TW590778B - Pharmaceutical composition of topiramate - Google Patents
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經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590778 A7 _ B7 五、發明説明（i ) 重後對照有關申諸 本案主張於1998年三月四日申請之美國臨時申請案 60/076J70之優先權，其内容併入本案中以作為參考。 發明領域 本發明提供一種托比樂美特(topiramate)之固態藥劑配 方及其製法，更明確地說，此固態藥劑配方包含以矯味用 塗覆物質塗覆於核心顆粒(core particles)上製得經塗覆的顆 粒’其能被撒佈至食物上便於給難以呑嚥藥錠或膠囊劑之 病人(例如小兒科病人)施用。 發明背景 製藥工業使用各種藥劑配方供病人口服施用醫藥試 劑，典型供口服施藥的配方包括呈液態的溶液類、乳濁劑 類、或懸濁劑類，以及呈固態的膠囊劑或錠劑類（這兒所 指”錠劑”係代表任何被做成型或壓製成型的固態藥劑型， 包括膠囊劑），由於這類傳統的固態藥劑配方通常係供能 輕易吞嚥完整顆大型錠劑的成人使用，不會於配製醫藥品 將活性成分常帶有的不佳味道列入考慮，除非是為了防止 其在口中短暫存在時間下造成之明顯氣味，於是，可在錠 劑的表面加上適當的塗層、使用膠囊（將活性成分包在明 膠殼内吞服）、或僅僅將其壓製成錠片，使其在通過口中 之短時間内不會散開。 因此，為了孩童、老年人及許多無法吞嚥整顆錠劑甚 或膠囊劑者，除了上述供整顆呑食的疑片及膠囊劑外，有 必要提供呈液態或可予吸嚼或呈其他固態型之醫藥品，例 ^度適用中 ) 88-70a(^—- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590778 Α7 Β7 五、發明説明（2 ) 如可撒佈在軟質食物上並與食物一起被呑食之小顆粒，甚 或可被配成液態之醫藥品，也有必要提供可咀嚼型或不同 的固態型(例如微顆粒)者供散佈在軟質食物(例如嬰兒食品) 上，使更方便且更容易用藥。 這類固態物最主要的訴求為，它必需是好吃的，因為 不好吃的配方易使病人忽視用藥，另一訴求是其必需是生 物可利用的，即，一旦此配方進入胃中，個別的顆粒應能 迅速且完全地釋出活性成分以確保所有的活性成分被吸 收，如果活性成分特別難吃且有點不安定，則難以做出符 合兩種訴求之產品。 已有許多用於揭示不好吃的醫藥試劑之醫藥品組成物 的參考資料被發表，係利用矯味塗層將其不愉快的氣味隱 藏，Julian等人於美國專利ν〇·4,815,266揭示一種可咀嚼 的藥品錠劑’係使用由醋酸纖維素或醋酸丁酸纖維素與聚 乙烯吡洛咬酮[又稱之為"PVP”，另參考美國藥典(USP)， 稱其為"povidone”]所成混合物塗覆藥品顆粒(特別是乙醯基 對-胺基酚)所得；Mehta於美國專利No· 5,084,278揭示一 種組成物，係以能遮蓋活性化合物的氣味並能形成微膠囊 之聚合物塗覆於具活性劑量化合物的核心所成；Bhardway 等人於美國專利Νο·5,578,316揭示以異丁烯酸酯共聚物塗 覆之核心，可矯飾醫藥品之苦味及不愉快氣味。 美國專利Ν〇·4,513,006中揭示多種2,3··4,5-雙-0-(1·甲 基亞乙基)-/3-D-果糖之氣硫酸酯類及胺基磺酸酯類及其對 哺乳類之抗痙攣活性’以及用於治療像是癲癇與青光眼等 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210x^97公釐1 ^ ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1τί 590778 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 五、發明説明（3 ) 疾病之利用性，更明確地說，此種2,3 : 4,5-雙-0-(1-甲基 亞乙基)-/5果糖胺基磺酸酯，後面稱之為托比樂美特 (topimmate)者，目前在市面上可取得強度為乃、5〇、 100、200、300與400毫克之托比樂美特錠劑 (TOPAMAX®)，供辅佐治療成人之局部開始猝發，製備托 比樂美特可依美國專利N〇s.4,513,006與5,387,700揭示之 方法製備，且較好採用揭示於美國專利Ν〇·5,387,700之實 例1至3的方法製得，由於托比樂美特的極苦味及活性成 为的女定性問題（已知潮濕與熱會使托比樂美特降解），使 其不適合被做成可予呕嚼之藥劑，托比樂美特的降解極易 由其物理外觀之改變而看出，即，它會變成棕色或黑色， 且因產生硫酸根離子，極易藉已知的標準技術(例如HpLC) 偵測得知。 因此，本發明的目的係提供一種安定的托比樂美特之 固態配方供孩童及其他難以吞嚥傳統固態型（指錠劑、膠 囊劑類）之病人使用，它是可口又具生物可利用性的，本 發明的另一目的為提供一種可口的托比樂美特之配方，其 可在施用前被撒佈在軟質食物中（即做成散佈配方）且提供 立即釋出活性成分於胃中。 、 摘要 本發明係關於一種製法用於配製醫藥組成物，其係 含： 、 (a) t備含有托比樂美特為活性試劑之核心顆粒； (b) 乾燥(a)步驟製得的核心顆粒以得乾燥的核心顆粒；
