DE2642879C3 - 4-Aroyl-2,3-Dichlorphenoxyessigsäuren und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

4-Aroyl-2,3-Dichlorphenoxyessigsäuren und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number
DE2642879C3
DE2642879C3 DE2642879A DE2642879A DE2642879C3 DE 2642879 C3 DE2642879 C3 DE 2642879C3 DE 2642879 A DE2642879 A DE 2642879A DE 2642879 A DE2642879 A DE 2642879A DE 2642879 C3 DE2642879 C3 DE 2642879C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
deep
dichlorophenoxyacetic acid
rats
compound
fluorobenzoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE2642879A
Other languages
English (en)
Other versions
DE2642879A1 (de
DE2642879B2 (de
Inventor
Dilbagh Singh Cote St. Luc Montreal Bariana
Anthony Kei Lun Pierrefonds Quebec Fung (Kanada)
Peter Hadley Lake Forest Ill. Jones (V.St.A.)
Jaroslav Lake Bluff Kyncl
Amrit Libertyville Lall
Yvonne Connolly Waukegan Martin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Abbott Laboratories
Original Assignee
Abbott Laboratories
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Laboratories filed Critical Abbott Laboratories
Publication of DE2642879A1 publication Critical patent/DE2642879A1/de
Publication of DE2642879B2 publication Critical patent/DE2642879B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2642879C3 publication Critical patent/DE2642879C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen, insbesondere mit verbesserter urikosurischer und diuretischer Wirkung, sowie entsprechende Arzneimittel zur Verfügung zu stellen.
Gegenstand der Erfindung sind 4-Aroyl-2,3-dichlorphenoxyessigsäuren der allgemeinen Formel in der R eine Phenylgruppe, durch Fluor- oder Chloratome, eine Nitro-, Hydroxyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder Naphtylgruppe bedeutet. Die erfindungsgemäßen 4-Aroyl-2,3-dichlorphenoxyessigsäuren können generell gemäß nachstehendem Reaktionsschema (wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat) hergestellt werden:
(A)
(B)
(C)
Das Zwischenprodukt (A) wird gemäß obigem Reaktionsschema durch Friedel-Crafts-Acylierung des disubstituierten Anisols mit einem passend substituierten Säurechlorid hergestellt. Die Methylgruppe des Diacylketons (A) kann nach einer beliebigen herkömmlichen Methode abgespalten werden. Bei der vorstehenden Methode wird eine Lewis-Säure, d.h. Aluminiumchlorid, verwendet. Das Anion des Phenols (B) wird mit Hilfe einer beliebigen Base in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Natriumcarbonat in Aceton oder Natriummethylat in Methanol, erzeugt und anschließend mit Chloräthylacetat alkyliert. Durch Verseifung des Esters (C) erhält man die gewünschte Säure. Obwohl die vorstehend gewählte Produktsynthese von (A) über
(B) und (C) abläuft, kann man auch die Säure direkt dem Phenol (D) zusetzen, wie das nachstehende Reaktionsschema zeigt (R hat die vorstehend angegebene Bedeutung):
(I)
Spezielle Beispiele für die nach dem vorstehenden allgemeinen Reaktionsschema hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(3-Chlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(3-Methylbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(4-Methoxybenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(4-Hydroxybenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(4-Nitrobenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(3-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(4-Chlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(2-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(4-Methylbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
4-(1-Naphthoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure mit der Formel
Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, die durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel neben den üblichen Hilfs- und/oder Konfektionierungsmitteln gekennzeichnet sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen insbesondere urikosurisch-diuretische und antihypertonische Wirkstoffe dar. Im Gegensatz zu den herkömmlichen antihypertonischen Diuretika entfalten die Verbindungen der Erfindung starke diuretische und antihypertonische Wirkungen, ohne eine Harnsäureretention hervorzurufen. Überraschenderweise senken die erfindungsgemäßen Verbindungen vielmehr den Blutdruck und fördern gleichzeitig die Harnsäureausscheidung, weshalb sie sämtlichen anderen verfügbaren Wirkstoffen auf diesem Therapiesektor überlegen sind. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können allein zur Behandlung sämtlicher Arten von Hypertonie und Ödemen mit beliebiger Ursache, wie Lungenödemen, Aszites oder Ödemen bei der Stauungsinsuffizienz des Herzens, bei Nephrose, prämenstrueller Spannung oder Schwangerschaft, oder bei verminderter Nierenfunktion eingesetzt werden. Man kann die erfindungsgemäßen Wirkstoffe aber auch zusammen mit anderen Diuretika und Antihypertonika verwenden, welche eine die Harnsäureretention verursachende Tendenz oder Aktivität aufweisen. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eignen sich ferner als Hilfsstoffe für die Therapie mit Wirkstoffen, welche aufgrund rascher Nierenausscheidung verlorengehen. Sie fördern ferner die Ausscheidung übermäßiger Mengen von Flüssigkeiten, Elektrolyten, toxischen Stoffen bzw. Drogen und Chemikalien. Diese Wirkungskombination stellt ein neues, wertvolles Mittel für die Behandlung der vorgenannten Hypertonie, Ödeme und Hyperurikämie beliebiger Ursache sowie von Diabetes insipidus, überhöhtem Flüssigkeits- und Elektrolytgehalt und Vergiftung mit verschiedenen toxischen Stoffen zur Verfügung. Erfindungsgemäß werden Diuretika geschaffen, welche nahezu sämtliche Gefahren einer Überdosierung mit toxischen Nebenwirkungen und Diabetes insipidus vermeiden.
