JPWO2006129668A1 - 糖衣を施した丸剤 - Google Patents

Abstract

有効成分を含有する顆粒、該顆粒の表面を覆う、水溶性高分子からなるコーティング層、および該コーティング層を覆う糖衣層を含み、直径が１．４〜４．０ｍｍである丸剤およびその製造法を提供する。

Description

本発明は、不快な味を呈する薬物を含有するため、または、その形態自体（製剤の大きさや形状・素材など）がのみ下すのに適切ではないために服用しづらいという従来の製剤の問題点を解決しうる、服用性が高められ、かつ、水がなくても服用が可能な内服固形製剤に関する。

近年、不快な味を呈する薬物を含有する製剤を服用することを嫌う人、または、不快な味を呈する薬物を含んでいなくとも錠剤やカプセル剤、顆粒剤など一般的な固形製剤をのみ下すことが困難な人を対象として種々の製剤工夫が試みられ、そのうちのいくつかは実用化されている。例えば、口の中で速やかにその形状が崩れる口腔内速崩壊錠や、半固形または液状を呈するゼリー状製剤、形態は従来の錠剤や顆粒剤でありながら服用時に温湯あるいは水に溶解させて液剤とする用時溶解型の製剤などが挙げられる。このように内服固形製剤の服用性を改善することにより服薬履行性（コンプライアンス）を高めようとする試みは近年の薬物療法や製剤学のひとつの潮流であり、また、特に一般用医薬品の「セルフメディケーション」を進め浸透させていくうえで極めて重要な課題（厚生労働省医薬食品局、一般用医薬品承認審査合理化等検討会の中間報告（平成14年11月8日）参照）といえる。

上記の製剤工夫では、(i)製剤そのものが液状であるか、または、口腔内の唾液により速やかに崩壊するという形状変化により、服用しやすい物理的な環境を提供することや(ii)添加物として甘味剤・酸味剤・香料などで矯味することにより薬物由来の味をマスクすることで不快な味を呈する製剤をのみ込むことに対する抵抗感を和らげる心理的な環境を提供すること、の２点を主として服用性の改善が図られている。具体的な剤型の例としては、(i)ではドリンク剤やゼリー剤などが、(ii)では一般の顆粒剤や口腔内速崩壊錠、チュアブル錠などがそれぞれ挙げられる。

一般に、医薬品の服用性が改善される、さらにはおいしくなることは、例えば小児が菓子と間違えて食べてしまう、または、小児に限らずおいしいがゆえに必要以上の量を服用してしまうといった、誤用・濫用につながりかねない。したがって、医薬品であるがゆえに上記ドリンク剤やチュアブル錠をおいしく仕上げることが必ずしも適切であるとは限らない。その原因のひとつとして、おいしく仕上げるとそれが医薬品なのか菓子・食品なのか味や風味の点で区別がつきにくいという製剤構造を本質的に有していることが挙げられる。
しかしながら、上記製剤の中にはその薬物が呈する不快な味の程度により実質的にその味を隠し切れず、服用しやすい製剤とは呼びにくいものが少なからず存在するのが現状である。

不快な味を呈する薬物の味を遮断する最も優れた方法のひとつとして、その薬物を口腔内で溶出させない方法がある。この方法を用いた剤型としては、フィルムコーティングを施した顆粒や錠剤、また、糖衣錠やカプセル剤などがある。
このうち、糖衣錠を含む錠剤やカプセル剤では配合する薬物の配合量が多くなると、製剤そのものが大きくなり、のみ下しづらくなるのが一般的である。一方、そのような製剤を適度な大きさに抑えるためには１回に服用する製剤の個数を多くする必要があるため、服用する製剤の個数を数え、取り出し、確認することなどがわずらわしいという意味で服用性が低下することになる。従来の糖衣錠と比較すれば小型化する糖衣錠の製造に関する試みもなされているが（特許文献１参照）、いずれにしてもその素錠よりも小型化することは不可能である。また、そのような比較的大きな糖衣錠やフィルムコート錠あるいはカプセル剤を水なしで服用すること自体、適切な服薬方法であるとはいいがたい。
また、顆粒にフィルムコーティングを施すことで薬物由来の不快な味をマスクすることが可能になる場合もある。一般に顆粒の径が１ｍｍを超えること（日本薬局方の製剤総則における顆粒剤の粒度は１．７ｍｍ未満で、１．４ｍｍふるいに残留するものは全量の５％以下と規定されている）は稀である。このような小さな顆粒の単位重量あたりの表面積は錠剤やカプセル剤とそれと比べて大きいため、これらの顆粒は舌や口腔粘膜表面に付着しやすく、あるいは入れ歯や義歯の隙間に入り込みやすく、水なしで服用した場合にすべてをのみ下すことは困難となる。このように付着するなどして口腔内に残留した顆粒からは、フィルムコートの溶解にともない内部の薬物が溶出してその不快な味が感知されることとなる。

刺激性のある苦味を抑制するものとして、イブプロフェンを含有する粒状物に水不溶性高分子でコーティングした上、さらに糖アルコール等でコーティングすることを特徴とするイブプロフェン含有粒剤が知られている（特許文献２参照）。しかし、当該粒剤の粒子径については具体的な記載がなく、３０〜４２メッシュの範囲が好ましいとの記載があるだけである。このような、通常用いられる顆粒剤の粒子サイズでは表面積が大きいため、水なしでのみ下すことが難しい。さらに、核部原薬顆粒に施すフィルムコーティング素材が水不溶性高分子であることから、服用後（のみ下した後）の速やかな薬物溶出は期待できない、などの問題点がある。
特開２００４−１５５６５６号公報 特開平７−１７３０５７号公報

上記の技術的な背景のもと、本発明の目的は、製剤自体が良好な風味を呈する一方、口腔内で溶出すると不都合な薬物（例えば、不快な味を呈する薬物）を溶出させず、薬物の配合量が増減してものみ下しやすい形状にすることで水がなくても服用できる内服固形製剤を提供することにある。
本発明者らは上記の課題を解決する目的で鋭意検討を行った。その結果、下記の手段を用いることにより同課題を解決し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）有効成分を含有する顆粒、該顆粒の表面を覆う、水溶性高分子からなるコーティング層、および該コーティング層を覆う糖衣層を含み、直径が１．４〜４．０ｍｍである丸剤。
（２）水に溶解したときに、前記有効成分が溶出し始めるまでに１５秒以上要する（１）の丸剤。
（３）糖衣層が、糖アルコールおよびトレハロースから選ばれる１種類以上の糖を含む（１）の丸剤。
（４）糖衣層が、さらに矯味剤、水溶性高分子、香料および色素からなる群より選ばれる１種類以上の成分を含む（３）の丸剤。
（５）糖衣層が、水または糖アルコールもしくはトレハロースの水溶液を噴霧しつつ、粉末状の糖アルコールもしくはトレハロースを前記コーティング層上に積層させることにより得られる（３）の丸剤。
（６）糖衣層が、糖アルコールまたはトレハロースの水溶液を前記コーティング層上に噴霧して積層させることにより得られる（３）の丸剤。
（７）有効成分を含有する球形顆粒の表面に水溶性高分子からなるコーティング層を施し、さらに該コーティング層上に糖衣層を施して直径１．４〜４．０ｍｍの球状の丸剤を得ることを特徴とする、丸剤の製造方法。
（８）糖衣層が、水または糖アルコールもしくはトレハロースの水溶液を噴霧しつつ、粉末状の糖アルコールもしくはトレハロースを前記コーティング層上に積層させることにより施される（７）の方法。
（９）糖衣層が、糖アルコールまたはトレハロースの水溶液を前記コーティング層上に噴霧して積層させることにより施される（７）の方法。

糖衣丸剤及び核部球形顆粒並びにフィルムコート球形顆粒の溶出挙動を示す図。

本発明の丸剤は、(i)のみ下すにあたり適度な大きさ（直径）であって１回に服用する粒数を多く（１０粒以上）することができることから、(ii)口腔内で糖衣の甘味や酸味・香料などが速やかに広がり、(iii)唾液の分泌を促進するという効果、(iv)服用後の一定時間口腔内で不快な味を呈する薬物が溶出しないことから製剤をのみ下すことに対する抵抗感がないばかりか、むしろ糖衣の風味を味わい積極的にそれをのみ込もうという意識が生じるなどの効果が期待される。特に、上記(iii)唾液の分泌を促進することと糖衣溶解後に現れるフィルムコートが唾液により滑らかとなることから、何らかの都合により服用時に水が用意できない場合でも唾液分泌に加えて表面の滑らかさ、および(iv)記載の心理的な効果も相まって、良好な服用性が得られる。

上記のような効果を達成するために、本発明の丸剤の大きさは直径として概ね１．４〜４．０ｍｍであり、好ましくは１．７〜２．３ｍｍの範囲がよい。
本発明の丸剤の１回に服用する粒数としては特に制限されないが、口腔内で速やかに糖衣の風味が広がるよう１０粒以上とすることが好ましく、本剤が必ずしも粒数で用量を規定する製剤ではないことを考慮に入れると、丸剤１粒の有無が及ぼす用量の変動に対する影響を少なくするうえで、１回あたりに服用する丸剤の粒数は２０粒以上（１粒の有無による用量の変動が約５％以下）がより好ましい。
本願の丸剤を構成する糖衣層およびコーティング層の組成と厚みは、服用後一定時間口腔内で不快な味を呈する薬物が溶出しないような組成と厚みにすることが好ましい。ここで、服用後の一定時間とは、本剤を服用してからその糖衣の風味を感知し唾液の分泌が活発になるまでに要する時間を意味し、一般的には５〜１０秒程度である。その後、のみ下すことを勘案すると、有効成分が溶出し始めるまでの時間を規定する必要がある。その目安は、水を試験液とする溶出試験で有効成分が溶出し始めるまでに要する時間として１５秒以上、さらに好ましくは３０秒以上である。

上記の特性を有する本願発明の丸剤は、主として下記の３つの部分から構成される。すなわち、Ａ．有効成分を含有する核部となる顆粒、Ｂ．顆粒を覆う、水溶性高分子からなるコーティング層、Ｃ．コーティング層を覆う糖衣層である。これらの３つの部分につき、それぞれ以下に説明する。

Ａ．有効成分を含有する核部の製法は後述する。本発明では有効成分を特に限定する必要はなく、薬理活性を有する有効成分であればよいが、その目的から一般的には不快な味を呈する成分に使用することがより好ましい。そのような成分として、例えば、かぜ薬や胃腸薬または抗生物質などの成分に使用することができる。
かぜ薬には解熱鎮痛薬、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、気管支拡張薬、去痰薬、制酸薬、鎮静薬、ビタミン類、漢方薬や局所麻酔薬などが含まれる。また、胃腸薬には、制酸薬、健胃薬、消化薬、整腸薬、止瀉薬、鎮痛鎮痙薬、粘膜修復薬などが含まれる。
解熱鎮痛薬としては、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、イブプロフェン、イソプロピルアンチピリン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジンなどが挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、塩酸イソチペンジル、塩酸イプロヘプチン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸プロメタジン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸フェネタジン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、フマル酸クレマスチン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ-マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ-マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロールなどが挙げられる。
鎮咳薬としては、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸ペントキシベリン、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン・フェノールフタリン塩、塩酸ノスカピン、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデインなどが挙げられる。
気管支拡張薬としては、塩酸トリメトキノール、塩酸メトキシフェナミン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｌ−塩酸メチルエフェドリンなどが挙げられる。
去痰薬としては、ｌ−メント−ル、グアイフェネシン、グアヤコールスルホン酸カリウム、クレゾールスルホン酸カリウムなどが挙げられる。
制酸薬としては、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、アミノ酢酸などが挙げられる。
鎮静薬としては、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素などが挙げられる。
ビタミン類としては、ビタミンＢ₁ 若しくはその誘導体又はそれらの塩（例えば、フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、プロスルチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスベンチアミン、ビスブチチアミン、ビスイブチアミン、ベンフォチアミン、塩酸セトチアミンなど）、ビタミンＢ₂若しくはその誘導体又はそれらの塩（例えば、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、酪酸リボフラビン等）、ビタミンＣ（例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム等）等が挙げられる。
生薬としては、アセンヤク、ウイキョウ、ウコン、ウヤク、烏賊骨、エンゴサク、オウヒ、オウバク、オウレン、オウゴン、オンジ、カロニン、カッコン、カンゾウ、キキョウ、キョウニン、ケイガイ、ケイヒ、ゲンチアナ、コウジン、コウボク、ゴシュユ、コロンボ、ゴミシ、コンズランゴ、ゴオウ、サンショウ、サイコ、サイシン、サンショウ、シオン、シャジン、シソシ、シュクシャ、ショウキョウ、シャクヤク、ショウズク、ジャコウ、シャジン、シャゼンシ、シャゼンソウ、ジリュウ、セキサン、セネガ、センブリ、ソウジュツ、ソウハクヒ、ソヨウ、ダイオウ、チクセツニンジン、チョウジ、チンピ、トウヒ、トコン、ボタンピ、バイモ、バクモンドウ、ハンゲ、ボレイ、ナンテンジツ、ニガキ、ニンジン、マオウ、レンギョウなどの生薬末及びそのエキス等が挙げられる。
また、既に配合されている漢方処方もそのエキスを含めて使用できる。例えば、葛根湯、桂枝湯、小青竜湯、小柴胡湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯などが挙げられる。
局所麻酔薬としては、塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩酸クロルヘキシジンなどが挙げられる。
健胃薬としては、健胃作用のある生薬、塩酸ベタイン、グルタミン酸塩酸塩、塩化カルニチン、塩化ベタネコール、乾燥酵母などが挙げられる。
消化薬としては、でんぷん消化酵素、蛋白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維消化酵素などの消化酵素や胆汁成分であるウルソデスオキシコール酸、オキシコーラン酸塩類、コール酸、胆汁末、胆汁エキス（末）、デヒドロコール酸、動物胆などが挙げられる。
整腸薬としては、整腸作用のある生薬、整腸生菌成分、赤芽柏などが挙げられる。
止瀉薬としては、止瀉作用のある生薬、アクリノール、塩化ベルベリン、グアヤコール、クレオソート、サリチル酸フェニル、炭酸グアヤコール、タンニン酸ベルベリン、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン、カオリン、天然ケイ酸アルミニウム、ヒドロキシナフトエ酸アルミニウム、ペクチン、薬用炭、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、リン酸カルシウムなどが挙げられる。
鎮痛鎮痙薬としては、鎮痛鎮痙作用のある生薬、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスコポラミン、臭化メチル−ｌ−ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根総アルカロイドクエン酸塩、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸エチルなどが挙げられる。
粘膜修復薬としては、粘膜修復作用のある生薬、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、グリチルリチン酸及びその塩類並びに甘草抽出物、Ｌ−グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、塩酸ヒスチジン、ブタ胃壁ペプシン分解物、ブタ胃壁酸加水分解物、メチルメチオニンスルホニウムクロライドなどが挙げられる。
また、胃腸薬として胃酸分泌を抑える塩酸ラニチジン、シメチジン、ファモチジンなどのＨ２ブロッカーやランソプラゾールなどのプロトンポンプ阻害剤、あるいは胃腸機能を調整する塩化カルニチン、マレイン酸トリメブチンなどが含まれる。
また、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェインなども含まれる。

本発明の丸剤の核部となる顆粒としては、上記有効成分と薬学的に許容される担体とを造粒して得られるものであればよい。また、当該顆粒には、上記有効成分を芯物質としての球状粒子に付着・積層させて得られる造粒物も含まれる。ここでいう球状粒子としては、例えば、精製白糖球状粒子（商品名：ノンパレル−１０３）、白糖・デンプン球状粒子（商品名：ノンパレル−１０１）あるいは乳糖・結晶セルロース球状粒子（商品名：ノンパレル−１０５）などの各種のノンパレル（前記ともに製造元はフロイント産業）や結晶セルロースの球形粒子である各種のセルフィア（製造元：旭化成ケミカルズ株式会社）などが用いられる。
本発明の丸剤の核部となる顆粒は、有効成分を、結合剤の水溶液で造粒したり、粉末状態の結合剤を添加して水やアルコール等を溶媒として造粒したり、粉末状態の結合剤を添加して圧縮成形後、破砕して得ることができる。また、結合剤の水溶液に有効成分を分散させて造粒して得ることもできる。なお、核部となる顆粒に配合する有効成分中に、それ自身が結合能力を有する有効成分（例えばコウジンエキスなど）を含む場合には、医薬品添加物としての結合剤を使用しない場合もある。このような有効成分は、粉末として積層させることにより配合することも、粉末積層時に噴霧する水溶液中に溶解して配合（したがって、その成分は粉末である必要はない）することも、さらには粉末や非粉末の状態を問わず造粒前の練合物中に配合することも可能である。

本発明の丸剤の核部となる顆粒の形状は、特に限定されないが、より均一なフィルムコーティングや糖衣を施したい場合には、球状であることがより望ましい。顆粒を球状にする場合には、特に限定されるものではないが、遠心転動造粒法、転動流動造粒法、流動造粒法、攪拌造粒法、押出し造粒法などの方法により行うことができる。また、製造装置も限定されるものではないが、例えば、遠心転動造粒コーティング機（フロイント産業製：グラニュレックス、ＣＦグラニュレーター等やパウレック製：マルチプレックス等）のような複合造粒機を用いれば、後述するコーティングや糖衣工程も含めて操作性が良好で効率よく製造できる。
また、いわゆる押出し造粒法に引き続き、球形整粒機（例えば、製品名：マルメライザー、不二パウダル株式会社製）などにより製造することもできる。
また、ここでいう顆粒には通常医薬品でいう丸剤も含まれる。核部として丸剤を用いる場合は、一般に用いられる製丸機や転動造粒機を用いて、日本薬局方の製剤総則で規定される顆粒よりも大きめの球形顆粒を製することで得られる。
顆粒の表面にフィルムコーティングや糖衣を施すことを考慮すれば、流動層造粒機で得られやすい密度の低い軽質な顆粒よりも、高速攪拌造粒機や押出造粒機、転動造粒機などにより得られやすい密度の高い重質な顆粒のほうがより好ましい。

本発明の丸剤の核部となる顆粒の造粒に用いられる薬学的に許容される担体としては、特に限定されるものではないが、賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、流動化剤、滑沢剤、着色剤等を使用することができる。
顆粒の造粒に用いる結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、精製白糖、還元麦芽糖水アメ、還元麦芽糖などが挙げられる。これらの結合剤は水やその他の溶媒に溶解して溶液として使用する。
結合剤を水溶液で造粒するときのスプレーによる噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などいずれであってもよい。

Ｂ．本発明の丸剤におけるコーティング層は、水溶性高分子からなる。水溶性高分子としては、一般的なフィルムコーティングの基材であれば特に限定されず、メチルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体やメタクリル酸系コポリマーなどの合成高分子などを用いることができる。これらのコーティング層には色調調節などの目的に応じて、酸化チタンや三二酸化鉄などの顔料や色素を加えることができる。また、さらに必要に応じてマクロゴールなどの可塑剤成分を添加することもできる。
本発明の丸剤においては、コーティング層の組成と厚み、並びに、後述する糖衣層の組成と厚みを調節することによって、薬物溶出開始までのラグタイムをその目的に応じて適宜調節することが可能である。そうすることでコーティング層を施したフィルムコート顆粒を各種製造することができる。
本発明において、コーティング層や後述する糖衣層を施すときに使用する製造装置としては、通常用いられるコーティングパンやコーティング機、あるいは、コーティング機能を併せ持つ転動造粒機を用いたりすることができる。その中でも、前述の遠心転動造粒コーティング機（フロイント産業製、グラニュレックス、ＣＦグラニュレーターなど）のような複合造粒機を用いれば、操作性が良好で効率よく製造できる。

Ｃ．糖衣層の組成としては、糖衣錠などに用いられる一般的な組成を用いることができるが、より好ましくは虫歯の原因とならない非う触性の甘味剤、特に還元麦芽糖水アメ、還元麦芽糖やキシリトール、マンニトール、エリスリトールなどの糖アルコールやトレハロースなどを用いることができる。必要に応じて高甘味度の人工甘味料（アスパルテーム、アセスルファムカリウム、スクラロース、ステビアなど）と組み合わせることもできる。また、本剤を水なしで服用できるよう唾液の分泌を促す目的でクエン酸などの酸味剤やカカオ末、脱脂粉乳、カラメル、グルタミン酸ナトリウム、コンブ末などの矯味剤や香料または色素を配合することもできる。さらに、のみ下しを容易にする目的で当該糖衣の溶解とともに唾液の粘度を高める水溶性高分子を適宜加えることもできる。ここでいう水溶性高分子としては、フィルムコーティングや結合剤として用いられるものであれば、一般的に使用できる。たとえば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどがある。
なお、必要に応じて医薬品の有効成分であって不快な味や臭いを呈することのない成分を糖衣層に配合することも可能である。例えば、味覚や風味のうえで一般的に好感がもたれるビタミンＣやケイヒ、銅クロロフィリンナトリウムなどや、かぜ薬や胃腸薬に配合される無味無臭の制酸成分などは、丸剤の核部の成分としてのみではなく糖衣層の成分として配合することも可能である。
本発明において糖衣を施す方法としては、糖アルコールやトレハロースの水溶液をコーティング層上に噴霧して積層させる方法や、水または糖アルコールもしくはトレハロースの水溶液を噴霧しつつ、粉末状の糖アルコールもしくはトレハロース、またはこれらの糖と矯味剤、香料、色素および糖アルコールの混合粉末を積層させる方法などが挙げられる。例えば、製造装置として、前述の遠心転動造粒コーティング機（フロイント産業製：グラニュレックス、ＣＦグラニュレーター等やパウレック製：マルチプレックス等）のような複合造粒機を用いれば、操作性が良好で効率よく製造できる。
以上は単に例示したに過ぎず、造粒・製丸・コーティング・糖衣がけの各工程の製造方法として必ずしもこれらの手法に限定されるものではない。

以下に実施例を記載して本発明をより具体的に説明するが、これらはあくまでも例示であって、これらによって本発明の範囲が限定されるものではない。

（実施例１） アセトアミノフェン配合の糖衣丸剤
粒子径０．７１〜０．８５ｍｍの球形顆粒である精製白糖４．０ｋｇ（フロイント産業製、商品名：ノンパレル−１０３）を芯物質とし、遠心転動造粒コーティング装置（フロイント産業製、製品名：グラニュレックスＧＸ４０、回転数：２００ｒｐｍ、スリットエア温度：２５℃）を用いて、アセトアミノフェン（７９．５重量％）、カフェイン（１７．８重量％）、ケイヒ末（２．７重量％）および軽質無水ケイ酸（０．５重量％）の比率からなる混合粉末６ｋｇを添加（添加速度：１００ｇ／分）し、結合液として１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧（噴霧速度：２０ｇ／分）しながら、混合粉末を積層させて、転動造粒を行った。得られた造粒物を一旦取り出し、篩過（１２〜２０メッシュ）を行い、粒径を整えた。その篩過した造粒物３ｋｇを改めて、上記の遠心転動造粒コーティング装置に投入し、上記と同様に１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を噴霧（噴霧速度：２０ｇ／分）しながら混合粉末６．０ｋｇを投入（添加速度：１００ｇ／分）し、積層的に付着させた。同様に、得られた造粒物を再度取り出し、そのうちの２．５ｋｇの造粒物を上記の遠心転動造粒コーティング装置に再び投入し、混合粉末２．５ｋｇを添加（添加速度：１００ｇ／分）しながら、同様の操作を繰り返し、最終的に直径１．７〜２．４ｍｍとなる核部となる球形顆粒（下記の比較例１とした）を得た。
次に、得られた核部となる球形顆粒４．０ｋｇを上記の遠心転動造粒コーティング装置（回転数：２００ｒｐｍ、スリットエア温度： ８０℃）に投入し、０．５％酸化チタンを含む５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液８Ｌを噴霧コーティングし、核部の重量に対して１０％に相当するフィルムコーティングが施されたフィルムコート球形顆粒（下記の比較例２とした）４．４ｋｇを得た。
更に、このフィルムコート球形顆粒２．５ｋｇを上記の遠心転動造粒コーティング装置回転数：２００ｒｐｍ、スリットエア温度：３５℃）に投入し、粉末の還元麦芽糖（９８．１重量部）（商品名：粉末マビット、発売元：（株）林原商事）、クエン酸（１．５重量部）、軽質無水ケイ酸（０．２重量部）および香料として粉末のいちごフレーバー（０．２重量部）からなる混合粉末２．５ｋｇを投入し、還元麦芽糖の水溶液（固形分重量１８％）（商品名：マビット、発売元：（株）林原商事）を噴霧しながら、積層的に転動造粒し、フィルムコート球形顆粒の重量と同じ重量の粉末からなる糖衣を施した直径２．２〜３．２ｍｍの糖衣丸剤５．１ｋｇを得た。
本糖衣丸剤８４３ｍｇは、アセトアミノフェン３００ｍｇ、カフェイン６７ｍｇ、ケイヒ末１０ｍｇを含み、その粒数は平均で８４粒であった。この薬物量は、成人が解熱鎮痛薬として服用するアセトアミノフェンの１回量に相当する。

（実施例２） かぜ薬配合の糖衣丸剤
精製白糖の球形顆粒（実施例１と同一）５００ｇを芯物質とし、遠心転動造粒器（フロイント産業製、製品名：ＣＦグラニュレーター、機種：ＣＦ−３６０、回転数：３００ｒｐｍ、スリットエア温度：約８０℃）を用いて、１０％メチルセルロース（信越化学製、ＳＭ−４）水溶液を噴霧しつつ総合感冒薬の混合末２２８３ｇ（アセトアミノフェン１５００ｇ、臭化水素酸デキストロメトルファン８０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン１２．５ｇ、無水カフェイン１２５ｇ、リン酸リボフラビンナトリウム２０ｇ、タルク４５ｇ）を散布しながら芯物質の表面に総合感冒薬の混合末を積層させ、乾燥・篩過することで核部となる顆粒を得た。
次に、得られた核部となる顆粒の一部１５００ｇを転動流動コーティング装置(パウレック製、製品名：マルチプレックス、機種：ＭＰ−０１、回転数：３００ｒｐｍ、給気温度：約８０℃)中に投入し、メチルセルロース１５０ｇおよび酸化マグネシウム１９７ｇを水１７００ｇに分散させた懸濁液を噴霧・乾燥することで、フィルムコート球形顆粒を得た。
得られたフィルムコート球形顆粒の一部５００ｇを同じく転動流動コーティング装置に投入し、エリスリトール３００ｇ、クエン酸４ｇ、スクラロース０．７ｇ、黄色アルミニウムレーキ０．１ｇ、レモン香料０．８ｇを精製水７００ｇに溶解させた水溶液を噴霧乾燥することで、直径１．７０〜２．３６ｍｍの、総合感冒薬を含有するレモン風味の糖衣丸剤を得た。
本糖衣丸剤は、総合感冒薬の有効成分４０８ｍｇ（アセトアミノフェン３００ｍｇ、臭化水素酸デキストロメトルファン１６ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン２．５ｍｇ、無水カフェイン２５ｍｇ、リン酸リボフラビンナトリウム４ｍｇ）を含む。

（実施例３） イブプロフェン配合の糖衣丸剤
精製白糖の球形顆粒（実施例１と同一）５００ｇを芯物質とし、転動流動コーティング装置(実施例２と同一機種、回転数：３００ｒｐｍ、給気温度：約７０℃)を用いて、イブプロフェン１８００ｇを５％メチルセルロース水溶液５．４Ｌに分散させ、噴霧することで芯物質の表面にイブプロフェンを積層させ、乾燥・篩過することで核部となる顆粒を得た。
得られた核部となる顆粒の一部１５００ｇを転動流動コーティング装置(パウレック製、製品名：マルチプレックス、機種：ＭＰ−０１、ワースター装置を装着、回転数：３００ｒｐｍ、給気温度：約７０℃)中に投入し、メチルセルロース１５０ｇおよびマンニトール１５０ｇを水１７００ｇに溶解させた水溶液を噴霧・乾燥することで、フィルムコート顆粒を得た。
得られたフィルムコート顆粒の一部５００ｇを同じく転動流動コーティング装置に投入し、エリスリトール３００ｇ、クエン酸４ｇ、スクラロース０．７ｇ、食用赤色、オレンジ香料０．８ｇを精製水７００ｇに溶解させた水溶液を噴霧乾燥することで、直径１．４０〜２．００ｍｍの、イブプロフェンを含有するオレンジ風味の糖衣丸剤を得た。
本糖衣丸剤は、イブプロフェン１５０ｍｇを含む。

（実施例４） 胃腸薬配合の糖衣丸剤
精製白糖の球形顆粒（実施例１と同一）１２００ｇを芯物質とし、遠心転動造粒器（フロイント産業製、製品名：ＣＦグラニュレーター、機種：ＣＦ−３６０、回転数：３００ｒｐｍ、スリットエア温度：約８０℃）を用いて、４２％コウジンエキス水溶液（コウジンエキス末１６６ｇ含有、全量３９５ｇ）を噴霧しつつ胃腸薬混合末１８６０ｇ（コウジンエキス末１６７ｇ、ソウジュツエキス末７５ｇ、エンゴサク末６２５ｇ、ボレイ末８３３ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ１６０ｇ）を散布することで芯物質表面に胃腸薬混合末を積層（混合末の散布終了前にコウジンエキス水溶液噴霧が終了するようにそれぞれ調整し、コウジンエキス水溶液噴霧終了後は１０％メチルセルロース水溶液を噴霧する）させ、乾燥・篩過することで造粒物を得た。得られた造粒物の一部１６００ｇを再度遠心転動造粒器に投入し、４２％コウジンエキス水溶液（コウジンエキス末１９９ｇ含有、全量４７３ｇ）を噴霧しつつ胃腸薬混合末２２４２ｇ（コウジンエキス末２００ｇ、ソウジュツエキス末９０ｇ、エンゴサク末７５０ｇ、ボレイ末９９９ｇ、粉末還元麦芽糖水アメ２０４ｇ）を散布することで芯物質表面に胃腸薬混合末を積層（混合末の散布終了前にコウジンエキス水溶液噴霧が終了するようにそれぞれ調整し、コウジンエキス水溶液噴霧終了後は１０％メチルセルロース水溶液を噴霧する）させ、乾燥・篩過することで核部となる顆粒を得た。
得られた核部となる顆粒４０００ｇを同じく遠心転動造粒器中に投入し、メチルセルロース５６０ｇおよび酸化チタン５６ｇを水４９８４ｇに分散させた懸濁液を噴霧乾燥することで、フィルムコート顆粒を得た。
得られたフィルムコート顆粒１０００ｇを同じく遠心転動造粒器中に投入し、０．２５％銅クロロフィリンナトリウムを含む１０％メチルセルロース水溶液１３０ｇを噴霧しつつ糖衣成分の混合末６１２ｇ（エリスリトール６００ｇ、ペパーミントフレーバー８ｇ、スクラロース１．５ｇ）を散布することでフィルムコート顆粒の表面に糖衣成分の混合末を積層させ、乾燥・篩過して、直径１．７０〜２．３６ｍｍの、胃腸薬を含有するミント風味の糖衣丸剤を得た。
本糖衣丸剤１．６５ｇは、胃腸薬の有効成分７４６ｍｇ（コウジンエキス末１３３ｍｇ（原生薬換算８００ｍｇ）、ソウジュツエキス末３０ｍｇ（原生薬換算３００ｍｇ）、エンゴサク末２５０ｍｇ、ボレイ末３３３ｍｇ）を含む。

（比較例１） 核部球形顆粒
実施例の製造工程の途中で得られたフィルムコ−ト前の苦味および臭いを有する核部の球形顆粒を、下記の溶出試験の比較対照に用いた。
（比較例２） フィルムコート球形顆粒
実施例の製造工程の途中で得られた糖衣前のフィルムコート球形顆粒を、下記の溶出試験の比較対照に用いた。

（試験例１） 溶出試験
第十四改正日本薬局方第一部の一般試験法に記載されている溶出試験の第２法に準拠して、試験液に精製水９００ｍＬ（３７℃）を用い、パドル回転数１００回転／分の条件下で溶出試験を行った。試料として比較例１の核部球形顆粒（５００ｍｇ）、比較例２のフィルムコート球形顆粒（５５０ｍｇ）及び実施例１の糖衣丸剤（１１００ｍｇ）を供した。含有する薬物量は各試料とも同等になるようにした。時間経過（０．２５、０．５、０．７５、１、１．５、２、３．５、１０及び１５分）とともに試験液を約０．５ｍＬずつ採取した。採取した各試験液は孔径０．４５μｍのメンブランフィルターで濾過した。濾過した試験液を正確に０．１ｍＬ量りとり、そこへ精製水４ｍＬを加えて混合し、試料溶液とした。分光光度計により各試料溶液の吸光度（波長２４２ｎｍ）を測定し、試験開始３０分後の試験液の吸光度を１００％として、各試料溶液中の薬物の溶出率をもとめた。
その溶出挙動の結果を図１に示す。図１に示すとおり、比較例１の核部球形顆粒は溶出試験開始後、速やかに薬物溶出を開始し、約５分後に薬物の大部分が溶出した。一方、比較例２のフィルムコート球形顆粒および実施例の糖衣丸剤はそれぞれ１５および３０秒間薬物溶出を示さず、その後、薬物が溶出した。両者とも同様な溶出挙動を示し、試験開始から約１０分間後に薬物の大部分が溶出した。

（試験例２） 官能試験
ボランティア１０名に比較例１の核部球形顆粒０．３８ｇを服用後、約６時間経過後に、比較例２のフィルムコート球形顆粒０．４２ｇおよび実施例の糖衣丸剤０．８４ｇを、同様の時間間隔をおいて服用させた。服用終了後、各人の感想を実施例および比較例のそれぞれにつき、表にしたがい数値化して評点させた。実施例または比較例ごとにすべての項目の評点を合計して（最低点４点、最高点２０点）、ボランティア１０名の総合点としてそれぞれ実施例または比較例ごとに求めた（最低点４０点、最高点２００点）。

表にしたがい評価した結果、ボランティア１０名の総合点は、比較例１が４５点、比較例２が１５３点、ならびに、実施例が１８１点であった。
比較例１に関し、顆粒の苦味に耐え難いため、全量を服用すること自体が苦痛であるとの感想をもったボランティアが多く、ボランティアの全員が「水が必要」と回答した。一方、比較例２および実施例に関しては、「水が必要」との回答はなかった。これは、「味が苦い」との回答がなかったことから、比較例２および実施例のいずれも原薬の不快な味がマスクされていたこと、および、球形顆粒の大きさ（径）がのみ下すのに適した大きさであったことによるものと推定される。
これらの官能試験の結果は、上記溶出試験の結果と極めてよく一致する。
なお、比較例２と実施例との総合点の差（２８点）は、主として製剤の味の項目で「おいしい」または「ややおいしい」との評価を得た実施例に対し、比較例２では多くが「特に感じない」であったことによるものである。また、味に関連して「のみ下し」や「水の必要性」の項目で比較例２の評点が実施例の評点より低かった。これは、比較例２の服用時と実施例の服用時とを比較して唾液の分泌量が少ないことに関係していると推定される。
上記の試験例で示したように、本発明は、不快な味を呈する原薬を単にマスクするだけでなく、糖衣を構成する成分の風味が口腔内で速やかに広がることにより唾液分泌が促進され、のみ下すのに適切な大きさ（径）である製剤を水なしで容易にのみくだすことを可能になった。

本発明の丸剤は、直径が１．４〜４．０ｍｍであり、有効成分を含有する顆粒が、水溶性高分子からなるコーティング層と糖衣層によって、この順に覆われるという構成をとることにより、製剤自体が良好な風味を呈する一方、有効成分が口腔内で溶出せず、のみやすく、水がなくても服用できるという効果を有する。
本発明の糖衣を施した丸剤は顆粒剤のような感覚で服用できる一方、顆粒剤のように誤って気道に吸い込みむせてしまう可能性が極めて低い。このことは、風味の改善だけでなく、特に小児や高齢者が服用するうえで顆粒剤に比べて服用性が向上していることを示す。
また、官能試験の結果にみられるように、本剤を水なしで服用することができることから、外出先など水が容易に手に入らない時や場所などで服用することが可能である。
これらのことにより、服用時の患者の苦痛をより軽減し（服用性の改善）、服薬履行性（コンプライアンス）を高めることができる。

Claims (9)

1. 有効成分を含有する顆粒、該顆粒の表面を覆う、水溶性高分子からなるコーティング層、および該コーティング層を覆う糖衣層を含み、直径が１．４〜４．０ｍｍである丸剤。
2. 水に溶解したときに、前記有効成分が溶出し始めるまでに１５秒以上要する請求項１記載の丸剤。
3. 糖衣層が、糖アルコールおよびトレハロースから選ばれる１種類以上の糖を含む請求項１記載の丸剤。
4. 糖衣層が、さらに矯味剤、水溶性高分子、香料および色素からなる群より選ばれる１種類以上の成分を含む請求項３記載の丸剤。
5. 糖衣層が、水または糖アルコールもしくはトレハロースの水溶液を噴霧しつつ、粉末状の糖アルコールもしくはトレハロースを前記コーティング層上に積層させることにより得られる請求項３記載の丸剤。
6. 糖衣層が、糖アルコールまたはトレハロースの水溶液を前記コーティング層上に噴霧して積層させることにより得られる請求項３記載の丸剤。
7. 有効成分を含有する球形顆粒の表面に水溶性高分子からなるコーティング層を施し、さらに該コーティング層上に糖衣層を施して直径１．４〜４．０ｍｍの球状の丸剤を得ることを特徴とする、丸剤の製造方法。
8. 糖衣層が、水または糖アルコールもしくはトレハロースの水溶液を噴霧しつつ、粉末状の糖アルコールもしくはトレハロースを前記コーティング層上に積層させることにより施される請求項７記載の丸剤の製造方法。
9. 糖衣層が、糖アルコールまたはトレハロースの水溶液を前記コーティング層上に噴霧して積層させることにより施される請求項７記載の丸剤の製造方法。

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