JP2014505087A - 医薬組成物、治療するための方法およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
−糖尿病を治療するための方法、
−インスリンまたはGLP−1受容体作動薬が必要とされる糖尿病を治療するための方法、
−糖尿病の合併症からなる群から選択される状態または障害の進行を予防、減速する、その状態または障害を遅延または治療するための方法、
−代謝障害の進行を予防、減速する、代謝障害を遅延、または治療するための方法、
−血糖コントロールを改善するため、および/または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび/またはグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを低減するための方法、
−グルコース耐性障害、空腹時血液グルコース障害、インスリン抵抗性からおよび/または代謝症候群から2型糖尿病への進行を予防、減速、遅延する、または止めるための方法、
−体重および/または体脂肪を低減する、または体重および/または体脂肪の増加を予防する、または体重および/または体脂肪の低減を促進するための方法、
−異所性脂肪の異常蓄積に起因する疾患または状態を予防、減速、遅延または治療するための方法、
−インスリン感受性を維持および/または改善するため、および/または高インスリン血症および/またはインスリン抵抗性を治療または予防するための方法、
−移植後発症糖尿病(NODAT)および/または移植後代謝症候群(PTMS)の進行を予防、減速する、それらを遅延、または治療するための方法、
−微小および大血管疾患および事象、移植片拒絶、感染症、ならびに死亡を包含するNODATおよび/またはPTMSが関係する合併症を予防、遅延、または低減するための方法、
−高尿酸血症および高尿酸血症が関係する状態を治療するための方法、
−腎臓結石を治療または予防するための方法、
−低ナトリウム血症を治療するための方法
に関する。
加えて、本発明は、上文および下文に記載されているような方法において使用するための医薬品を製造するためのGLP−1受容体作動薬の使用に関する。
本発明は、上文および下文に記載されているような方法において使用するための本発明による医薬組成物にも関する。
本発明は、上文および下文に記載されているような方法において使用するための医薬品を製造するための本発明による医薬組成物の使用にも関する。
UKPDS(United Kingdom Prospective Diabetes Study)は、メトホルミン、スルホニル尿素またはインスリンでの集中治療が、従来の治療と比較すると、血糖コントロールの限られた改善(HbA1cの差約0.9%)のみをもたらすことを立証した。加えて、集中治療群内の患者においてさえ、血糖コントロールは、時間経過と共に有意に悪化し、このことは、β−細胞機能の悪化に起因していた。しかしながら、β−細胞機能のこの悪化にもかかわらず、集中血糖治療は、短期間(6年)における微小血管の有益性および長期間(15年)における大血管の有益性に関係していることは重要であった。類似の現象は、1型糖尿病患者において、例えば、別の患者と比較した1患者における相対的HbA1cの10%低下が、心血管合併症についての0.80のハザード比に関係していたEDIC(Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications)研究で報告されているように、例えば、6.5年の研究中の従来治療群と集中治療群の間のHbA1c中央値の差(約1.9%)が、微小血管合併症について有意な相対的リスク低減につながり、一方、大血管の有益性は、DCCTの11年後に認められた糖尿病コントロールおよび合併症治験(DCCT)においても立証されている。血糖管理のそのような説得力のある長期効果にもかかわらず、多くの2型糖尿病患者または1型糖尿病患者は、部分的には長期有効性の制限、耐容性および既存の抗高血糖療法の投薬の不便さのため、不十分に治療されているままである。
したがって、改善された安全性プロファイルを同時に示しながら、血糖コントロールに関して、疾患修飾特性に関してならびに心血管の罹患率および死亡率の低下に関して良好な有効性を有する、方法、医薬品および医薬組成物に対する満たされていない医療ニーズがある。
したがって、特に、肥満または過体重の糖尿病患者にとって効果的な、安全なかつ耐容性がある抗糖尿病療法を提供するニーズが当技術分野において残っている。2型糖尿病と肥満症の二重流行病(「糖尿肥満」)の管理内で、特に、長期体重減少を達成し血糖コントロールを改善する際に、これらの状態を一緒に治療または予防において安全であり、耐容性がありかつ効果的である療法を見いだすことが目的である。
療法(例えば、第一選択療法もしくは第二選択療法、および/または単剤療法もしくは(初期もしくはアドオン)組合せ療法)において従来から使用されている非経口(典型的には、注射される)抗糖尿病薬は、GLP−1またはGLP−1類似体、およびインスリンまたはインスリン類似体を包含するが、それらに限定されるものではない。インスリン療法は、患者の体重の増加をもたらすことがある。
本発明の別の目的は、2型糖尿病患者を治療するための医薬組成物および方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、その必要がある患者、特に、2型糖尿病患者において血糖コントロールを改善するための医薬組成物および方法を提供することである。
本発明の別の目的は、患者へ投与されるGLP−1受容体作動薬の有効性の持続期間を延長するための医薬組成物および方法を提供することである。
本発明の別の目的は、患者において必要とされるGLP−1受容体作動薬投与量を低減するための医薬組成物および方法を提供することである。
本発明の別の目的は、グルコース耐性障害(IGT)、空腹時血液グルコース障害(IFG)、インスリン抵抗性および/または代謝症候群から2型糖尿病への進行を予防、減速または遅延するための医薬組成物および方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、糖尿病、特に、2型糖尿病の合併症からなる群からの状態または障害の進行を予防、減速する、その状態または障害を遅延または治療するための医薬組成物および方法を提供することである。
本発明のさらなる目的は、その必要がある患者において体重を低減する、または体重の増加を予防するための医薬組成物および方法を提供することである。
本発明の別の目的は、良好〜極めて良好な薬理学的および/または薬物動態学的および/または物理化学的特性を有する、代謝障害、特に、糖尿病、グルコース耐性障害(IGT)、空腹時血液グルコース障害(IFG)、および/または高血糖症を治療するための高い有効性のある新たな医薬組成物を提供することである。
本発明のさらなる目的は、上文および下記の説明ならびに例により当業者に明らかとなる。
したがって、SGLT2阻害薬とGLP−1受容体作動薬の組合せは、代謝障害の進行を予防、減速するために、代謝障害を遅延または治療するために、特に、患者において血糖コントロールを改善するために有利に使用することができる。このことは、2型糖尿病、糖尿病の合併症および近隣疾患状態の治療および予防における新たな治療可能性を開く。