Man verabreicht die erfindungsgemäßen Wirkstoffe im allgemeinen zusammen mit einem pharmakologisch verträglichen Träger. Unter einem >>pharmakologisch verträglichen Träger<< ist ein beliebiges Medium zu verstehen, welches sich für die Zubereitung einer Einheitsdosis eignet. Beispiele dafür sind somit Tablettenmedien sowie pharmakologisch verträgliche Medien oder Lösungsmittel, wie sie üblicherweise zur Herstellung beliebiger Lösungspräparate für intravenöse oder intramuskuläre Zwecke verwendet werden.
Arzneimittel, welche eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können Warmblütern gefahrlos parenteral oder oral verabreicht werden. Für die orale Verabfolgung sind tägliche Dosen von 0,01 bis 200 mg/kg sehr gut geeignet, wobei eine Gesamtdosis von etwa 3 g/Tag für große Warmblüter (unter Einschluß des Menschen) geeignet ist. Innerhalb des gesamten erwähnten Dosisbereichs wird die Gesamt-Harnsäureausscheidung bei den meisten Warmblütern von etwa 1,5 auf etwa 6,5 erhöht. Dies Zahlen zeigen, dass die neuen urikosurisch-diuretischen Arzneimittel die Harnsäureausscheidung bei den meisten Warmblütern in besonders wirksamer Weise steigern.
Für alle Verabreichungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in herkömmlicher Weise zusammen mit bekannten, pharmakologisch verträglichen Trägern in Kapseln eingebracht oder zu Pillen, Oblaten oder Tabletten verarbeitet werden. Die Tabletten können so zubereitet werden, dass sie die Wirkstoffe sofort freigeben, oder mit einem magensaftresistenten, dünndarmlöslichen Überzug versehen werden, in welchem Falle der Wirkstoff im Darmtrakt langsam innerhalb mehrerer Stunden freigesetzt wird.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Herstellung von 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
Stufe A: 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichloranisol
Ein Gemisch aus 35,4 g (0,2 Mol) 2,3-Dichloranisol, 34,8 g (0,22 Mol) 4-Fluorbenzoylchlorid und 300 ml Methylendichlorid wird bei 5 °C kräftig gerührt und mit 28 g (0,21 Mol) feingepulvertem Aluminiumchlorid versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch langsam erhitzt und 2 Std. unter Rückfluß im Sieden gehalten. Danach kühlt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab und zersetzt es mit Eis und Salzsäure (50 ml). Die wässrige Lösung wird zweimal mit Methylendichlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Anschließend dampft man das Lösungsmittel im Vakuum ab und reibt den Rückstand mit Petroläther an. Dabei erhält man 32 g (50%) des Produkts vom Fp. 138 bis 140 °C. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in Stufe B eingesetzt.
Stufe B: 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenol
Eine Lösung von 23,3 g (0,078 Mol) 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichloranisol in 300 ml Methylenchlorid wird allmählich mit 30,5 g (0,23 Mol) Aluminiumchlorid versetzt und die erhaltene dunkle Mischung über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Eiswasser zersetzt. Man extrahiert die wässrige Phase mit Methylendichlorid. Die vereinigte organische Lösung wird mit kalter 10%iger wässriger Natronlauge extrahiert. Man säuert die alkalische Lösung mit konzentrierter Salzsäure an und löst den gebildeten Niederschlag in Äthylacetat. Die Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man reibt den Rückstand mit Petroläther an, filtriert das Produkt an und trocknet es. Dabei erhält man 16 g (72%) des Produkts vom Fp. 157 bis 159 °C. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung in Stufe C eingesetzt.
Stufe C: 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
Eine Lösung von 1,4 g (0,06 Grammatom) Natrium in 200 ml absolutem Äthanol wird mit 16 g (0,056 Mol) 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 30 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend dampft man das überschüssige Äthanol im Vakuum ab und wäscht den Rückstand mit Äther aus. Dabei erhält man das Natriumsalz von 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenol, welches man in 200 ml Äthanol löst. Man fügt 10,5 g (0,06 Mol) Äthylbromacetat hinzu, erhitzt das Reaktionsgemisch 16 Std. unter Rückfluß, filtriert und dampft das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man reibt den Rückstand mit Petroläther an und filtriert. Das erhaltene feste Produkt wird in 150 ml Äthanol gelöst. Man versetzt die Lösung mit 50 ml 20%iger wässriger Natronlauge, erhitzt das Reaktionsgemisch 30 Min. unter Rückfluß und dampft das Lösungsmittel im Vakuum teilweise ab. Man löst den Rückstand in heißem Wasser, filtriert, säuert das heiße Filtrat mit konzentrierter Salzsäure (60 °C) an, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und wäscht ihn mit Wasser aus. Durch Umkristallisation aus Dichloräthan erhält man 8 g (47%) des Produkts vom Fp. 174 bis 176 °C.