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
59〇^s A7 B7 >、發明説明（4 (C)使用橋麵混合物塗覆於⑼步驟製得的乾燥態核心 顆粒以得經塗層的顆粒；且 ⑷將⑷步驟得到的經塗層顆粒乾燥，製得醫藥組成 物，其中_味混合物的量佔醫藥組成物量之約7%至約 15〇/〇重量比，以佔約9至約13%者較佳，更佳者約佔⑽ 重量比。 本發明的另—目的係提供-種醫藥組成物，其係包 含·· (a)含有托比樂美特為活性試劑之核心顆粒，其中的核 心顆粒具有的最初顆粒大小係介於約〇1〇〇毫 米間；與 〜…笔 (b)供橋味用塗層，其中_味用塗層佔醫藥組成物重 量之約7〇/〇至約15%重量比，宜為佔約9至約！珊，更 隹為佔約11%重量比者，且此經塗層的顆粒最後之大小為 約0.100毫米至約2 5毫米。 於本發明的-個具體實例，此核心顆粒包含托比樂美 特=活性試劑與至少一種賦形劑；較適當地，此核心顆粒 包含托比樂美特之活性試劑、㈣劑更佳地， 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 此核匕顆粒包含托比樂美特之活性試劑、崎劑與糖球粒 (spheres) 〇 本發明的一種醫藥組成包含約85至約93%重量比之 核二珠粒與約7至約15%重量比之塗層；其中的核心珠粒 〇 3約18至約21%重量比之托比樂美特、約8至約 重量比之PVP與約58至約61%重量比之糖球；且塗層物 _-6- 本纸張尺度適用) A4規格（21〇χ 297公釐） 590778 五、發明説明（5 ) 包含約6至約9%重量比之萨酴 醋酸纖維素與約2至約5%重量 比之PVP。 本發明的另二類醫藥組成物包含約89 珠粒與約11%重量比之塗芦 篁比之核 心罜層，其中的核心珠粒包含約 19篇重量比之托比樂美特、約 琢祖n J y·9/。重1比之PVP盘約 59.3%重量比之糖球；且塗芦物 八 纖維素與約讓重量比^^包含約㈣重量比之醋酸 2發明的例證係對有需要的哺乳動物進行治療其痛痛 心者β用具療效量的任何本發明 的醫樂組成物。 一本發明也包括治療選自下列之哺乳動物病情之方法： 神經病變疼痛、肌萎縮财硬化、急性局部缺血、肥胖、 糖尿病、牛皮癣或兩極性疾病（包括躁誊症），方法包含對 有需要的患者細具療效量的任何本發明的醫藥組。 詳細說明 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,gi - I- I _ 本發明提供-種托比樂美特的藥劑配方，主要想提供 給，童或無法呑做劑之病人使用，更明確地說，此固態 的藥劑配㈣-種可撒佈之配方，其包含做為活性成分: 核心顆粒，外面則以矯味用塗層袠住，可隔絕托比樂美特 之極苦味道，此核心顆粒可僅包含托比樂美特，呈顆粒或 結晶型均可，或由托比樂美特與一或多種賦形劑組成，再 用已知技術(例如滾輪壓擠或弄碎，擠出-球化或其他方式） 將其製作成顆粒狀或珠狀，較佳的本發明藥劑配方係成微 球形物，其可被撒佈在軟質食物(例如嬰兒食品）上，供患 -7- 本紙張尺賴财®iii^CNS)A4W210 X 297公釐） 590778 A7 B7 五、發明説明（6 者與食物一起呑食。 於一較佳具體實例，使用PVP為粘結劑將托比樂美特 塗覆於糖球上，再以矯味用之醋酸纖維素與PVP的塗層 做成經塗裝的小珠粒，製備得三種強度（15、25與50毫克） 的簡單之撒佈配方，係藉不同的填充重量及相稱的膠囊大 小做成不同的強度，即，為將適當劑量給患者，可將能遞 送所要劑量之足夠小珠粒封裝於適當膠囊中，例如附有一 般帽蓋，呈白色的0號、1號或2號之明膠囊，可使用黑 色藥學用墨汁印記產品資訊於膠囊上，對小兒科病患，可 將膠囊打開而將内容物麗於食物上使用，至於成人，有必 要時也可呑服整顆的膠囊。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I—.——：------—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 通常，製備撒佈配方包括一步驟為，將含有單純的把 比樂美特或混合一種或多種賦形物之托比樂美特顆粒、小 珠粒或結晶之核心顆粒，以矯味混合物塗覆再予乾燥，此 處所稱之”顆粒”係指呈任何形狀且顆粒大於粉末物之可自 由流動物質，包括晶體、小珠粒（平滑的、圓形或球形顆 粒）與顆粒，從事製藥的業者知道很多種可用於製備含托 比樂美特之活性試劑的核心顆粒之方法，方法之一，可使 用托比樂美特之顆粒或大型單純晶體做為核心顆粒並以橋 味用混合物塗覆，有必要的話，可將經塗覆後之托比樂美 特之顆粒或晶體壓製成可吸嚼的錠劑，或撒佈於軟質食物 上呑食。 方法之二’可先將粉末態之托比樂美特的活性試劑置 於流動床设備上，喷上溶解於或懸浮於藥學可接受的溶劑 590778 A7 B7 五、發明説明（7 ) (例如水、乙醇、丙酮等）中，包含例如精於此技藝者習知 的PVP、澱粉、糖、濃漿液、HPMC等賦形劑之粘結劑溶 液或懸浮液，形成顆粒後，乾燥至將溶劑蒸發掉製成核心 顆粒，乾餘用溫度範圍很廣，但不可高至使活性試劑失 活，將此方法略予修飾，亦可將置於藥學可接受溶劑中的 托比樂美特與粘結劑之懸浮液喷灑於置於流動床設備之糖 粉上，予以乾燥後製取核心小珠粒。 第二種形成核心顆粒的方法為，將粉末或顆粒活性試 劑與稀釋劑或支撐試劑與水或藥學可接受的溶劑（例如 水乙醇）混合成濕物，將混合物置於例如Hobart混合機 或其他適^的混合機内混合至形成團塊，再將此濕團塊置 於擠出機中擠出成長薄條狀物，將其乾燥並予適當研碎或 置於適當的團粒機中製成圓形核心，再予乾燥，乾燥的溫 度範圍很廣，但不可高至使活性試劑失活。 另有其他製備核心顆粒的方法’係將單獨的或混合有 一種或多種賦形劑之托比樂美特經滾筒擠塑，例如，:呈 粉狀或粒狀的托比樂美特可與賦形劑混合’加入適當粘社 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
劑與满滑劑，例如微晶形纖維素、硬崎鎂或滑石I 予通過壓製器將混合物壓成塊，將其過筛並減至適當大小 以製得核心顆粒。 田 此處所稱"托比樂美特，，及"減樂美特之活性試劑"’ 在全說明文中均代表2,3 : 4,5-雙娜·甲基亞乙基) 果糖胺基項酸醋類形成之本發明醫藥組成物，托 及其供用於治療癲癇與青光眼等疾病之用途被揭示於美國 -9- 590778 A7 B7 五、發明説明（8 ) 專利Νο·4,513,〇〇6，托比樂美特可依據揭示於美國專利 Νο·4,5Π，0〇6與5,387,7〇〇中之方法製備，且宜使用揭示於 美國專利Νο.5,387,7〇0中之實例^之方法製備。 此處所稱”具治療活性的有效量"，係指活性化合物或 藥劑的量在組織、系統、動物體或人類中能發揮出研究 者、獸醫師、醫生或其他治療師所尋求效果之量，包括能 緩和受治療的病徵者。 此處所稱，，賦形劑”係指任何可混合活性試劑使用以配 製成習用藥劑型式之惰性物質，包括稀釋劑、粘結劑、潤 滑劑、崩散劑、色料、香料及甜味劑。 適於本發明配製及加工之稀釋劑包括，但非僅限制於 磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨糖醇、微晶纖維素、高嶺 土、甘露糖醇、氯化鈉、乾澱粉、糖粉及糖球，於本發明 之較佳實體例，核心小珠粒係使用20-60篩目之糖球，以 20_4〇篩目者較佳，更佳者係使用具2〇_24篩目者，以特 佳的具體實例而言，係使用由Crompton&Knowles Corporation出品，名之為NU-PAREIL PG®之糖球粒 NF(20/25 篩目）。 適於本發明配製及加工之粘結劑包括，但非僅限制於 合成的膠類，例如羥丙基甲基纖維素(”hpmc，，）、PVP、魏 甲基纖維素、乙基纖維素與甲基纖維素、澱粉、預糊化澱 粉、動物膠、糖類(例如糖蜜）與天然膠類(例如阿拉伯膠、 藻酸鈉及片娃膠(panwar gum)，以ρ\φ(尤其是povidone， USP)做為粘結劑較佳，以特佳的具體實例而言，係使用由 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 590778 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（9 ) ISP Technologies，Inc·之GAF產品製造商提供之 PLASDONE®(K29/32) 〇 適於本發明配製及加工之墙味試劑包括，但非僅限制 於醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維素、乙基纖維素、曱基纖維 素(包括乙基纖維素與曱基纖維素之混合物），以及多種商 品名為 Endragits 之共聚物(R δ hm Pharma 〇f Darmstadt， 德國）’以特佳的具體實例而言，係使用醋酸纖維素 (Cellulose Acetate，NF) 〇 有各種的溶劑可被做為第-種與第二種溶劑用於加工 配製此醫藥組成物’適當的溶劑包括，但非僅限制於水、 丙酮、醇類（例如甲醇、乙醇、異丙醇）、二氣甲烷、乙酸 乙酯、甲基乙基酮，以及其混合物，以較佳具體實例而 言，用於形成核心小珠粒之第一種溶劑係水，而用於將矯 味混合物塗覆於核心小珠粒之第二種溶劑係丙酮_醇類混 合液，宜為丙酮-乙醇混合物，更佳者為丙酮_無水酒精混 合物。 於較佳的具體實例，係將置於第一種溶劑中的粍比樂 美特與粘結劑的懸浮液噴灑於糖球(20-25篩目）上並予乾燥 得PVP核心小珠粒，其後將其篩去微細部分與成團粒部 分，此核心小珠粒以矯味用混合物塗覆後，乾燥之，塗覆 用之橋味混合物包含溶解於或分散於第二種溶劑中之墙味 試劑及崩散劑，此溶劑可使用第一種溶劑或使用另種溶 劑，在充填入膠囊之刖’此經塗層的小珠粒應予篩去微細 部分及聚成困之部分。 -11- 本紙張尺度適财國「CNS ) A4規格（21GX297公釐) '一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590778 A7
於此加工以製備撒佈配方的特佳具體實例中，係在帶 有Wurster柱之流動床加工設備中，將置於溶解於純淨水 之pvp溶液的托比樂美特懸浮液噴灑於糖球(2〇_25篩目） 上並予乾燥，懸浮液中所用托比樂美特：pvp的比例可以 是50 : 25、50 : 30或50 : 35，宜使用50 : 25比例之托比 樂美特· PVP，其後將核心珠粒過篩移去微細部分與成團 粒部分，取用顆粒大小介於約0100mm與約2 5mm者， 宜選用介於約0.5mm與約1.5mm間，更好為介於約 0.710mm與約1.18mm者，此核心小珠粒再次以懸浮於丙 酮/乙醇混合液中之醋酸纖維素與PVP之矯味用混合物的 懸浮液塗覆，係置於附有Wurster柱之流動床單元中處 理，並予乾燥，於矯味用混合物中之醋酸纖維素/pvp之 比例可以為60/40、50/50、65/35或55/45，宜使用醋酸纖 維素/PVP為65/35者，篩去經塗覆的小珠粒上之細粉及大 團粒後’可得最後顆粒大小介於約〇 1〇〇mm與約2 5mm， 宜介於約0.5mm與約1.5mm間，更好為介於約〇 85〇mm 與約1.18mm者，將其包裝(例如做成膠囊、小袋裝或其他 精於本技藝者所知者）以便對患者遞送所要量的活性成 分。 當核心或經塗覆的顆粒大小經界定範圍時(例如介於約 0.100mm與約2.5mm)，則其中應有75%，宜有85%，更 好有95%的顆粒係在此範圍者(例如介於約〇1〇〇mm與約 2.5mm) 〇 本發明將以較佳的製備托比樂美特的撒佈配方之具體 -12- 本紙張尺度適财關家；^((：叫纟峨格（2淑297公釐) -----— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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五、發明説明（II 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11- 實例做更詳細的說明，在加工時之第一步驟，係以置於水 中的托比樂美特與PVP懸浮物塗覆至糖球(20-25篩目）上 製備出核心小珠粒，更明確地說，此糖球係被置於流動床 塗覆器中，並以溫和空氣流吹動，空氣的溫度不限於窄範 圍，且可用的範圍甚廣，然而，不可高得使其分解、昇華 或使糖球熔化，當以托比樂美特/PVP懸浮液(宜使用5〇 : 25比例者）塗覆糖球時，已發現，約5〇〇c至約75它的溫度 係適當的，空氣流的速率被調節至可使糖球流動，視所用 特殊設備、糖球顆粒大小、糖球粒的負載大小、球粒之表 面比重、及從事本相關流動床塗裝作業者已知之其他因素 而定，當糖球開始流動後，將先前準備好置於pvp水溶 液之托比樂美特懸浮液喷灑至流動床上以形成核心小珠 粒，空氣持續流通過流動床，直至殘留於托比樂美特小珠 粒中之水分減至適量，核心小珠粒在喷灑上托比樂美特的 懸浮液至糖球上之極短時間内即被進行乾燥，然而，確保 水含量已減至所要範圍之整體所花時間可能要更長視空 氣的溫度、每批次大小等而定，例行試驗將足以決定個別 情況下所要的適當的空氣溫度與全部時間，使用16篩目 與25篩目的篩子將所得珠粒過篩。 在加工的第二步中，係將核心珠粒以橋味用混合物塗 覆’製得撒佈配方之經塗覆珠粒，更明確地說，係將此核 心珠粒置於塗覆器中的流動床上，以溫和的氣流吹動著， 空氣的溫度不受限於窄範圍，然而不可高得使粍比樂美特 的核心珠粒分解、昇華或熔化，已發現使用3〇它至75它 13- 590778 A7 Β7 五、發明説明（Π ) 的溫度塗覆托比樂美特核心小珠粒均是適當的，空氣流動 的速率被調節至可使核心珠粒流動，視所用特殊設備、核 心珠粒的負載大小、個別核心珠粒的大小、核心珠粒之表 面比重、及從事本相關流動床塗裝作業者已知之其他因素 而定，當核心珠粒開始流動後，將矯味之塗覆混合物喷灑 至流動床上，此矯味用混合物包含溶解在丙酮-醇（宜為丙 酮-無水乙醇）混合溶劑中之醋酸纖維素/PVP(比例宜為 65 : 35)溶液，空氣持續流通過流動床，直至殘留於塗覆 液中之水分減至百萬分之一，經塗覆的珠粒在喷灑上塗覆 液至托比樂美特的核心小珠粒上之極短時間内即被進行乾 燥，然而，確保水含量已減至所要範圍之整體所花時間可 能要更長些，視空氣的溫度、每批次大小等而定，個別情 況由例行試驗即足以決定所要的適當的空氣溫度與全部時 間。經塗覆的珠粒係使用16篩目與25篩目的篩子過筛。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當橋味塗覆物佔有最後的醫樂組成物之約7至約15% 重量計時，可製得此種具有令人滿意的味道及生物可利用 特性之撒佈配方，當乾燥後，醫藥組成物中較好其中的橋 味塗覆物係包含約9%重量計至約13°/。重量計，更佳為約 11%重量計者。 具有介於7與15%重量計矯味塗覆物之醫藥組成物， 其在水中解離而用於顯示其生物可利用性之結果被示於Y 面表1。 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 590778 A7 B7 五、發明説明（13) 表1 在水中的溶解結果 塗層 (%) 10分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 60分鐘 (%)溶出率 7 35.0 72.9 91.2 98.4 99.2 9 26.8 58.1 84.3 97.7 100.8 11 21.7 52.3 79.1 97.3 99.7 13 15.5 40.9 66.3 91.4 98.8 15 12.5 35.3 59.7 85.6 96.6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 為幫助遞送適當劑量給患者，可使用封膠囊機器將適 量的經塗覆的珠粒做成膠囊劑，製成強度分別為15毫 克、25毫克與50毫克托比樂美特之2號、1號或0號的 明膠膠囊劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 雖然使用流動床製備核心珠粒及經塗覆的珠粒已被認 為係較佳的方法而予詳細描述如前，從事本技藝者很容易 知道仍有許多可供製備核心與經塗覆珠粒之其他方法，包 括各種的微封包技藝，例如凝聚作用與溶劑蒸發作用法。 於特佳的具體實例，使用的各種成分及用於製備托比 樂美特的可撒佈珠粒配方的各種成分的量被提供於表2。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 590778 A7 ----- B7 五、發明説明（14) 表2 組成物 單位劑量強度（毫克） 成 分 參照 50毫克 25毫克 15毫克 托比樂美特 活性物 50.0 25.0 15.0 Povidone USP 枯結劑 25.0 12.5 7.5 純淨水1 USP 輔助加工 糖球，20-25篩目 NF 核心珠粒 150.0 75.0 45.0 醋酸纖維素 NF 塗層 18.076 9.038 5.423 Povidone USP 塗層 9.733 4.8665 2.9199 丙酮1 NF 輔助加工 義 無水醇1 USP 輔助加工 明膠膠囊 第IV型 封裝藥品 一單位 一單位 一單位 (〇號） (1號） (2號） 印記墨水 識別器 乾燥時必須被除去 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 含15、25與50毫克強度之托比樂美特的撒佈配方膠 囊係取自單純的將經塗覆托比樂美特的珠粒按比例量封裝 於市售的適當大小之膠囊，表3係供生產一批次托比樂美 特撒佈珠粒配方的一批次配方量。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 590778 A7 B7 五、發明説明（15) 表3 一 #匕二&酉己# 目標物的量 成 分 目標量（公斤） 範圍（公斤） 範圍(％) 核心珠粒 托比樂美特 37.5 — — Povidone, USP 18.75 ±0.09375 ±0.5% 純淨水，USP1 93.75 ±0.9375 ±1.0% 糖球，NF，20-25篩目 112.50 — — 核心珠粒批次大小 168.75 經塗覆的珠粒 核心珠粒 150.00 醋酸纖維素，NF 12.051 ±0.12051 ±1.0% Povidone，USP 6.489 ±0.9375 ±1.0% 丙酮，NF1 120.00 ±1.2% ±1.0% 無水酒精，USP1 30.00 ±0.3% ±1.0% 經塗覆的珠粒之批次 168.54 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 大小 明膠膠囊 動物膠 印記墨汁 1乾燥時必須被除去 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 590778 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7__ 五、發明説明（16) 100毫克的TOPAMAX®錠劑與具25與50毫克劑量 的托比樂美特撒佈膠囊配方(依表2之說明配製者），在水 中的溶解速率比較被示於下面表4。 表4 溶解比較 產品 %標示溶解的量（平均值） 10分鐘 20分鐘 30分鐘 45分鐘 100毫克錠劑 85.0(79-89) 92.6(89-96) 96.4(93-99) - 25毫克撒佈劑 19.7(17-22) 51.4(48-55) 75.0(71-80) 94.7(90-99) 50毫克撒佈劑 17.8(17-19) 48.1(45-50) 71.3(69-73) 93.5(91-96) 本發明的撒佈配方的安定性係拿TOPAMAX®(托比樂 美特）旋劑做比較，將兩種配方置於經控制穩定性之小室 中測其安定性輪廓，樣品被儲存於3〇°c下，撒佈配方被置 於60%相對濕度(RH)下，錠劑被置於35% RH下或在不高 於60% RH之非控制狀態下，數據包括供分析的量（殘存的 藥置）、硫酸根與胺基確酸酯、一段時間間隔（例如18個 月、24個月）後之物理外觀，即變成褐色或黑色之程度， 偵測得的硫酸根量係活性試劑（托比樂美特）有解解之極好 指標，對每一莫耳降解之托比樂美特，會形成一莫耳之無 ，不純物(硫酸根/胺基雜根），有經驗者很容㈣能利用 標準技術(例如HPLC)測出無機夾雜物之存在。 於第18個月，從錠劑的外觀數據已可看出某些不安 定性，而撒佈配方尚無不安定/降解跡象，明顯的降解訊 -18- 規格(210X297公釐)^^——--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂·
五、發明説明（17 L 24個月時’錠劑已有外觀變化及硫酸根產生，經 在30度，60❶/c 下之儲存，25毫克與50毫克強 =撒佈配方仍甚安定，而15毫克強度者略顯不安定， 5度’ 60%RH下儲存24個月時，三種強度之撒佈配 方均維持安定狀態。 已知’濕度會加速托比樂美特的降解，目前還未預期 到使用矯味物質將托比樂美特的核心味粒塗覆也可提供吸 收水氣的遮蓋層’因此，改善了撒佈配方之安定性，於儲 存叙劑時，需將其置於乾燥皿中以安定疑劑，然而，撒佈 配方就無需使用乾燥盟，此外，用來便於遞送適量劑量撒 佈配方之膠囊含有多於1〇%重量計之水分，但此水分並不 會加速托比樂美特的降解，乃因矯味物質塗覆其上之故。 提供下面實例做更進一步說明，祚指本發明僅限於此 三實例而已。 實例1 製備核心珠粒 成分 每批次量（公斤） 托比樂美特 37.50 Povidone，USP 18.75 糖球，NF(20-24篩目） 112.50 純淨水，USP 93.70 各批次核心珠粒成分的量係予精確秤出’在附有刮掃 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 590778 A7 B7 五、發明説明（18 器、均質器（Silverson或相當設備)與搜拌器(LIGHTNIN， 或相當設備)之夾套爸中（約60加备），置入適當批次量合 乎USP規格之純淨水，再加入適當批次量的pvp，USP， 將其混合15分鐘以分散PVP於水中，加入托比樂美特 (37.50公斤），攪拌混合15分鐘使分散之，將水通過夾套， 使用攪拌器與均質機，將托比樂美特的懸浮液均質約90 分鐘(80-100分鐘），繼續授拌至進行核心珠粒之製備。 準備具三個泵浦頭之泵浦(Masterflex或相當設備）以便 喷灑，將批次量的糖球，NF置入流動床(裝備有32吋之 Wurster柱、2.2毫米之三搶喷嘴之Glatt Fluid Bed或相當 設備），將糖球流動，經由喷嘴喷灑上托比樂美特的懸浮 液(喷灑速率約為1公斤/分鐘；時間約為2.25小時），各參 數示於表5。 表5 操作參數 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 操作項目 空氣流 入口空氣溫度 流動床溫度 霧化空氣 2400 CFM(範圍：1900-2900 CFM) 60°C (範圍：50°C-7〇°C) 40°C (範圍：38°〇45。〇 3巴(範圍：2.7-3.5巴） 依表6提供的參數，於流動床溫已達60°C(範圍：55 °C-65°C)後，將核心珠粒於60°C下進行乾燥至少15分鐘 (範圍：15-18分鐘）。 -20- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 590778 A7 B7 五、發明説明（19 ) 操作頊目 空氣流 入口空氣溫度 霧化空氣 表6 操作參數 2100 CFM(範圍：1800-2200 CFM) 60°C (範圍：50°C-70°C) 1巴（範圍：1-2巴） 其後將核心珠粒經由48’’篩子(Sweco或相當設備）過 篩，使用16篩目與25篩目者除去細粉與結成團塊部分。 Ά (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
成分 托比樂美特-核心珠粒 醋酸纖維素，NF Povidone，USP 丙酮，NF 無水酒精，USP 製備經塗覆珠粒 每批次量（公斤） 150.00 12.051 6.489 20.00 30.00 4 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 將批次量的丙酮，NF與無水酒精，USP置入矣適當 的不銹鋼槽中攪拌，使用適當的攪拌器(LIGHTNIN，®或相 當設備）下將批次量的povid〇ne，USP加入，再加入批次 的醋酸纖維素，NF於攪動中的旋渦中，檢視塗覆物質 呈澄清態。 將取自實例1之16/25篩目的托比樂美特的核心巧 量 已 珠 -21- 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格（21()χ297公羡 590778 A7 B7 五、發明説明（2〇 ) 粒（150公斤）放在附有Wurster柱（或相當設備)之Glatt流 動床加工器上，以塗覆用溶液噴灑於核心小珠粒上直至用 完’於約60°c的溫度下將經塗覆的小珠粒乾燥3〇分鐘 (28-32分鐘），各操作參數被示於表7。 表7 喷灑/乾燥之撫作銥囹 參數 入口空氣流 入口空氣溫度 霧化空氣 流動床溫度 作業蓺園 1500-3000 CFM 30〇C-70〇C) 1-4巴 30〇C-70〇C) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 女裝其上端為16篩目，下端為2〇篩目的Sweco篩子 (或相當設備），將全批次經塗覆的珠粒過篩，並將介於16_ 20篩目範圍之外者丟棄。實例3 經塗覆的珠敖之_紅 使用附有珠粒填裝器附件之封包機(H&K Encapulat〇r 或相當設備)將實例2製得之經塗覆的珠粒封包。 封包前分析經塗覆的珠粒以決定欲封裝的產品重量， 藉重量控制填充之量，製備含15毫克強度者，也可選擇 地或應用於製備25與5〇毫克強度者，如果使用重量控制 的話，則可使用一種KKE的分類機器（或相當機器）予以秤 -22- 本紙張尺度適用中國國家標iTcNS ) A4規格（210X297^^^7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
590778 A7 B7 五、發明説明（21 ) 重及填裝膠囊，未符合可接受重量範圍的經填裝膠囊可藉 分類器篩選出去。 雖然前面說明文中係指導本發明原理，藉提供的實例 再做說明，應可明白的是，本發明的實際應用尚包括所有 習見的變更、改造及/或修飾，如下面申請範圍中所請求 者。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
- 六、申請專利範圍 A8 · B8 D尊利申請案第88103263 / ) ^KOC Patent Appln. No. 88103263 修正之申請專利範圍中文本—附件一 —Amended Claims in Chinese - Enel. I (90年12月17曰送呈） (Submitted on December »7 ,2001) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ·* L 一種製備醫藥組成物的方法，係包括： (a) 製備含有托比樂美特（t〇piramate)之活性試劑之核 心顆粒； (b) 乾燥(a)步驟製得的核心顆粒以得乾燥的核心顆粒； (0使用矯味用混合物塗覆(b)步驟製得的乾燥態核心顆 粒以獲得經塗層的顆粒；且 (d)將(c)步驟製得的經塗層顆粒乾燥，得到醫藥組成 物，其中的矯味混合物的量佔醫藥組成物量之約 7%至約15%重量比。 2. 根據申請專利範圍第i項的方法，其中的核心顆粒包含 牦比樂美特之活性劑與至少一種賦形劑。 3. 根射請專職圍第2項的方法，其巾的如顆粒包含 托比樂美特之活性劑、粘結劑與稀釋劑，其中的稀釋劑 為糖球粒(sugar spheres)。 4·根據申請專利範圍第3項的方法，其中的橋味用混合物 佔有醫藥組成物之約9至約13%重量計。 5·根據申清專利範圍第4項的方法，其中在將(b)步驟製 知的乾燥核心顆粒塗覆矯味用混合物之前，先將其過篩 使其顆粒大小介於約〇·1〇〇毫米與約2·5毫米之間。 6·根據巾請專職圍第5項的方法，將⑷步驟製得的經 塗層的顆粒過篩使其顆粒大小介於約〇1〇〇毫米與約 2·5毫米之間。 -24 - “張尺度_中國國家標準（CNS)A4規格（2Κ) X 297公爱f 90. 11. 2,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾ 訂·· 線- 590778 頜 * §___^ 六、申請專利範圍 7·根據申請專利範圍第6項的方法，其中製備核心顆粒的 方式係將托比樂美特與溶在溶劑的粘結劑溶液混合成懸 浮液後喷灑於糖球粒上。 8·根據申請專利範圍第7項的方法，其中的粘結劑係選自 波偉酮(povidone)、HPMC、阿拉伯膠、糖、糖蜜、藻 酸鈉、片娃膠(panwar gum)、澱粉、預糊化澱粉、羧甲 基纖維素、乙基纖維素或甲基纖維素。 9·根據申請專利範圍第8項的方法，其中的粘結劑係波偉 _。 10·根據申請專利範圍第8項的方法，其中的矯味混合物 包含選自下列的矯味試劑：醋酸纖維素、醋酸丁酸纖維 素、曱基纖維素、乙基纖維素或一種Eudragit ;與選自 下列的崩散劑··波偉酮、曱基纖維素、澱粉、澱粉乙醇 酸鈉、預糊化澱粉、纖維素、羧甲基纖維素、交聯纖維 素鈉(croscarmellose sodium)、矽酸鋁鎂、藻酸或古阿膠 (guar gum) 〇 11·根據申請專利範圍第10項的方法，其中的矯味用混合 物包含醋酸纖維素與波偉酮。 12·根據申請專利範圍第11項的方法，其中另包含封包的 經塗層的珠粒。 13.根據申請專利範圍第1項的方法製備得的醫藥組成 物。 14· 一種醫藥組成物，其中包含 (a)含有托比樂美特之活性試劑的核心顆粒，其中的核 -25 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ¾ 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /S 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C8 --—---D8 、申請專利範圍 心顆粒具有的最初顆粒大小係介於約〇1〇()毫米與 2·5毫米之間；及 (b)供矯味用塗層，其中的矯味用塗層佔醫藥組成物重 H約7%至約15〇/0重量比且醫藥組成物中經塗廣 的顆粒之最後大小為約〇·1〇〇毫米至約2.5毫米。 15·根據申請專利範圍帛14項的醫藥組成物，其中的核心 顆粒包含托比樂美特之活性試劑與至少一種賦形劑。 根據申請專利範圍帛15項的醫藥組成物，其中的核心 顆粒包含托比樂美特之活性試劑、粘結劑與稀釋劑，其 中的稀釋劑為糖球粒。 Η·根據申請專利範圍第16項的醫藥組成物，其中的矯味 用’％合物佔有醫藥組成物之約9至約13%重量計。 18·根據申請專利範圍第17項的醫藥組成物，其中的矯味 用混合物佔有醫藥組成物之約11%重量計。 19·根據申請專利範圍第18項的醫藥組成物，其中的核心 顆粒具有最初的顆粒大小係介於約〇·5毫米與h5毫米 之間且醫藥組成物中之經塗層的顆粒具有的最後顆粒大 小係介於約〇·5毫米與1.5毫米間。 2〇·根據申請專利範圍第19項的醫藥組成物，其中的核心 顆粒具有最初的顆粒大小係介於約0.710毫米與1.18毫 米之間且醫藥組成物中之經塗層的顆粒具有的最後顆粒 大小係介於約0·850毫米與1.18毫米。 21·根據申請專利範圍第2〇項的醫藥組成物，其中的粘結 劑係選自波偉酮、HPMC、藻酸鈉、片娃膠(panwar -26 - ---ΜΙΊ---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· --線- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格咖x 297公髮） 90. 11. 2,000 590778 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 /、、申清專利範圍 拉伯膠、動物膠、糖、糖蜜、殿粉、預糊化搬 纖維素、乙基纖維素缝甲基纖維素；且矯味 塗覆物質係包含橋味試劑與崩散劑，其中的橋味劑係選 自醋酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、一種 Eudragit或紐讀纖維素；*祕㈣選自波偉嗣、 纖維素、羧甲基纖維素、交聯纖維素納(__^11〇北 sodium)、矽酸鋁鎂、澱粉、澱粉乙醇酸鈉預糊化澱 粉、藻酸或古阿膠。 22·根據中請專職圍第21項的醫藥組成物，其中的枯結 劑係波偉酮，矯味劑係醋酸纖維素且崩散劑係波偉酮。 23.根據申請專利範圍第22項的醫藥組成物，其中醫藥組 成物中經塗層的顆粒係以膠囊封包者。 24· —種醫藥組成物，其係包含約85至約93%重量計之核 心珠粒，與約7至約15%重量計之塗層物；其中的核心 珠粒含有約18至約21%重量計之托比樂美特、約8奚 約11%重量計之波偉酮、與約58至約61%重量計之糖 球粒，且塗層中含有約6至約9%重量計之醋酸纖維 素，與約2至約5%重量計之波偉嗣。 25·根據申請專利範圍第24項的醫藥組成物，其係包含約 89%重量計之核心珠粒與約11%重量計之塗層物；其中 的核心珠粒含有約19.8%重量計之托比樂美特、約 9.9%重量計之波偉_、與約59.3%重量計之糖球粒；且 塗層中含有約7.2%重量計之醋酸纖維素與約3 8%重量 計之波偉酮。 -27 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 <請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 螓 訂： ;線- 590778 A8 B8 C8 _______D8 六、申請專利範圍 26.根據申請專利範圍第14項的醫藥組成物，其係用於治 療痙攣。 27·根據申請專利範圍第μ項的醫藥組成物，其係用於治 療癲癇。 28·根據申請專利範圍第μ項的醫藥組成物，其係用於治 療糖尿病。 29· —種用於治療糖尿病的醫藥組成物，其係包含托比樂 美特。 ---T J-------¾ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公餐） 90. 11. 2,000 -δν —Μ ϋ —Μ ϋ I 1 ·ϋ I 1_1 ϋ ϋ ϋ I ι I I ·ϋ n In n ϋ n n n ϋ n n ϋ I
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