JPH0193524A - ウィルス性疾患の治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野〕 この発明は、ヘルペスウィルス、アデノウィルスおよび
ポックスウィルスのようなりＮＡ型ウィルスによって引
起こされるウィルス性疾患の治療薬に関する。

〔従来の技術〕

ヘルペス、アデノウィルスおよび他のＤＮＡウィルスに
よる疾患の治療においては、ハロゲンを含む合成プリン
類似体であるヨードキシリジン／２′−デオキシ−５−
ヨードウリジン（英国特許第１０２４１５６号参照）お
よびプリンヌクレオシド類似体であり２−アミノ−１，
９−ジヒドロ−９−／２−ヒドロキシエトキシ／メチル
／−−８Ｈ−プリン−６−オンを表わすアシクロヴイル
（西ドイツ国特許第２５３９９８３号参照）が投与され
ることが公知である。

これらの調製品は、眼病に、それぞれ０．１ないし０．
５％の溶液または１％軟膏の点眼薬または眼用軟膏とし
て投与される。それらはまた、３％軟、膏または５％ク
リームの形態で、５ないし１０日間、１日に４ないし６
回局部的に投与される。アシクロヴイルは、２００ｎの
錠剤として計画的に投与される。

ＤＮＡ型ウィルスによって引き起こされた疾病の治療に
おいては、アブロシオ（ａｂｒｏｓｌｏｓウィルスによ
って傷ついた組織の修復）、ヨードチンキの塗布または
これら２つの方法の組合わせ、および低温火傷をさせる
ことによる寒冷療法に代表される物理化学的方法を用い
ることの他に、ガンマ−グロブリンおよび自家血液療法
を適用することもまた知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

これら公知の抗ウイルス療法の欠点は、いくつかの調製
品に拮抗する作用を有する耐性突然変異体の発現であり
、その適用を制限する低い溶解性であり、毒性および目
の痛み、角膜の混濁、結膜炎や眼瞼縁炎および角膜の他
の潰瘍性損傷の発生のような他の副作用の出現である。

さらに、物理化学的方法は事実上無効である。

この発明の目的は、抵抗力および副作用を引き起こさず
、良好な溶解性を有し、かつ比較的低毒性であるＤＮＡ
型ウィルスによって引き起こされたウィルス性疾患の有
効な治療薬を提供することである。

この目的は、活性成分としてストレプトミセス番ヒグロ
スコピクス（ＳｔｒｅｐｔＯｆｆｌｙＣｅＳ　ｈｙｇｒ
ｏｓｃｏｐｔｃＵＳ）によって産生され、以下の式を有
するイオノフオア（ナイジェリシン）を医薬の全量に対
して０．００１ないし３．０重量部の量で含有する、Ｄ
ＮＡ型ウィルスによって引き起こされたウィルス性疾患
の治療薬によって達成される。

〔課題を解決するための手段〕

このストレプトミセス争ヒグロスコピクス１こよって産
生されたイオノフオア・ナイジェリシンは、わずかな抗
ウィルス活性を有する抗菌抗生物質として知られるモネ
ンシンの構造類似体である。ナイジェリシンは球出類の
活動抑止剤 （ｃｏｃｃｉｄｌｏｓｔａｔｉｃ）として公知である（
米国特許第３５５５１５０号参照）。

この発明による医薬は、その異なった剤形において、０
．００１ないし　３．０％のナイジェリシンを含有する
ことができる。これは、口唇、陰部および臀部ヘルペス
、帯状ヘルペス、ヘルペスおよびアデノウィルス性角膜
炎および角膜結膜炎、ヘルペス口内炎等のようなりＮＡ
型ウィルスによって引き起こされる疾病の治療に適当で
ある。この発明による治療は、好ましくは、局部的に行
なわれる。

医薬が点眼剤の形態である場合には、患者は一時間ごと
にその一滴を落とすことによって治療され、一方、軟膏
として投与する場合には、１日に４ないし６回軟膏を擦
込む。治療は３ないし６日続く。

この発明による医薬の利点は、１口ないし１０００倍低
いモル濃度での使用における高い抗ウィルス活性、高い
治療効果、耐性突然変異体の発現がないこと、副作用が
ないこと、毒性濃度と有効濃度の間の幅が広いこと、こ
の抗生物質の良好な溶解性、および製剤の安定性が大き
いことである。

この発明は、以下の実施例によって説明され得る。

〔実施例〕

実施例１・点眼剤 １０紅中の成分の含量はグ表示で以下の通りである：ナ
イジェリシンー０．００１ないし０．０００１　；塩化
ナトリウム−０，０４８、リン酸カリウム−０，０１１
６；リン酸ニナトリウム−〇、１０１４　　；ヒドロキ
シエチルセルロース−０，１；チメロサール（ｔｌｍｅ
ｒｏｓａｌ　）−０，０００２；エタノール９５°−０
，００５；　トウィーン８０−　０．００５．水−１ｈ
ｔｊ７になる量。

実施例２・軟膏 軟膏１８ｇに対する成分の含量は９表示で以下の通りで
ある：ナイジエリシンー０．１８　、エタノール９５％
−１，０：ワセリン−１５，９８７、ニパギン（ｎｉｐ
ａｇｉｎ　）　−０，０８；ニバソール（ｎｉｐａｓｏ
ｌ　）　−ｏ、ｏｏａ。

実施例３・火剤 ３ｇの火剤１粒中の成分の含量は９表示で以下の通りで
ある：ナイジエリシンー０．０３　、エアロシル（ａｅ
ｒｏｓｙｌ　）　　３０（１−０，０８；ヴイテブソー
ル（ｖｌＬｅｐｓｏｌ）　Ｈ−１５−２，６３；ミグリ
ノール（１ｇｌｌｎｏｌ）　８１２−０．３゜実施例４
・この発明による医薬（ナイジェリシン）の毒物学的お
よび薬理学的研究の結果：ナイジェリシンの局部処置の
場合には、治療濃度の２０倍をこえる量でｌＯ日日間連
続処置の後でさえも、ウサギの目に毒性を及ぼすことは
なかった。

濃度２％の軟膏では、２０日間の処置で、露出したウサ
ギの皮膚に刺激および損傷の徴候は見られない。２％軟
膏をモルモットに連続投与しても、感受性を高めること
はない。２％軟膏には、妊娠ホワイトラットに対して胎
児毒性（ｅｍｂｒｙｏｔｏｘｉｃａｅｔｌｏｎ）および
催奇形性は見られない。

注射投与の場合：ホワイトラットおよびマウスの急性毒
性−ＬＤ、、は５５ないし８６６／Ｋｇの範囲である。

６力月慢性毒性−ＬＤ、、の１／ｌＯまでの投与＊−５
，８！６７に９までの量である。ナイジェリシンは、以
下のパラメータに関して、処置したラットにおいて何ら
異常を示さない：血液検査、血液凝固、血液および尿の
生化学指示薬（係数）、肝臓検査、すべての器官の組織
学的研究、全体の状態、動物の体重および行動。

５．８１１９７Ｋｌの投与量までは、試験した妊娠ホワ
イトラットにおいて、胎児毒性および催奇形性はみられ
なかった。

ＬＤ、。のｌ／１０までの濃度の使用において、薬理試
験は別の動物の良好な耐性を示す。ナイジェリシンは中
枢神経系に変化を起こさず、ネコの心臓および血管系に
影響を与えず（動脈の血圧および心電図によって測定）
、ラットおよびウサギの消化管の平滑筋の機能を変える
ことはなく、かついかなる変異原性誘発能力も現わすこ
とはない。

実施例５・ナイジェリシンの臨床試験の結果（第１表を
参照） 点眼薬、軟膏および丸薬の形態にあるナイジェリシン製
剤を、異なったウィルス疾患の総計７１１名の患者に投
与した：ロ唇、顔面、陰部、臀部および大腿ヘルペス、
ヘルペスおよびアデノウィルス性角膜炎および結膜炎、
ヘルペスによる膣炎、子宮頚内膜炎および子宮頚外炎（
ｅｘｏｅｅｒｖｌｅｌｔｉｓ）、目および皮膚の帯状ヘ
ルペス。

３カ所の眼科クリニックで１１２名の患者にナイジェリ
シン点眼薬を投与した：眼病研究所、ヴアルナ（Ｖ　ａ
ｒｎａ）およびプレベン（Ｐ　Ｉｅｖｅｎ　）にある上
級医学校の眼科学講座である。その結果は、ナイジェリ
シンが、ヨードキシリジン製剤および現在までに使用さ
れた免疫手法（ガンマ−グロブリンおよび自家血液療法
）および物理化学的手法（アブラジオ、ヨウ素を接触さ
せること等）の治療性能を上回る優れた治療性能を有す
ることを示している。ナイジェリシンの利点は治療の期
間に関して特に際立っており、ナイジェリシンの場合に
は、実験を通じて、治療期間がすでに確立している平均
加療時間の半分以下に減っている。さらに重要なのは、
角膜を損傷するもしくは患者の視力を損う危険を除去し
たという結果である。

軟膏の形態にあるナイジェリシンをヘルペスの異なった
症状を示す５０６名の患者に投与した（第２表を参照）
。

この結果は、ナイジェリシン軟膏を用いた試験のデータ
が、公知の治療方法で処置し、ブラセボ軟膏を用いた試
験の結果から得られるデータにたとえられる対照群のデ
ータより数倍優れていることを示している。

３カ所の皮膚−神経科クリニック（ソフィアの皮膚化学
および性病学研究所、ヴエルナおよびプレベンの上級医
学校の皮膚化学講座）において、「二重盲検法」が実施
されかつ厳密に管理され、それによって各種ヘルペスに
対するナイジェリシンの作用の特異性を明確に実証した
（第３表を参照）。

さらに、ナイジェリシン軟膏を用いた治療の効果と治療
の開始の間の依存性を研究した（第４表を参照）。

ナイジェリシン軟膏で治療した１４０名の患者の場合に
は、ブラセボ軟膏で処置した対照群の２０％と比較して
約９０％の効果を得た。８８名の患者から得た結果の詳
細な分析は、ナイジェリシンの場合には、早く治療を始
めることが非常に重要であることを示しており、第１０
目には最大１００％の効果が得られた。ブラセボ軟膏で
処置した患者の場合は、効果は病気の種類には影響を受
けず、したがってその非特異性を証明している。

ソフィアの産婦人科学研究所とヴアルナおよびプレベン
の上級医学校の産婦人科学講座において、陰部ヘルペス
の異なった症状を有する９３名の女性に対してナイジェ
リシン丸薬を試験した。臨床試験から得られたデータは
、女性６Ｂ名からなる対照群の作用率２０％と比較して
約８９％となる特別な治療の実質的な利点を示しており
、対照群では病気は平均１８．６０続いた（第５表を参
照）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）ＤＮＡ型ウィルスによって引き起こされるウィル
   ス性疾患の治療薬であって、活性成分としてストレプト
   ミセス・ヒグロスコピクスによって産生され下記一般式
   （ I ）の構造を有するイオノフォアを、治療薬の総量
   に対して０．００１ないし３．０重量部含有することを
   特徴とする治療薬。 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・ I