularmente adecuados en el tratamiento de pacientes que son diagnosticados con una o mas de las siguientes condiciones:

(a) niveles sericos elevados de acido urico, en particular superiores a 6.0 mg/dL (357 mmol/l);

(b) antecedentes de artritis gotosa, en particular artritis gotosa recurrente;

(c) calculos renales, en particular calculos renales recurrentes;

(d) una alta propension a la formacion de calculos renales.

Una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion, en particular debido al inhibidor de SGLT2, presenta un buen perfil de seguridad. Por lo tanto, un tratamiento de acuerdo con esta invencion es ventajoso en aquellos pacientes para los que se recomienda una reduccion de la dosis del agonista del receptor de GLP-1.

Una composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion es particularmente adecuada en el tratamiento a largo plazo o profilaxis de las enfermedades y/o condiciones como se describen aqrn anteriormente y de aqrn en adelante, en particular en el control glucemico a largo plazo en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

El termino "a largo plazo" tal como se utiliza aqrn anteriormente y de aqrn en adelante, indica un tratamiento de o administracion en un paciente dentro de un periodo de tiempo mayor de 12 semanas, preferiblemente mayor de 25 semanas, incluso mas preferiblemente mayor de 1 ano.

Por lo tanto, una realizacion particularmente preferida de la presente invencion provee un metodo para la terapia, preferiblemente terapia oral, para mejorar, especialmente la mejora a largo plazo, del control glucemico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, especialmente en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 de etapa tardfa, en particular en pacientes diagnosticados adicionalmente con sobrepeso, obesidad (incluyendo obesidad clase I, clase II y/o clase III), obesidad visceral y/o obesidad abdominal.

A menos que se indique otra cosa, la terapia de combinacion de acuerdo con la invencion puede referirse a terapia de primera lmea, segunda lmea o tercera lmea, terapia de combinacion inicial o de adicion o terapia de reemplazo.

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De acuerdo con una realizacion, el agonista del receptor de GLP-1 y el inhibidor de SGLT2 se administran en combinacion, es decir, simultaneamente, por ejemplo en una unica formulacion o en dos formulaciones separadas o formas de dosificacion, o de forma alternada o secuencialmente, por ejemplo sucesivamente en dos formulaciones separadas o formas de dosificacion. Por lo tanto, la administracion de un asociado de combinacion, es decir, el inhibidor de SGLT2 o el agonista del receptor de GLP-1, puede ser anterior a, concurrente con, o subsecuente a la administracion del otro asociado de combinacion. En una realizacion, para la terapia de combinacion de acuerdo con esta invencion, el agonista del receptor de GLP-1 y el inhibidor de SGLT2 se administran en formulaciones diferentes o formas de dosificacion diferentes. En otra realizacion, para la terapia de combinacion de acuerdo con esta invencion, el inhibidor de SGLT2 y el agonista del receptor de GLP-1 se administran en la misma formulacion o en la misma forma de dosificacion.

Por lo tanto, de acuerdo con una realizacion de la presente invencion, se provee una composicion farmaceutica o combinacion de dosis fija que comprende

a) un inhibidor de SGLT2 como se define aqrn, y

b) un agonista del receptor de GLP-1 como se define aqrn, y, opcionalmente, uno o mas vehfculos y/o diluyentes farmaceuticamente aceptables.

Dentro del alcance de la presente invencion, el inhibidor de SGLT2 se administra preferiblemente oralmente o mediante inyeccion, preferiblemente oralmente. El agonista del receptor de GLP-1 se administra preferiblemente por inyeccion, preferiblemente por via subcutanea, o por infusion. Otras formas de administracion son posibles y se describen de aqrn en adelante.

Por lo tanto, de acuerdo con otra realizacion, la presente invencion provee una composicion farmaceutica, sistema o dispositivo de suministro para uso sistemico, en particular para administracion por inyeccion o infusion, por ejemplo inyeccion subcutanea, que comprende

a) un inhibidor de SGLT2 como se define aqrn, y, opcionalmente,

b) un agonista del receptor de GLP-1 como se define aqrn,

y, opcionalmente, uno o mas vetnculos y/o diluyentes farmaceuticamente aceptables.