Analyse C[tief]15 H[tief]9 Cl[tief]2 FO[tief]4:
Ber.: C 52,48, H 2,63, Cl 20,70%;
gef.: C 52,68, H 2,63, Cl 20,78%.
Beispiel 2
4-(3-Chlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
4-(3-Chlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Fp. 155 bis 156 °C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Chlorbenzoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt.
Analyse C[tief]15 H[tief]9 Cl[tief]3 O[tief]4:
Ber.: C 50,08, H 2,50, Cl 29,70%;
gef.: C 49,86, H 2,46, Cl 30,53%.
Beispiel 3
4-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
4-(3,4-Dichlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Fp. 165 bis 167 °C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 3,4-Dichlorbenzoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt.
Analyse C[tief]15 H[tief]8 Cl[tief]4 O[tief]4:
Ber.: C 45,70, H 2,00, Cl 36,05%;
gef.: C 45,67, H 2,19, Cl 34,06%.
Beispiel 4
4-(3-Methylbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
4-(3-Methylbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Fp. 173 bis 175 °C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Methylbenzoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt.
Analyse C[tief]16 H[tief]12 Cl[tief]2 O[tief]4:
Ber.: C 56,64, H 3,54, Cl 20,95%;
gef.: C 56,58, H 3,52, Cl 21,23%.
Beispiel 5
4-(4-Methoxybenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
4-(4-Methoxybenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Fp. 158 bis 159 °C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Methoxybenzoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt.
Analyse C[tief]16 H[tief]12 Cl[tief]2 O[tief]5:
Ber.: C 54,09, H 3,38, Cl 20,00%;
gef.: C 52,70, H 2,94, Cl 20,76%.
Beispiel 6
Herstellung von 4-(4-Hydroxybenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
Ein Gemisch aus 3,55 g (0,01 Mol) 4-(4-Methoxybenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure und 7,5 ml Jodwasserstoffsäure wird 4 Std. bei 180 bis 190 °C unter Rückfluß erhitzt. Anschließend dampft man das Reaktionsgemisch ein, verrührt den festen Rückstand 1 Std. mit Wasser und filtriert. Der feste Filterrückstand wird in Äther gelöst und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Der beim Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rückstand wird aus einem Äther/Petroläther-Gemisch umkristallisiert. Dabei erhält man 2 g (60%) des Produkts vom Fp. 218 bis 219 °C.
Analyse C[tief]15 H[tief]10 Cl[tief]2 O[tief]5:
Ber.: C 52,78, H 2,93, O 23,46%;
gef.: C 52,61, H 3,18, O 23,12%.
Beispiel 7
4-(4-Chlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
4-(4-Chlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Fp. 196 bis 198 °C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Chlorbenzoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt.
Analyse C[tief]15 H[tief]9 Cl[tief]3 O[tief]4:
Ber.: C 50,08, H 2,50, O 17,80%;
gef.: C 49,86, H 2,44, O 16,95%.
Beispiel 8
4-(2-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
4-(2-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Fp. 161 bis 162 °C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 2-Fluorbenzoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt.
Analyse C[tief]15 H[tief]9 FCl[tief]2 O[tief]4:
Ber.: C 52,48, H 2,63%;
gef.: C 52,48, H 2,60%.
Beispiel 9
4-(3-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
4-(3-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Fp. 166 bis 168 °C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Fluorbenzoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt.
Analyse C[tief]15 H[tief]9 Cl[tief]2 FO[tief]4:
Ber.: C 52,48, H 2,63%;
gef.: C 52,48, H 2,60%.
Beispiel 10
4-(4-Nitrobenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
4-(4-Nitrobenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Fp. 172 bis 175 °C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Nitrobenzoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt.
Analyse C[tief]15 H[tief]9 Cl[tief]2 NO[tief]6:
Ber.: C 48,60, H 2,44, N 3,78%;
gef.: C 48,33, H 2,44, N 3,67%.
Beispiel 11
4-(4-Methylbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
4-(4-Methylbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Fp. 176 bis 177 °C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 4-Methylbenzoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt.
Analyse C[tief]16 H[tief]12 Cl[tief]2 O[tief]4:
Ber.: C 56,61, H 3,54, Cl 20,94%;
gef.: C 56,75, H 3,57, Cl 20,88%.
Beispiel 12
4-(1-Naphtoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure
4-(1-Naphthoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Fp. 173 bis 175 °C) wird analog Beispiel 1 unter Verwendung von 1-Naphthoylchlorid anstelle von 4-Fluorbenzoylchlorid hergestellt.