したがって、第一態様において、本発明は、
(a)SGLT2阻害薬、および
(b)GLP−1受容体作動薬
を含む医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様によれば、その必要がある患者において、白内障、ならびに腎症、網膜症、神経症、組織虚血、糖尿病足、動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心臓リズム障害および血管再狭窄などの微小および大血管疾患などの糖尿病の合併症からなる群から選択される状態または障害の進行を予防、減速する、その状態または障害を遅延または治療するための方法であって、GLP−1受容体作動薬およびSGLT2阻害薬が、患者へ、例えば、組み合わせてまたは交互にもしくは順次に投与されることを特徴とする方法が提供される。特に、過灌流、タンパク尿症およびアルブミン尿症などの糖尿病性腎症のうちの1つまたは複数の態様を治療することができ、それらの進行を減速し、またはそれらの発症を遅延もしくは予防することができる。「組織虚血」という用語は、特に、糖尿病性大血管障害、糖尿病性微小血管障害、創傷治癒障害および糖尿病性潰瘍を含む。「微小および大血管疾患」および「微小および大血管合併症」という用語は、本出願において互換的に使用される。
本発明の別の態様によれば、その必要がある患者において血糖コントロールを改善するため、および/または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび/またはグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを低減するための方法であって、GLP−1受容体作動薬およびSGLT2阻害薬が、患者へ、例えば、組み合わせてまたは交互にもしくは順次に投与されることを特徴とする方法が提供される。
本発明による医薬組成物は、グルコース耐性障害(IGT)、空腹時血液グルコース障害(IFG)、インスリン抵抗性および/または代謝症候群に関連する疾患または状態に関して価値ある疾患修飾特性を有することもある。
本発明による医薬組成物の使用により、その必要がある患者における血糖コントロールの改善が得られることから、血液グルコースレベルの増加に関連するかそれによって引き起こされる状態および/または疾患も治療することができる。
本発明の別の態様によれば、その必要がある患者において体重および/または体脂肪を低減する、または体重および/または体脂肪の増加を予防する、または体重および/または体脂肪の低減を促進するための方法であって、GLP−1受容体作動薬およびSGLT2阻害薬が、患者へ、例えば、組み合わせてまたは交互にもしくは順次に投与されることを特徴とする方法が提供される。
本発明による組合せまたは医薬組成物の投与により、特に、肝臓の、異所性脂肪の異常蓄積を、低減または阻害することができる。したがって、本発明の別の態様によれば、GLP−1受容体作動薬およびSGLT2阻害薬が、その必要がある患者において、特に、肝臓の、異所性脂肪の異常蓄積に起因する疾患または状態を予防、減速、遅延または治療するための方法であって、患者へ、例えば、組み合わせてまたは交互にもしくは順次に投与されることを特徴とする方法が提供される。肝臓脂肪の異常蓄積に起因している疾患または状態は、特に、一般脂肪肝、非アルコール性脂肪肝(NAFL)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、過栄養誘発性脂肪肝、糖尿病性脂肪肝、アルコール誘発性脂肪肝または中毒性脂肪肝からなる群から選択される。
さらに、本発明は、第一期間に患者へ1つまたは複数の有効量のGLP−1受容体作動薬を投与することと、続く、第二期間に患者へ1つまたは複数の有効量のSGLT2阻害薬を投与することを含む、その必要がある患者(特に、肥満または過体重である2型糖尿病患者)において体重を低減および維持するための方法を提供する。第一期間において、かなりの体重減少を、GLP−1受容体作動薬を使用する療法で達成することができる。第一期間に続く第二期間におけるSGLT2阻害薬での療法は、GLP−1受容体作動薬での療法で置き換えることができる。第二期間において、血糖コントロールおよび体重コントロールは、SGLT2阻害薬の有利な特性で達成される。
さらに、本発明は、過体重または肥満であると診断されている患者において、代謝障害、特に、糖尿病および/または糖尿病に関係する合併症を治療するための方法であって、患者へのGLP−1受容体作動薬の投与を含む第一療法と、続く、患者へのSGLT2阻害薬の投与を含む第二療法によって特徴付けられる方法を提供する。第一療法および/または第二療法は、1つまたは複数のさらなる医薬品、例えば、抗糖尿病薬の投与を包含することができる。
本発明のさらなる態様によれば、その必要がある患者において微小および大血管疾患および事象、移植片拒絶、感染症、ならびに死亡を包含するNODATおよび/またはPTMSが関係する合併症を予防、遅延、または低減するための方法であって、GLP−1受容体作動薬およびSGLT2阻害薬が、患者へ、例えば、組み合わせてまたは交互にもしくは順次に投与されることを特徴とする方法が提供される。
医薬組成物の投与は、グルコースの尿排泄を増加させる。浸透圧排泄および水放出のこの増加ならびに尿酸塩レベルの低下は、腎臓結石のための治療または予防として有益である。したがって、本発明のさらなる態様において、その必要がある患者において腎臓結石を治療または予防するための方法であって、GLP−1受容体作動薬およびSGLT2阻害薬が、患者へ、例えば、組み合わせてまたは交互にもしくは順次に投与されることを特徴とする方法が提供される。
−糖尿病を治療する、
−糖尿病の合併症からなる群から選択される状態または障害の進行を予防、減速する、その状態または障害を遅延または治療する、
−1型糖尿病、2型糖尿病、グルコース耐性障害(IGT)、空腹時血液グルコース障害(IFG)、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、代謝症候群および妊娠性糖尿病からなる群から選択される代謝障害の進行を予防、減速する、代謝障害を遅延または治療する、または
−血糖コントロールを改善する、および/または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび/またはグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを低減する、または
−グルコース耐性障害(IGT)、空腹時血液グルコース障害(IFG)、インスリン抵抗性からおよび/または代謝症候群から2型糖尿病への進行を予防、減速、遅延する、または止める、または
−白内障、ならびに腎症、網膜症、神経症、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中および末梢動脈閉塞性疾患などの微小および大血管疾患などの糖尿病の合併症からなる群から選択される状態または障害の進行を予防、減速する、その状態または障害を遅延または治療する、または
−体重および/または体脂肪を低減する、または体重および/または体脂肪の増加を予防する、または体重および/または体脂肪の低減を促進する、または