Se apreciara que la cantidad de inhibidor de SGLT2 y el agonista del receptor de GLP-1 de acuerdo con esta invencion que se administrara al paciente y requerido para su uso en el tratamiento o profilaxis de acuerdo con la presente invencion variara con la ruta de administracion, la naturaleza y la gravedad de la condicion para la que se requiere el tratamiento o profilaxis, la edad, peso y condicion del paciente, medicacion concomitante y sera en ultima instancia a discrecion del medico tratante. En general, sin embargo, el inhibidor de SGLT2 y el agonista del receptor de GLP-1 de acuerdo con esta invencion se incluyen en la composicion farmaceutica o forma de dosificacion en una cantidad suficiente que por su administracion en combinacion y/o alternacion o secuencialmente, se mejore el control glucemico en el paciente que se va a tratar.

Para el tratamiento de hiperuricemia o las condiciones asociadas con hiperuricemia, el inhibidor de SGLT2 de acuerdo con esta invencion se incluye en la composicion farmaceutica o forma de dosificacion en una cantidad suficiente que es suficiente para tratar la hiperuricemia sin alterar la homeostasis de la glucosa en plasma del paciente, en particular sin inducir hipoglucemia.

Para el tratamiento o la prevencion de calculos renales, el inhibidor de SGLT2 de acuerdo con esta invencion se incluye en la composicion farmaceutica o forma de dosificacion en una cantidad suficiente que sea suficiente para tratar o prevenir calculos renales sin alterar la homeostasis de la glucosa plasmatica del paciente, en particular sin inducir hipoglucemia.

Para el tratamiento de la hiponatremia y condiciones asociadas, el inhibidor de SGLT2 de acuerdo con esta invencion se incluye en la composicion farmaceutica o forma de dosificacion en una cantidad suficiente que sea suficiente para tratar la hiponatremia o las condiciones asociadas sin alterar la homeostasis de la glucosa en plasma del paciente, en particular sin inducir hipoglucemia

En lo que sigue se describen el rango > preferido de la cantidad del inhibidor de SGLT2, y el agonista del receptor de GLP-1 que se va a emplear en la composicion farmaceutica y los metodos y usos de acuerdo con esta invencion. Estos rangos > se refieren a las cantidades que se deben administrar por dfa con respecto a un paciente adulto, en particular a un ser humano, por ejemplo de aproximadamente 70 kg de peso corporal, y pueden adaptarse en consecuencia con respecto a una administracion 1 o 2 veces al dfa y con respecto a otras rutas de administracion y con respecto a la edad del paciente. El rango > de la dosificacion y las cantidades se calculan para la unidad estructural activa individual. De manera ventajosa, la terapia de combinacion de acuerdo con la presente invencion utiliza dosificaciones mas bajas del inhibidor de SGLT2 individual y del agonista del receptor de GLP-1 individual usado en monoterapia o usado en terapeutica convencional, evitando asf los posibles efectos colaterales adversos incurridos cuando dichos agentes se usan como monoterapias

En general, la cantidad de inhibidor de SGLT2 en la composicion farmaceutica, metodos y usos de acuerdo con esta invencion esta preferiblemente en el rango de 1/5 a 1/1 de la cantidad usualmente recomendada para una monoterapia usando dicho inhibidor de SGLT2.

El rango de dosificacion preferido del inhibidor de SGLT2 esta en el rango de 0.5 mg a 200 mg, incluso mas 5 preferiblemente de 1 a 100 mg, lo mas preferiblemente de 1 a 50 mg por dfa. Se prefiere la administracion oral. Por lo tanto, una composicion farmaceutica puede comprender las cantidades mencionadas aqu anteriormente, en particular de 1 a 50 mg o de 1 a 25 mg. Las concentraciones particulares de dosificacion (por ejemplo, por tableta o capsula) son, por ejemplo, 1,2.5, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 20, 25 o 50 mg del compuesto de formula (I), en particular del compuesto (I.9). La aplicacion del ingrediente activo puede ocurrir una, dos o tres veces al dfa, preferiblemente una 10 vez al dfa.

En general, la cantidad del agonista del receptor de GLP-1 en la composicion farmaceutica, metodos y usos de acuerdo con esta invencion esta preferiblemente en el rango de 1/5 a 1/1 de la cantidad usualmente recomendada para una monoterapia usando dicho agonista del receptor de GLP-1.