Analyse C[tief]19 H[tief]12 Cl[tief]2 O[tief]4:
Ber.: Cl 18,93%;
gef.: Cl 19,00%.
Beispiel 13
Es werden mehrere Tests zur Bestimmung der antihypertonischen, diuretischen und urikosurischen Wirkung der erfindungsgemäßen 4-Aroyl-2,3-dichlorphenoxyessigsäuren und zum Vergleich dieser Wirkungen mit jenen bekannter Verbindungen durchgeführt. Für die Tests wurden folgende Verbindungen herangezogen:
(I) 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Beispiel 1),
(II) 4-(2-Thienylketo)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Vergleich)
(III) 4-(4-Nitrobenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Beispiel 10),
(IV) 4-Benzoyl-2,3-dichlorphenoxyessigsäure,
(V) 4-(4-Methoxybenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Beispiel 5),
(VI) 4-(4-Chlorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Beispiel 7),
(VII) 4-(4-Hydroxybenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Beispiel 6).
Die Verbindung (II) ist ein bekanntes, in der US-PS 37 58 506 beschriebenes Diuretikum.
TEST 1
Antihypertonische Wirkung bei genetisch hypertonischen Ratten (SH-Ratten)
Bei diesem Test werden ausgewachsene männliche SH-Ratten des Okamoto-Stammes darauf trainiert, für die Blutdruckmessung in einem Drahtnetzzylinder eingesperrt zu werden. Eine halbe Stunde vor der Blutdruckmessung werden die Ratten in eine bei einer konstanten Temperatur von 36 °C gehaltene Aufwärmkammer gegeben. Eine an einen programmierten Blutdruckmesser (Sphygmomanometer) angeschlossene Klemmmanschette wird in der Nähe der Schwanzwurzel jeder Ratte angebracht. Der Druck in der Manschette wird automatisch mit einer Geschwindigkeit von 10 mm Hg/Sek. von 0 auf 250 Torr gesteigert. Anschließend wird die Manschette mit derselben Geschwindigkeit entspannt. Die Gesamtdauer für jeden Aufblas-/Entspannungs-Zyklus der Manschette beträgt 50 Sekunden die Zeitspanne zwischen den Zyklen 1 Minute. Distal zur Manschette wird eine Photozelle angebracht, mit deren Hilfe die arterielle Pulswelle überwacht wird. Beim Ansteigen des Drucks in der Manschette verschwindet die Pulswelle dann vollständig, wenn der Manschettendruck den systolischen arteriellen Blutdruck gerade überschreitet. Bei der Entspannung tritt die Pulswelle ungefähr bei demselben Druck wieder auf. Bei jeder Ratte werden während der Entspannung fünf interferenzfreie Signale erhalten. Für den Test werden lediglich jene Ratten herangezogen, die während der Kontrollperiode einen systolischen Blutdruck von mindestens 180 Torr besitzen. Der Manschettendruck und die arterielle Pulswelle werden mit Hilfe eines Grass-Polygrapha Modell 7 aufgezeichnet. Die Herzfrequenz der Ratten wird aus der Aufzeichnung der arteriellen Pulswelle berechnet.
Die zu testenden Verbindungen werden den Ratten wiederholt an vier aufeinanderfolgenden Tagen oral verabreicht (vgl. Tabelle I).
Tabelle I
Antihypertonische Wirkung von diuretischen Verbindungen bei wiederholter oraler Verabreichung (bei spontan hypertonischen Ratten)
Die Tabelle I zeigt, dass die Verbindung (I) bei beiden getesteten Dosen (30 bzw. 100 mg/kg) eine statistisch signifikante antihypertonische Wirkung besitzt. Bei der Dosis von 30 mg/kg der Verbindung (I) sinkt der Blutdruck der hypertonischen Ratten am dritten Tag der Verabreichung signifikant ab. Bei Ratten, welche die Verbindung (II) in der erwähnten Dosis erhalten, wird keine statistisch signifikante antihypertonische Wirkung festgestellt.
Im Falle der Dosis von 100 mg/kg tritt die Wirkung der Verbindung (I) auf den Blutdruck bereits 3 Std. nach der ersten Verabreichung in Erscheinung. Bei Ratten, welchen die Verbindung (II) in derselben Dosis verabreicht wird, ist keine statistisch signifikante antihypertonische Wirkung festzustellen.
Die aus Tabelle I ersichtlichen Resultate zeigen somit, dass die Verbindung (I) bei Dosen, bei welchen die Verbindung (II) unwirksam ist, bei SH-Ratten eine deutliche antihypertonische Wirkung entfaltet.
