CN102293772A - 一种复方注射剂的制备方法及质量控制方法 - Google Patents

一种复方注射剂的制备方法及质量控制方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102293772A
CN102293772A CN2010102171533A CN201010217153A CN102293772A CN 102293772 A CN102293772 A CN 102293772A CN 2010102171533 A CN2010102171533 A CN 2010102171533A CN 201010217153 A CN201010217153 A CN 201010217153A CN 102293772 A CN102293772 A CN 102293772A
Authority
CN
China
Prior art keywords
preparation
derivatives
levocarnitine
crude drug
injection
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2010102171533A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102293772B (zh
Inventor
顾书华
谢和兵
张超
李庆宜
翁秋萍
张继稳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changzhou Shanmei Pharmaceutical Research & Development Center Co Ltd
Original Assignee
Changzhou Shanmei Pharmaceutical Research & Development Center Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changzhou Shanmei Pharmaceutical Research & Development Center Co Ltd filed Critical Changzhou Shanmei Pharmaceutical Research & Development Center Co Ltd
Priority to CN201010217153.3A priority Critical patent/CN102293772B/zh
Priority to PCT/CN2011/001027 priority patent/WO2011160434A1/zh
Publication of CN102293772A publication Critical patent/CN102293772A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102293772B publication Critical patent/CN102293772B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
    • G01N2030/8813—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample biological materials

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本发明涉及一种复方注射剂的制备方法和质量控制方法，属于注射液的制备方法及质量控制方法领域，该复方注射剂是由原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐、原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐为原料药和药学上可接受的载体制备成。制备方法中采用了原料药分开配制，浓配结合稀配的工艺，最大程度减少原料药的损失，保证了产品质量，实现了工艺可行性；质量控制方法中包括采用了高效液相色谱法同时检测出了两主药含量，并将右卡尼汀作为有关物质进行检测，该质量控制方法科学合理，可用于指导生产。

Description

一种复方注射剂的制备方法及质量控制方法
技术领域
本发明涉及一种复方注射剂的制备方法和质量控制方法。
技术背景
以原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐、原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐为原料的复方注射剂，目前没有成熟的制备方法及质量控制方法，主要跟两原料药存在的现状有关：①原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐为哌嗪类衍生物，母核中含有一个哌嗪环，哌嗪环具有光敏性易发生开环反应(中国药事2000 14(5)322-325)，且具有类似生物碱的分子结构，而此类物质易被活性炭等多孔物质所吸附(中成药1983(05)3-4)。工艺过程中造成损失，使得复方中两主药含量不易控制；②原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐生产过程中产生少量的右卡尼汀，研究报道表明右卡尼汀能引起包括心律失常、肌肉无力等在内的多种毒副作用，必须加以定性或定量检测和控制(广东饲料1998(4)35-36)，而目前有关左卡尼汀制剂的质量标准中均未将右卡尼汀作为有关物质加以控制；③两原料药制备成复方后，由于两者极性差异比较大，很难应用高效液相色谱在同一色谱图条件下将二者检测出，导致质量控制人员很难对本复方制剂进行合理简便的质量控制。