El agonista del receptor de GLP-1 se administra tipicamente por inyeccion subcutanea, por ejemplo que vanan 15 desde una, dos, tres o mas veces al dfa. Por ejemplo, el agonista del receptor de GLP-1 se administra por via subcutanea a traves de la inyeccion de aproximadamente 30 a 60 minutos antes de una comida. Las dosis y formas de dosificacion adecuadas del agonista del receptor de GLP-1 pueden determinarse por una persona experta en la tecnica.

La exenatida se administra usualmente una vez, dos veces o mas veces, preferiblemente dos veces al dfa mediante 20 inyeccion subcutanea con una dosis en el rango de 5 a 30 |jg, particularmente de 5 a 20 |jg, preferiblemente de 5 a 10 jg. Las concentraciones de dosificacion espedficas son por ejemplo 5 o 10 jg por administracion. Un nombre comercial de exenatida es Byetta. Por ejemplo, la exenatida se administra dos veces al dfa mediante inyeccion subcutanea cada una de 5 jg. La terapia se continua durante al menos un mes. La dosis puede aumentarse hasta 10 jg dos veces al dfa. El tiempo de cada inyeccion es preferiblemente de 60 minutos antes de una comida, por 25 ejemplo antes de una comida por la manana y antes de una comida en la noche.

La exenatida LAR se administra usualmente una vez por semana por inyeccion subcutanea (0.1-3 mg, particularmente de 0.5 mg a 2.0 mg, dosis espedficas de 0.8 mg o 2.0 mg).

La liraglutida se administra usualmente una vez al dfa por inyeccion subcutanea (0.5-3 mg, particularmente de 0.5 mg a 2 mg, las concentraciones de dosificaciones espedficas son de 0.6 mg, 0.9 mg, 1.2 mg o 1.8 mg).

30 La taspoglutida se administra usualmente una vez por semana por inyeccion subcutanea (1-30 mg, las concentraciones de dosificaciones espedficas son de 1 mg, 8 mg, 10 mg, 20 mg o 30 mg).

La semaglutida se administra usualmente una vez por semana mediante inyeccion subcutanea (0.1-1.6 mg). La albiglutida se administra una vez por semana por inyeccion subcutanea (4-30 mg, las concentraciones de dosificaciones espedficas son de 4 mg, 15 mg o 30 mg).

35 La lixisenatida se administra usualmente una vez al dfa por inyeccion subcutanea (10-20 jg, las concentraciones de dosificaciones espedficas son de 10 jg, 15 jg o 20 jg).

La dulaglutida se administra usualmente una vez por semana por inyeccion subcutanea (0.25-3 mg, las concentraciones de dosificaciones espedficas son de 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1.0 mg, 1.5 mg, 2.0 mg o 3.0 mg).

En los metodos y usos de acuerdo con la presente invencion, el agonista del receptor de GLP-1 y el inhibidor de 40 SGLT2 se administran en combinacion o de forma alternada o secuencialmente. El termino “administracion en combinacion” significa que los ingredientes activos se administran al mismo tiempo, es decir, simultaneamente, o esencialmente al mismo tiempo. El termino “administracion en alternancia” significa que al principio se administra uno de los dos ingredientes activos, es decir, el inhibidor de SGLT2 o el agonista del receptor de GLP-1, y despues de un penodo de tiempo el otro ingrediente activo, es decir, el agonista del receptor de GLP-1 o el inhibidor de 45 SGLT2, por lo que este esquema de administracion puede repetirse una o mas veces. El penodo de tiempo entre la administracion del primero y del segundo ingrediente activo puede estar en el rango de 1 minuto hasta 12 horas. La administracion que esta en combinacion o en alternancia puede ser una, dos, tres o cuatro veces al dfa, preferiblemente una o dos veces al dfa. El termino "secuencialmente" significa que a un paciente el primer ingrediente activo, en particular el agonista del receptor de GLP-1, se administra al paciente una o mas veces en un 50 primer periodo de tiempo seguido por una administracion del segundo ingrediente activo, en particular el inhibidor de SGLT2 que se administra al paciente una o mas veces en un segundo periodo de tiempo. En otras palabras, el termino "secuencialmente" incluye una primera terapia, en particular con el agonista del receptor de GLP-1, en un primer periodo de tiempo seguido por una segunda terapia, en particular con el inhibidor de SGLT2, en un segundo periodo de tiempo. Los penodos de tiempo pueden estar en un rango de uno a mas dfas, una a mas semanas o uno 55 a mas meses. De acuerdo con una realizacion, el primero y el segundo periodo de tiempo estan en un rango de una a mas semanas, en particular de uno a mas meses. Una composicion farmaceutica que esta presente como una

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forma de dosificacion separada o multiple, preferiblemente como un kit de partes, es util en terapia de combinacion para adaptarse de forma flexible a las necesidades terapeuticas individuales del paciente.

De acuerdo con una primera realizacion, un kit de partes preferido comprende

(a) un primer contenedor que contiene una forma de dosificacion que comprende el inhibidor de SGLT2 y al menos un vetuculo farmaceuticamente aceptable, y

(b) un segundo contenedor que contiene una forma de dosificacion que comprende el agonista del receptor de GLP- 1 y al menos un vetuculo farmaceuticamente aceptable.

Un aspecto adicional de la presente invencion es una fabricacion que comprende la composicion farmaceutica que esta presente como formas de dosificacion separadas de acuerdo con la presente invencion y una etiqueta o inserto de empaque que comprende instrucciones de las formas de dosificacion separadas que se van a administrar en combinacion o de forma alternada o secuencialmente.

De acuerdo con una primera realizacion, una fabricacion comprende (a) una composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de SGLT2 de acuerdo con la presente invencion y (b) una etiqueta o inserto de empaque que comprende instrucciones de que el medicamento puede o va a ser administrado, por ejemplo en combinacion o de forma alternada o secuencialmente, con un medicamento que comprende un agonista del receptor de GLP-1 de acuerdo con la presente invencion.

De acuerdo con una segunda realizacion, una fabricacion comprende (a) una composicion farmaceutica que comprende un agonista del receptor de GLP-1 de acuerdo con la presente invencion y (b) una etiqueta o inserto de empaque que comprende instrucciones de que el medicamento puede o va a ser administrado, por ejemplo en combinacion o de forma alternada o secuencialmente, con un medicamento que comprende un inhibidor de SGLT2 de acuerdo con la presente invencion o con un medicamento que comprende tanto un inhibidor de SGLT2.

La dosis deseada de la composicion farmaceutica de acuerdo con esta invencion se puede presentar convenientemente en una dosis una vez al dfa o dividida administrada a intervalos apropiados, por ejemplo como dos, tres o mas dosis por dfa.

La composicion farmaceutica puede formularse para vfas oral, parenteral (incluyendo subcutanea) u otras rutas de administracion en forma lfquida o solida. Se prefiere la administracion oral del inhibidor de SGLT2. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente, en caso apropiado, en unidades de dosificacion discretas y pueden prepararse por cualquiera de los metodos bien conocidos en la tecnica farmaceutica. Todos los metodos incluyen la etapa de poner en asociacion el ingrediente activo con uno o mas vetuculos farmaceuticamente aceptables, como vehfculos lfquidos o vehfculos solidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, conformar el producto en la formulacion deseada. Ejemplos de composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto inhibidor de SGLT2 (1.9) se describen en el documento WO 2010/092126. Ejemplos de composiciones farmaceuticas que comprenden el compuesto inhibidor de SGLT2 (1.9) y linagliptina se describen en el documento WO 2010/092124.

Las formulaciones inyectables de los agonistas del receptor de GLP-1 de esta invencion pueden prepararse de acuerdo con tecnicas de formulacion conocidas, por ejemplo utilizando vetuculos lfquidos adecuados, que habitualmente comprenden agua esteril, y, opcionalmente, aditivos adicionales, por ejemplo para ayudar a la solubilidad o para la conservacion o similares, para obtener soluciones o suspensiones inyectables.

La composicion farmaceutica se puede formular en forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, granulos, granulos finos, polvos, capsulas, capsuletas, capsulas blandas, pfldoras, soluciones orales, jarabes, jarabes secos, tabletas masticables, trocillos, tabletas efervescentes, gotas, tabletas de disolucion rapida, tabletas orales de dispersion rapida, etc. Preferiblemente, la composicion farmaceutica del inhibidor de SGLT2 esta en forma de tabletas.

La composicion farmaceutica y las formas de dosificacion comprenden preferiblemente uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables. Los vetuculos preferidos deben ser "aceptables" en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la formulacion y no perjudiciales para el receptor de los mismos. Ejemplos de vetuculos farmaceuticamente aceptables son conocidos por los expertos en la tecnica.

La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion tambien se puede formular para administracion parenteral (por ejemplo, por inyeccion, por ejemplo inyeccion en bolus o infusion continua) y puede presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusion en volumen pequeno o en envases de dosis multiple con un conservante anadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vetuculos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulacion tales como agentes de suspension, de estabilizacion y/o de dispersion. Alternativamente, los ingredientes activos pueden estar en forma de polvo, obtenidos por aislamiento aseptico de un solido esteril o por liofilizacion de una solucion, para su constitucion con un vetuculo adecuado, por ejemplo esteril, agua libre de pirogenos, antes de su uso.

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Las formulaciones inyectables del agonista del receptor de GLP-1 y/o del inhibidor de SGLT2 de esta invencion (particularmente para uso subcutaneo) pueden prepararse de acuerdo con tecnicas de formulacion conocidas, por ejemplo utilizando vehnculos Kquidos adecuados, que usualmente comprenden agua esteril, y, opcionalmente, aditivos adicionales tales como por ejemplo, conservantes, agentes de ajuste del pH, agentes reguladores, agentes isotonicos, auxiliares de solubilidad y/o surfactantes o similares, para obtener soluciones o suspensiones inyectables. Ademas, las formulaciones inyectables pueden comprender aditivos adicionales, por ejemplo sales, agentes modificadores de la solubilidad o agentes precipitantes que retardan la liberacion de los farmacos. Ademas, las formulaciones del agonista del receptor de GLP-1 inyectables pueden comprender agentes estabilizantes. El componente agonista del receptor de GLP-1 de la combinacion de acuerdo con la invencion se administra preferiblemente por inyeccion (preferiblemente de manera subcutanea).

Para detalles adicionales sobre formas de dosificacion, formulaciones y administracion de inhibidores de SGLT2 de esta invencion y/o agonista del receptor de GLP-1 de esta invencion, se hace referencia a la literatura cientffica y/o a documentos de patente publicados, particularmente a los citados aqrn.

Las composiciones farmaceuticas (o formulaciones) pueden empacarse en una variedad de maneras. Generalmente, un artfculo para distribucion incluye uno o mas recipientes que contienen una o mas composiciones farmaceuticas en una forma apropiada. Las tabletas se empacan tfpicamente en un empaque primario apropiado para una facil manipulacion, distribucion y almacenamiento y para asegurar la estabilidad adecuada de la composicion en contacto prolongado con el ambiente durante el almacenamiento. Los recipientes primarios para tabletas pueden ser botellas o empaques tipo blister.

Las soluciones para inyeccion pueden estar disponibles en formas de presentacion adecuadas tfpicas tales como viales, cartuchos o plumas precargadas (desechables), que pueden ser empacadas adicionalmente.

El artfculo puede comprender ademas una etiqueta o inserto de empaque, que se refiere a instrucciones habitualmente incluidas en empaques comerciales de productos terapeuticos, que pueden contener informacion sobre las indicaciones, uso, dosificacion, administracion, contraindicaciones y/o advertencias relativas al uso de tales productos terapeuticos. En una realizacion, la etiqueta o los insertos del empaque indican que la composicion puede usarse para cualquiera de los propositos descritos aqrn anteriormente o de aqrn en adelante.

Las composiciones farmaceuticas y los metodos de acuerdo con esta invencion muestran efectos ventajosos en el tratamiento y prevencion de aquellas enfermedades y condiciones descritas aqrn anteriormente en comparacion con composiciones farmaceuticas y metodos que comprenden solamente uno de los dos ingredientes activos. Pueden observarse efectos ventajosos adicionales, por ejemplo con respecto a la eficacia, la concentracion de dosificacion, la frecuencia de dosificacion, las propiedades farmacodinamicas, las propiedades farmacocineticas, menos efectos adversos, la conveniencia, el cumplimiento, etc.

Los metodos para la fabricacion de inhibidores de SGLT2 de acuerdo con esta invencion y de sus profarmacos son conocidos por los expertos en la tecnica. Ventajosamente, los compuestos de acuerdo con esta invencion se pueden preparar usando metodos sinteticos como se describe en la literatura, incluyendo solicitudes de patente citadas aqrn anteriormente. Metodos preferidos de fabricacion se describen en los documentos WO 2006/120208 y WO 2007/031548. Con respecto al compuesto preferido (1.9), se describe una forma cristalina ventajosa en la solicitud de patente internacional WO 2006/117359, que se incorpora aqrn en su totalidad.

Con respecto a los agonistas del receptor de GLP-1, los metodos de smtesis son conocidos por el experto en la tecnica y como se describe en la literatura cientffica y/o en documentos de patente publicados, particularmente en los citados aqrn anteriormente.

Los ingredientes activos, en particular el agonista del receptor de GLP-1, pueden estar presentes en forma de una sal farmaceuticamente aceptable. Los ingredientes activos o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos pueden estar presentes en forma de un solvato tal como un hidrato o aducto de alcohol.

Cualquiera de las combinaciones y metodos mencionados anteriormente dentro del alcance de la invencion se puede probar mediante modelos animales conocidos en la tecnica. A continuacion, se describen experimentos in vivo que son adecuados para evaluar propiedades farmacologicamente relevantes de composiciones farmaceuticas y metodos de acuerdo con esta invencion:

Las composiciones farmaceuticas y los metodos de acuerdo con esta invencion se pueden probar en animales geneticamente hiperinsulinemicos o diabeticos como ratones db/db, ratones ob/ob, ratas Obesas Zucker (fa/fa) o ratas Obesas Diabeticas Zucker (ZDF). Ademas, se pueden probar en animales con diabetes inducida experimentalmente como las ratas HanWistar o las ratas Sprague Dawley pretratadas con estreptozotocina.

El efecto sobre el control glucemico de las combinaciones de acuerdo con esta invencion se puede prbar despues de una dosificacion individual del inhibidor de SGLT2 y del agonista del receptor de GLP-1 solo y en combinacion en una prueba oral de tolerancia a la glucosa en los modelos animales descritos aqrn anteriormente. El curso del tiempo de la glucosa en sangre se sigue despues de un desaffo de glucosa oral en animales en ayunas durante la noche. Las combinaciones de acuerdo con la presente invencion mejoran la excursion de glucosa en comparacion con cada

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monoterapia segun se mide mediante la reduccion de las concentraciones pico de glucosa o la reduccion de AUC de glucosa. Ademas, despues de una dosificacion multiple del inhibidor de SGLT2 y del agonista del receptor de GLP-1 solo y en combinacion en los modelos animales descritos aqrn anteriormente, el efecto sobre el control glucemico se puede determinar midiendo el valor de HbA1c en la sangre. Las combinaciones de acuerdo con esta invencion pueden reducir la HbA1c en comparacion con cada monoterapia.

La posible reduccion de la dosis de uno o ambos inhibidores de SGLT2 y el agonista del receptor de GLP-1 se puede probar por el efecto sobre el control glucemico de dosis menores de las combinaciones y monoterapias en los modelos animales descritos aqrn anteriormente. Las combinaciones de acuerdo con esta invencion a las dosis mas bajas pueden mejorar el control glucemico en comparacion con el tratamiento con placebo mientras que las monoterapias a dosis mas bajas no.

Un efecto superior de la combinacion de un inhibidor de SGLT2 y un agonista del receptor de GLP-1 de acuerdo con la presente invencion sobre la regeneracion y neogenesis de celulas beta puede determinarse despues de una dosificacion multiple en los modelos animales descritos aqrn anteriormente midiendo el aumento del contenido de insulina pancreatica, o midiendo el aumento de la masa de celulas beta mediante analisis morfometrico despues de la tincion inmunohistoqmmica de secciones pancreaticas, o midiendo el aumento de la secrecion de insulina glucoestimulada en islotes pancreaticos aislados.

EJEMPLOS FARMACOLOGICOS

El siguiente ejemplo muestra el efecto beneficioso sobre el control glucemico de la combinacion de acuerdo con la presente invencion.

Ejemplo 1:

El siguiente ejemplo muestra el efecto beneficioso sobre el control glucemico de la combinacion de un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y el agonista del receptor de GLP-1 exendina-4 (1-39) en comparacion con las monoterapias respectivas. Todos los protocolos experimentales relativos al uso de animales de laboratorio fueron revisados por un Comite de Etica federal y aprobados por las autoridades gubernamentales. Se realizo una prueba oral de tolerancia a la glucosa en ratas obesas diabeticas Zucker (ZDF) (ZDF/CRL-Leprfa) de 12 semanas de edad en ayunas durante la noche. Se obtuvo una muestra de sangre predosis mediante sangrado de la cola. La glucosa en sangre se midio con un glucometro, y los animales fueron asignados al azar para glucosa en sangre (n = 5/grupo). Subsecuentemente, los grupos recibieron una administracion individual oral de cualquier vehfculo solo (hidroxietilcelulosa acuosa al 0.5%) o este vehuculo que contema el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo. Quince minutos mas tarde, los grupos recibieron una inyeccion subcutanea individual de cualquier vehuculo solo (solucion salina fisiologica) o este vehuculo que contema exendina-4. Los animales fueron dosificados oralmente con glucosa (2 g/kg) 30 min despues de la inyeccion subcutanea. La glucosa en sangre se midio en sangre de la cola 15 min, 30 min, 60 min, 90 min y 120 min despues. La excursion de glucosa se cuantifico calculando la AUC de glucosa reactiva. Los datos se presentan como media ± S.E.M. La prueba t de Student de dos caras no pareada se utilizo para la comparacion estadfstica de los grupos. Se considero que un valor de p < 0.05 mostro una diferencia estadfsticamente significativa. El resultado se muestra en la Figura 1. En ella "Cpd A" denota el derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo (compuesto (1.9)) a una dosis de 3 mg/kg. La exendina-4 se dosifico a 0.01 mg/kg. El termino "Combinacion A + Exendina-4" denota la combinacion del derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo y la exendina-4 en las mismas dosis. Los valores de P versus al control se indican por sfmbolos por encima de las barras. Los valores de P de la combinacion versus las monoterapias se indican debajo de la figura (*, p < 0.05; **, p < 0.01; ***, p < 0.001). El derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo redujo la excursion de glucosa en un 57%, y la exendina-4 redujo la excursion de glucosa en un 40%. La combinacion disminuyo la excursion de glucosa en la prueba oral de tolerancia a la glucosa en un 83%, y esta reduccion en el AUC de glucosa fue estadfsticamente significativa versus cada monoterapia.

Claims

5

10

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25

30

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40

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REIVINDICACIONES

1. Una composicion farmaceutica que comprende

(a) un inhibidor de SGLT2, y

(b) un agonista del receptor de GLP-1, sin un tercer agente antidiabetico,

en el que el inhibidor de SGLT2 es 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno y en el que la cantidad del inhibidor de SGLT2 es de 1 a 25 mg.
2. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el agonista del receptor de GLP-1 se selecciona del grupo que consiste en exenatida, exenatida LAR, liraglutida, taspoglutida, semaglutida, albiglutida, lixisenatida y dulaglutida.
3. La composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 2, en la que el agonista del receptor de GLP-1 es exenatida o exenatida LAR.
4. La composicion farmaceutica de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la composicion es adecuada para el uso combinado o simultaneo o secuencial del inhibidor de SGLT2 y del agonista del receptor de GLP-1.
5. La composicion farmaceutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en un metodo para tratar una enfermedad o condicion seleccionada del grupo que consiste en diabetes mellitus, diabetes mellitus tipo 2 y una enfermedad o condicion que requiere tratamiento con insulina o un agonista del receptor de GLP-1 en un paciente.
6. La composicion farmaceutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en un metodo para tratar una enfermedad o condicion seleccionada del grupo que consiste en

- para tratar la diabetes mellitus;

- para el tratamiento de la diabetes mellitus, donde se requiere tratamiento con insulina o un agonista del receptor de GLP-1;

- para tratar, prevenir o reducir el riesgo de hipoglucemia;

- para prevenir, lentificar la progresion de, retrasar o tratar una condicion o trastorno seleccionado del grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus;

- prevenir, lentificar la progresion de, retrasar o tratar un trastorno metabolico seleccionado del grupo que consiste en diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, tolerancia alterada a la glucosa, glucosa en sangre en ayunas alterada, hiperglucemia, hiperglucemia postprandial, sobrepeso, obesidad, smdrome metabolico, diabetes gestacional, diabetes relacionada con la fibrosis qrnstica; o

- mejorar el control glucemico y/o reducir la glucosa en plasma en ayunas, la glucosa en plasma postprandial y/o de la hemoglobina glicosilada HbA1c; o

- prevenir, lentificar, retrasar o revertir la progresion de la tolerancia alterada a la glucosa, resistencia a la insulina y/o del smdrome metabolico a la diabetes mellitus tipo 2; o

- prevenir, lentificar la progresion de, retrasar o tratar una condicion o trastorno seleccionado del grupo que consiste en complicaciones de la diabetes mellitus tales como cataratas y enfermedades micro y macrovasculares, tales como nefropatfa, retinopatfa, neuropatfa, isquemia tisular, pie diabetico, arteriosclerosis, infarto de miocardio, smdrome coronario agudo, angina de pecho inestable, angina de pecho estable, apoplejfa, enfermedad arterial oclusiva periferica, cardiomiopatfa, fallo cardfaco, trastornos del ritmo cardfaco y restenosis vascular; o

- reducir el peso corporal y/o la grasa corporal o prevenir un incremento del peso corporal y/o de la grasa corporal o facilitar una reduccion del peso corporal y/o de la grasa corporal; o

- prevenir, letificar, retardar o tratar la degeneracion de las celulas beta pancreaticas y/o la disminucion de la funcionalidad de las celulas beta pancreaticas y/o mejorar y/o restaurar la funcionalidad de las celulas beta pancreaticas y/o restaurar la funcionalidad de la secrecion de insulina pancreatica; o

- para prevenir, lentificar, retrasar o tratar enfermedades o condiciones atribuidas a una acumulacion anormal de grasa ectopica; o

- mantener y/o mejorar la sensibilidad a la insulina y/o para tratar o prevenir la hiperinsulinemia y/o la resistencia a la insulina;

5

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- prevenir, lentificar la progresion de, retrasar o tratar la diabetes de nueva aparicion despues de trasplante (NODAT) y/o el smdrome metabolico post-trasplante (PTMS);

- prevenir, lentificar o reducir las complicaciones asociadas a NODAT y/o PTMS incluyendo enfermedades y eventos micro y macrovasculares, rechazo de injertos, infeccion y muerte;

-tratar la hiperuricemia y condiciones asociadas a hiperuricemia;

- tratar o prevenir calculos renales;

- tratar la hiponatremia.
7. La composicion farmaceutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en un metodo terapeutico para la reduccion de peso, para la reduccion de grasa corporal, para prevenir un incremento de peso corporal o para atenuar un incremento de peso corporal que comprende una administracion del agonista del receptor de GLP-1 en un paciente en necesidad del mismo seguido por una administracion del inhibidor de SGLT2 en dicho paciente.
8. La composicion farmaceutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en un metodo terapeutico para la reduccion del peso corporal, para la reduccion de grasa corporal, para prevenir un incremento de peso corporal o para atenuar un incremento de peso corporal, en donde la administracion del Inhibidor de SGLT2 sigue una terminacion o discontinuacion de un tratamiento con el agonista del receptor de GLP-1.
9. La composicion farmaceutica de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en un metodo para tratar un trastorno metabolico, en particular de diabetes mellitus y/o complicaciones asociadas con diabetes mellitus, en un paciente que es diagnosticado de estar en sobrepeso u obesidad, caracterizado por una primera terapia que comprende la administracion del agonista del receptor de GLP-1 al paciente seguida por una segunda terapia que comprende la administracion del inhibidor de SGLT2 al paciente
10. El inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S))-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno para uso en un metodo terapeutico para reducir el peso corporal, para reducir la grasa corporal, para prevenir un incremento del peso corporal o para atenuar un incremento de peso corporal, en el que la administracion del inhibidor de SGLT2 sigue a la terminacion o discontinuacion de un tratamiento con un agonista del receptor de GLP- 1 y en el que el inhibidor de SGLT2 se aplica una vez al dfa en una cantidad de 1 a 25 mg.
11. El inhibidor de SGLT2 1-cloro-4-(p-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S))-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno para uso en un metodo para tratar Un trastorno metabolico, en particular de diabetes mellitus y/o complicaciones asociadas con diabetes mellitus, en un paciente que es diagnosticado de estar en sobrepeso u obesidad, caracterizado por una primera terapia que comprende la administracion de un agonista del receptor de GLP-1 al paciente seguida por una segunda terapia que comprende la administracion del inhibidor de SGLT2 al paciente y en la que el inhibidor de SGLT2 se aplica una vez al dfa en una cantidad de 1 a 25 mg.