−異所性脂肪の異常蓄積に起因する疾患または状態を予防、減速、遅延または治療する、または
−インスリン感受性を維持および/または改善する、および/または高インスリン血症および/またはインスリン抵抗性を治療または予防する、
−移植後発症糖尿病(NODAT)および/または移植後代謝症候群(PTMS)の進行を予防、減速する、またはそれらを遅延、または治療する、
−微小および大血管疾患および事象、移植片拒絶、感染症、ならびに死亡を包含するNODATおよび/またはPTMSが関係する合併症を予防、遅延、または低減する、
−嚢胞性線維症に関係する糖尿病を治療する、
−高尿酸血症および高尿酸血症が関係する状態を治療する、
−腎臓結石を治療または予防する、
−低ナトリウム血症を治療する
ための医薬品を製造するためのSGLT2阻害薬の使用であって、SGLT2阻害薬が、GLP−1受容体作動薬と、例えば、組み合わせてまたは交互にもしくは順次に投与されることを特徴とする使用が提供される。
−糖尿病を治療する、
−糖尿病の合併症からなる群から選択される状態または障害の進行を予防、減速する、その状態または障害を遅延または治療する、
−1型糖尿病、2型糖尿病、グルコース耐性障害(IGT)、空腹時血液グルコース障害(IFG)、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症および代謝症候群からなる群から選択される代謝障害の進行を予防、減速する、代謝障害を遅延または治療する、または
−血糖コントロールを改善する、および/または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび/またはグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを低減する、または
−グルコース耐性障害(IGT)、空腹時血液グルコース障害(IFG)、インスリン抵抗性からおよび/または代謝症候群から2型糖尿病への進行を予防、減速、遅延する、または止める、または
−白内障、ならびに腎症、網膜症、神経症、組織虚血、動脈硬化症、心筋梗塞、脳卒中および末梢動脈閉塞性疾患などの微小および大血管疾患などの糖尿病の合併症からなる群から選択される状態または障害の進行を予防、減速する、その状態または障害を遅延または治療する、または
−体重および/または体脂肪を低減する、または体重および/または体脂肪の増加を予防する、または体重および/または体脂肪の低減を促進する、または
−肝臓脂肪の異常蓄積に起因する疾患または状態を予防、減速、遅延または治療する、または
−インスリン感受性を維持および/または改善する、および/または高インスリン血症および/またはインスリン抵抗性を治療または予防する
ための医薬品を製造するためのGLP−1受容体作動薬の使用であって、インスリンが、SGLT2阻害薬と、例えば、組み合わせてまたは交互にもしくは順次に投与されることを特徴とする使用が提供される。
本発明による医薬組成物の「活性成分」という用語は、本発明によるSGLT2阻害薬および/または長時間作用型インスリンを意味する。
「過体重」という用語は、個体が、25kg/m2以上で30kg/m2未満のBMIを有する状態と定義される。「過体重」および「前肥満」という用語は、互換的に使用される。
「肥満症」という用語は、個体が、30kg/m2以上のBMIを有する状態と定義される。WHO定義によれば、肥満症という用語は、下記の通りカテゴリー化することができる:「クラスI肥満症」という用語は、BMIが、30kg/m2以上であるが35kg/m2より低い状態であり;「クラスII肥満症」という用語は、BMIが、35kg/m2以上であるが40kg/m2より低い状態であり;「クラスIII肥満症」という用語は、BMIが、40kg/m2以上である状態である。
「腹部肥満症」という用語は、通常、ウエスト周囲が、男性で40インチすなわち102cmを超え、女性で35インチすなわち94cmを超える状態と定義される。日本人の民族性または日本人の患者に関して、腹部肥満症は、ウエスト周囲が男性で85cm以上、女性で90cm以上と定義することができる(例えば、日本における代謝症候群の診断のための調査委員会を参照)。
「正常血糖」という用語は、対象が、70mg/dL(3.89mmol/L)を超えかつ100mg/dL(5.6mmol/L)未満の、正常範囲内の空腹時血液グルコース濃度を有する状態と定義される。「空腹時」という言葉は、医学用語としての通常の意味を有する。
「低血糖症」という用語は、対象が、特に、70mg/dL(3.89mmol/L)未満またはさらには60mg/dl未満の、正常範囲未満の血液グルコース濃度を有する状態と定義される。
「食後高血糖症」という用語は、対象が、200mg/dL(11.1mmol/L)を超える食後2時間の血液グルコースまたは血清グルコースの濃度を有する状態と定義される。
「グルコース耐性障害」または「IGT」という用語は、対象が、140mg/dl(7.8mmol/L)を超えかつ200mg/dL(11.11mmol/L)未満の食後2時間の血液グルコースまたは血清グルコースの濃度を有する状態と定義される。異常なグルコース耐性、すなわち食後2時間の血液グルコースまたは血清グルコースの濃度は、絶食後に75gのグルコースを摂取して2時間後に血漿(dL)当たりのグルコース(mg)で血液糖レベルとして測定することができる。「正常なグルコース耐性」の対象は、140mg/dl(7.8mmol/L)より小さい食後2時間の血液グルコースまたは血清グルコースの濃度を有する。
「インスリン感作性の」、「インスリン抵抗性を改善する」または「インスリン抵抗性を低下させる」という用語は、同義であり互換的に使用される。
HOMA−IR=[空腹時血清インスリン(μU/mL)]×[空腹時血漿グルコース(mmol/L)/22.5]で計算される。
通例、他のパラメーターが、インスリン抵抗性を評価するために普段の臨床業務において使用される。例えば、トリグリセリドレベルの増加は、インスリン抵抗性の存在と有意に相関することから、患者のトリグリセリド濃度が使用されることが好ましい。
膵臓β細胞の機能を調べる方法は、インスリン感受性、高インスリン血症またはインスリン抵抗性に関する上の方法に類似している:β細胞機能の改善は、例えば、β細胞機能についてのHOMA−指数(Matthews et al., Diabetologia 1985, 28: 412-19)、インスリンに対するインタクトなプロインスリンの比(Forst et al., Diabetes 2003, 52(Suppl.1): A459)、経口グルコース耐性試験または食事耐性試験後のインスリン/C−ペプチド分泌を決定することにより、または頻繁にサンプリングされる静脈内グルコース耐性試験後に高血糖クランプ研究および/またはミニマルモデリング(Stumvoll et al., Eur J Clin Invest 2001, 31: 380-81)を用いることにより測定することができる。
「後期2型糖尿病」という用語は、二次性薬物障害、インスリン療法に対する適応ならびに微小および大血管合併症、例えば、糖尿病性腎症、または冠動脈性心疾患(CHD)への進行のある患者を包含する。
本発明の範囲における「不十分な(insufficient)血糖コントロール」または「不十分な(inadequate)血糖コントロール」という用語は、患者が、6.5%を超える、特に、7.0%を超える、さらにより好ましくは、7.5%を超える、特に、8%を超えるHbA1c値を示す状態を意味する。
1.男性で40インチすなわち102cmを超え、女性で35インチすなわち94cmを超えるウエスト周囲と定義されるか、日本人の民族性または日本人の患者に関して男性で85cm以上、女性で90cm以上のウエスト周囲と定義される腹部肥満症、
2.トリグリセリド:150mg/dL以上
3.男性でHDL−コレステロール40mg/dL未満
4.血圧130/85mmHg以上(SBP130以上またはDBP85以上)
5.空腹時血液グルコース100mg/dL以上
一般的に使用される定義によれば、高血圧症は、収縮期血圧(SBP)が、140mmHgの値を超え、かつ拡張期血圧(DBP)が、90mmHgの値を超えれば診断される。患者が、顕在的な糖尿病に罹患していれば、現在、収縮期血圧を、130mmHg未満のレベルまで低下させ、かつ拡張期血圧を、80mmHg未満まで低下させることが推奨される。
「妊娠性糖尿病」(妊娠の糖尿病)という用語は、妊娠中に発症し、通常、出産直後に再び停止する糖尿病の形態を意味する。妊娠性糖尿病は、妊娠の24週目と28週目の間に行われるスクリーニングテストにより診断される。通常、血液糖レベルが、グルコース溶液50gの投与の1時間後に測定される単純な試験である。この1時間レベルが、140mg/dlを超えていれば、妊娠性糖尿病が疑われる。最終確認は、例えば、グルコース75gでの標準グルコース耐性試験により得ることができる。
本発明の範囲における「SGLT2阻害薬」という用語は、ナトリウム−グルコース輸送体2(SGLT2)、特に、ヒトSGLT2に対して阻害効果を示す化合物、特に、グルコピラノシル誘導体、すなわち、グルコピラノシル部分を有する化合物に関する。IC50として測定されるhSGLT2に対する阻害効果は、好ましくは、1000nM未満、さらにより好ましくは、100nM未満、最も好ましくは、50nM未満である。SGLT2阻害薬のIC50値は、通常、0.01nMを超えるか、0.1nM以上でさえある。hSGLT2に対する阻害効果は、文献で知られている、特に、その全体が参照により本明細書に組み込まれている国際公開第2005/092877号または国際公開2007/093610号(ページ23/24)に記載されている方法により決定することができる。「SGLT2阻害薬」という用語は、それぞれの結晶性形態を包含する、いずれの薬学的に許容できるその塩、その水和物および溶媒和物も含む。
−速効型インスリン、
−短時間作用型インスリン、
−中時間作用型インスリン、
−長時間作用型インスリン
およびそれらの混合物、例えば、短時間作用型インスリンまたは速効型インスリンの長時間作用型インスリンとの混合物をカバーする。本発明の範囲における「インスリン」という用語は、注射を介して、ポンプを包含する、注入を介して、吸入を介して、経口を介して、経皮または他の投与経路を介して患者へ投与されるインスリンをカバーする。
「治療」および「治療すること」という用語は、特に、顕在的形態で、前記状態をすでに発症してしまった患者の治療処置を含む。治療処置は、具体的な適応症の症状を軽減するための対症治療または適応症の状態を止めるまたは部分的に止めるか、疾患の進行を停止または減速するための原因治療であってよい。このようにして、本発明の組成物および方法は、例えば、ある期間にわたる治療的治療としてならびに慢性療法のために使用することができる。
用語「予防的に(prophylactically)治療すること」、「予防的に(preventivally)治療すること」および「予防すること」は、互換的に使用され、上文で述べられている状態を発症するリスクがある患者の治療を含むため、前記リスクを減らす。
SGLT2阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、アチグリフロジン(atigliflozin)、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジンおよび式(I)
R1は、クロロまたはシアノ、特に、クロロを意味することが好ましい。
R2は、Hを意味することが好ましい。
R3は、エチル、シクロプロピル、エチニル、(R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシまたは(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシを意味することが好ましい。R3は、シクロプロピル、エチニル、(R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシまたは(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシを意味することがさらにより好ましい。R3は、エチニル、(R)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシまたは(S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシを意味することが最も好ましい。
式(I)の好ましいグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体は、化合物(I.1)〜(I.11)の群から選択される:
本発明の別の実施形態によれば、SGLT2阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、アチグリフロジン、イプラグリフロジンおよびトホグリフロジンからなる群から選択される。
本明細書で用いられているような「カナグリフロジン」という用語は、その水和物および溶媒和物、ならびにその結晶性形態を包含するカナグリフロジンを指し、下記の構造を有する:
本明細書で用いられているような「アチグリフロジン」という用語は、その水和物および溶媒和物、ならびにその結晶性形態を包含するアチグリフロジンを指し、下記の構造を有する:
本明細書で用いられているような「イプラグリフロジン」という用語は、その水和物および溶媒和物、ならびにその結晶性形態を包含するイプラグリフロジンを指し、下記の構造を有する:
本明細書で用いられているような「トホグリフロジン」という用語は、その水和物および溶媒和物、ならびにその結晶性形態を包含するトホグリフロジンを指し、下記の構造を有する:
本明細書で用いられているような「レモグリフロジン」という用語は、その水和物および溶媒和物、ならびにその結晶性形態を包含するレモグリフロジンおよびレモグリフロジンのプロドラッグ、特に、エタボン酸レモグリフロジンを指す。それを合成する方法は、例えば、特許出願欧州特許第1213296号および欧州特許第1354888号に記載されている。
疑いを避けるために、指定されたSGLT2阻害薬に関連して上で引用されている上記文書の各々の開示は、具体的に、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
本発明のGLP−1受容体作動薬(GLP−1類似体)の好ましい例は、エキセナチド、エキセナチドLAR、リラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、リキシセナチドおよびデュラグルチド、特に、エキセナチド(エキセンジン−4)である。
特に断りのない限り、本発明によれば、上文および下文に述べられている活性薬(SGLT2阻害薬およびGLP−1受容体作動薬を包含する)の定義は、それらの薬学的に許容できる塩、ならびにそれらのプロドラッグ、水和物、溶媒和物および多形性形態も企図することができることが理解されるべきである。特に、本明細書に示されている治療薬の用語は、それぞれの活性薬物を指す。それらの塩、水和物および多形性形態に関しては、本明細書で言及されているものを特に参照されたい。
本発明の別の実施形態によれば、本発明による医薬組成物、方法および使用は、加えて、さらなる抗糖尿病薬を含む。
本発明の一態様によれば、さらなる抗糖尿病薬は、ビグアナイド、チアゾリジンジオン(thiazolidindiones)、スルホニル尿素、グリニド、α−グルコシダーゼの阻害薬、インスリン、DPP−4阻害薬およびアミリン類似体からなるグループG3から選択され、上述の薬剤の薬学的に許容できる塩を包含する。下記において、第三の抗糖尿病薬に関する好ましい実施形態が記載される。
本明細書で用いられているような「メトホルミン」という用語は、メトホルミンまたは塩酸塩、メトホルミン(2:1)フマル酸塩、およびメトホルミン(2:1)コハク酸塩、臭化水素酸塩、p−クロロフェノキシ酢酸塩もしくはエンボン酸塩、ならびに一塩基性および二塩基性カルボン酸の他の知られているメトホルミン塩などの薬学的に許容できるその塩を指す。本明細書で用いられるメトホルミンは、メトホルミン塩酸塩であることが好ましい。
グループG3は、チアゾリジンジオン(thiazolidindiones)を含む。チアゾリジンジオン(thiazolidindiones)(TZD)の例は、ピオグリタゾンおよびロシグリタゾンである。
本明細書で用いられているような「ロシグリタゾン」という用語は、そのエナンチオマー、その混合物およびそのラセミ化合物、またはマレイン酸塩などの薬学的に許容できるその塩を包含するロシグリタゾンを指す。
グループG3は、スルホニル尿素を含む。スルホニル尿素の例は、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、グリボルヌリド、グリブリド、グリソキセピドおよびグリクラジドである。好ましいスルホニル尿素は、トルブタミド、グリキドン、グリベンクラミド、グリピジドおよびグリメピリド、特に、グリベンクラミド、グリピジドおよびグリメピリドである。
グループG3は、グリニドを含む。グリニドの例は、ナテグリニド、レパグリニドおよびミチグリニドである。
本明細書で用いられているような「レパグリニド」という用語は、そのエナンチオマー、その混合物およびそのラセミ化合物、または薬学的に許容できるその塩およびエステルを包含するレパグリニドを指す。
グループG3は、α−グルコシダーゼの阻害薬を含む。α−グルコシダーゼの阻害薬の例は、アカルボース、ボグリボースおよびミグリトールである。
グループG3は、DPP−4阻害薬の阻害薬を含む。DPP−4阻害薬の例は、薬学的に許容できるそれらの塩、それらの水和物および溶媒和物を包含するリナグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチン、アログリプチン、カルメグリプチン、メログリプチン、デュトグリプチン(dutogliptin)である。
さらなる実施形態によれば、本発明による医薬組成物、方法および使用は、加えて、さらなる抗糖尿病薬を含むSGLT2阻害薬とGLP−1受容体作動薬の組合せに関する。好ましい下位実施形態は、表2におけるエントリーから選択される。
上文に記載されているように、本発明による医薬組成物の投与により、特に、その中のGLP−1受容体作動薬およびSGLT2阻害薬の効果に鑑みて、体重の増加は生じないか体重の減少さえも生じることがある。したがって、本発明による治療または予防は、有利には、過体重および肥満症、特に、クラスI肥満症、クラスII肥満症、クラスIII肥満症、内臓肥満症および腹部肥満症からなる群から選択される状態のうちの1つまたは複数と診断されているそのような治療または予防の必要がある患者に適している。加えて、本発明による治療または予防は、有利には、体重増加が禁忌である患者に適している。療法におけるいずれの体重増加効果も、例えば、第三の抗糖尿病薬の投与によって、減弱するかそれによって避けることさえできる。
さらに、本発明による医薬組成物、方法および使用は、下記の状態のうちの1つまたは複数を有すると診断されている患者の治療に特に適している
(a)肥満症(クラスI、IIおよび/またはIII肥満症を包含する)、内臓肥満症および/または腹部肥満症、
(b)トリグリセリド血液レベル150mg/dL以上、
(c)HDL−コレステロール血液レベル女性患者で40mg/dL未満、男性患者で50mg/dL未満、
(d)収縮期血圧130mmHg以上および拡張期血圧85mmHg以上、
(e)空腹時血液グルコースレベル100mg/dL以上。
グルコース耐性障害(IGT)、空腹時血液グルコース障害(IFG)、インスリン抵抗性および/または代謝症候群と診断されている患者は、例えば、心筋梗塞、冠動脈性心疾患、心不全、血栓塞栓事象などの心血管疾患を発症するリスク増加に苦しむことが予想される。本発明による血糖コントロールは、心血管リスクの低減をもたらすことができる。
(a)高齢、特に、50歳を超える、
(b)男性、
(c)過体重、肥満症(クラスI、IIおよび/またはIII肥満症を包含する)、内臓肥満症および/または腹部肥満症、
(d)移植前糖尿病、
(e)免疫抑制療法。
さらに、本発明による医薬組成物、方法および使用は、下記の状態のうちの1つまたは複数を有すると診断されている患者の治療に特に適している
(a)低ナトリウム血症、特に、慢性低ナトリウム血症、
(b)水中毒、
(c)水貯留、
(d)135mmol/L未満の血漿ナトリウム濃度。
さらに、本発明による医薬組成物、方法および使用は、下記の状態のうちの1つまたは複数を有すると診断されている患者の治療に特に適している
(a)高い血清尿酸レベル、特に、6.0mg/dL(357μmol/L)を超える、
(b)痛風性関節炎、特に、再発性痛風性関節炎の病歴、
(c)腎臓結石、特に、再発性腎臓結石、
(d)腎臓結石形成の高い傾向。
本発明による医薬組成物は、上文および下文に記載されているような疾患および/または状態の長期の治療または予防に、特に、2型糖尿病患者における長期血糖コントロールに特に適している。
したがって、本発明の特に好ましい実施形態は、2型糖尿病患者、特に、後期2型糖尿病患者、特に、加えて、過体重、肥満症(クラスI、クラスIIおよび/またはクラスIII肥満症を包含する)、内臓肥満症および/または腹部肥満症と診断されている患者における血糖コントロールの改善、特に、長期改善のための療法、好ましくは、経口療法のための方法を提供する。
特に断りのない限り、本発明による組合せ療法は、第一選択療法、第二選択療法もしくは第三選択療法、または初期もしくはアドオンの組合せ療法または置換療法を指すことがある。
したがって、本発明の実施形態によれば、
a)本明細書で定義されているようなSGLT2阻害薬、および
b)本明細書で定義されているようなGLP−1受容体作動薬、
ならびに、場合により、1つまたは複数の薬学的に許容できる担体および/または希釈剤
を含む医薬組成物または固定投与量組合せが提供される。
したがって、別の実施形態によれば、本発明は、
a)本明細書で定義されているようなSGLT2阻害薬、および、場合により、
b)本明細書で定義されているようなGLP−1受容体作動薬、
ならびに、場合により、1つまたは複数の薬学的に許容できる担体および/または希釈剤を含む、全身使用のための、特に、注射または注入による投与、例えば、皮下注射のための、医薬組成物、送達システムまたは装置を提供する。
腎臓結石の治療または予防のために、本発明によるSGLT2阻害薬は、患者の血漿グルコース恒常性を乱すことなく、特に、低血糖症を誘発することなく、腎臓結石を治療または予防するのに十分である量で医薬組成物または剤形に包含される。
SGLT2阻害薬の量の下記の好ましい範囲において、本発明による医薬組成物および方法および使用において用いられるべきGLP−1受容体作動薬および、場合により、さらなる抗糖尿病薬が記載される。これらの範囲は、成人患者、特に、例えば、体重おおよそ70kgのヒトに関して1日当たりに投与されるべき量を指し、1日に1回または2回の投与に関しておよび投与の他の経路に関しておよび患者の年齢に関してそれ相応に適合させることができる。用量および量の範囲は、個別の活性部分について計算される。有利には、本発明による組合せ療法は、単剤療法において使用されるか従来の治療法において使用される個別のSGLT2阻害薬の、個別のGLP−1受容体作動薬のおよび/または、場合により、個別のさらなる抗糖尿病薬のより低い用量を利用するため、それらの薬剤が単剤療法として使用される場合に被る可能な有害副作用を避ける。
SGLT2阻害薬の好ましい用量範囲は、1日当たり0.5mgから200mgまで、さらにより好ましくは、1から100mgまで、最も好ましくは、1から50mgまでの範囲である。経口投与が好ましい。したがって、医薬組成物は、上文に述べられている量、特に、1から50mgまでまたは1〜25mgを含むことができる。特定の用量強度(例えば、錠剤またはカプセル当たり)は、例えば、式(I)の化合物、特に、化合物(I.9)1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、25または50mgである。活性成分の適用は、1日に1、2または3回、好ましくは、1日に1回行われてもよい。
一般に、本発明による医薬組成物、方法および使用におけるGLP−1受容体作動薬の量は、前記GLP−1受容体作動薬を使用する単剤療法について通常推奨されている量の1/5から1/1までの範囲であることが好ましい。
GLP−1受容体作動薬は、典型的には、皮下注射により投与され、例えば、1日に1回、2回、3回以上からに及ぶ。例えば、GLP−1受容体作動薬は、食事の約30〜60分前に注射を介して皮下に投与される。GLP−1受容体作動薬の適当な投与量および剤形は、当業者が決定することができる。
リラグルチドは、通常、皮下注射により1日1回投与される(0.5〜3mg、特に、0.5mg〜2mg、具体的な用量強度は、0.6mg、0.9mg、1.2mgまたは1.8mgである)。
タスポグルチドは、通常、皮下注射により週1回投与される(1〜30mg、具体的な用量強度は、1mg、8mg、10mg、20mgまたは30mgである)。
セマグルチドは、通常、皮下注射により週1回投与される(0.1〜1.6mg)。アルビグルチドは、皮下注射により週1回投与される(4〜30mg、具体的な用量強度は、4mg、15mgまたは30mgである)。
デュラグルチドは、通常、皮下注射により週1回投与される(0.25〜3mg、具体的な用量強度は、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1.0mg、1.5mg、2.0mgまたは3.0mgである)。
好ましいさらなる抗糖尿病薬としてのメトホルミンに関して、メトホルミンは、通常、約100mgから500mgまでもしくは200mg〜850mg(1日に1〜3回)、または約300mg〜1000mg1日に1回、2回もしくは3回の様々な投薬レジメンを使用して1日当たり約500mgから2000mgまで、最高で3000mgまでと様々であってよい投与量で与えられるか、遅延放出性メトホルミンは、約100mg〜1000mgもしくは、好ましくは、500mg〜1000mg1日に1回もしくは2回、または約500mg〜2000mg1日1回の投与量で与えられる。特定の用量強度は、メトホルミン塩酸塩250、500、625、750、850および1000mgであってよい。
好ましいさらなる抗糖尿病薬としてのピオグリタゾンに関して、ピオグリタゾンの用量は、通常、約1〜10mg、15mg、30mg、または45mg1日1回である。
好ましいさらなる抗糖尿病薬としてのリナグリプチン(linagliptine)に関して、リナグリプチン(linagliptine)の用量は、通常、約1〜10mg、例えば、1、2.5、5または10mg1日1回である。
本発明による方法および使用において、GLP−1受容体作動薬およびSGLT2阻害薬は、組み合わせてまたは交互にもしくは順次に投与される。「組み合わせての投与」という用語は、活性成分が、同時に(at the same time)、すなわち、同時に(simultaneously)、または本質的に同時に(at the same time)投与されることを意味する。「交互の投与」という用語は、最初に、2つの活性成分のうちの1つ、すなわちSGLT2阻害薬またはGLP−1受容体作動薬が投与され、ある期間の後、他の活性成分、すなわち、GLP−1受容体作動薬またはSGLT2阻害薬が投与され、そのようにして、この投与スキームを1回以上繰り返すことができることを意味する。第一と第二の活性成分の投与の間の期間は、1分から12時間までの範囲であってよい。組み合わせてまたは交互にである投与は、1日に1回、2回、3回または4回、好ましくは、1日に1回または2回であってよい。「順次に」という用語は、患者へ、第一の活性成分、特に、GLP−1受容体作動薬が、第一の期間に1回以上患者へ投与され、続く、第二の期間に1回以上患者へ投与される第二の活性成分、特に、SGLT2阻害薬の投与を意味する。言い換えれば、「順次に」という用語は、第一の期間における、特に、GLP−1受容体作動薬での第一療法と、続く、第二の期間における、特に、SGLT2阻害薬での第二療法を包含する。期間は、1日から数日まで、1週〜数週または1カ月〜数カ月の範囲であってよい。一実施形態によれば、第一および第二の期間は、1週から数週まで、特に、1カ月〜数カ月の範囲である。
第一の実施形態によれば、好ましいキットオブパーツは、
(a)SGLT2阻害薬および少なくとも1つの薬学的に許容できる担体を含む剤形を含有する第一の容器(containment)、ならびに
(b)GLP−1受容体作動薬および少なくとも1つの薬学的に許容できる担体を含む剤形を含有する第二の容器
を含む。
(a)SGLT2阻害薬および少なくとも1つの薬学的に許容できる担体を含む剤形を含有する第一の容器、ならびに
(b)GLP−1受容体作動薬および少なくとも1つの薬学的に許容できる担体を含む剤形を含有する第二の容器、ならびに
(b)さらなる抗糖尿病薬(例えば、メトホルミン、ピオグリタゾンまたはリナグリプチン(linagliptine))および少なくとも1つの薬学的に許容できる担体を含む剤形を含有する第三の容器
を含む。
(a)SGLT2阻害薬およびさらなる抗糖尿病薬および少なくとも1つの薬学的に許容できる担体を含む剤形を含有する第一の容器、ならびに
(b)GLP−1受容体作動薬および少なくとも1つの薬学的に許容できる担体を含む剤形を含有する第二の容器
を含む。
本発明のさらなる態様は、本発明による別個の剤形として存在する医薬組成物および別個の剤形が、組み合わせてまたは交互にもしくは順次に投与されるべきであるという指示を含むラベルまたは添付文書を含む製造物である。
本発明による医薬組成物の望ましい投与は、好都合には、1日1回でまたは適切な間隔で投与される分割投与として、例えば、1日当たり2回、3回またはそれ以上の投与として提供することができる。
医薬組成物は、液体または固体の形態で経口、非経口(皮下を包含する)または他の投与経路のために製剤化することができる。SGLT2阻害薬の経口投与が好ましい。製剤は、適切な場合には、好都合には、別々の用量単位で提供することができ、薬学の技術分野においてよく知られている方法のいずれかにより調製することできる。すべての方法は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化された固体担体または両方のような1つまたは複数の薬学的に許容できる担体と一緒にするステップと、次いで、必要ならば、製品を望ましい製剤に成形するステップとを含む。SGLT2阻害薬化合物(I.9)を含む医薬組成物の例は、国際公開第2010/092126号に記載されている。SGLT2阻害薬化合物(I.9)およびリナグリプチンを含む医薬組成物の例は、国際公開第2010/092124号に記載されている。
医薬組成物は、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、カプレット剤、軟カプセル剤、丸剤、経口溶液剤、シロップ剤、ドライシロップ剤、咀嚼錠剤、トローチ剤、発泡錠剤、点滴剤、速溶解性錠剤、経口速分散性錠剤などの形態で製剤化することできる。SGLT2阻害薬の医薬組成物は、錠剤の形態であることが好ましい。
医薬組成物および剤形は、1つまたは複数の薬学的に許容できる担体を含むことが好ましい。好ましい担体は、製剤の他の成分と適合し、それらのレシピエントに対して有害ではないという意味で「許容できる」ものでなくてはならない。薬学的に許容できる担体の例は、当業者に知られている。
本発明のGLP−1受容体作動薬および/またはSGLT2阻害薬の注射用製剤(特に、皮下使用のための)は、知られている製剤化技術に従って、例えば、通常、滅菌水を含む適当な液体担体、および、場合により、例えば、保存剤、pH調整剤、緩衝剤、等張化剤、溶解性助剤および/またはテンシドなどのさらなる添加物を使用して調製し、注射用の溶液剤または懸濁液剤を得ることができる。加えて、注射用製剤は、さらなる添加物、例えば、薬物(複数可)の放出を遅らせる塩、溶解性修飾剤または沈殿剤を含むことができる。さらに加えて、注射用GLP−1受容体作動薬製剤は、安定化剤を含むことができる。本発明による組合せの構成成分GLP−1受容体作動薬は、注射(好ましくは、皮下に)により投与されることが好ましい。
医薬組成物(または、製剤)は、様々な方法で包装することができる。一般的に、流通のための物品は、適切な形態で1つまたは複数の医薬組成物を含有する1つまたは複数の容器を包含する。錠剤は、典型的には、容易な取扱い、流通および貯蔵のためならびに貯蔵中の環境との長期にわたる接触における組成物の適切な安定性の保証のために適切な一次包装材に詰められる。錠剤のための一次容器は、瓶またはブリスターパックであってよい。
注射のための溶液剤は、さらに包装することができるバイアル、カートリッジまたはプレフィルド(ディスポーザブル)ペンなどの典型的な適当な提供形態で利用することができる。
本発明による医薬組成物および方法は、2つの活性成分のうちの1つのみを含む医薬組成物および方法と比較して、上文に記載されているような疾患および状態の治療および予防において有利な効果を示す。追加の有利な効果は、例えば、有効性、用量強度、用量頻度、薬力学的特性、薬物動態学的特性、より少ない有害効果、便利さ、コンプライアンスなどに関して目にすることができる。
GLP−1受容体作動薬に関して、合成の方法は、当業者に知られており、科学文献および/または公表特許文書、特に、上文で引用されているものに記載されている。
活性成分、特に、GLP−1受容体作動薬および/またはさらなる抗糖尿病薬は、薬学的に許容できる塩の形態で存在することができる。活性成分または薬学的に許容できるそれらの塩は、水和物またはアルコール付加体などの溶媒和物の形態で存在することができる。
SGLT2阻害薬およびGLP−1受容体作動薬の1つまたは両方の可能な投与量低減は、上文に記載されている動物モデルにおけるより低投与量の組合せおよび単剤療法の血糖コントロールに対する効果により試験することができる。より低投与量における本発明による組合せは、プラセボ治療と比較して血糖コントロールを改善することができ、一方、より低投与量における単剤療法は、改善しない。
β細胞の再生および新生に対する本発明によるSGLT2阻害薬とGLP−1受容体作動薬の組合せの優れた効果は、膵臓インスリン含量の増加を測定することにより、または膵臓切片の免疫組織化学的染色後の形態計測的分析によりβ細胞塊の増加を測定することにより、または摘出膵島におけるグルコース刺激性インスリン分泌の増加を測定することにより、上文に記載されている動物モデルにおける複数回投与後に決定することができる。
下記の例は、本発明による組合せの血糖コントロールに対する有益な効果を示している。
(例1)
下記の例は、それぞれの単剤療法と比較したグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体とGLP−1受容体作動薬エキセンジン−4の組合せ(1〜39)の血糖コントロールに対する有益な効果を示している。実験動物の使用に関するすべての実験プロトコルは、連邦倫理委員会により再審理され、政府当局により承認されている。経口グルコース耐性試験は、一晩絶食した12週齢の雄性Zucker糖尿病肥満(ZDF)ラット(ZDF/CRL−Leprfa)で行った。投与前血液サンプルは、尾部採血により得た。血液グルコースを、グルコメーターで測定し、動物を、血液グルコースについて無作為化した(n=5/群)。続いて、群は、ビヒクル単独(0.5%水性ヒドロキシエチルセルロース)かまたはグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体を含有するこのビヒクルの単回経口投与を受けた。15分後、群は、ビヒクル単独(生理食塩水溶液)かまたはエキセンジン−4を含有するこのビヒクルの単回皮下注射を受けた。動物に、皮下注射の30分後にグルコース(2g/kg)を経口で投与した。血液グルコースを、その15分、30分、60分、90分、および120分後に尾部血液で測定した。グルコースエクスカーションを、反応性グルコースAUCを計算することにより定量化した。データは、平均値±S.E.M.として示される。両側の対応のないスチューデントのt−検定を、群の統計比較のために使用した。p値0.05未満を、統計的に有意な差を示すと見なした。結果は、図1に示されている。その中で、「Cpd.A」は、3mg/kgの投与量におけるグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体(化合物(I.9))を意味する。エキセンジン−4は、0.01mg/kgで投与した。「組合せA+エキセンジン−4」という用語は、同じ投与量でのグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体とエキセンジン−4の組合せを意味する。対照に対するp値は、棒の上の記号により表示されている。単剤療法に対する組合せのp値は、図の下に表示されている(*、p<0.05;**、p<0.01;***、p<0.001)。グルコピラノシル置換ベンゼン誘導体は、グルコースエクスカーションを57%減らし、エキセンジン−4は、グルコースエクスカーションを40%減らした。組合せは、経口グルコース耐性試験におけるグルコースエクスカーションを83%減らし、グルコースAUCのこの低下は、各単剤療法に対して統計的に有意であった。
Claims (14)
- (a)SGLT2阻害薬、および
(b)GLP−1受容体作動薬
を含む医薬組成物。 - SGLT2阻害薬が、1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノース−1−イル)−2−[4−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼンである、請求項2に記載の医薬組成物。
- GLP−1受容体作動薬が、エキセナチド、エキセナチドLAR、リラグルチド、タスポグルチド、セマグルチド、アルビグルチド、リキシセナチドおよびデュラグルチドからなる群から選択される、請求項1、2または3に記載の医薬組成物。
- GLP−1受容体作動薬が、エキセナチドまたはエキセナチドLARである、請求項4に記載の医薬組成物。
- SGLT2阻害薬およびGLP−1受容体作動薬の組合せ使用または同時使用または順次使用に適していることを特徴とする、請求項1から5までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- その必要がある患者において糖尿病、2型糖尿病およびインスリンまたはGLP−1受容体作動薬での治療を必要とする疾患または状態からなる群から選択される疾患または状態を治療するための方法であって、GLP−1受容体作動薬およびSGLT2阻害薬が、患者へ組み合わせてまたは交互にもしくは順次に投与されることを特徴とする方法。
- その必要がある患者において
−糖尿病を治療するため、
−インスリンまたはGLP−1受容体作動薬が必要とされる糖尿病を治療するため、
−低血糖症のリスクを治療、予防または低減するため、
−糖尿病の合併症からなる群から選択される状態または障害の進行を予防、減速する、その状態または障害を遅延または治療するため、
−1型糖尿病、2型糖尿病、グルコース耐性障害、空腹時血液グルコース障害、高血糖症、食後高血糖症、過体重、肥満症、代謝症候群、妊娠性糖尿病、嚢胞性線維症に関連する糖尿病からなる群から選択される代謝障害の進行を予防、減速する、代謝障害を遅延または治療すること、または
−血糖コントロールを改善すること、および/または空腹時血漿グルコース、食後血漿グルコースおよび/またはグリコシル化ヘモグロビンHbA1cを低減するため、または
−グルコース耐性障害、インスリン抵抗性および/または代謝症候群から2型糖尿病への進行を予防、減速、遅延する、または止めること、または
−白内障、ならびに腎症、網膜症、神経症、組織虚血、糖尿病足、動脈硬化症、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、不安定狭心症、安定狭心症、脳卒中、末梢動脈閉塞性疾患、心筋症、心不全、心臓リズム障害および血管再狭窄などの微小および大血管疾患などの糖尿病の合併症からなる群から選択される状態または障害の進行を予防、減速する、その状態または障害を遅延または治療すること、または
−体重および/または体脂肪を低減すること、または体重および/または体脂肪の増加を予防すること、または体重および/または体脂肪の低減を促進すること、または
−膵臓β細胞の変性および/または膵臓β細胞の機能の低下を予防、減速、遅延または治療すること、および/または膵臓β細胞の機能を改善および/または回復すること、および/または膵臓のインスリン分泌の機能を回復すること、または
−異所性脂肪の異常蓄積に起因する疾患または状態を予防、減速、遅延または治療するため、または
−インスリン感受性を維持および/または改善すること、および/または高インスリン血症および/またはインスリン抵抗性を治療または予防するため、
−移植後発症糖尿病(NODAT)および/または移植後代謝症候群(PTMS)の進行を予防、減速すること、またはそれらを遅延、または治療すること、
−微小および大血管疾患および事象、移植片拒絶、感染症、ならびに死亡を包含するNODATおよび/またはPTMSが関係する合併症を予防、遅延、または低減すること、
−高尿酸血症および高尿酸血症が関係する状態を治療すること、
−腎臓結石を治療または予防すること、
−低ナトリウム血症を治療すること
からなる群から選択される疾患または状態を治療するための方法であって、GLP−1受容体作動薬およびSGLT2阻害薬が、患者へ組み合わせてまたは交互にもしくは順次に投与されることを特徴とする方法。 - 体重減少のための、体脂肪の減少のための、体重の増加を予防するためのまたは体重の増加を減弱するための方法であって、その必要がある患者におけるGLP−1受容体作動薬の投与と、続く、前記患者におけるSGLT2阻害薬の投与を含む方法。
- SGLT2阻害薬の投与が、GLP−1受容体作動薬での治療の終了または中止に続く、体重減少のための、体脂肪の減少のための、体重の増加を予防するためのまたは体重の増加を減弱するためのSGLT2阻害薬の使用。
- 過体重または肥満であると診断されている患者において、代謝障害、特に、糖尿病および/または糖尿病に関係する合併症を治療するための方法であって、患者へのGLP−1受容体作動薬の投与を含む第一療法と、続く、患者へのSGLT2阻害薬の投与を含む第二療法によって特徴付けられる方法。
- 請求項7、8、9、10または11に記載の方法において使用するための医薬品を製造するための請求項1、2または3に記載のSGLT2阻害薬の使用。
- 請求項7、8、9、10または11に記載の方法において使用するための医薬品を製造するための請求項1、4または5に記載のGLP−1受容体作動薬の使用。
- 患者が、過体重、肥満症、内臓肥満症および腹部肥満症からなる群から選択される状態のうちの1つまたは複数と診断されている個体である、請求項7、8、9、10または11のうちの1項に記載の方法または請求項12または13のうちの1項に記載の使用。
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