为了克服上述以原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐、原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐为原料的复方注射剂的制备及质量控制难题，迫切需要发明一种适合本复方的制备方法及质量控制方法。
发明内容
发明目的之一提供一种复方注射剂的制备方法，该方法通过浓配结合稀配分开配制的配制方法以及采用更换或卸除钛棒等方法，有效解决原料药被活性炭吸附的问题，制备了复方注射液。
发明目的之二提供本复方注射剂的质量控制方法，该方法通过液相色谱法在同一色谱条件下检测出各主药含量，并检测了关键杂质右卡尼汀的含量，该方法有效控制了本复方注射剂的质量。
本复方注射剂剂型为注射液、冻干粉针剂，注射液规格包括1mL、2mL、5mL、10mL、50mL、100mL、250mL、500mL等常见注射剂规格。
本复方注射剂中原料左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐与原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐的比例为100-500∶1，两药的含量差异显著。另外曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐易被活性炭等多孔物质吸附，故将两药分开配制、过滤再混合，灌装。
本复方注射液制备工艺采用了用4级过滤：(1)钛棒外裹纱布过滤脱炭；(2)0.8μm滤芯微孔滤器过滤；(3)0.45μm滤芯微孔滤器过滤；(4)0.22μm滤芯微孔滤器过滤，得精滤液，再混合、灌装。
本复方注射剂制备方法中，混合前需要用一组备用新钛棒更换系统中已经使用过的钛棒或者直接卸除钛棒，原因是已经使用过的钛棒中不可避免地吸附有活性炭，会吸附混合后溶液中的原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐，而混合后溶液中该原料药的含量本身相对较低，造成产品含量的不稳定，所以需要更换新钛棒或卸除。
本复方注射剂制备方法研究发现，原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐在溶液状态具有光敏性，其光敏性与紫外光照射和溶液中存在的氧有关，两种因素协同引发了光敏反应，两者缺一不可，故在灌装时，当制备水针时需采取了充氮灌封，避免或减轻光敏性，增加制剂稳定性，若制备冻干制剂则不一定需要。
本复方配制时采用稀配、浓配相结合的配制方法，其中原料左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐稀配，配制浓度为5％-50％，优选10％-30％；原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐浓配，配制浓度为1％-20％，优选1％-10％，在此浓度下的吸附损失率最小。
本复方制备时加入药学上可接受的载体，药学上可接受载体选自注射溶媒、等渗调节剂、pH调节剂、抗氧剂、助溶剂、金属络合剂、抑菌剂、杀菌剂或止痛剂。其中溶媒选自注射用水、注射用油、乙醇、甘油、丙二醇及混合物，优选注射用水；其中等渗调节剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、碳酸氢钠、乳酸钠，优选氯化钠；其中pH调节剂选自盐酸、磷酸、枸橼酸、碳酸氢钠，优选碳酸氢钠、盐酸；其中抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C、硫代硫酸钠、二丁甲苯酚、生育酚，优选亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠；其中助溶剂选自有机酸和其钠盐，如草酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸或酰胺化合物，如乌拉坦、尿素、乙酰胺，优选乌拉坦；其中金属络合剂选自乙二胺四乙酸二钠；其中止痛剂选自盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因，优选盐酸利多卡因。
使用十八烷基硅烷键合硅胶填充柱能将复方中两主药分别检测出来，但很难在一次测定中同时检测出两主药，尝试过采用梯度洗脱的方法，但洗脱时间较长，而且易产生鬼峰，使得质量控制困难。故选用氨基柱，研究选择合适的色谱条件将主药和有关物质在一次测定中同时定量地检出，以利于质量控制。
现在的左卡尼汀产品质量标准中未将右卡尼汀列入控制标准，右卡尼汀为原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐制备过程中引入的杂质，并在相关报道中具有引起包括心律失常、肌肉无力等在内的多种毒副作用，必须加以检测控制，故将右卡尼汀作为一项检查进行控制。
磷酸缓冲溶液有磷酸氢钾溶液、磷酸二氢钾溶液、磷酸氢二钾溶液、磷酸氢钠、磷酸二氢钠溶液、磷酸氢二钠溶液、磷酸氢铵、磷酸二氢铵溶液、磷酸氢二铵溶液。
本复方注射液中两药物含量及有关物质检测的高效液相色谱条件为：氨基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相中磷酸缓冲溶液与乙腈的比例为1∶0.25-4，柱温20-40℃，检测波长为200-245nm。优选氨基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相中磷酸缓冲溶液与乙腈的比例为1∶2-3，柱温为20-30℃，检测波长为225nm或240nm。其中流动相中磷酸二氢钾溶液的浓度直接关系到主药峰的峰型，浓度越大峰型越佳，但对色谱柱的损伤也加重加快，当磷酸缓冲溶液的浓度为0.02-0.1moL/L时色谱柱寿命较长，且满足峰型以及理论要求理论板数按左卡尼汀峰计算不低于2000；流动相的比例直接关系到主药峰的理论塔板数以及分离度，当流动相满足流动相中磷酸缓冲溶液与乙腈的比例为1∶2-3时，分离度较好。
本发明的是通过如下技术方案予以实现：
1.原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐稀配
(1)投料：折百投料，投料量是理论投料量的(90％-110％)；
(2)配制：将原料药搅拌加入盛有适量60℃的注射用水的配液釜中，搅拌使溶解完全，再用60℃注射用水加至适量，得5％-50％溶液；
(3)调pH：盐酸调节pH至5-7；
(4)脱色：加入针用767型活性炭至(3)所得溶液中，水浴搅拌脱色，活性炭投入量为0.05％-2％(w/v)，脱色时间是20min-60min，搅拌速度为50-200rpm，脱色温度40℃-70℃；
(5)脱炭、精滤：脱色完毕后，待溶液温度降至30℃以下，过滤得精滤液；
(6)检测：取溶液适量，检测并调节原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐的含量为理论含量的102％±1％。
2.原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐浓配
(1)投料：折百投料，投料量是理论投料量的(90％-110％)；
(2)配制：将原料药搅拌加入盛有适量60℃的注射用水的容器中，搅拌使溶解完全后，再用60℃注射用水加至足量，得1％-20％溶液；
(3)脱色：加入针用767型活性炭至(2)所得溶液中，水浴搅拌脱色，活性炭投入量为0.05％-2％(w/v)，脱色时间是20min-60min，搅拌速度为50-200rpm，脱色温度40℃-70℃；
(4)脱炭、精滤：脱色完毕后，趁热抽滤得精滤液；
(5)检测：取溶液适量，检测原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐含量。
3.混合
以一组新钛棒更换配液系统中脱炭使用过的钛棒或直接卸除钛棒，根据原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐的最终体积，再根据原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐的含量计算需要加入的量。
4.检测灌装
检测合格后，分装于安培或西林瓶中。
5.灭菌检漏或冻干
6.成品有关物质检查
(1)不包含右卡尼汀的有关物质精密量取本品适量(约相当于原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐0.1g-0.5g)，置100mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液2mL，置100mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL分别注入液相色谱仪，记录色谱图至左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐峰保留时间的2倍，供试品溶液的色谱图中，如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积和。
不包含右卡尼汀的有关物质不得过2.0％。
(2)右旋卡尼汀取DL-卡尼汀盐酸盐约20mg，精密称定，加水溶解并稀释制成每1mL中含0.002mg的溶液，作为参比对照品溶液；另取本品约50mg，精密称定，加水溶解并稀释制成每1mL中含0.1mg的溶液作为供试品溶液。取参比对照品溶液和供试品溶液各30uL分别置5mL量瓶中，各加入0.05moL/L碳酸盐缓冲溶液(取碳酸钠3.38g，碳酸氢钠1.62g，加水1000mL使溶解)30uL，吡啶乙腈溶液(每1mL乙腈中含吡啶5uL)100uL和0.5％的(+)-α-甲基-6-甲氧基-2-萘乙酰氯乙腈溶液(临用新配)100uL，混匀，密塞于60℃水浴中反应90min，取出，立即用0.05moL/L乙酸缓冲液(取冰醋酸3.0mL，加水900mL，用30％氢氧化钠溶液调节pH值至4.0±0.1，加水至1000mL，摇匀)稀释至刻度，摇匀，滤过，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，柱长为150mm，以三乙胺缓冲溶液(磷酸8mL，三乙胺14mL，加水1000mL，用三乙胺调节pH值为3.2±0.1，再加水500mL)为流动相A，以四氢呋喃为流动相B，按下列梯度，见表1。
表1右卡尼汀高效液相测定流动相梯度表
Figure BSA00000168773300051
激发波长为234nm，发射波长为360nm，柱温为30℃，分别精密吸取参比对照品溶液和供试品溶液各10uL注入液相色谱仪，色谱图中左旋卡尼汀与右旋卡尼汀色谱峰的分离度应大于2，按外标法，以峰面积按下式计算即得：
Figure BSA00000168773300052
其中：
161.2为右旋卡尼汀的分子量；
197.7为卡尼汀消旋体盐酸盐的分子量；
AD1为参比对照品溶液中右旋卡尼汀的色谱峰面积；
AD2为供试品溶液中右旋卡尼汀的色谱峰面积；
W1为DL-卡尼汀盐酸盐的重量(mg)；
W2为供试品的重量(mg)；
本品含右旋卡尼汀不得过2.0％。
7.成品含量测定
(1)色谱条件与系统适用性试验：氨基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相中0.02-0.1moL/L磷酸缓冲溶液与乙腈的比例为1∶2-3，柱温为20-30℃，检测波长为225nm或240nm，理论板数按左卡尼汀峰计算不低于2000。
(2)测定法：精密量取本品适量(约相当于原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐0.1g-0.5g)，置100mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取20L注入液相色谱仪，记录色谱图；另取左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
本品含原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐含量分别是其标示量的90％-110％。
附图说明
图1复方左卡尼汀注射液空白溶液的HPLC色谱图
图2左卡尼汀溶液的HPLC色谱图
图3盐酸曲美他嗪溶液的HPLC色谱图
图4左卡尼汀和盐酸曲美他嗪混合溶液的HPLC色谱图
图5复方左卡尼汀注射液的HPLC色谱图
图6复方乙酰左卡尼汀空白溶液的HPLC色谱图
图7曲美他嗪溶液的HPLC色谱图
图8乙酰左卡尼汀溶液的HPLC色谱图
图9乙酰左卡尼汀和曲美他嗪混合溶液的HPLC色谱图
图10复方乙酰左卡尼汀注射液的HPLC色谱图
具体实施方式
本发明将结合实施例作进一步的说明，所列举的实施例只是是为了进一步说明本发明，而不是限制本发明的范围。
实施例1：
复方左卡尼汀注射液(5mL：左卡尼汀1000mg，盐酸曲美他嗪5mg)制备处方
Figure BSA00000168773300071
实验操作
1.20％左卡尼汀溶液稀配
(1)投料(用于制备复方左卡尼汀注射液100000mL)
Figure BSA00000168773300072
(2)配制：称取左卡尼汀原料药20.8kg，搅拌溶解于60000mL、60℃的注射用水中，溶清后，用60℃注射用水加至约90000mL。
(3)调pH：搅拌加入盐酸至上述左卡尼汀溶液中，调节pH至6.02。
(4)脱色：称取活性炭401.21g(0.4％投，w/v)，趁热加入已调pH左卡尼汀溶液中，60℃水浴搅拌脱色30min，搅拌速度约为200r/min。
(5)过滤：脱色完毕后，待溶液温度降至30℃以下，左卡尼汀稀配液采用4级过滤：(1)钛滤棒过滤脱炭；(2)0.8μm滤芯微孔滤器过滤；(3)0.45μm滤芯微孔滤器过滤；(4)0.22μm滤芯微孔滤器过滤，得精滤液。
(6)检测调节：取所得精滤液适量，检测左卡尼汀含量，含量为理论含量(20％)的107.5％，加水5.17kg调节左卡尼汀含量是理论含量(20％)的102％，最终溶液总体积计算为101043mL。
2.5.0％盐酸曲美他嗪溶液浓配
(1)投料(用于制备复方左卡尼汀注射液约100000mL)
Figure BSA00000168773300081
(2)配制：称取盐酸曲美他嗪130.08g，搅拌溶解于1000mL，60℃注射用水中，溶清后，用60℃注射用水加至2.5kg，约2500mL(使用不锈钢容器)。
(3)脱色：称取针用767型活性炭约2.56g(0.1％，W/V)，趁热加入上述的盐酸曲美他嗪浓配液中，60℃水浴磁力搅拌脱色30min，搅拌速度约为200r/min。
(4)过滤：脱色后，趁热先用布氏漏斗加双层滤纸抽滤除去活性炭，再用砂芯漏斗加滤膜(0.45um)抽滤除去不溶颗粒，得盐酸曲美他嗪精滤液。
(5)检测：取精滤液适量，检测盐酸曲美他嗪含量，含量是理论含量(5.0％)的111.1％，精滤液重量为2.43kg。
3.复方左卡尼汀注射液配制
(1)曲美他嗪精滤液用量：计算混合所需盐酸曲美他嗪精滤液用量1852.3g。
(2)混合：混合前用一组新钛棒更换系统中使用过的钛棒，再将盐酸曲美他嗪精滤液1.86kg加入到左卡尼汀溶液中搅拌循环混匀。
(3)中间体检测：混匀后取适量样品，检测左卡尼汀标示含量为标示含量(20％)的100.08％，盐酸曲美他嗪标示含量为标示含量(0.1％)101.1％，溶液pH为6.08，符合要求。
4.灌封：充氮灌封于5mL安瓿中。
5.灭菌、灯检、包装：采用湿热灭菌工艺，灭菌温度121℃，灭菌时间30min，待灭菌检漏后，取出，灯检、硬纸盒塑芯包装，每盒5支，贴上标签。
6.复方左卡尼汀注射液关物质检查
(1)不包含右旋卡尼汀的有关物质精密量取本品适量(相当于左卡尼汀0.45g)，依法测定，有关物质为0.36％(符合要求)。
(2)右旋卡尼汀本品含右旋卡尼汀含量0.72％(符合要求)。
7.复方左卡尼汀注射液含量测定
(1)色谱条件与系统适用性试验  安捷伦1100高效液相色谱仪，用氨基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05moL/L的磷酸二氢钾溶液[取磷酸二氢钾6.805g，加水1000mL，用1moL/L氢氧化钠溶液调节pH值至4.5，即得]∶乙腈(25∶75)为流动相，柱温为30℃，检测波长为225nm，理论板数按左卡尼汀峰计算不低于2000。
(2)测定法  精密量取本品适量(相当于左卡尼汀盐0.45g)，置100mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取左卡尼汀和盐酸曲美他嗪对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。如说明书附图中图1-5。
本品左卡尼汀含量是其标示量(20％)的100.1％，含盐酸曲美他嗪含量是其标示量(0.1％)的99.9％。
实施例2
复方乙酰左卡尼汀注射液(5mL：乙酰左卡尼汀1000mg，曲美他嗪5mg)处方
Figure BSA00000168773300091
实验操作
1.20％乙酰左卡尼汀溶液稀配
(1)投料(用于制备复方乙酰左卡尼汀注射液5000mL)
Figure BSA00000168773300092
(2)配制：称取乙酰左卡尼汀原料药1.06kg，搅拌溶解于3000mL、60℃的注射用水中并加入EDTA 1.50g，溶清后，用60℃注射用水加至4900mL。
(3)调pH：搅拌滴加盐酸到上述乙酰左卡尼汀溶液中，调节pH至5.6。
(4)脱色：称取活性炭10.02g(0.2％，W/V)，趁热加入已调pH乙酰左卡尼汀溶液中，60℃水浴脱色20min，搅拌速度约为250r/min。
(5)过滤：脱色完毕后，待溶液温度降至30℃以下，乙酰左卡尼汀稀配液采用4级过滤：①钛棒外裹纱布过滤脱炭；②0.8μm滤芯微孔滤器过滤；③0.45μm滤芯微孔滤器过滤；④0.22μm滤芯微孔滤器过滤，得精滤液。
(6)检测调节：取精滤液适量，检测乙酰左卡尼汀含量为理论含量(20％)的112.1％，加水0.52kg调溶液中乙酰左卡尼汀含量是理论含量(20％)的101％，最终溶液总体积计算为5230mL。
2.3.0％曲美他嗪溶液浓配
(1)投料(用于制备复方乙酰左卡尼汀注射液约5000mL)
Figure BSA00000168773300101
(2)配制：称取曲美他嗪8.02g，搅拌溶解于100mL 60℃注射用水中，溶清后，用60℃注射用水加至250mL，约250g(使用不锈钢容器)
(3)脱色：称取针用767型活性炭0.26g(0.1％，W/V)，趁热加入到曲美他嗪浓配液中，50℃水浴磁力搅拌脱色30min，搅拌速度约为150r/min。
(4)过滤：脱色后，趁热先用布氏漏斗加双层滤纸抽滤除去活性炭，再用砂芯漏斗加滤膜(0.45um)抽滤除去不溶颗粒，得曲美他嗪精滤液。
(5)检测：取精滤液适量，检测曲美他嗪含量，含量是理论含量(3.0％)的109.6％，精滤液重量约为245g。
3.复方乙酰左卡尼汀注射液配制
(1)投入曲美他嗪精滤液量计算：曲美他嗪精滤液投入量为164.08g。
(2)混合：混合前卸除系统中的钛棒，再将曲美他嗪精滤液164.41g加入到乙酰左卡尼汀溶液中搅拌混匀。
(3)中间体检测：混匀后取适量样品，测得乙酰左卡尼汀含量为标示量(20％)的99.6％，曲美他嗪含量是标示含量(0.1％)的100.43％，溶液pH为5.71，合格。
4.灌装、冻干、包装
灌封于5mL西林瓶中，冻干。硬纸盒塑芯包装，每盒1支，贴上标签。
5.复方乙酰左卡尼汀注射液有关物质检测
不包含右旋卡尼汀的有关物质精密量取本品适量(相当于乙酰左卡尼汀0.4g)，依法测定，测得有关物质为0.41％，符合要求。
右旋卡尼汀本品含右旋卡尼汀0.86％，符合要求。
6.复方乙酰左卡尼汀注射液含量测定
色谱条件与系统适用性试验用氨基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05moL/L的磷酸二氢钾溶液[取磷酸二氢钠6.805g，加水1000mL，用1moL/L氢氧化钠溶液调节pH值至4.6，即得]∶乙腈(26∶74)为流动相，柱温为25℃，检测波长为240nm，理论板数按乙酰左卡尼汀峰计算不低于2000。
测定法精密量取本品适量(相当于乙酰左卡尼汀盐0.4g)，置100mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取乙酰左卡尼汀和曲美他嗪对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。见说明书附图中图6-10。
本品乙酰左卡尼汀含量是其标示量(20％)的100.4％，曲美他嗪含量是其标示量(0.1％)的100.6％。

Claims (13)

1.一种复方注射剂的制备方法，其特征在于原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐和原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐分开配制，并在混合前用一组新钛棒更换配液系统中脱炭使用过的钛棒或直接卸除钛棒，能降低药物在过滤时的吸附损失。
2.权利要求1所述制备方法，其特征在于所述原料药分开配制，采用稀配、浓配相结合的分开配制方法，能降低药物在活性炭脱色时的吸附损失。
3.权利要求2所述制备方法，其特征在于原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐稀配，原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐浓配。
4.权利要求3所述制备方法，其特征在于原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐配制浓度为5％-50％，原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐配制溶度为1％-20％。
5.权利要求4所述制备方法，其特征在于原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐配制浓度为10％-30％，原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐配制溶度为1％-10％。
6.权利要求1所述的制备方法，注射液中进一步包含药学上可接受的载体。
7.权利要求6所述的制备方法，其特征在于药学上可接受的载体选自注射溶媒、等渗调节剂、pH调节剂、抗氧剂、助溶剂、金属络合剂、抑菌剂、杀菌剂或止痛剂。
8.权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述注射剂溶媒选自注射用水、注射用油、乙醇、甘油、丙二醇及混合物；所述等渗调节剂选自氯化钠、氯化钾、葡萄糖、碳酸氢钠、乳酸钠；所述pH调节剂选自盐酸、磷酸、枸橼酸、碳酸氢钠；所述抗氧剂选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、维生素C、硫代硫酸钠、二丁甲苯酚、生育酚；所述助溶剂选自有机酸和其钠盐，如草酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸或酰胺化合物，如乌拉坦、尿素、乙酰胺；所述金属络合剂选自乙二胺四乙酸二钠；所述抑菌剂或杀菌剂选自苯甲醇、羟苯丁酯、苯酚、三氯叔丁醇；所述止痛剂选自盐酸利多卡因、盐酸普鲁卡因。
9.权利要求1-8所述的制备方法，其特征在于注射液最后灌装时采用充氮灌封。
10.由权利要求1-9制备方法制备的复方注射剂的质量控制方法，其特征在于采用高效液相色谱法在同一色谱条件下对原料药左卡尼汀或其衍生物或其可药用盐、原料药曲美他嗪或其衍生物或其可药用盐以及有关物质进行定量分析，并对右旋卡尼汀进行检查。
11.权利要求10所述的质量控制方法，其特征在于所述的高效液相检测含量的色谱条件为：氨基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相中磷酸缓冲盐溶液与乙腈的比例为1∶0.25-4，流动相pH2-8，柱温为20-40℃，检测波长为200-245nm。
12.权利要求10所述的质量控制方法，其特征在于所述的高效液相检测含量的色谱条件为：氨基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相中磷酸缓冲盐溶液与乙腈的比例为1∶2-3，流动相pH4-5，柱温为20-40℃，检测波长为210-245nm。
13.权利要求10所述的质量控制方法，其特征在于所述的高效液相检测含量的色谱条件为：氨基硅烷键合硅胶为填充剂，流动相中磷酸缓冲盐溶液与乙腈的比例为1∶2.6，流动相pH4.7，柱温为30℃，检测波长为225或240nm。
CN201010217153.3A 2010-06-25 2010-06-25 一种复方注射剂的制备方法及质量控制方法 Active CN102293772B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010217153.3A CN102293772B (zh) 2010-06-25 2010-06-25 一种复方注射剂的制备方法及质量控制方法
PCT/CN2011/001027 WO2011160434A1 (zh) 2010-06-25 2011-06-20 一种复方注射剂的制备方法及质量控制方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010217153.3A CN102293772B (zh) 2010-06-25 2010-06-25 一种复方注射剂的制备方法及质量控制方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102293772A true CN102293772A (zh) 2011-12-28
CN102293772B CN102293772B (zh) 2014-12-31

Family

ID=45354610

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010217153.3A Active CN102293772B (zh) 2010-06-25 2010-06-25 一种复方注射剂的制备方法及质量控制方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN102293772B (zh)
WO (1) WO2011160434A1 (zh)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102657608A (zh) * 2012-05-29 2012-09-12 南京正科制药有限公司 盐酸曲美他嗪组合物及其制备方法
WO2014180239A1 (zh) * 2013-05-06 2014-11-13 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 一种治疗重症高原病的药物组合物
WO2014180240A1 (zh) * 2013-05-06 2014-11-13 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 一种提高缺氧耐受力的缓释剂
WO2014180248A1 (zh) * 2013-05-06 2014-11-13 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 一种提高缺氧耐受力的口服药物组合物
CN104698101A (zh) * 2015-03-16 2015-06-10 东北制药集团股份有限公司 一种左卡尼汀及其盐类产品中右卡尼汀含量的高效液相检测方法
CN109307725A (zh) * 2018-10-31 2019-02-05 远大医药（中国）有限公司 一种盐酸曲美他嗪的分析方法
CN113092622A (zh) * 2021-04-07 2021-07-09 广州国标检验检测有限公司 一种检测样品中酚类杂质含量的前处理方法
CN114831929A (zh) * 2021-02-02 2022-08-02 北京海浈医药科技有限公司 一种左卡尼汀注射液及其制备方法
CN115025663A (zh) * 2022-07-11 2022-09-09 海南卓科制药有限公司 一种左卡尼汀注射液配置设备及工艺

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109917038B (zh) * 2019-03-26 2022-04-01 广西壮族自治区食品药品检验所 盐酸普鲁卡因有关物质的hplc检测方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101336914A (zh) * 2007-07-03 2009-01-07 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 一种缩小心肌梗死面积的药物组合物及其应用
CN101366695A (zh) * 2008-10-16 2009-02-18 江苏四环生物股份有限公司 扑热息痛注射液及其制备方法
CN101726546A (zh) * 2008-10-13 2010-06-09 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 一种用于检测左旋卡尼汀或右旋卡尼汀含量的衍生化试剂的制备及其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101336914A (zh) * 2007-07-03 2009-01-07 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 一种缩小心肌梗死面积的药物组合物及其应用
CN101726546A (zh) * 2008-10-13 2010-06-09 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 一种用于检测左旋卡尼汀或右旋卡尼汀含量的衍生化试剂的制备及其应用
CN101366695A (zh) * 2008-10-16 2009-02-18 江苏四环生物股份有限公司 扑热息痛注射液及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
邱相君等: "反相高效液相色谱法检测人血浆中盐酸曲美他嗪", 《药物分析杂志》 *

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102657608A (zh) * 2012-05-29 2012-09-12 南京正科制药有限公司 盐酸曲美他嗪组合物及其制备方法
WO2014180239A1 (zh) * 2013-05-06 2014-11-13 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 一种治疗重症高原病的药物组合物
WO2014180240A1 (zh) * 2013-05-06 2014-11-13 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 一种提高缺氧耐受力的缓释剂
WO2014180248A1 (zh) * 2013-05-06 2014-11-13 常州高新技术产业开发区三维工业技术研究所有限公司 一种提高缺氧耐受力的口服药物组合物
CN104698101A (zh) * 2015-03-16 2015-06-10 东北制药集团股份有限公司 一种左卡尼汀及其盐类产品中右卡尼汀含量的高效液相检测方法
CN104698101B (zh) * 2015-03-16 2016-08-17 东北制药集团股份有限公司 一种左卡尼汀及其盐类产品中右卡尼汀含量的高效液相检测方法
CN109307725A (zh) * 2018-10-31 2019-02-05 远大医药（中国）有限公司 一种盐酸曲美他嗪的分析方法
CN109307725B (zh) * 2018-10-31 2021-08-17 远大医药（中国）有限公司 一种盐酸曲美他嗪的分析方法
CN114831929A (zh) * 2021-02-02 2022-08-02 北京海浈医药科技有限公司 一种左卡尼汀注射液及其制备方法
CN113092622A (zh) * 2021-04-07 2021-07-09 广州国标检验检测有限公司 一种检测样品中酚类杂质含量的前处理方法
CN115025663A (zh) * 2022-07-11 2022-09-09 海南卓科制药有限公司 一种左卡尼汀注射液配置设备及工艺

Also Published As

Publication number Publication date
CN102293772B (zh) 2014-12-31
WO2011160434A1 (zh) 2011-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102293772B (zh) 一种复方注射剂的制备方法及质量控制方法
CN105588886B (zh) 一种采用液相色谱法测定阿普斯特及其制剂中杂质的方法
CN110715995B (zh) 一种多种维生素注射剂杂质的检测方法
CN107831230B (zh) 分离测定阿伐斯汀及其制剂中相关杂质的方法
CN108992400B (zh) 一种含有盐酸伊立替康的药物组合物及其制备方法
CN107305198B (zh) 一种高效液相色谱法分离与测定阿普斯特及有关物质的方法
CN113009060A (zh) 高效液相色谱法测定盐酸羟考酮含量的方法
CN102772409B (zh) 一种药物组合物
CN102276630B (zh) 一种头孢米诺钠结晶化合物及其组合物粉针
CN102636600B (zh) 一种测定盐酸帕洛诺司琼组合物中光学异构体的方法
CN114814060B (zh) 一种缬沙坦氨氯地平片有关物质的检测方法
CN103446045B (zh) 一种稳定的白消安注射剂
CN107870211B (zh) 一种分离测定盐酸帕洛诺司琼的液相色谱方法
CN112250591B (zh) 一种赖氨洛芬的制备方法
CN106474055B (zh) 一种地克珠利溶液的新组方及其制备方法
CN102657646A (zh) 一种药物组合物及其制剂
CN107951857B (zh) 布洛芬软胶囊
CN103724359B (zh) 一种无定形头孢替坦酸及由其制备头孢替坦二钠的方法和含有该头孢替坦二钠的药物组合物
CN104146981B (zh) 一种硫辛酸组合物及其制备方法
CN113908295B (zh) 一种阿普唑仑包合物及其制备方法
CN102755290B (zh) 一种含有布洛芬的药物组合物
CN111521714B (zh) 一种分离测定卡培他滨及其杂质的方法
Lauriault et al. Stability of methadone in four vehicles for oral administration
CN117064851A (zh) 一种异噁唑啉类驱虫药制剂的制备方法
CN110063955A (zh) 一种含有乐伐替尼的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant