CN110063955A - 一种含有乐伐替尼的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域,本发明提供了一种含有乐伐替尼的药物组合物，所述组合物包含1‑10重量份的崩解剂、100重量份的乐伐替尼和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。本发明所述的药物组合物适合于大生产；本发明所述的药物组合物的稳定性好。

Description

一种含有乐伐替尼的药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有乐伐替尼的药物组合物及其制剂。
背景技术
2016年FDA批准Eisai公司Kisplyx(lenvatinib，乐伐替尼)上市，用于治疗晚期或转移性肾细胞癌，且患者至少接受一种VEGF治疗。
乐伐替尼(Niraparib)是一种口服PARP抑制剂，为对甲苯磺酸盐一水合物，化学名是4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，分子式是C21H19ClN4O4、分子量426.853，分子结构显示如下：
发明内容
本发明提供了一种含有乐伐替尼的组合物，该组合物包含乐伐替尼和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
本发明提供了有上述含有乐伐替尼的组合物制成的制剂，包含胶囊剂、片剂。
本发明还提供了制备上述含有乐伐替尼的组合物制成的制剂的方法。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种含有乐伐替尼的药物组合物，包含1-10重量份的崩解剂、100重量份的乐伐替尼和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
乐伐替尼和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的重量比为1:1-7。
所述崩解剂为重量比为1:1.2-1.5的赤藓糖醇和交联羧甲基纤维素钠。
一种含有乐伐替尼的药物组合物的制备方法包含下列步骤：
将乐伐替尼、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯分别粉碎后，混合均匀，然后加入崩解剂，混合均匀；将混合物加入到制粒机中，加入粘合剂，制成颗粒得乐伐替尼胶囊剂。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、本发明提供一种新的含有乐伐替尼的组合物；
2、本发明所述的药物组合物适合于大生产；
3、本发明所述的药物组合物的稳定性好。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
处方筛选
【有关物质】照高效液相色谱法(附录ⅤD)测定
取本品细粉适量(约相当于乐伐替尼20mg)，置100ml量瓶中，加流动相适量，超声处理使乐伐替尼溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。另取乐伐替尼对照品1mg，加流动相溶解至10ml，摇匀，以辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-乙腈(75：25)为流动相，检测波长为276nm。理论板数按乐伐替尼峰计算不低于2300。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15％。再精密量取供试品溶液和对照液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。
【乐伐替尼含量测定】照高效液相色谱法(附录Ⅴ D)测定
色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以甲醇-乙腈(75：25)为流动相，检测波长为332nm。理论板数按乐伐替尼峰计算不低于2500。
精密称取适量(约相当于乐伐替尼20mg)置100ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取乐伐替尼对照品约20mg，与供试品同法制备。
试验1:乐伐替尼与维生素E聚乙二醇琥珀酸酯对制剂稳定性影响
处方:赤藓糖醇1.5g，3％聚乙烯比咯烷酮水溶液适量；
制备方法:将乐伐替尼、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯分别粉碎后，混合均匀，然后加入赤藓糖醇1.5g，混合均匀；将混合物加入到制粒机中，加入3％聚乙烯比咯烷酮水溶液适量，制成颗粒得乐伐替尼胶囊剂。
表1：乐伐替尼与维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的重量比对有关物质的影响(％)
表2：乐伐替尼与维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的重量比对乐伐替尼含量的影响(％)
由上表可知，当乐伐替尼与维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的重量比在1:1～7时，制剂的稳定性良好，当重量比大于7时有关物显著增加，乐伐替尼含量显著降低。
试验2:崩解剂对制剂溶出度影响
处方:乐伐替尼10g，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯43g，3％聚乙烯比咯烷酮水溶液适量；
制备方法:同实施例3
方法：取样品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以磷酸盐缓冲液(pH7.4)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液5ml，精密加入0.1mol/L氢氧化钠1ml，摇匀，作为供试品溶液；另取乐伐替尼对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇20ml与磷酸盐缓冲液(pH7.4)约60ml，超声处理使乐伐替尼溶解，并加磷酸盐缓冲液(pH7.4)稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液(pH7.4)稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，加0.1mol/L氢氧化钠1ml，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液，照含量测定项下的方法测定，计算每粒的溶出量。
表3不同时间累积溶出度(％)
由上表可知，当赤藓糖醇和交联羧甲基纤维素钠重量比在1:1.2-1.5时，不同时间的累积溶出度保持稳定，说明，且均在75％以上本发明所得的产品质量稳定，溶出效果好；而当重量比大于1:1.2-1.5累积溶出度明显下降。
制备实施例
实施例1
将乐伐替尼100g、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯300g分别粉碎后，混合均匀，然后加入赤藓糖醇0.5g、交联羧甲基纤维素钠0.7g，混合均匀；将混合物加入到制粒机中，加入4％羟丙基甲基纤维素水溶液，制成颗粒得乐伐替尼胶囊剂1000粒。
实施例2
将乐伐替尼100g、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯430g分别粉碎后，混合均匀，然后加入赤藓糖醇0.5g、交联羧甲基纤维素钠0.75g，混合均匀；将混合物加入到制粒机中，加入5％聚乙烯比咯烷酮水溶液，制成颗粒得乐伐替尼胶囊剂1000粒。
实施例3
将乐伐替尼100g、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯400g分别粉碎后，混合均匀，然后加入赤藓糖醇2.5g、交联羧甲基纤维素钠3.25g，混合均匀；将混合物加入到制粒机中，加入羟丙基纤维素水溶液，制成颗粒得乐伐替尼胶囊剂1000粒。
实施例4
将乐伐替尼100g、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯500g分别粉碎后，混合均匀，然后加入赤藓糖醇1.5g、交联羧甲基纤维素钠2.1g，混合均匀；将混合物加入到制粒机中，加入3％聚乙烯比咯烷酮水溶液，制成颗粒得乐伐替尼胶囊剂1000粒。
实施例5
将乐伐替尼100g、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯600g分别粉碎后，混合均匀，然后加入赤藓糖醇2g、交联羧甲基纤维素钠2.5g，混合均匀；将混合物加入到制粒机中，加入羟丙基甲基纤维素水溶液，制成颗粒得乐伐替尼胶囊剂1000粒。

Claims (4)

1.一种含有乐伐替尼的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含1-10重量份的崩解剂、100重量份的乐伐替尼和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯。
2.根据权利要求1所述的含有乐伐替尼的药物组合物，其特征在于，乐伐替尼和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的重量比为1:1-7。
3.根据权利要求1所述的含有乐伐替尼的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂为重量比为1:1.2-1.5的赤藓糖醇和交联羧甲基纤维素钠。
4.一种含有乐伐替尼的药物组合物的制备方法，其特征在于，包含下列步骤：
将乐伐替尼、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯分别粉碎后，混合均匀，然后加入崩解剂，混合均匀；将混合物加入到制粒机中，加入粘合剂，制成颗粒得乐伐替尼胶囊剂。
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