TEST 2
Diuretische und saluretische Wirkung bei genetisch hypertonischen Ratten (SH-Ratten)
Bei diesem Test werden männliche, genetisch hypertonische Ratten (SH-Ratten) mit einem Gewicht von jeweils 250 bis 350 g verwendet. Man verabreicht den Ratten ein 5% ihres Körpergewichts ausmachendes Volumen von 0,9%iger Natriumchloridlösung. Gleichzeitig werden die Ratten die zu testenden Wirkstoffe verabfolgt, und die Ratten werden einzeln in Stoffwechselkäfige aus korrosionsbeständigem Stahl gegeben. Während des Tests wird den Versuchstieren keine Nahrung und kein Wasser verabreicht. Der Harn wird stündlich während der ersten acht Stunden sowie 24 Std. nach der Wirkstoffverabreichung gesammelt. Nach jedem Zeitraum wird das ausgeschiedene Harnvolumen genau bestimmt. Die nach 2, 8 und 24 Stunden gesammelten Harnproben werden auf Natrium-, Kalium- und Chlorionen sowie Harnsäure analysiert. Natrium und Kalium werden mit Hilfe eines Flammenphotometers mit Digitalablesung (Instrumentation Labs.) bestimmt. Die Chlorbestimmung erfolgt nach der Methode von Shales and Shales, J. Biol. Chem., 140 (1941), Seite 879. Die Harnsäure wird nach einer an ein Verfahren der American Monitor Corporation angelehnten kolorimetrischen Uricase-Methode unter Verwendung eines Beckmann-DSA-560-Kolorimeters bestimmt.
Die Verbindungen (I) und (II) werden in verschiedenen, vergleichbaren Dosen oral verabreicht. Jede Dosis wird an mindestens acht Ratten getestet. Die zum Vergleich herangezogenen Versuchstiere erhalten das Medium (0,5%ige Methylcellulose), welches oral im selben Volumen (2 ml/kg) verabreicht wird. Die statistische Analyse der Werte erfolgt nach dem Student-t-Test.
Die Testergebnisse sind aus den Tabellen II und III ersichtlich.
Tabelle II
Diuretische und saluretische Wirkung der Verbindung (I) bei mit Natriumchloridlösung belasteten, spontan hypertonischen Ratten
Tabelle III
Diuretische und saluretische Wirkung der Verbindung (II) bei mit Natriumchloridlösung belasteten, spontan hypertonischen Ratten
Tabelle III (Fortsetzung)
Die Tabellen II und III zeigen, dass die Verbindung (I) bei spontan hypertonischen Ratten bereits bei einer oralen Dosis von 30 mg/kg eine signifikante diuretische, natriuretische und chloruretische Wirkung besitzt. Bei der Dosis von 300 mg/kg sind diese Wirkungen noch ausgeprägter. Die Verbindung (I) bewirkt ferner eine beträchtliche Harnsäureausscheidung. Die Verbindung (II) erweist sich bei diesem Tierversuch als wesentlich schwächeres Diuretikum und Saluretikum, obwohl ihr Wirkungsprofil jenem der Verbindung (I) ähnlich ist.
Die aus den Tabellen II und III ersichtlichen Resultate zeigen, dass sich die Verbindung (I) bei spontan hypertonischen Ratten als starkes diuretisches, saluretisches und urikosurisches Mittel erweist, dessen Wirkung wesentlich stärker als jene der Verbindung (II) ist.
TEST 3
Diuretische und saluretische Wirkung bei spontan hypertonischen Ratten
Dieser Test wird nach einer ähnlichen Methode wie der Test 2 vorgenommen. Die Verbindungen (I), (III), (IV), (V), (VI) und (VII) werden den Ratten mit einer Natriumchloridlösung (5% des Körpergewichts) verabreicht. Tabelle IV zeigt die Ergebnisse der Tests (d.h. der Ausscheidung des Harns und von Na, K, Ci und Harnsäure, gemessen über einen Zeitraum von 2 Std.).
Tabelle IV
Diuretische und saluretische Wirkung bei SH-Ratten
TEST 4
Urikosurische und diuretische Wirkung bei anästhesierten Kapuzineraffen (Cebus Capucinus)
Bei diesem Test werden 1,3 bis 1,8 kg wiegende weibliche Kapuzineraffen mit Phenylcyclydin-hydrochlorid (vgl. Cuttings Handbook of Pharmacology, 5. Auflage, Seiten 502 und 620) (1 mg/kg) intramuskulär beruhigt und anschließend mit Natriumpentobarbital (15 mg/kg, intravenös) anästhesiert. Man führt einen Luftröhrenschnitt unmittelbar kaudal zum Kehlkopf durch und führt eine Kanüle ein. Eine Oberschenkelarterie wird zur Bestimmung des arteriellen Blutdrucks und die andere Oberschenkelarterie zur Blutprobennahme kanüliert. Eine Oberschenkelvene wird für die Lösungsinfusion, die andere Oberschenkelvene für die Wirkstoffverabreichung mit einer Kanüle versehen. Die Harnblase wird zur Urinprobennahme durch die Harnröhre kathetisiert. Zur Bestimmung der Herzfrequenz wird ein EKG (Abteilung II) aufgenommen.
Wenn die chirurgische Präparierung der Affen beendet ist, verabreicht man intravenös eine Grunddosis Inulin von 50 mg/kg (20 mg/ml Lösung). Anschließend verabfolgt man durch Infusion Inulin in einer eine Zufuhr von 4 mg/Min. gestattenden Konzentration. Die Infusionsgeschwindigkeit wird so eingestellt, dass 0,39 ml/Min. zugeführt werden. Außer Inulin enthält die Infusionslösung Harnsäure einer Konzentration entsprechend einer Zufuhr von 0,6 mg/kg/Min., 0,15% Lithiumcarbonat und 5% Mannit. Der zu testende Wirkstoff wird in derselben Lösung, welche die Grund-Inulindosis enthält, gelöst oder suspendiert (d.h. man injiziert zu Beginn des Versuchs eine Einzeldosis des Wirkstoffs).
Zum Zeitpunkt der Grund-Inulindosis wird die Blase geleert und der Harn verworfen. Anschließend werden alle 30 Min. Harnproben entnommen. Die letzte Probe wird nach 270 Min. aufgefangen. Das Volumen jeder Harnprobe wird gemessen und notiert. In der Mitte des Zeitintervalls zwischen zwei Harnprobennahmen werden zwei ml-Blutproben abgenommen. Die Blutproben werden zur Gewinnung des Plasmas zentrifugiert. Man analysiert das Plasma und den Harn, um die Osmolalität und die Konzentrationen von Natrium, Kalium, Chlorid, Inulin und Harnsäure zu bestimmen.
Die Verbindungen (I) und (II) werden in vergleichbaren Dosen verabreicht, während die Verbindungen (III), (IV), (V), (VI) und (VII) in einer Dosis von 50 mg/kg verabfolgt werden.
Die Testergebnisse sind aus den Tabellen V und VI ersichtlich.
Tabelle V
Urikosurische und diuretische Wirkung der Verbindungen (I) und (II) bei anästhesierten Kapuzineraffen
Die Tabelle V zeigt, dass die Verbindung (I) eine beträchtliche (signifikante) urikosurische und diuretische Wirkung besitzt, wenn sie den anästhesierten Kapuzineraffen intravenös verabreicht wird. In beiden Fällen (hinsichtlich der urikosurischen und diuretischen Wirkung) erweist sich die Verbindung (I) als deutlich stärker als die Verbindung (II).
Tabelle VI
Urikosurische und diuretische Wirkung bei anästhesierten Kapuzineraffen
Die Tabelle VI zeigt, dass die Verbindungen (III), (IV), (V), (VI) und (VII) sämtlich eine ausgeprägte urikosurische und diuretische Wirkung entfalten, wenn sie den anästhesierten Kapuzineraffen intravenös verabreicht werden.
Beispiel 14
Antidiuretische und antidipsogene Wirkung von 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure bei Ratten mit erbbedingt hypothalamischem Diabetes insipidus
Bei diesem Versuch wird die antidiuretische und antidipsogene Wirkung der Verbindung (I) von Beispiel 13, d.h. 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure, bei Ratten mit Diabetes insipidus bestimmt.
Für diesen Versuch verwendet man elf (männliche und weibliche) Ratten des Brattleborro-Stammes mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 242 plus/minus 16 g, welche an erbbedingt hypothalamischem Diabetes insipidus leiden. Man gibt die Ratten einzeln in Stoffwechselkäfige und bestimmt täglich ihre Wasseraufnahme und Harnausscheidung. Die Wirkung von 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Verbindung I) auf den Flüssigkeitshaushalt dieser Versuchstiere wird nach folgendem Versuchsschema getestet:
Tag: 1 - Vergleichszeitraum
2 - Vergleichszeitraum
3 - Verbindung (I), 30 mg/kg
4 - Verbindung (I), 100 mg/kg
Tag: 5 - Verbindung (I), 300 mg/kg
8 - Vergleichszeitraum
9 - Vergleichszeitraum
Die an zwei aufeinanderfolgenden Tagen vor und nach dem Test der Verbindung (I) gemessenen Werte des Flüssigkeitshaushalts werden ermittelt. Die Verbindung (I) wird in Form einer Suspension in 0,5%iger Methylcellulose (in einem Gesamtvolumen von weniger als 1 ml) oral verabreicht.
Die Versuchsergebnisse sind aus Tabelle VII ersichtlich.
Aus ihnen geht hervor, dass die Verbindung (I) bei Ratten mit erbbedingt hypothalamischem Diabetes insipidus eine ausgeprägte, dosisabhängige antidiuretische Wirkung entfaltet. Die wirkstoffabhängige Abnahme der übermäßigen Harnausscheidung ist mit einer entsprechenden, dosisabhängigen Verminderung der spontanen Wasseraufnahme der Tiere begleitet.
Tabelle VII
Wirkung von 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure (Verbindung I) auf den Flüssigkeitshaushalt bei Ratten mit erbbedingt hypothalamischem Diabetes insipidus
Die in Tabelle VII aufgeführten Ergebnisse zeigen, dass 4-(4-Fluorbenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure bei der Behandlung von Diabetes insipidus bei Ratten eine hohe Wirksamkeit entfaltet. Diese Resultate lassen erwarten, dass sich die Verbindung auch für die Therapie von Diabetes insipidus in der Humanmedizin eignet.
Beispiel 15
Die urikosurische und diuretische Wirkung einer erfindungsgemäßen Verbindung und verschiedener bekannter Wirkstoffe wird an anästhesierten Kapuzineraffen gemäß Test 4 von Beispiel 13 bestimmt.
Tabelle VIII zeigt die Resultate, aus denen insbesondere die überlegene urikosurische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung hervorgeht.
Tabelle VIII
Urikosurische und diuretische Wirkung bei anästhesierten Kapuzineraffen
Tabelle Seite 12 bis Seite 13
Anmerkungen:
6,7-Dichlor-2-methyl-1-hydroxy-2-phenyl-5-indanyloxy)-essigsäure und 4-(4-Hydroxybenzoyl)-2,3-dichlorphenoxyessigsäure werden beim obigen Test in PEG-300 gelöst, Probenecid und Pyrazincarbonsäure in einem wässrigen Medium aus Propylenglykol und Kochsalzlösung suspendiert und Furosemid und Natriumäthacrynat in normaler Kochsalzlösung gelöst.

Claims (2)

1. 4-Aroyl-2,3-dichlorphenoxyessigsäuren der allgemeinen Formel in der R eine Phenylgruppe, durch Fluor- oder Chloratome, eine Nitro-, Hydroxyl-, Methyl- oder Methoxygruppe substituierte Phenylgruppe oder Naphthylgruppe bedeutet.
2. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 neben den üblichen Hilfs- und/oder Konfektionierungsmitteln.
DE2642879A 1975-09-24 1976-09-23 4-Aroyl-2,3-Dichlorphenoxyessigsäuren und diese enthaltende Arzneimittel Expired DE2642879C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/616,220 US4058559A (en) 1975-09-24 1975-09-24 4-Aroyl-substituted phenoxy acetic acids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2642879A1 DE2642879A1 (de) 1977-04-07
DE2642879B2 DE2642879B2 (de) 1979-02-08
DE2642879C3 true DE2642879C3 (de) 1979-10-18

Family

ID=24468509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2642879A Expired DE2642879C3 (de) 1975-09-24 1976-09-23 4-Aroyl-2,3-Dichlorphenoxyessigsäuren und diese enthaltende Arzneimittel

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4058559A (de)
JP (1) JPS5239659A (de)
AU (1) AU506347B2 (de)
CA (1) CA1070707A (de)
DE (1) DE2642879C3 (de)
FR (1) FR2325366A1 (de)
GB (1) GB1548729A (de)
GR (1) GR61276B (de)
MX (1) MX3771E (de)
PH (1) PH12894A (de)
SE (1) SE7610370L (de)
ZA (1) ZA765510B (de)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2025942A (en) * 1978-05-31 1980-01-30 Sori Soc Rech Ind Phenoxyalkylcarboxylic acids
ZA793907B (en) * 1978-08-14 1980-11-26 Abbott Lab Salts of 2,3-dichloro-4-(4-hydroxybenzoyl)phenoxyacetic acid
US4220801A (en) * 1979-07-23 1980-09-02 Abbott Laboratories Process for making 4-aroyl-substituted phenoxyacetic acids
US4268691A (en) * 1979-08-09 1981-05-19 Abbott Laboratories Synthesis for 2,3-dichloro-4-(hydroxybenzoyl)phenol
CA1149803A (en) 1979-10-09 1983-07-12 Carroll W. Ours HYDROXYAMINOMETHYL DERIVATIVES OF BENZOYL DI-SUBSTITUTED .alpha.-PHENOXY ALKANOYL ESTERS
US4323691A (en) * 1979-10-09 1982-04-06 Abbott Laboratories Hydroxyaminomethyl derivatives of benzoyl di-substituted α-phenoxyalkanoyl esters
GR75464B (de) * 1981-04-24 1984-07-20 Ciba Geigy
JPS6219552A (ja) * 1985-07-19 1987-01-28 Ono Pharmaceut Co Ltd ３−〔（４−アロイル）フエノキシ（またはフエニルチオ）〕シクロペンタンカルボン酸誘導体、それらの製造方法及びそれらを有効成分として含有する脳浮腫治療剤
US4801616A (en) * 1986-03-25 1989-01-31 Eli Lilly And Company Diphenylmethanone compounds and anti-inflammatory use thereof
IT1222448B (it) * 1987-08-06 1990-09-05 Balschim S P A Procedimento per preparare il ketoprofen

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA727149A (en) * 1966-02-01 Edward J. Cragoe, Jr. (4-alkanoylphenoxy) alkanoic acid derivatives
CA727658A (en) * 1966-02-08 M. Schultz Everett (4-(2-haloalkanoyl)phenoxy)- and (4-(2-haloalkanoyl)-phenyl-mercapto)-alkanoic acids
US2608507A (en) 1949-08-20 1952-08-26 Sharp & Dohme Inc Dialkyl sulfamyl benzoic acids
US3255241A (en) * 1961-01-19 1966-06-07 Merck & Co Inc (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids
US3383411A (en) * 1964-02-17 1968-05-14 Merck & Co Inc 4-alkanoylphenoxy-alkanoic acids
US3535370A (en) * 1967-08-03 1970-10-20 Merck & Co Inc ((2-(halomethyl)alkanoyl)phenoxy)alkanoic acids
CH543472A (fr) * 1969-01-31 1973-10-31 Orchimed Sa Procédé pour la préparation d'acides phénoxyalcoyl-carboxyliques
BE757001A (fr) 1969-10-10 1971-03-16 Cerpha Derives heterocycliques d'acides phenoxy acetique et leur preparation
JPS4910945B1 (de) * 1969-10-30 1974-03-13

Also Published As

Publication number Publication date
PH12894A (en) 1979-10-04
MX3771E (es) 1981-06-30
ZA765510B (en) 1977-08-31
FR2325366A1 (fr) 1977-04-22
CA1070707A (en) 1980-01-29
JPS5239659A (en) 1977-03-28
AU506347B2 (en) 1979-12-20
FR2325366B1 (de) 1979-07-20
SE7610370L (sv) 1977-03-25
DE2642879A1 (de) 1977-04-07
GR61276B (en) 1978-10-17
AU1790676A (en) 1978-04-06
DE2642879B2 (de) 1979-02-08
GB1548729A (en) 1979-07-18
US4058559A (en) 1977-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2904445C2 (de) N&amp;darr;1&amp;darr;-(4-Amino-6.7-dimethoxy-2-chinazolyl)-N&amp;darr;1&amp;darr;-methyl-N&amp;darr;2&amp;darr;-(2-tetrahydrofuroyl)-1.3-propandiamin, seine Herstellung und seine pharmazeutische Verwendung
DE3204596C2 (de)
DE1543579B2 (de) Bis-Chromonylverbindungen und deren pharmakologisch nicht giftigen Salze oder niedrige Alkylester und Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2351412C2 (de) 2,2-Disubstituierte 1-Oxo-5-indanyloxy-carbonsäuren, Verfahren zu deren Herstellung und Spaltung racemischer Gemische, sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE2147111A1 (de) Substituierte Benzoylpropionsäuren enthaltende Mittel und ihre Verwendung
DE2642879C3 (de) 4-Aroyl-2,3-Dichlorphenoxyessigsäuren und diese enthaltende Arzneimittel
EP0816329A1 (de) Substituierte Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die Anwendung der Verbindungen zur Behandlung von Krankheiten
DE2659580A1 (de) Entzuendungshemmendes mittel
DE2160148C2 (de) Arzneimittel und bestimmte Sulfoxide als solche
DE3511609C2 (de)
DE2625012C3 (de) Arzneimittel zur Kontrolle von Leberkrankheiten
DE2854316C2 (de)
DE69226487T2 (de) Verwendung von Furanonderivaten zur Vorbeugung oder Behandlung von Autoimmunkrankheiten
DE1470074C3 (de) 1,2,3,4,6,7-Hexahydro-l lbH-benzo eckige Klammer auf a eckige Klammer zu chinolizine sowie deren Acetate und/oder phsiologisch verträgliche Säureadditionssalze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0030343B1 (de) Substituierte 2-Amino-3,4-dihydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DD141023A5 (de) Verfahren zur herstellung eines 2,3-dihydrobenzofuranderivats
DE2243777A1 (de) Dihydrochinolinderivate, ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben
DE3005827A1 (de) 1-(p-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2methylindol-3-acet-3-oxy-1-isobenzofuranylester, verfahren zu dessen herstellung und diesen enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
DE2535799B2 (de) N&#39;- [1 -(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3indolyl-acetoxy- alkyl] -N-(N-benzoyl- N&#39;,N&#39;-di-npropyl-DL-isoglutaminyloxy- alkyl)-piperazine und diese enthaltene Entzündungen und Gelenksaffektionen hemmende Präparate
DE3650311T2 (de) Verwendung von Quinazolinen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und Vorbeugung von Arrhythmie.
DE2034640B2 (de)
DE3026053A1 (de) 2-substituierte-4-thiazolidone
EP1227811A2 (de) Verwendung von 2-imidazolyl-substituierten carbinolen zur herstellung eines medikaments zur behandlung oder prophylaxe von durch ischämischen zuständen
CH650673A5 (de) Ein trithiazolpentamethincyaninderivat enthaltendes pharmazeutisches mittel.
DE3204588C2 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee